ITTO20070415A1 - Polimeri biocompatibili di bisacrilammidi e amminoacidi - Google Patents

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ITTO20070415A1
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Paolo Ferruti
Elisabetta Ranucci
Michele Trotta
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Description

D E S C R I Z I O N E
del brevetto per Invenzione Industriale
La presente invenzione è relativa a polimeri solubili e biocompatibili, ad una composizione comprendente gli stessi, e al loro uso per la preparazione di un medicamento.
Sono noti polimeri biocompatibili comprendenti nella catena principale ponti disolfuro. Tali polimeri possono essere considerati sistemi di rilascio sensibili agli stimoli in quanto il rilascio del farmaco viene favorito dalla rottura riduttiva del ponte disolfuro con conseguente degradazione della catena polimerica.
Questi sistemi consentono la veicolazione intracellulare di un farmaco in quanto il marcato ambiente riducente presente alTintemo delle cellule piuttosto che nei fluidi extracellulari facilita il rilascio dello stesso.
In seguito a somministrazione orale, i ponti disolfuro non sono influenzati dalle variazioni del pH nel tratto digestivo, e quindi permettono la veicolazione della sostanza attiva verso il colon, dove la riduzione avviene grazie all’azione della flora batterica.
Tra i polimeri biocompatibili sono inoltre noti coniugati del PEG con molecole bioattive, come ad esempio peptidi o enzimi, farmaci o liposomi legati al PEG mediante ponti disolfuro. Tali coniugati si sono dimostrati stabili a pH neutro, ma svantaggiosamente instabili in ambienti fisiologici fortemente riducenti.
All’inizio degli anni ’70 sono stati perciò studiati nuovi polimeri solubili e biocompatibili che permettono un rilascio controllato di farmaci in vivo, le poli(amidoamine) (Danusso, F.; Ferruti, P. Polymer 1970, 11, 88).
Le poli(amidoamine) (PAA) sono una famiglia di polimeri sintetici caratterizzati dalla presenza di gruppi amminici terziari e gruppi ammidici disposti regolarmente lungo la struttura del polimero. Sono normalmente degradabili in ambiente acquoso e generalmente non sono tossiche, nonostante la loro natura policationica (Ferruti et al., Biomaterials 1994, 15, 1235; Ferruti et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 1994, 6, 833).
Le PAA anfotere che portano una funzione carbossilica laterale sono anche meno tossiche e presentano una biocompatibilità paragonabile a quella del destrano.
Le stesse PAA se iniettate in animali sono in grado di concentrarsi nei tumori solidi grazie all’effetto EPR (Enhanced Permeation and Retention effect). Inoltre, sia le PAA anfotere che non anfotere hanno mostrato un potenziale come polimeri endosoma-litici per la veicolazione di geni e tossine (Richardson et al., J. Drug Targeting 1999, 6, 391; Richardson et al., Proceedings of thè International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, Boston, 1999; Voi. 26, pp 165-166).
Le PAA sono ottenute mediante poliaddizione di Michael di monoammine primarie o diammine secondarie a bisacrilammidi. La reazione è specifica e genera una grande varietà di strutture polimeriche. Ad esempio, in Emilitri et al., J. Polymer Sci.: Part A: Polymer Chem. 2005, 43, 1404, è riportata la preparazione di poli(amidoamine) contenenti gruppi disulfide lungo la catena polimerica ottenuti mediante reazione della 2-metilpiperazoina con N,N’-bis(acriloilcistamina) e con N,N’-bis(acriloilcistina).
E noto però che amine stericamente impedite reagiscono molto lentamente con le bisacrilammidi per dare polimeri di alto peso molecolare (Ferruti et al., Polymer 1985, 26, 1336; Ferruti et al., “Ion-Chelating Polymers (Medicai Applications”), in: “Polymeric Materials Encyclopedia”, voi. 5, J. C. Salamone, Ed., CRC Press Ine., Boca Raton, Florida 1996, p. 3334±3359).
Sono noti polimeri di bisacrilammidi con gli aminoacidi che non portano sostituenti in posizione a al gruppo amminico, come la glieina e la β-alanina. Questi polimeri sono reticolati e quindi non solubili e non utilizzabili per la somministrazione in vivo. Generalmente gli α-aminoacidi naturali non reagiscono però per formare polimeri nelle normali condizioni di reazione utilizzate per la preparazione delle PAA.
