ITRM950778A1 - Processo per la preparazione di intermedi - Google Patents

Abstract

Viene descritto un processo per la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico che comprende la desulfinilazione per trattamento con un alcool.

Description

"Processo per la preparazione di intermedi"

Descrizione

La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di intermedi e, più in particolare, riguarda un processo per la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico, un intermedio utile nella sintesi di composti organici.

Il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoitalico è un composto noto utile per la preparazione di mezzi di contrasto iodurati tra i quali possiamo citare Iopamidolo (brevetto inglese n° 1.472.050 - Savac AG), Ioversolo (domanda di brevetto europeo n° 83.964 - Mallinckrodt Ine.) e Ioexolo (brevetto britannico n° 1.548.594 - Nyegaard & Co. A/S).

Numerosi esempi di preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoflalico (d'ora in avanti indicato anche come dicloruro acilico) sono riportati in letteratura e tutti prevedono la clorurazione dell'acido 5-ammmo-2,4,6-triiodoisoftalico (d'ora in avanti indicato anche come composto di partenza) con cloruro di tionile.

In alcune preparazioni il cloruro di tionile viene utilizzato anche come solvente di reazione mentre in altri casi la reazione viene condotta utilizzando acetato d'etile come solvente.

In particolare, nel già citato brevetto inglese n° 1.472.050, nel brevetto svizzero n° 616.403 (Bracco Industria Chimica S.p.A.) e nel lavoro pubblicato da Pillai et aL su J. Org. Chern, Voi. 59, No. 6, 1994, pagg. 1344-50 viene descrìtta una preparazione che prevede l'uso di un eccesso di cloruro di tionile, il riscaldamento a riflusso, successive evaporazioni e diluizioni con acetato d'etile ed un lavaggio con una soluzione acquosa di cloruro di sodio e bicarbonato di sodio per ottenere con alte rese il dicloruro acilico desiderato con p.f>300°C.

Nel brevetto belga n° 852.418 (Mallinckrodt Ine.) viene descritta un'altra procedura piuttosto laboriosa che utilizza un eccesso di cloruro di tionile e che prevede il riscaldamento a riflusso, una serie di evaporazioni e diluizioni con tetraidrofurano, un lavaggio con soluzioni acquose di cloruro di sodio e di carbonato di sodio, una diluizione con benzene e successiva concentrazione, un'ulteriore diluizione con etere di petrolio e una filtrazione finale per ottenere il dicloruro acilico con una resa del 48%.

Nella già citata domanda di brevetto europeo n° 83.964 la procedura esemplificata prevede l'utilizzo di acetato d'etile come solvente, il riscaldamento a riflusso, la distillazione, la precipitazione, il raffreddamento e la filtrazione finale per ottenere il dicloruro acilico con rese del 60,8% dopo recupero anche dalle acque madri di filtrazione.

Una procedura analoga è descritta anche nelle domande di brevetto intemazionale n° WO 91/09007 (Mallinckrodt Ine.), n° WO 93/10825 (Mallinckrodt Medicai Ine.) e n° WO 94/05337 (Mallinckrodt Medicai Ine.) con resa del 50%.

Nella domanda di brevetto europeo n° 118.347 (Guerbet S.A.) viene utilizzato un eccesso di cloruro di tionile in presenza di dimetilformammide e, dopo riscaldamento a riflusso, evaporazione, lavaggio con acqua, filtrazione e trattamento con etere isopropilico, il dicloruro acilico viene ottenuto con rese dell'87,3%.

Nel brevetto spagnolo n° 532.390 (Juste, S.A. Quimico-Farmaceutica) la preparazione del dicloruro acilico viene effettuata utilizzando un eccesso di cloniro di tionile a riflusso, evaporando e diluendo in toluene più volte il grezzo di reazione fino ad ottenere un prodotto con resa 95% notevolmente impuro (p.f 150-160°C). Appare quindi evidente che il problema legato alla preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico consiste nella laboriosità della lavorazione unita alle rese scarse di un prodotto dotato df sufficiente purezza, soprattutto quando la lavorazione non prevede un trattamento con acqua o con soluzioni acquose.

