ITRM960180A1 - Bis alcanoil esteri della carnitina ad attivita' antibatterica, anti= micotica ed antiprotozoaria. - Google Patents

Bis alcanoil esteri della carnitina ad attivita' antibatterica, anti= micotica ed antiprotozoaria. Download PDF

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ITRM960180A1
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Nazareno Scafetta
Maria Ornella Tinti
Angelis Francesca De
Giancarlo Gramaccioli
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Description

Descrizioni; dell’invenzione industriale avente per titolo:
“Bis alcanciil esteri della camitina ad attività antibatterica, antimicotica ed antiprotozoaria".
La presente invenzione riguarda derivati della camitina di formula generale (I):
in cui:
R e R1, uguali o differenti, sono alcanoile lineare o ramificato, saturo o insaturo, avente da 2 a 16 atomi di carbonio:
Y è una catena alchilenica lineare o ramificata avente da 3 a 6 atomi di carbonio, oppure orto, meta o para xililene;
X è l’anione di un acido farmacologicamente accettabile.
I composti di formula (I) presentano due centri chirali ciascuno dei quali può assumere, indipendentemente dall’altro, configurazione D oppure L.
I composti di formula (I) possiedono potente attività antibatterica, antimicotica e antiprotozoaria.
La presente invenzione riguarda inoltre procedimenti per la preparazione del composti (I) e composizioni farmaceutiche per il trattamento di patologie cutanee sostenute da batteri, lieviti, funghi o protozoi, quali agenti patogeni di infezioni semplici o miste.
Quali esempi di infezioni cutanee trattabili con le composizioni della presente invenzione vanno menzionate quelle causate da dermatofiti (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea capitis, Tìnea pedls, linea barbae, Tinea unguis); da lievitomorfi, quali mughetto, cheilite, rino-faringite, vulvovaginite, balanopostite, intertrigo, pityriasi versicolor, otite, onicosi, perionicosi; da batteri, quali impetigine, Staphylocoecus nasal carriage, eritrasma, vaginosi; e da protozoi, quali Leishmaniosi cutanea, cheratite da Acanthamoeba, vaginite da Trichomonas.
Fra le infezioni cutanee miste vanno menzionate vulvovaginite, vaginosi, balanite e balanopostite. onicosi e perionicosi, le piaghe cutanee infette nei malati di diabete, le infezioni dell’orecchio esterno e le infezioni nell'immunocompromesso.
Le composizioni della presente invenzione sono altresì utili nel trattamento di patologie infettive sostenute da ceppi resistenti ai più comuni antimicotici e antibiotici e nella disinfezione di tessuti chirurgicamente esposti.
Nei composti di formula (I), R e R1 hanno preferibilmente 9-13 atomi di carbonio .
R e Ri sono preferibilmente decanolle, undecanoile e tridecanoile.
Y è preferibilmente scelto fra trimetilene, tetrametilene. pentametilene, esametilene e orto, meta o para xililene.
X<" >è preferibilmente scelto fra cloruro, bromuro, metansolfonato, fosfato, fumarato acido, fumarato, tartrato acido e tartrato.
Poiché i composti di formula (I) sono particolarmente adatti al trattamento delle affezioni cutanee, le composizioni preferite secondo la presente Invenzione sono formulazioni dermatologiche atte all'applicazione topica, quali creme, unguenti, gel, lozioni, soluzioni e simili. Si è trovato che è opportuno che tali composizioni contengano dallo 0,5 al 2% in peso, preferibilmente dall’l al 1,5% in peso, di uno dei composti di formula (I). Gli eccipienti da utilizzare per preparare le composizioni dell’invenzione sono ben noti e risulteranno evidenti agli esperti di tecnologia farmaceutica in base alla particolare formulazione da preparare.
Per quanto riguarda lo stato della tecnica, i composti noti alla richiedente più simili a quelli della presente invenzione sia per struttura che per attività sono gli esteri a lunga catena di acil L-carnitian di formula
in cui R è acile lineare o ramificato a 2-16 atomi di carbonio; n è un intero da 7 a 15 e X è l'anione di un acido farmacologicamente accettabile, descritti in EP-A-0 552 137 e EP-A-0 552 138. entrambi a nome della stessa richiedente del presente brevetto. EP-A-0 552 137 ne descrive l'attività come antibatterici ed EP-A-0 552 138 quali antimicotici.