Attualmente si è pertanto alla ricerca di polimeri privi degli svantaggi dei polimeri dell’arte nota.
In particolare, è sentita l’esigenza di polimeri sintetici solubili e biocompatibili, che siano stabili nel circolo sanguigno ma facilmente degradabili una volta intemalizzati dalle cellule.
Scopo della presente invenzione è quello di trovare polimeri che non presentino i problemi sopra descritti e che quindi siano solubili, biocompatibili, stabili nel circolo sanguigno, ma facilmente biodegradabili.
Secondo la presente invenzione tale scopo viene raggiunto mediante i polimeri secondo la rivendicazione 1.
Nel seguito con il termine “biocompatibile” si intende biologicamente compatibile con tessuti, organi e funzioni dell’organismo e che non provoca risposte tossiche o immunologiche dello stesso.
In particolare, secondo un primo aspetto della presente invenzione vengono fomiti polimeri formati da monomeri ottenuti per reazione di una bisacrilammide con almeno un aminoacido e/o almeno un peptide comprendenti un gruppo tiolico e/o una ammina primaria sostituita in posizione a con un gmppo elettronattrattore e un gruppo che non sia idrogeno.
Vantaggiosamente tali aminoacidi e/o peptidi si comportano come monomeri difunzionali nella reazione con le bisacrilammidi permettendo la sintesi dei polimeri secondo la presente invenzione.
Preferibilmente i polimeri dell’invenzione sono ottenuti per poliaddizione di tipo Michael a partire da monomeri di Formula I
in cui:
Ri e R2sono indipendentemente selezionati nel gmppo costituito da H, gruppo alchilico comprendente un numero di atomi di carbonio tra 1 e 18, gruppo cicloalchilico comprendente un numero di atomi di carbonio tra 4 e 7, gruppo fenilico e gmppo benzilico, sostituiti o non sostituiti con sostituenti selezionati nel gruppo costituito da gruppo carbossile, gruppo ossidrile, gruppo amminico terziario e gmppo solfonico; oppure, i residui Ri, R2ed X possono formare un ciclo, sostituito o non sostituito con sostituenti selezionati nel gmppo costituito da H, gruppo alchilico comprendente un numero di atomi di carbonio tra 1 e 18, gmppo cicloalchilico comprendente un numero di atomi di carbonio tra 4 e 7, gruppo fenilico e gruppo benzilico.
X è selezionato nel gruppo costituito da gruppo alchilenico, comprendente un numero di atomi di carbonio tra 1 e 18, gruppo cicloalchilico comprendente un numero di atomi di carbonio tra 4 e 7;
Y è un residuo derivante da amminoacidi o peptidi comprendenti un gruppo tiolico e/o una ammina primaria sostituita in posizione a con un gruppo elettronattrattore e un gruppo che non sia idrogeno.
Preferibilmente il gruppo alchilico comprende un numero di atomi di carbonio tra 1 e 4, ed il gruppo cicloalchilico comprendente 6 atomi di carbonio.
Preferibilmente, X è selezionato nel gruppo costituito da -NH-CH2-NH-, -NH-CH(COOH)-NH- e
Preferibilmente il gruppo tiolico appartiene ad una cisteina e l’ ammina primaria sostituita in posizione a con un gruppo elettronattrattore appartiene ad un gruppo amminoacidico.
Vantaggiosamente, è stato notato come l’ingombro sierico e/o una riduzione della nucleofilia del gruppo amminico sostituito in a se confrontata a quella dell’ ammina primaria non stericamente impedita corrispondente permettono che la velocità della seconda addizione aH’acrilammide sia molto inferiore a quella della prima addizione. Inoltre la reattività dei gruppi amminici degli α-aminoacidi è influenzato dalla presenza sul carbonio in a del gruppo carbossilico.
Pertanto il gruppo amminico sostituito in a, vantaggiosamente, si comporta come gruppo monofunzionale e reagisce una sola volta con la bisacrilammide, portando alla formazione di polimeri lineari e di conseguenza solubili.