D'altra parte, l'utilizzo di acqua o soluzioni acquose nella lavorazione del grezzo di reazione comporta l'ottenimento di un prodotto umido per il quale è indispensabile l'essiccamento.

La presenza di acqua tuttavia ha l'inconveniente di idrolizzare in parte il dicloruro acilico, ottenendo così al termine dell'essiccamento un prodotto con un grado di purezza inferiore.

E' noto peraltro che alcune ammine aromatiche trattate con cloruro di tionile danno luogo alla formazione di N-sulfinilaniline in quantità più o meno elevate. Questo è descritto in letteratura per alcune tricloroaniline (Ottman et aL, J. Org. Chem., Voi.

30, 1965, pagg. 952-54) e per l'acido 3-ammino-2,4,6-triiodobenzoico [Chemical Abstracts Voi. 57, n° 3367d (1962), Voi. 56, n° 5884i (1962) e Voi. 55, n° 24683g (1961)].

E' ipotizzabile quindi che anche nel caso della reazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile si formi il corrispondente N-sulfinil derivato. Poiché la presenza di tale derivato anche in piccole quantità interferisce negativamente sul passaggio successivo della sintesi, ovvero sul passaggio di funzionalizzazione all'atomo di azoto, è necessario convertire il dicloruro dell'acido 5-sulfinilammino-2,4,6-triiodoisoftalico nel dicloniro acilico desiderato.

Per quanto di nostra conoscenza, la conversione delle N-sulfinilaniline nelle corrispondenti aniline viene effettuata per idrolisi acida o basica e cioè per trattamento con soluzioni acquose di acidi o basi.

Dalla letteratura appare evidente, anche se non esplicitamente indicato, che l'ottenimento del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico dal corrispondente N-sulfmil derivato viene effettuata per idrolisi acquosa durante la lavorazione della miscela di reazione.

In particolare, in letteratura viene descritto il trattamento dei grezzi di reazione disciolti in opportuni solventi, quali acetato d'etile o tetraidrolùrano, con soluzioni acquose di cloruro, carbonato o bicarbonato di sodio al fine di ottenere un sistema bifasico o trifasico da cui per filtrazione o estrazione viene isolato il prodotto desiderato.

Abbiamo ora sorprendentemente trovato che il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico può essere vantaggiosamente preparato per reazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-trììodoìsoftalìco con cloruro di tionile e successivo trattamento con un alcool

Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per reazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile e successiva desulfinilazione dell'N-sulfinil derivato ottenuto, caratterizzato dal fatto che, la desulfinilazione viene effettuata per trattamento con un alcool

Il processo oggetto della presente invenzione è utile per la preparazione di un intermedio noto per la sintesi di mezzi di contrasto iodurati non ionici.

Con il termine alcool si intende un alcool alifatico C1-C12 mono o poliidrossilato. Preferibilmente, viene utilizzato un alcool inferiore ovvero un alcool C -C quale metanolo, etanolo, n.propanolo, isopropanolo, n.butanolo, sec.butanolo, isobutanolo, t.butanolo o glicol etilenico.

Particolarmente preferito è l'utilizzo di metanolo.

La quantità di alcool da utilizzare nel processo oggetto della presente invenzione è pari ad almeno 2 moli per mole di acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico di partenza.

Quantità molari inferiori a 2 moli per mole di composto di partenza non consentono in genere ima conversione completa del derivato N-sulfinilico.

Invece, quantità molari superiori a 4 moli per mole di composto di partenza sono in pratica inutili, anche se ugualmente efficaci, in quanto la conversione è già completa utilizzando 4 moli di alcool inferiore per mole di acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoft alico.

Dal punto di vista pratico, pertanto, la quantità di alcool utilizzata nel processo oggetto della presente invenzione è generalmente compresa tra 2 e 4 moli per mole di acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico di partenza.

Il trattamento con alcool può esser effettuato sul grezzo di reazione, cioè dopo allontanamento del cloruro di tionile in eccesso e/o dell'eventuale solvente, oppure direttamente sulla miscela di reazione per semplice aggiunta della quantità desiderata di alcool.

il trattamento diretto della miscela di reazione costituisce un aspetto preferito della presente invenzione.

