ITTO20010580A1

ITTO20010580A1 - Composizioni a base di aminoacidi per il miglioramento della funzioneventricolare miocardica in pazienti affetti da diabete.

Info

Publication number: ITTO20010580A1
Application number: IT2001TO000580A
Authority: IT
Inventors: Franco Conti; Francesco Saverio Dioguardi
Original assignee: Professional Dietetics Srl
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2002-12-15
Also published as: CA2448745A1; CY1115918T1; WO2002102360A2; AU2002309122A1; ES2527527T3; WO2002102360A3; US8653136B2; US20040157903A1; KR20040008217A; JP2004534073A; CA2448745C; US20080194665A1; EP1399139B1; PT1399139E; EP1399139A2; KR100894365B1; JP4364632B2; DK1399139T3

Description

DESCRIZIONE dell’Invenzione Industriale dal titolo:

“COMPOSIZIONI A BASE DI AMINOACIDI PER IL MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE VENTRICOLARE MIOCARDICA IN PAZIENTI AFFETTI DA DIABETE”

Vengono descritte delle composizioni a base di aminoacidi per il miglioramento della funzione ventricolare miocardica in pazienti affetti da diabete, particolarmente ma non esclusivamente diabete di tipo 2. Le composizioni secondo l'invenzione comprendono, quali ingredienti attivi, sino al 75% degli aminoacidi ramificati leucina, isoleucina e vaiina. Preferibilmente le composizioni comprendono, quali ulteriori ingredienti attivi, sino al 50% di treonina e lisina. Sono preferibilmente previsti anche altri aminoacidi essenziali, in particolare metionina, fenilalanina, istidina, triptofano, ed aminoacidi non essenziali, in particolare tirosina e cist(e)ina (ossia cistina e cisteina). Altri aminoacidi possono essere aggiunti, a condizione che la loro somma sia in una percentuale inferiore del 20% rispetto agli altri ingredienti attivi, e meno del 10% per ogni singolo aminoacido.

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce a delle composizioni a base di aminoacidi per il miglioramento della funzione ventricolare miocardica in pazienti affetti da diabete, in particolare diabete di tipo 2.

Studi sperimentali effettuati su pazienti del tipo citato hanno evidenziato, a livello del miocardio, una depressione del metabolismo energetico, una riduzione della velocità di sintesi ed un aumento della degradazione delle proteine. Ne deriva una depressione complessiva della funzione meccanica del muscolo cardiaco, che riconosce come principali meccanismi patogenetici la ridotta disponibilità di materiale energetico e la presenza di proteine contrattiliti a bassa attività ATPasica.

Allo stato attuale, non risultano noti approcci terapeutici volti a produrre un deciso miglioramento della funzione miocardica ventricolare in pazienti affetti da diabete, onde influenzare favorevolmente la storia naturale di tali pazienti ritardando o impedendo la comparsa dell'insufficienza cardiaca, che rappresenta la principale causa di morbilità e di mortalità in questa popolazione di malati.

La presente invenzione si propone di indicare un approccio terapeutico assolutamente innovativo al suddetto problema.

In tale ambito, un primo scopo dell'invenzione è quello di indicare della composizioni suscettibili di determinare un deciso miglioramento della funzione ventricolare miocardica in pazienti affetti da diabete, particolarmente ma non esclusivamente diabete di tipo 2.

Altro scopo dell'invenzione è quello di indicare delle composizioni suscettibili di determinare, in pazienti del tipo suddetto, un deciso aumento della frazione d'eiezione ventricolare, sia a riposo che al picco dell'esercizio isometrico.

Altro scopo dell'invenzione è quello di indicare della composizioni suscettibili di eliminare la riduzione della frazione d'eiezione ventricolare che, nei pazienti affetti da diabete, si verifica durante sforzo isometrico.

Gli inventori sono giunti all'impiego di composizioni a base di aminoacidi, formulate come alle rivendicazioni allegate che si intendono parte integrante della presente descrizione, le quali si sono dimostrate particolarmente efficaci in vista del raggiungimento degli scopi suesposti.