Inoltre, poiché la polimerizzazione di aminoacidi e/o peptidi con le bisacrilammidi è dovuta alla formazione di gruppi amidici, già naturalmente presenti nelle catene peptidiche corrispondenti, non si aggiungono gruppi reattivi estranei al peptide stesso non alterandone così le proprietà chimico-fìsiche.
In particolare, in una forma di realizzazione preferita dell’invenzione Y è scelto nel gruppo costituito da cisteina, cistina, glutatione ridotto, glutatione ossidato, lisina, RGDC, CRGDC, yLRGDC.
Preferibilmente i monomeri sono selezionati nel gruppo costituito da:
Vantaggiosamente i polimeri della presente invenzione si sono dimostrati stabili nel plasma ma sensibili alla rottura riduttiva che ne permette una rapida degradazione dopo intemalizzazione nelle cellule.
Secondo un secondo aspetto della presente invenzione viene fornita inoltre una composizione comprendente il polimero dell’ invenzione come sopra descritto.
Secondo un terzo aspetto della presente invenzione viene infine fornito l’uso del polimero o della sua composizione per la preparazione di un medicamento.
Inoltre, il polimero o la sua composizione possono essere utilizzati per la veicolazione di un principio attivo, e/o con funzioni peptido-mimetiche nonché come costituenti attivi di biosensori grazie alla loro capacità di legare selettivamente strutture cellulari superficiali.
Ulteriori caratteristiche della presente invenzione risulteranno dalla descrizione che segue di alcuni esempi meramente illustrativi e non limitativi.
Le seguenti abbreviazioni saranno usate nei seguenti esempi: BP (1,4-bisacriloilpiperazina), BAC (acido 2,2-bis(acrilammido)acetico (ottenuto come indicato in “Ferruti, P.; Ranucci, E.; Trotta, F.; Gianasi, E.; Evagorou, G. E.; Wasil, M.; Wilson, G.; Duncan, R Macromol. Chem. Phys. 1999, 200, 1644”), MBA (metilenbisacrilammide) NMR (Nuclear Magnetic Resonance), HPLC (High Performace Liquid Chromatography), MS (Mass Spectroscopy).
Dove non espressamente indicato la successione nei polimeri delle unità amminoacidiche o peptidiche avviene con concatenamento casuale.
Esempio 1
Sintesi di BP-L-Cisteina
BP (500 mg, 2,57 mmol) è sciolta in 0,86 mi di acqua distillata degasata e sotto atmosfera di azoto. L-cisteina (312 mg, 2,57 mmol) e idrossido di litio (107,8 mg, 2,57 mmol) sono poi aggiunti: il pH finale è così portato a ~ 9. La miscela viene agitata fino a ottenere una soluzione limpida e quindi lasciata a temperatura ambiente (20±3°C), sotto azoto, al buio e con agitazione occasionale per 72 ore. La soluzione grezza viene poi acidificata a pH~ 4 con l’aggiunta goccia a goccia di acido cloridrico e il prodotto grezzo, un solido giallino, è recuperato mediante riprecipitazione in acetone ed essiccamento sotto vuoto. Il prodotto grezzo è purificato in seguito a dissoluzione in acqua distillata, ultrafiltrazione attraverso una membrana di cellulosa rigenerata con “cut-off’ nominale 5000, e liofilizzazione della porzione trattenuta. Il prodotto finale, un solido bianco, è ottenuto in forma di cloridrato: resa 676 mg (75%).
1H NMR (D20) δ =2,8 (N-CH2-CH2-CO), δ =2, 95 (CH2-CH2-CO), δ = 3,60-3,67, δ= 3,4 (CH2-CH2S), δ=3,13-3,22 (S-CH2-CH), δ=3,98 (S-CH2-CH (COOH)-NH).
<13>C NMR (D20) δ=35 (N-CH2-CH2-CO), δ =26 (CH2-CH2-CO), δ=170 (CH2-CH2-CO), δ= 42 (a), δ=41 (CH2-CH2S) , δ=31 (S-CH2-CH) , δ=60 (S-CH2-CH (COOH)-NH), δ =174 (S-CH2-CH (COOH)-NH ).
Analisi elementare: (C13H23.2N304.5C1O.2S); Calcolato C=46.93, H= 7.02, 0=21.64, N=12.63, S=9.60, Cl=2.13 ; Found C=46.81, H =6.77, 0=21.34, N =12.43, S =9.11; C1 =2.21.