Anche se la temperatura non costituisce un parametro critico nella reazione di conversione, il trattamento con un alcool secondo il processo oggetto della presente invenzione viene effettuato preferibilmente a temperatura ambiente.

Dopo trattamento con alcool, il prodotto desiderato precipita e può essere direttamente filtrato.

In alternativa, la sospensione può essere concentrata a piccolo volume e ripresa con un opportuno solvente, preferibilmente diclorometano, filtrando poi il prodotto desiderato.

Una forma pratica preferita di realizzazione della presente invenzione è la seguente. Una soluzione di acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico in un opportuno solvente viene trattata con cloruro di tionile per alcune ore.

Dopo eventuale raffreddamento, alla miscela di reazione viene aggiunto metanolo mantenendo la temperatura al valore ambiente per alcune ore fino a conversione completa.

La massa di reazione viene concentrata a piccolo volume e diluita con diclorometano.

H precipitato viene filtrato, lavato ed eventualmente essiccato ottenendo il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con titolo superiore al 99%. La fase di essiccamento del filtrato può eventualmente essere evitata ed il filtrato usato tal quale nella successiva reazione.

Il processo oggetto dell'invenzione presenta evidenti vantaggi sia per quanto riguarda le rese di ottenimento del composto desiderato e la sua purezza sia per quanto riguarda le modalità operative che si possono adottare (possibilità di ottenere il composto desiderato per diluizione e filtrazione della miscela di reazione).

Tali vantaggi si riflettono sull'intera sintesi del mezzo di contrasto in cui il composto viene utilizzato come intermedio aumentandone notevolmente il rendimento globali.

L'aspetto inventivo del processo è rappresentato dalla possibilità di effettuare la conversione per trattamento con alcoli invece che con acqua.

Anche se apparentemente ciò può sembrare una semplice sostituzione (uso di un alcool al posto di acqua), in realtà l'uso dell'acqua o di soluzioni acquose come descritto in letteratura è spiegabile con la nota mancanza di reattività dei cloruri di acidi benzoici in presenza di acqua.

Inoltre l'acqua non solubilizza il dicloruro acilico e non è miscibile con i solventi organici normalmente utilizzati durante la lavorazione del grezzo della reazione rendendo cosi in pratica nulla la possibilità di reazioni secondarie di idrolisi del cloruro acilico.

Al contrario, gli alcoli sono dei buoni solventi per il dicloruro acilico e presentano una certa reattività nei confronti dei cloruri di acidi benzoici, dando luogo alla formazione dei corrispondenti esteri.

Pertanto, effettuando la conversione delTN-sulfinil derivato per trattamento del grezzo di reazione o della miscela di reazione con un alcool, ΓΝ-sulfinil derivato ed il reattivo (alcool) sono in una fase omogenea.

hi tali condizioni, il tecnico del ramo si sarebbe aspettato la formazione di quantità rilevanti del corrispondente estere come sottoprodotto.

E' sorprendente quindi che non solo non si abbia in pratica questo tipo di reazione secondaria ma che la reazione di conversione proceda con rese superiori e soprattutto ottenendo un prodotto con purezze migliori rispetto alla reazione di conversione con acqua.

Il prodotto ottenuto, inoltre, non contiene acqua e quindi il suo essiccamento non è necessario per ottenere un prodotto idonea alTutilizzo nella successiva reazione. In pratica è quindi possibile realizzare la preparazione del dicloruro acilico e la successiva reazione (generalmente la formazione di un'ammide) in un processo "one-pot".

In ogni modo, anche effettuando l'essiccamento del “prodotto, non si verificano reazioni di idrolisi del dicloruro acilico con conseguente diminuzione della purezza del prodotto finale.

Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.

Esempio 1

In un reattore da 2000 mi munito di agitazione meccanica, termometro e ricadere con fiorentina, sono stati caricati in atmosfera inerte acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico (508,6 g; titolo 98,3%; 0,894 moli) e toluene (433 g).