Tali composizioni, previste sia per uso enterale che parenterale, si caratterizzano per il fatto di comprendere, quali principali ingredienti attivi, gli aminoacidi ramificati leucina, isoleucina e vaiina, sino al 75% di tutti gli aminoacidi o ingredienti attivi presenti, esprimendo il valore in pesi molecolari. Preferibilmente, le composizioni secondo l’invenzione comprendono altresì, quali ulteriori ingredienti attivi, treonina e/o lisina, laddove in particolare treonina più lisina sono presenti sino al 50% di tutti gli aminoacidi o ingredienti attivi previsti, esprimendo il valore in pesi molecolari.

Eventualmente, le composizioni possono prevedere, quali ulteriori ingredienti attivi, altri aminoacidi essenziali, in particolare metionina e/o fenilalanina e/o istidina e/o triptofano, ed aminoacidi non essenziali, in particolare tirosina e/o cist(e)ina (ossia cistina e cisteina).

Preferibilmente, la somma delle quantità espresse in pesi molecolari di treonina e lisina è maggiore rispetto alla somma delle singole quantità degli altri aminoacidi essenziali presenti, ma comunque minore rispetto alla somma delle singole quantità degli aminoacidi ramificati previsti. Inoltre, le quantità espresse in pesi molecolari di treonina e di lisina possono essere ciascuna maggiore rispetto alle singole quantità degli altri aminoacidi essenziali previsti, ma comunque minori rispetto alle singole quantità degli aminoacidi ramificati previsti.

Le composizioni secondo l’invenzione possono inoltre comprendere uno o più ulteriori aminoacidi, rispetto a quelli in precedenza indicati, la somma dei quali, espressa in pesi molecolari, è preferibilmente in una percentuale inferiore del 20% rispetto agli altri ingredienti attivi, e meno del 10% per ogni singolo ulteriore aminoacido.

Va notato come, in termini generali, una miscela di aminoacidi dovrebbe preferibilmente soddisfare almeno i seguenti requisiti:

- il pH della soluzione della miscela dovrebbe essere sostanzialmente neutro, allo scopo di prevenire perdite di calcio nelle urine;

- la miscela dovrebbe essere sicura, al riguardo del bilanciamento di calcio (ossia senza perdite nelle urine) e della produzione di omocisteina (ossia preferibilmente relazionata aH’ammontare di tutti gli aminoacidi, un rapporto strettamente corretto di aminoacidi contenenti zolfo, con un rapporto cist(e)ina / metionina di almeno 2:1 su base stechiometrica).

Preferibilmente, inoltre, il contenuto di aminoacidi essenziali della miscela dovrebbe essere in rapporto adeguato a soddisfare i reali bisogni nutrizionali umani (e ciò può essere ottimizzato tramite la cooperante aggiunta di adeguati e modesti rapporti di alcuni aminoacidi non essenziali).

In tale ottica, una formulazione preferita delle composizioni secondo l’invenzione, che comprendente aminoacidi essenziali (leucina, isoleucina, vaiina, treonina, lisina, metionina, fenilalanina, istidina, triptofano) ed alcuni aminoacidi non essenziali (tirosina e cist(e)ina) in differenti ma fissi e cooperanti rapporti molari tra loro, è la seguente:

- aminoacidi ramificati leucina (40-60% in peso molecolare), isoleucina (20-40% in peso molecolare) e vaiina (20-40% in peso molecolare), preferibilmente in un rapporto stechiometrico 2:1:1 tra loro, che coprono dal 30 al 60% dell’intera composizione di aminoacidi;

- treonina più lisina, preferibilmente in un rapporto molare tra loro con i suddetti aminoacidi ramificati tra il 20 ed il 50%, ma con un rapporto tra treonina e lisina in cui la treonina sia dal 10 al 50% più rappresentata della lisina,

- i suddetti aminoacidi ramificati più treonina e lisina, la cui somma dei pesi molecolari sia in un rapporto stechiometrico del 50-70% di una miscela che comprende anche istidina ed altri aminoacidi, laddove l’istidina è presente in frazione molare sino al 50% dei seguenti aminoacidi:

- cist(e)ina (ossia cistina e cisteina) e metionina, sino al 50% dell’istidina (il rapporto tra cisteina e metionina dovrebbe essere preferibilmente tra il 50 ed il 200% maggiore per la cist(e)ina in rapporto molare),

- fenilalanina e tirosina, in rapporto molare sino al 50% dell’istidina (in cui la tirosina è preferibilmente rappresentata sino al 50% del peso molare della fenilalanina),

- triptofano, sino al 10% del peso di tutti gli altri aminoacidi, su una base di peso molare.