Potere rotatorio specifico [α]<2>°589=1,7 gradi dm<'1>g<'1>cm<3>.
Le caratteristiche di peso molecolare (determinato con metodi cromatografici) e solubilità sono riportate in Tabella 1.
Esempio 2
Sintesi di BAC-L-Cisteina
BAC (873,9 mg, 4,126 mmol, purezza 93,6%) viene sciolto in 1,38 mi di acqua distillata degasata, sotto atmosfera di azoto e in thè presenza di idrossido di litio (173,2 mg, 4,127 mmol). L-cisteina (500 mg, 4,127 mmol) è poi aggiunta con altro idrossido di litio fino a portare il pH finale a ~ 9. La miscela è agitata fino a ottenere una soluzione limpida e quindi lavorata esattamente come nell’esempio 1. La resa finale è di 1283 mg, (69,7%).
1H NMR (D20, picchi tutti allargati) δ=2,6 (N-CH2-CH2-CO), δ=2,82 (C3⁄4-C3⁄4-CO), δ = 5,8 (s, NH-CH (COOH)-NH) , δ= 3,4 (CH2-CH2S), δ=3,2 (S-CH2-CH), δ= 4,1 (S-CH2-CH (COOH)-NH).
<13>C NMR (D20) δ= 34 (N-CH2-CH2-CO), δ=27 (CH2-CH2-CO), δ=170 (CH2-CH2-CO), δ= 57 (NH-CH (COOH)-NH), δ=174 (NH-CH (COOH)-NH) , δ= 42 (CH2-CH2S), δ=30,6 (S-CH2-CH), δ= 63 (S-CH2-CH(COOH)-NH) δ = 172 (S-CH2-CH (COOH)-NH).
Analisi elementare: (CnH^NaOnCli^S); Calcolato 0=30,36, H= 6,07, 0=35,4, N=ll,02, S=7,36, Cl=9,77 ; Trovato C=29,83, H=5,28, 0=33,32, N =9,28, S =7,44; C =9,56.
Potere rotatorio specifico [a]589=2,7 gradi dm<'>g<'>cm .
Le caratteristiche di peso molecolare (determinato con metodi cromatografici) e solubilità sono riportate in Tabella 1.
Esempio 3
Sintesi di BP-L-Gre
BP (0.3065g, 1,579 mmol) è sciolta in acqua (0,54 mL) con le precauzioni riportate nelfesempio 1. L-glutatione ridotto (0.5002 g, 1,578 mmol) e carbonato di potassio (0,2203 g, 1,578 mmol), sono aggiunti nell’ordine. La miscela risultante, il cui pH dev’essere 9.5 ± 0,25, è poi lavorata esattamente come nell’esempio 1. Resa 0,4822 g ( 59.76%).
1H NMR (D20) δ = 3,62 (CH2-CH(NH2)-COOH); δ = 3,6 (NH-CH2-COOH); δ = 4,5 (CH2-CH(NHCO)-CONH); δ = 2,75-3 (S-CH2-CH); δ = 2,4 (CONH-CH2-CH2); δ = 3,3 (NH-CH2-CH2); δ = 2,95 (CH2-CH2-CON); δ = 2,10 (CH2-CH2-CH); δ = 3,75; δ = 3,0 (NCO-CH2-CH2); δ = 2,8 (CH2-CH2-S).
<13>C NMR (D20) δ = 62,5 (CH2-CH2-COOH); δ = 45 (NH-CH2-COOH); δ = 53 (CH2-CH(NHCO)-CONH) ; δ = 33 (S-CH2-CH); δ = 32 (CONH-CH2-CH2); δ = 43 (NH-CH2-CH2); δ = 29 (CH2-CH2-CON); δ = 25 (CH2-CH2-CH); δ = 42; δ = 28 (NCO-CH2-CH2); δ = 34 (CH2-CH2-S); δ = 170-174 (carboni quaternari).
Le caratteristiche di peso molecolare (determinato con metodi cromatografici) e solubilità sono riportate in Tabella 1.