Fra tali composti noti, la isovaleril L-camitina undecil estere metansolfonato (composto designato nel seguito con la sigla ST 1103) è risultato il più attivo sia per l’attività antibatterica che antimicotica.
E' stato ora trovato che i composti di formula (I) sono dotati di attività antibatterica ed antimicotica ancora più potente, migliore tollerabilità cutanea e minore citotosslcità dei composti noti.
Per tali composti è stato inoltre riscontrata l’attività antiprotozoaria non precedentemente descritta per i composti noti.
Nella preparazione dei composti di formula (I) é opportuno distinguere il caso in cui R e Ri sono identici dal caso in cui R è diverso da Ri-Il procedimento in cui R è uguale a Ri che è illustrato nello schema 1 comprende sostanzialmente i seguenti stadi:
(a) sospendere la alcanoil camitina sale interno in un solvente organico anidro inerte come Ν,Ν-dimetilformammlde, acetonitrlle o cloruro di melllene;
(b) aggiungere a temperatura di 0°C-10°C il composto Z-Y-Z in cui Y ha il significato precedentemente menzionato e Z è alogeno, preferibilmente cloro o bromo, oppure O-mesile o O-tosile in una quantità equivalente alla metà delle moli della alcanoil camitina; (c) mantenere la sospensione sotto agitazione ad una temperatura compresa fra 20°C e 50°C per 24 ore fino a completa solubllizzazione della miscela;
(d) precipitare il grezzo di reazione con aggiunta di un solvente come etere etilico o esano, isolare il prodotto per filtrazione e lavare con acetone o metil etil chetone fino ad ottenere un prodotto solido; ( e ) sciogliere il prodotto in acqua ed eluire su una resina basica forte tipo Amberlite IRA-402 attivata con l’acido opportuno HX per avere il prodotto salificato nella forma voluta; e
(f) liofilizzare o concentrare l’eluato per isolare il prodotto solido.
, Il procedimento In cui R è diverso da Ri , illustrato nello schema 2, comprende sostanzialmente i seguenti stadi:
(a) sospendere la alcanoll carnitina sale interno in un solvente organico anidro inerte come Ν,Ν-dimetilformammide, acetonitrile o cloruro di metilene:
(b) aggiungere alla temperatura di 0°C-10°C il composto Z-Y-Z in cui Y ha il significato precedentemente menzionato e Z è alogeno, preferibilmente cloro o bromo oppure O-mesile o O-tosile in quantità equimolare rispetto alla acil carnitina;
(c) mantenere la sospensione sotto agitazione ad una temperatura compresa fra 20°C e 50°C per 24 ore fino a completa solubilizzazione della miscela;
(d) precipitare il grezzo di reazione con aggiunta di un solvente come etere etilico o esano, isolare il prodotto per filtrazione e lavare con acetone o metil etil chetone fino ad ottenere un prodotto solido; (a’) sospendere l'estere della alcanoll carnitina 3 in un solvente organico anidro inerte quale N,N-dimetilformammide, acetonitrile, cloruro di metilene;
(b') aggiungere in quantità equimolare la alcanoil carnitina sale interno in cui alcanoile è Ri ;
(c ) mantenere la sospensione sotto agitazione ad una temperatura compresa fra 20°C e 50°C per 24 ore fino a completa solubilizzazione della miscela;
(d’) precipitare il grezzo di reazione con aggiunta di un solvente come etere etilico o esano, isolare il prodotto per filtrazione e lavare con acetone o metil etil chetone fino ad ottenere un prodotto solido; (e) sciogliere il prodotto in acqua ed eluire su una resina basica forte tipo Amberlite IRA-402 attivata con l’acido opportuno HX per avere il prodotto salificato nella forma voluta; e
(f) liofilizzare o concentrare l’eluato per isolare il prodotto solido.
La preparazione e le caratteristiche chimico-fìsiche di alcuni del composti secondo l’invenzione sono illustrate negli esempi non limitativi che seguono.
ESEMPIO 1.
Preparazione di Bis (undecanoil-L-camitina cloruro) p-xililene diestere (ST 1226).
La undecanoil-L-camitina sale interno (8,5 g; 0,025 moli) venne sospesa in Ν,Ν-dimetil formammide anidra 50 cc.