Si noti che ogni altro aminoacido può essere sommato alla suddetta formulazione, senza alterarne gli effetti attesi, a condizione che la somma degli aminoacidi aggiuntivi sia in una percentuale inferiore del 20% rispetto agli altri ingredienti attivi (meno del 10% per ogni singolo aminoacido).

Si noti altresì che una caratteristica significativa della suddetta formulazione preferita è quella di presentare un pH in soluzione d'acqua compreso tra 6,5 e 8,5, e quindi idoneo per un sicuro uso enterale o parenterale, negli umani o negli animali, secondo le necessità. Tale caratteristica previene le eccessive perdite di calcio nella urine indotte dalle fonti di proteine degli aminoacidi.

Gli effetti di una miscela di aminoacidi realizzata in accordo alla formulazione testé suggerita, hanno formato oggetto di uno studio comparativo.

A tale scopo sono stati arruolati 18 pazienti con diabete mellito tipo 2 (M/F 16/2, età 62± 6 anni, indice di massa corporea (BMI) 27,4±3,0 kg/m<2>). La durata media della malattia era 12±8 anni. L 'emoglobina glicata era 8,2±0,8%). Dopo la valutazione basale, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con una composizione di aminoacidi secondo la suddetta formulazione preferita secondo l'invenzione (12 g/die) o con placebo, per un periodo di 3 settimane. Successivamente il trattamento è stato incrociato e mantenuto per un ulteriore periodo di 3 settimane.

I principali parametri metabolici analizzati sono stati: la glicemia, l'insulinemia, il C-peptide, gli acidi grassi liberi (FFA), il colesterolo totale e frazionato, i trigliceridi ed il fibrinogeno.

La funzione ventricolare sinistra è stata valutata mediante ecocardiografia 2D, utilizzando un sistema Sonos 5500, Flewlett-Packard, con programma dedicato per l'esecuzione di metodiche di eco stress e per la quantificazione delle immagini ventricolari. Gli studi ecocard iografici sono stati codificati e analizzati, in cieco, da due osservatori indipendenti, senza conoscenza dell'identità del paziente e della condizione sperimentale. L'analisi ecocardiografica è stata eseguita usando un metodo cine-loop digitale (Prevue System, Nova Microsonics Ine.). Nelle varie condizioni sperimentali sono stati calcolati i volumi ventricolari, con un metodo biplano area-lunghezza, dai quali è stata derivata, come indice di funzione di pompa ventricolare, la frazione d'eiezione (FE): FE = VTD -VTS / VTD, dove VTD e VTS rappresentano, rispettivamente, il volume telediastolico e telesistolico del ventricolo sinistro.

La funzione contrattile parietale è stata valutata analizzando l'ispessimento sistolico del miocardio in ciascun segmento ottenuto dividendo il ventricolo sinistro in 16 segmenti (secondo i criteri dell'American Society of Echocardiography) ed utilizzando un sistema di punteggio semiquantitativo (1 = normale, 2= ipocinesia, 3= akinesia, 4= discinesia).

La funzione ventricolare complessiva e regionale è stata studiata sia in condizioni a riposo che durante sforzo isometrico mediante hand-grip test.

Dopo aver determinato la massima contrazione volontaria mediante un dinamometro, uno sforzo isometrico al 40% è stato eseguito per 3 minuti. Durante lo sforzo veniva monitorata la funzione ventricolare mediante ecocardiografia 2D e la pressione arteriosa mediante un metodo continuo oscillometrico (Nippon Colin Co. Ltd . ) .

I risultati dello studio sono espressi come media ± SD. I confronti multipli sono stati eseguiti mediante la two-way analisi di varianza per misure ripetute, seguita dal test di Fisher. Un valore two-tailed < 0,05 è stato considerato significativo.

Nessuno dei parametri metabolici è stato modificato significativamente, né dal trattamento orale con la miscela di aminoacidi secondo l'invenzione, né dalla somministrazione di placebo.