Esempio 4
Sintesi di BAC-L-Gre
BAC (0,3270g, 1,578 mmol) e potassio carbonato (0,2245g, l,610mmol) sono sciolti in acqua (0,54 mL). L-glutatione ridotto (0,5001 g, 1,578 mmol) e potassium carbonate (0,2203 g, 1,578 mmol) sono aggiunti nell’ordine. La miscela risultante, il cui pH dev’essere 9,5 ± 0,25, è poi lavorata esattamente come nell’esempio 1. Resa 0.5433 g (65,68%). Gli spettri NMR e l’analisi elementare sono corrispondenti alla struttura ipotizzata.
Le caratteristiche di peso molecolare (determinato con metodi cromatografici) e solubilità sono riportate in Tabella 1.
Esempio 5
Sintesi di BP-L-Gox
Viene seguita la stessa procedura riportata nell’Esempio 3, partendo da BP (0,1940 g, 0,9988 mmol), acqua distillata (0,75 mL), L-glutatione ossidato (0,6452 g, 1,000 mmol) e potassio carbonato (0,1527 mg, 1,093 mmol). La miscela, lavorata nello stesso modo, da una resa di 0,7136g (85,03%).
1H NMR (D20) δ = 3,65 (CH2-CH(NH2)-COOH); δ = 3,6 (NH-CH2-COOH); δ = 4,75 (CH2-CH(NHCO)-CONH) ; δ = 2, 8-3, 2 (S-CH2-CH); δ = 2,5 (CONH-CH2-CH2); δ = 3,9 (anello piperazinico); δ = 2,9 (NCO-CH2-CH2); δ = 3,25 (NH-CH2-CH2);
<13>C NMR (D20) δ = 62 (CH2-CH(NH2)-COOH); δ = 53 (NH-CH2-COOH); 5 = 39 (CH2-CH(NHCO)-CONH) ; δ = 29 (S-CH2-CH); δ = 43 (CONH-CH2-CH2); δ = 29 (anello piperazinico); δ = 25 (NCO-CH2-CH2); δ = 44 (NH-CH2-CH2); 170-175 (carboni quaternari).
Le caratteristiche di peso molecolare (determinato con metodi cromatografici) e solubilità sono riportate in Tabella 1.
Esempio 6
Sintesi di BP-L-Gox
Viene seguita la stessa procedura riportata nelTEsempio 4, partendo da BAC (0,.2041 g, 1,030 mmol), acqua distillata (0,50 mL), L-glutatione ossidato (0,6447 g, 1,024 mmol) e potassio carbonato aggiunto in due riprese come indicato nell’esempio 2 (prima aggiunta 0,1405 g, 1,006 mmol; seconda aggiunta 0,1397 g, 0,1000 mmol). La miscela, lavorata nello stesso modo, da una resa di 0,3106 g (36,62%).
Le caratteristiche di peso molecolare (determinato con metodi cromatografici) e solubilità sono riportate in Tabella 1.
Esempio 7
Sintesi di BP-RGDC
a) Preparazione del peptide modificato.
Il peptide modificato di partenza, L-Arginil-glicil-L-glutamil-L-cisteina (RGDC), è preparato secondo una sintesi peptidica standard usando un sintetizzatore peptidico “ABI 433 Peptide Synthetiser (Applied Biosystems)” caricato con cisteina diprotetta (FMOC-Cys-Tritile) coniugata con resina di Wang (0,7 mmoli Cis/g). I derivati aminoacidici usati sono, nell’ordine, FMOC acido-L-aspartico 4-tert-butil estere, FMOC-Glicina e Na-FMOC-N’-(2,2,4,6,7-pentamethyl-dihydrobenzofuran-5-sulfonil)-L-arginina. I reagenti, N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) e piperidina, e i solventi, 1 -metil-pirrolidinone (NMP) e diclorometano (DCM) sono prodotti commerciali puri adatti alla sintesi peptidica. Il reattore è caricato con la resina (0,143 g, 0,1 mmol di cisteina) e con sei contenitori (due per residuo amminoacidico, perché ogni passaggio viene ripetuto due volte) ciascuno contenente 1 mmol di amminoacido protetto, cioè 0,411 g, 0,297 g and 0,648 g, rispettivamente. Le reazioni di accoppiamento sono condotte in NMP con esafluorofosfato di N,N,N',N'-tetrametil-0-(lH-benzotriazoll-il)uronio (HBTU) (1,896 g, 5xl0<"3>mol) e 1-idrossibenzotriazolo (HOBt) (675,5 mg, 5x10<'>mol) sciolto in 10 mi of dimetilformamide come agenti di accoppiamento. La deprotezione dei gruppi amminici è effettuata con piperidina e il distacco del peptide dalla resina con acido trifluoroacetico (20 mL) in presenza di acqua (0,5 mL), 4-tioanisolo (1 mL) e 1,2-etanditiolo (1 mL). Il prodotto finale è precipitato con etere, sciolto in acqua, filtrato e liofilizzato. La purificazione finale è effettuata tramite HPLC preparativa. Resa 42 mg (93,5 %).