Alla sospensione raffreddata a 0°C venne aggiunto α,α',dibromop-xilene (3,4 g; 0,013 moli). La miscela venne tenuta sotto agitazione a temperatura, ambiente per 4 ore fino a completa solubilizzazione. Alla soluzione venne aggiunto etere etilico fino a completa precipitazione di una massa gelatinosa.
Il grezzo venne lavato ripetutamente con acetone e filtrato sotto vuoto fino ad ottenere un prodotto solido 7 g. Resa molare 65% (rispetto al α, α' dibromoxilene).
Il prodotto venne sciolto in 3⁄40 ed eluito su IRA-402 attivata in
forma Cl (140 mi).
Dall'eluato liofilizzato, si ottenero 6.3 g di prodotto leggermente Igroscopico.
ESEMPIO 2
Preparazione del Bis (tridecanoil-L-camitina cloruro) trimetilene diestere (ST 1233).
Tridecanoil-L-camitina sale interno (5,15 g; 0,0144 moli) venne sospesa in Ν,Ν-DMF anidra 50 cc. Alla sospensione raffreddata a 0°C venne aggiunto 1,3-dibromopropano (0,73 cc: 0,0072 moli). La miscela venne tenuta sotto agitazione per 1 notte a temperatura ambiente.
Successivamente venne aggiunto ancora un eccesso di tridecanoil-L-camitina sale interno (0,5 g per 2 volte) e si mantenne ancora una notte sotto agitazione fino a completa dissoluzione.
Al termine della reazione venne aggiunto etere etilico fino a completa precipitazione del grezzo di reazione.
il solido isolato per filtrazione, circa 6 g, venne sciolto in H2O ed
eluito su IRA-402 [Cl ] (120 mi).
ESEMPIO 3
Preparazione del Bis (undecanoil-L-camitina cloruro) o-xililene diestere (ST 1249).
NMR rispondente come esempio 1.
ESEMPIO 4
Preparazione di Bis (undecanoil-L-camitina cloruro) m-xililene diestere (ST 1250).
La potente attività antimicrobica, antifungina ed antiprotozoaria dei composti della presente invenzione e la superiortà di tali composti nei confronti dei composti più simili della tecnica nota quali la già menzionata isovaleril L-carnitina undecil estere metansolfonato
(ST 1103) è stata evidenziata da numerosi test farmacologici, alcuni dei quali vengono di seguito riportati.
ATTIVITÀ’ ANTIMICROBICA IN VITRO
DETERMINAZIONE DELLA MINIMA CONCENTRAZIONE INIBENTE
(MIC) DI ST 1226 IN CONFRONTO CON ST 1103 SU BATTERI GRAM+ e GRAM- DI COLLEZIONE E DI FRESCO ISOLAMENTO CLINICO (DI INTERESSE DERMATOLOGICO).
MATERIALI E METODI
Da una brodo coltura overnight in Mueller-Hinton broth si standardizzano le sospensioni batteriche nel medesimo terreno ad una concentrazione finale in pozzetti microtiter di 5.0xl04 celi. /mi.
A queste sospensioni batteriche si aggiungono diluzioni scalari al mezzo in Mueller-Hinton broth delle soluzioni delle sostanze, in modo tale da ottenere un range di concentrazioni finali comprese tra 100 e 0.19 mcg/ml. Le microtiters vengono quindi poste ad incubare per 18 ore a 37°C (Cf. L. D. THRUPP, Susceptibility testing of antiblotics in llquld media, in: Antibiotics in laboratori/ medicine. V. LORIAN (Ed.), II0 edition, 4, 93-150, Williams & Wilkins, Baltimora, MD 21202 U.S.A.). RISULTATI
In tabella 1, 2a e 2b sono riportati i dati relativi rispettivamente ai ceppi di collezione ed a quelli di isolamento ospedaliero. Come si evince sia dai risultati singoli che da quelli relativi alla MIC media, ST 1226 mostra un’attività migliorativa sui batteri Gram positivi rispetto a quella evidenziata da ST 1 103.
Sui ceppi batterici Gram negativi non è stato viceversa possibile rilevare differenze significative nell’attività delle 2 sostanze.
Tabella 1 Determinazione “in vitro" della MIC (mcg/ml) di ST 1226 e ST 1103 su batteri Gram positivi e Gram negativi (ceppi di collezione).