Come risulta evidente dalla Tabella 1 che segue, il trattamento con la miscela secondo l'invenzione non ha portato a significative variazioni sia per quanto riguarda la glicemia a digiuno, sia per quanto riguarda l'insulinemia, sia per quanto riguarda la sensibilità all'insulina stimata mediante tecnica dell'insulin tolerance test.

Anche per quanto riguarda il metabolismo lipidico, non si sono osservate variazioni in relazione a colesterolo totale, HDL, trigliceridi, acidi grassi liberi e Lp(a). Non si sono poi avute modificazioni sostanziali né per quanto riguarda i valori pressori né per quanto riguarda l'indice di massa corporea.

Tabella 1 - Caratteristiche cliniche dei pazienti.

Placebo Invenzione P

Demografia

Età (anni) 62±6

Caratteristiche cliniche

Analizzando la funzione ventricolare complessiva dei pazienti soggetti dello studio, è stato possibile trarre le seguenti conclusioni:

1) il trattamento con la miscela di aminoacidi secondo l'invenzione non modifica, in modo significativo, le dimensioni ventricolari (valutate come volume telediastolico), né a riposo né al picco dello sforzo isometrico Viene mantenuto, inoltre, lo stesso incremento indotto dallo sforzo isometrico; 2) durante trattamento con la miscela di aminoacidi secondo l'invenzione, la frazione d'eiezione aumenta in modo significativo, sia a riposo (56±8 vs 52±12%, p=0,009), che al picco dell'esercizio isometrico (58±10 vs 43±13%, p=0,0001); di particolare interesse risulta poi che,

3) viene abolita la riduzione della frazione d'eiezione durante sforzo isometrico, rispetto alla condizione basale, (p=0, 188) che invece viene mantenuta durante placebo (p<0,0001).

A seguito dell'analisi della funzione contrattile miocardica regionale dei pazienti, sono inoltre possibili le seguenti osservazioni:

la somministrazione della miscela di aminoacidi secondo l'invenzione determina una riduzione dell'estensione della disfunzione contrattile regionale a riposo (valutata come wall motion score index, WMSI) (1.32±0.42 vs 1.26±0.41, p=0.005);

lo sforzo isometrico causa un'estensione della disfunzione contrattile regionale indipendentemente dal tipo di trattamento, ma l'estensione della disfunzione contrattile al picco dello sforzo risulta minore durante il trattamento con la miscela di aminoacidi secondo l'invenzione (1,49±0,45 vs 1,29±0,41, p<0,05).

Da quanto sopra risulta chiaro come la somministrazione orale della miscela di aminoacidi secondo l'invenzione determini importanti variazioni della funzione miocardica e ventricolare in pazienti con diabete, in particolare di tipo 2.

Tale somministrazione ha infatti influenzato positivamente la funzione miocardica ventricolare sinistra, sia riposo che durante sforzo isometrico. Di particolare interesse è il fatto che tale somministrazione impedisce la depressione della funzione causata dallo sforzo isometrico che caratterizza i pazienti diabetici.

Questi dati evidenziano altresì un'azione positiva suH'inotropismo miocardico e sul reclutamento contrattile durante condizioni di aumentato carico (come durante hand-grip caratterizzato da un aumento acuto del postcarico ). Questo effetto può essere il risultato dell'azione combinata di un miglioramento del metabolismo energetico e di una inversione dello shift della sintesi di proteine contrattili verso la produzione di elementi ad attività ATPasica veloce.

I risultati derivati dallo studio della funzione contrattile regionale evidenziano inoltre una riduzione dell'estensione della disfunzione contrattile cronica reversibile, il che è indice di un'influenza favorevole sul miocardio ibernato. Infine, la somministrazione della miscela di aminoacidi secondo l'invenzione riduce l'ulteriore estensione della disfunzione contrattile indotta dall'ischemia acuta durante sforzo isometrico.