Dopo distillazione azeotropica dell'acqua, la miscela è stata raffreddata a 85°C ed è stato aggiunto Aliquat 336® (marchio registrato della Henkel Corporation per trioctilmetilammonio cloruro) (12,6 g; 0,031 moli).

Mantenendo sotto agitazione, è stato gocciolato in 4 ore cloruro di tionile (372,4 g; 3,13 moli).

Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata mantenuta a 85°C per 4 ore (TLC gel di silice, eluente etere isopropilico:n.esano:acido acetico=70:30:10). Dopo raffreddamento a 10-15°C è stato aggiunto, mediante gocciolamento, metanolo (114, 5 g; 3,56 moli) mantenendo la temperatura inferiore a 20°C.

La miscela è stata mantenuta sotto agitazione per circa 6 ore a 25°C, quindi concentrata sotto vuoto a 45°C fino ad avere un residuo pastoso ancora ben agitabile (sono stati distillati circa 430 g di solventi).

Dopo raffreddamento a 25°C il residuo è stato ripreso con diclorometano (199 g). H solido è stato filtrato, lavato con diclorometano (265 g) e seccato a 50°C sotto vuoto fino a peso costante ottenendo il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con titolo 99,2% (499 g; resa molare 92,9%).

Esempio 2

In un reattore da 500 mi munito di agitazione meccanica, termometro e ricadere con fiorentina, sono stati caricati in atmosfera inerte acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico (203,4 g; titolo 98,3%; 0,358 moli) e toluene (173 g).

Dopo distillazione azeotropica dell'acqua, la miscela è stata raffreddata a 85°C ed è stato aggiunto Aliquat 336® (5,3 g; 0,013 moli).

Mantenendo sotto agitazione, è stato gocciolato in 4 ore cloruro di tionile (149 g; 1,25 moli).

Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata mantenuta a 85°C per 4 ore. Dopo raffreddamento a 10-15°C è stato aggiunto, mediante gocciolamento, metanolo (46 g; 1,44 moli) mantenendo la temperatura inferiore a 20°C.

La miscela è stata mantenuta sotto agitazione per circa 6 ore a temperatura ambiente, il solido filtrato è stato lavato con diclorometano (93 g) e seccato a 50°C sotto vuoto fino a peso costante ottenendo il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con titolo 100% (179,5 g; resa molare 84%).

Le acque madri di filtrazione ed i lavaggi sono stati concentrati sotto vuoto, ripresi con diclorometano e filtrati.

Claims (3)

1. Rivendicazioni 1) Un processo per la preparazione del dicloniro dell'acido S-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per reazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile e successiva desulfinilazione dell'N-sulfinil derivato ottenuto, caratterizzato dal latto che, la desulfinilazione viene effettuata per trattamento con un alcool.
2. 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'alcool è un alcool alifatico C1-C12 mono o poliidrossilato.
3. 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l'alcool è un alcool C1-C4· 4) Un processo secondo la rivendicazione 1, 2 o 3 in cui l'alcool è scelto tra metanolo, etanolo, n.propanolo, isopropanolo, n.butanolo, sec.butanolo, isobutanolo, t.butanolo e glicol etilenico. 5) Un processo secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui l'alcool è metanolo. 6) Un processo secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui la quantità di alcool è pari ad almeno 2 moli per mole di acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico di partenza. 7) Un processo per la preparazione dello Iopamidolo che comprende la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico secondo una delle rivendicazioni precedenti. 8) Un processo per la preparazione dello Ioversolo che comprende la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico secondo una delle rivendicazioni precedenti. 9) Un processo per la preparazione dello Ioexolo che comprende la preparazione IL solido filtrato è stato lavato con diclorometano e seccato sotto vuoto fino a peso costante ottenendo ulteriore dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con titolo 97% (15,8 g; resa molare complessiva 91,4%). Esempio 3 Operando come descrìtto nell'esempio 2 senza effettuare il recupero dalle acque madri, sono state eseguite le prove riportate m tabella. del dicloniro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico secondo una delle rivendicazioni precedenti.