Tabella 2b Determinazione “in vitro" della MIC (mcg/ml) di ST 1226 e ST 1103 su batteri Gram- (ceppi di fresco isolamento clinico)*. E' indicata, quando nota, la diagnosi della affezione cutanea dalla quale è stato isolato il germe infettante.
DETERMINAZIONE DELLA MINIMA CONCENTRAZIONE INIBENTE (MIC) DI ST 1226 IN CONFRONTO CON ST 1103 SU BATTERI ANAEROBI GRAM POSITIVI E GRAM NEGATIVI DI COLLEZIONE E DI FRESCO ISOLAMENTO CLINICO.
MATERIALI E METODI
Da colture in piastra di Petri in terreno WILKINS-CHALGREN (W. C.) incubate overnight in giara da anaerobiosi a 35°C. si riprende la patina batterica con Brucella broth. Si standardizza quindi a ~ 1.0x10 celi, /mi e le sospensioni così ottenute si distribuiscono in pozzetti di una piastra microtiter (96 wells, U bottoni) in ragione di 0.2 ml/pozzetto. Contemporaneamente si preparano diluizioni a scalare al mezzo delle sostanze in esame in W. C. agar in piastre di Petri a 4 settori, che vengono quindi seminate per mezzo di un multipolnt inoculator con le sospensioni batteriche prima preparate (~1.0xl05 celi. /spot). Le piastre vengono quindi poste in giara da anaerobiosi ed incubate a 35°C per 48 ore (Cf. J. E. ROSENBLATT. Antimicrobial susceptibillty testing of anaerobes, in: Antibiotics in laboratori medicine. V. LORIAN (Ed.), 11° edition, 6, 159-180, Williams & Wilkins, Baltimora. MD 21202 U.S.A.).
RISULTATI
In tabella 3 sono riportati i dati relativi alle MIC (mcg/ml) dei composti sui tre ceppi di batteri anaerobi considerati. Il valore della MIC media di ST 1226 risulta inferiore a quello riscontrato per ST 1103.
Tabella 3 Determinazione “in vitro" della MIC (mcg/ml) di ST 1226 e ST 1103 su batteri anaerobi. E' indicata, quando nota, la diagnosi della affezione cutanea dalla quale è stato isolato il germe infettante.
DETERMINAZIONE DELLA MINIMA CONCENTRAZIONE INIBENTE
(MIC) DI ST 1226 IN CONFRONTO CON ST 1103 SU FUNGHI
LIEVTTOMORFI DI COLLEZIONE E DI FRESCO ISOLAMENTO CLINICO
(DI INTERESSE DERMATOLOGICO).
MATERIALI E METODI
Brodocolture overnight in Sabouraud broth vengono diluite, dopo opportuni lavaggi, in Yeast nitrogen base supplementato (Y. N. B. s.) con asparagina e glucosio in modo tale da contenere in pozzetti di
./.
microtiter -5.0x10<4 >CFU/ml. A queste sospensioni fungine si aggiungono diluizioni scalari al mezzo In Y. N. B. s. delle soluzioni delle sostanze, in modo tale da ottenere un range di concentrazioni finali comprese tra 100 e 0.19 mcg/ml. Le microtiter vengono quindi incubate per 24-48 ore a 35°C
RISULTATI
In tabella 4 e 5 sono elencati i risultati conseguiti con i 2 composti in esame, rispettivamente con i ceppi di collezione e con quelli di isolamento clinico. Risulta evidente come il composto ST 1226 possegga un’attività antimicotica superiore a quella presentata da ST 1103, specie nei confronti dei ceppi di Candida di fresco isolamento ospedaliero e di interesse dermatologico.
Tabella 5 Determinazione “in vitro” della MIC (mcg/ml) di ST 1226 e ST 1103 su funghi lievitomorfì del genere Candida (ceppi di fresco isolamento clinico)<a>. E' indicata, quando nota, la diagnosi della affezione cutanea dalla quale è stato isolato il germe infettante.
DETERMINAZIONE DELLA MINIMA CONCENTRAZIONE INIBENTE (MIC) DI ST 1226 IN CONFRONTO CON ST 1103 SU FUNGHI FILAMENTOSI DI COLLEZIONE.