Dalla descrizione effettuata risultano chiare le caratteristiche della presente invenzione, così come chiari risultano i suoi vantaggi. In particolare, la somministrazione orale della descritta miscela di aminoacidi influenza positivamente la funzione ventricolare miocardica di pazienti affetti da diabete, in particolare del tipo 2. L'influenza positiva si rende evidente sia a riposo che durante il sovraccarico acuto imposto da uno sforzo isometrico durante handgrip, ed anche sulla funzione contrattile parietale, mediante una riduzione dell'estensione dei fenomeni di ibernazione miocardica e dell'estensione della disfunzione contrattile indotta dall'ischemia acuta durante sforzo isometrico. Risulta quindi chiaro come il proposto trattamento con aminoacidi consenta di influenzare favorevolmente la storia naturale di pazienti diabetici, ritardando o impedendo la comparsa dell'insufficienza cardiaca che rappresenta la principale causa di morbilità e di mortalità in questa popolazione di malati.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizioni a base di aminoacidi atte al miglioramento della funzione ventricolare miocardica in pazienti affetti da diabete, particolarmente ma non esclusivamente diabete tipo 2, caratterizzate dal fatto di comprendere, quali principali ingredienti attivi, gli aminoacidi ramificati leucina, isoleucina e vaiina.
2. Composizioni, secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che detti aminoacidi ramificati sono presenti sino al 75% degli aminoacidi o ingredienti attivi previsti, esprimendo il valore in pesi molecolari.
3. Composizioni, secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto di comprendere, quali ulteriori ingredienti attivi, treonina e/o lisina.
4. Composizioni, secondo la rivendicazione 3, caratterizzate dal fatto che treonina più lisina sono presenti sino al 50% degli aminoacidi o ingredienti attivi previsti, esprimendo il valore in pesi molecolari.
5. Composizioni, secondo la rivendicazione 3, caratterizzate dal fatto di comprendere, quali ulteriori ingredienti attivi, metionina e/o fenilalanina e/o istidina e/o triptofano.
6. Composizioni, secondo la rivendicazione 5, caratterizzate dal fatto di comprendere, quali ulteriori ingredienti attivi, tirosina e/o cist(e)ina.
7. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzate dal fatto che la somma delle quantità in peso molecolare di treonina e lisina è maggiore rispetto alla somma delle singole quantità degli altri aminoacidi essenziali previsti, ma minore rispetto alla somma delle singole quantità dei suddetti aminoacidi ramificati.
8. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzate dal fatto che le quantità in peso molecolare di treonina e di lisina sono ciascuna maggiore rispetto alle singole quantità degli altri aminoacidi essenziali previsti, ma minori rispetto alle singole quantità dei suddetti aminoacidi ramificati.
9. Composizioni, secondo la rivendicazione 6, caratterizzate dal fatto di comprendere uno o più ulteriori aminoacidi, la somma in peso molecolare dei quali è in una percentuale inferiore del 20% rispetto agli altri ingredienti attivi, e meno del 10% per ogni singolo ulteriore aminoacido.
10. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzate dal fatto di comprendere dal 40 al 60% di leucina in peso molecolare, dal 20 al 40% di isoleucina in peso molecolare, dal 20 al 40% di vaiina in peso molecolare, preferibilmente in un rapporto stechiometrico 2:1:1 tra loro, la somma della quantità di leucina, isoleucina e vaiina essendo compresa tra il 30 ed il 60% della somma in peso molecolare di tutti gli ingredienti attivi previsti.
11. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzate dal fatto che treonina più lisina sono in un rapporto molare (Mw/Mw) con detti aminoacidi ramificati tra il 20 ed il 50%, in particolare con un rapporto tra treonina e lisina in cui la prima sia dal 10 al 50% più rappresentata della seconda.
12. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzate dal fatto che detti aminoacidi ramificati più treonina e lisina sono in un rapporto molare (Mw/Mw) dal 50 al 70% con istidina.
13. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzate dal fatto che istidina è presente in un rapporto molare (Mw/Mw) sino al 50% dei seguenti aminoacidi: - cist(e)ina (ossia cistina e cisteina) e metionina, in particolare in rapporto molare sino al 50% dell’istidina; - fenilalanina e tirosina, in particolare in rapporto molare sino al 50% dell’istidina, - triptofano, in particolare sino al 10% del peso di tutti gli altri aminoacidi, su una base di peso molare.
14. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzate dal fatto che cist(e)ina è rappresentata su una base dal 50 al 200% in rapporto molare (Mw/Mw) dell’ammontare di metionina.
15. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzate dal fatto che tirosina è rappresentata sino al 50% del peso molare della fenilalanina.
16. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzate dal fatto di avere un pH in una soluzione di acqua compreso tra 6,5 e 8,5, con o senza eccipienti adatti per la preparazione di tavolette, capsule, polveri, eccetera in ogni presentazione farmacologica adatta per uso enterale o parenterale.
17. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, suscettibili di produrre un aumento della frazione d'eiezione, sia a riposo che al picco dell'esercizio isometrico.
18. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, suscettibili di produrre l'abolizione della riduzione della frazione d'eiezione durante sforzo isometrico tipica dei pazienti affetti da diabete di tipo 2.
19. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, suscettibili di produrre un'azione positiva sul'inotropismo miocardico e sul reclutamento contrattile durante condizioni di aumentato carico.
20. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, suscettibili di produrre una riduzione dell'estensione della disfunzione contrattile cronica reversibile e/o dell'estensione dei fenomeni di ibernazione miocardica.
21. Composizioni, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, suscettibili di ridurre l'ulteriore estensione della disfunzione contrattile indotta dall'ischemia acuta durante sforzo isometrico.
22. Procedimento per la preparazione di composizioni a base di aminoacidi per il miglioramento della funzione ventricolare miocardica in pazienti affetti da diabete, particolarmente diabete di tipo 2, caratterizzato dal fatto di prevedere l’impiego, quali ingredienti attivi, degli aminoacidi ramificati leucina, isoleucina e valina, detti aminoacidi ramificati essendo in particolare presenti sino al 75% della somma in peso degli aminoacidi o ingredienti attivi previsti.
23. Procedimento, secondo la rivendicazione 22, caratterizzato dal fatto di prevedere l’impiego di treonina e/o lisina quali ulteriori ingredienti attivi, treonina più lisina essendo in particolare presenti sino al 50% della somma in peso degli aminoacidi o ingredienti attivi previsti.
24. Procedimento, secondo la rivendicazione 22 e/o 23, caratterizzato dal fatto di prevedere l’impiego di metionina e/o fenilalanina e/o istidina e/o triptofano, quali ulteriori ingredienti attivi.
25. Procedimento, secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di prevedere l’impiego di tirosina e/o cist(e)ina, ossia cistina e cisteina, quali ulteriori ingredienti attivi.
26. Procedimento, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che la somma delle quantità in peso e/o peso molecolare di treonina e lisina è maggiore rispetto alla somma delle singole quantità degli altri aminoacidi essenziali utilizzati, ma minore rispetto alla somma delle singole quantità dei suddetti aminoacidi ramificati.
27. Procedimento, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che le quantità in peso e/o peso molecolare di treonina e di lisina sono ciascuna maggiore rispetto alle singole quantità degli altri aminoacidi essenziali utilizzati, alla quantità della somma dei suddetti aminoacidi ramificati.
28. Procedimento, secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che è previsto l'impiego di ulteriori aminoacidi, la somma in peso e/o peso molecolare dei quali è in una percentuale inferiore del 20% rispetto agli altri ingredienti attivi, e meno del 10% per ogni singolo ulteriore aminoacido.
29. Composizioni a base di aminoacidi per il miglioramento della funzione ventricolare miocardica in pazienti affetti da diabete, particolarmente ma non esclusivamente diabete di tipo 2, realizzate in accordo al procedimento secondo una o più delle rivendicazioni da 22 a 28. 30. Procedimento per la preparazione di composizioni a base di aminoacidi per il miglioramento della funzione ventricolare miocardica in pazienti affetti da diabete, particolarmente ma non esclusivamente diabete di tipo 2, caratterizzato dal fatto di prevedere l’impiego, quali ingredienti attivi, di aminoacidi essenziali e/o non essenziali, come ad una o più delle rivendicazioni da 1 a 15.
30. Composizioni a base di aminoacidi per il miglioramento della funzione ventricolare miocardica in pazienti affetti da diabete, particolarmente ma non esclusivamente diabete di tipo 2, e relativo procedimento di preparazione, secondo gli insegnamenti della presente descrizione e delle allegate rivendicazioni.