MATERIALI E METODI
Da colture di 72 ore in Sabouraud si prelevano i conidi mediante lavaggi con Sabouraud broth e Tween 80 (1 goccia per 10 mi di terreno). Dopo una grossolana filtrazione e lavaggio, le sospensioni ottenute vengono standardizzate ad una concentrazione finale in pozzetto di. microtiter di -5.0x1 0<4 >CFU/ml. A queste sospensioni fungine si aggiungono diluizioni scalari al mezzo in Y. N. B. s. delle soluzioni delle sostanze, in modo tale da ottenere un range di concentrazioni finali comprese tra 100 e 0.19 mcg/ml. Le microtiters vengono quindi incubate per 48/72 ore a 35°C.
RISULTATI
In tabella 6 sono elencati 1 risultati conseguiti con le 2 molecole. Sia i dati singoli che il valore medio di MIC depongono nettamente a favore dell’attività di ST 1226, decisamente superiore a quella di ST 1103.
DETERMINAZIONE DELLA MINIMA CONCENTRAZIONE INIBENTE
(MIC) DI ST 1226 IN CONFRONTO CON ST 1103 SU FUNGHI
DERMATOFITI DI FRESCO ISOLAMENTO CLINICO (DI INTERESSE
DERMATOLOGICO).
MATERIALI E METODI
Da colture di -7 giorni in Potato dextrose agar a 30°C si prelevano frammenti miceliari. micro e macroaleuriospore mediante lavaggi con Sabouraud broth e Tween 80 (1 goccia per 10 mi di terreno). Dopo grossolana filtrazione e lavaggio si standardizza la carica infettante in Yeast nitrogen base supplementato con asparagina e glucosio (YNBs) a 1.0x10<5 >particelle infettanti/ml finali in pozzetti di mlcrotiter. A queste sospensioni fungine si aggiungono diluizioni scalari al mezzo in Y. N. B. s. delle soluzioni delle sostanze, in modo tale da ottenere un range di concentrazioni finali comprese tra 100 e 0.19 mcg/ml. Le microtiter vengono quindi incubate per -96-120 ore a 30°C.
RISULTATI:
In tabella 7 sono riassunti i risultati relativi ai ceppi fungini saggiati. Appare evidente la maggior attività di ST 1226 rispetto a ST 1103 nei confronti dei ceppi di dermatofiti.
DETERMINAZIONE DELLA MINIMA CONCENTRAZIONE INIBENTE (MIC) DI ST 1226 IN CONFRONTO A ST 1103 SU PROTOZOI (CEPPI DI Trichonwnas vaginalis).
MATERIALI E METODI
Da una brodocoltura di 24 ore a 37°C e 5% di C02 in brodo T. Y. M. di DIAMOND al 10% in FCS scomplementato si procede ad una standardizzazione nello stesso terreno ad una concentrazione finale in pozzetti di microtiter di 2.5x10<5 >cell/ml. Nei pozzetti contenenti l’inoculo si aggiungono diluizioni scalari al mezzo delle soluzioni delle sostanze in modo tale da ottenere un range di concentrazioni finali comprese tra 100 e 0.19 mcg/ml. Le microtiters sono quindi poste in termostato per 24 ore a 37°C e al 5% di C02. La MIC è definita la minima concentrazione alla quale non è possibile notare alcuna mobilità dei parassiti, neanche una semplice motilità dei flagelli o della membrana ondulante
RISULTATI
In tabella 8 sono elencati i risultati conseguiti con le 2 sostanze: ST 1226 evidenzia una attività doppia rispetto a quella di ST 1103.
.
ATTIVITÀ IN VIVO
DETERMINAZIONE DELLA CAPACITA' ANTIINFETTTVA “IN VIVO" DI ST 1226 E ST 1103 IN UN MODELLO MURINO DI INFEZIONE MISTA CUTANEA DA DERMATOFITA (T. quinckeanum, ) E BATTERIO GRAM POSITIVO (S. aureus).
MATERIALI E METODI
Animali
Sono stati utilizzati topi maschi inbred BALB/c (C. RTVER) di 6 settimane (5 per gruppo sperimentale).
Ceppi microbici
Gli animali vengono infettati per via topica con ceppi patogeni di Trichophyton { T . quinckeanum NCPF 309) e di Staphylococcus (S. aureus LC1).
Procedura sperimentale
Dopo aver preparato sospensioni di microaleuriospore fungine e di cellule batteriche alla concentrazione, rispettivamente, di 5.0xl0<7 >cell/ml e 1.0x10<7 >cell/ml, si provvede a distribuire 0.2 mi di ciascuna sospensione sulla zona dorsale superiore degli animali, precedentemente rasata e scarificata per mezzo di una lama di bisturi fino al “luccichio" della stessa. Dopo ~30 ore dal challenge si pongono sulla superfìcie infettata ~50 mg di ciascuna sostanza veicolata da un gel (1% in principio attivo) e si prosegue il trattamento una volta al giorno per 5 giorni consecutivi. Due giorni dopo l’ultimo trattamento si sacrificano gli animali, si asporta il lembo di pelle interessato all'Infezione e dopo omogeneizzazione meccanica, si procede ad una conta selettiva dei 2 agenti patogeni (Mycobiotic agar per il fungo e Mannitol Salt agar per il batterio). Si valuta infine secondo una scala arbitraria semiquantitativa la presenza del fungo e con una normale conta delle CFU (Colony Forming Units) del batterio.
RISULTATI
In Tabella 9 sono illustrati i risultati conseguiti con le 2 molecole. Si può concludere che le 2 molecole hanno una capacità antiinfettiva coincidente nei confronti di S. aureus, mentre ST 1226 evidenzia una attività antifungina superiore a ST 1 103.
VALUTAZIONE DELLA TOLLERABILITÀ’ CUTANEA DI TRATTAMENTI RIPETUTI (10 GIORNI) DI ST 1226 E ST 1103 SU PELLE SCARIFICATA DI TOPO.
MATERIALE E METODI
Animali
Sono stati utilizzati topi CD1 (C. RIVER) di 6 settimane di età (5 animali per gruppo sperimentale).
Formulazione delle sostanze
Le molecole in esame sono state sospese (1%) in un gel composto da: Idrossietil cellulosa 2.5g, Glicerina 7.0g. Glicol propilenico 7.0g, acqua q.b. a 100.
Procedura sperimentale
Dopo aver rasato la zona centrale del dorso degli animali è stata praticata un'abrasione della cute per mezzo di una lama di bisturi. Al giorno 1 rispetto alla lesione cutanea è iniziato il trattamento (~50 mg di ciascuna formulazione) che, effettuato una volta al giorno, si è protratto per IO giorni. Controlli macroscopici dello stato della cute dei vari animali sono stati condotti ai giorni 5, 7, 9, 11, utilizzando come parametri valutativi: ERITEMA (E), DESQUAMAZIONE (D), CRACKING I[C), con i seguenti gradi di gravità:

Claims (14)

  1. R1VENDICAZIONI
    in cui: R e Ri , uguale o differenti, sono alcanoile lineare o ramificato, saturo o insaturo, avente da 2 a 16 atomi di carbonio; Y è una catena alchilenica lineare o ramificata avente da 3 a 6 atomi di carbonio, oppure orto, meta o para xililene; e X è l’anione di un acido farmacologicamente accettabile.
  2. 2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R e Ri sono alcanoile a 9-13 atomi di carbonio.
  3. 3. Composto secondo la rivendicazione 1. In cui Y è scelto fra trimetllene. tetrametilene, pentametilene ed esametilene.
  4. 4. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui X è scelto fra cloruro, bromuro, metansolfonato, fosfato, fumarato acido, fumarato, tartrato acido e tartrato.
  5. 5. Quale composto della rivendicazione 1, Bis (undecanoil-L-carnitina cloruro) p-xililene diestere.
  6. 6. Quale composto della rivendicazione 1, Bis (tridecanoil-L-camitina cloruro) trimetilene diestere.
  7. 7. Quale composto della rivendicazione 1, Bis (undecanoil-L-carnitina cloruro) o-xililene diestere.
  8. 8. Quale composto della rivendicazione 1, Bis (undecanoil-L-camltina cloruro) m-xililene diestere.
  9. 9. Composizione farmaceutica comprendente quale principio atavo un composto di formula generale (I)
    in cui: R e Ri , uguale o differenti, sono alcanoile lineare o ramificato. saturo o insaturo, avente da 2 a 16 atomi di carbonio; Y è una catena alchilenica lineare o ramificata avente da 3 a 6 atomi di carbonio, oppure orto, meta o para xililene; e X è l'anione di un acido farmacologicamente accettabile, e un eccipiente farmacologicamente accettabile.
  10. 10. Composizione secondo la rivendicazione 9 atta alla applicazione topica per il trattamento di affezioni cutanee sostenute da batteri, lieviti, funghi o protozoi.
  11. 11. Composizione secondo la rivendicazione 10 comprendente dallo 0,5 al 2% in peso, preferibilmente dall’l al 1,5% in peso, di composto di formula (I) e un eccipiente farmacologicamente accettabile.
  12. 12. Composizione secondo le rivendicazioni 10 o 11 sotto forma di crema, unguento, gel, lozione o soluzione.
  13. 13. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale 3 (I) H
    in cui: R e Ri sono uguali e sono alcanoile lineare o ramificato, saturo o insaturo, avente da 2 a 16 atomi di carbonio; Y è una catena alchilenica lineare o ramificata avente da 3 a 6 atomi di carbonio, oppure orto, meta o para xililene: X<" >è l’anione di un acido farmacologicamente accettabile. comprendente gli stadi di (a) sospendere la alcanoil carnitina sale interno in un solvente organico anidro Inerte come N,N-dimetilformamide, acetonltrile, cloruro di metilene; (b) aggiungere a temperatura di 0°C-10°C il composto Z-Y-Z in cui Y ha il significato precedentemente menzionato e Z è alogeno, preferibilmente cloro o bromo oppure O-mesile o O-tosile, in una quantità equivalente alla metà delle moli della alcanoil camitina; (c) mantenere la sospensione sotto agitazione ad una temperatura compresa fra 20°C e 50°C per 24 ore fino a completa solubilizzazione della miscela; (d) precipitare il grezzo di reazione con aggiunta di un solvente come etere etilico o esano, isolare il prodotto per filtrazione e lavare con acetone o metil etil chetone fino ad ottenere un prodotto solido; (e) sciogliere il prodotto in acqua ed eluire su una resina basica forte tipo Amberlite IRA-402 attivata con l'acido opportuno HX per avere il prodotto salificato nella forma voluta: e (f) liofilizzare l'eluato per isolare il prodotto solido.
  14. 14. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale (I)
    in cui: R e Ri sono diversi e sono alcanoile lineare o ramificato, saturo o insaturo, avente da 2 a 16 atomi di carbonio: Y è una catena alchilenica lineare o ramificata avente da 3 a 6 atomi di carbonio, oppure orto, meta o para xililene: X<' >è l'anione di un acido farmacologicamente accettabile, comprendente gli stadi di (a) sospendere la alcanoil camitina sale interno in un solvente organico anidro inerte come N,N-dimetilformammide. acetonitrile o cloruro di metilene: (b) aggiungere alla temperatura di 0°C-10°C il composto Z-Y-Z in cui Y ha il significato precedentemente menzionato e Z è alogeno, preferibilmente cloro o bromo oppure O-mesile o O-tosile in quantità equimolare rispetto alla acil camitina; (c) mantenere la sospensione sotto agitazione ad una temperatura compresa fra 20°C e 50°C per 24 ore fino a completa solubilizzazlone della miscela; (d) precipitare il grezzo di reazione con aggiunta di un solvente come etere etilico o esano, isolare il prodotto per filtrazione e lavare con acetone o metil etil chetone fino ad ottenere un prodotto solido; (a’) sospendere l’estere della alcanoil camitina 3. in un solvente organico anidro inerte quale Ν,Ν-dimetilformammide, acetonitrile. cloruro di metilene; (b’) aggiungere in quantità equimolare la alcanoil carnitina sale interno in cui alcanoile è Ri; (c ’ ) mantenere la sospensione sotto agitazione ad una temperatura compresa fra 20°C e 50°C per 24 ore fino a completa solubilizzazione della miscela; (d’) precipitare il grezzo di reazione con aggiunta di un solvente come etere etilico o esano, isolare il prodotto per filtrazione e lavare con acetone o metil etil chetone fino ad ottenere un prodotto solido; (e) sciogliere il prodotto in acqua ed eluire su una resina basica forte tipo Amberlite IRA-402 attivata con l’acido opportuno HX per avere il prodotto salificato nella forma voluta; e (f) liofilizzare l’eluato per isolare il prodotto solido.
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