1H NMR (D20) 6=2,85 (dd, HS-CH2-CH), 4,76-4,78 (m, HS-CH2-CH(COOH)-NH), 2,91-2,97 (m, HN-CO-CH2-CH), 4,56 (t, CH2-CH(COOH)-NH), 4,06 (dd, HN-CO-CH2-CO), 3,95 (t, CO-CH(NH2)-CH2), 1,68-1,71 (m, CH(NH2)-CH2-CH2), 1,91-1,93 (m, CH2-CH2-CH2-NH), 3,22 (t, CH2-CH2-NH-C(NH2)=NH).
MS (70 eV): m/z = 450 (M+). La concentrazione di gruppi SH, titolati secondo Ellman, fu di 2,178xl0<'3>mol/g, in accordo con un peso molecolare di 459.
b) Preparazione del polimero.
E’ seguita la stessa procedura usata nell’Esempio 3, partendo da BP (19,4 mg, 0,1 mmol), acqua distillata degasata (0,3 mL), RGDC (44,9 mg, 0,1 mmol) e carbonato di potassio (10 mg, 0,072 mmol). Immediatamente prima dell’uso il titolo del peptide è determinato iodometricamente e la quantità da impiegare calcolata in base al titolo. Il pH della soluzione è determinato potenziometricamente e se opportuno aggiustato al valore di 9,5 ± 0.51. La miscela di reazione è poi lavorata come indicato nell’ Esempio 3. Resa 25 mg (38%).
1H NMR (D20, picchi allargati) δ= 1,06 (S-CH2-CH2-CO) 1,60 (CH(NH2)-CH2-CH2-NH), 1,90 (CH(NH2)-CH2-CH2-NH), 3,60-3,67 (anello piperazinico), 4,59 (S-CH2-CH(COOH)-NH), 4,26 (CO-CH2-CH(COOH)-NH).
Le caratteristiche di peso molecolare (determinato con metodi cromatografici) e solubilità sono riportate in Tabella 1.
Esempio 8
Sintesi di BAC-RGDC
Si opera esattamente come indicato nell’Esempio 4, partendo da BAC (19,8 mg, 0,1 mmol), acqua distillata degasata (0,3 mL), RGDC (44,9 mg, 0,1 mmol) e carbonato di potassio (13.8 mg e 10 mg nelle due successive aggiunte). La miscela di reazione è poi lavorata nello stesso modo. Resa 36 mg (55.6%).
Gli spettri NMR e l’analisi elementare sono corrispondenti alla struttura ipotizzata.
Le caratteristiche di peso molecolare (determinato con metodi cromatografici) e solubilità sono riportate in Tabella 1.
Esempio 9
Sintesi di BP-CRGDC
Si prepara dapprima, con tecnica simile, un peptide analogo a RGDC, L-Cisteinil-L-Arginil-glicil-L-glutamil-L-cisteina, contenente un residuo cisteinico ad entrambe le estremità. Si deve notare che il residuo cisteinico in a è legato attraverso il suo carbossile, mentre quello in w è legato attraverso il suo amminogruppo. Pertanto, il peptide di partenza CRGDC contiene due gruppi sulfidrilici e un gruppo amminico terminale. I primi sono in grado di addizionarsi ai doppi legami delle bisacrilammidi anche a pH<7, mentre il secondo si addiziona solo come base libera, cioè a pH>8. Ne consegue che si possono fare reagire in modo differenziato i due gruppi e cioè, nel caso specifico, evitare interferenze del gruppo amminico sulla polimerizzazione lavorando a pH 6,8.
Preparato quindi il peptide, si procede esattamente come nell’Esempio 7 usando 0,1 mmol di CRGDC e le stesse quantità di BP e acqua, ma portando il pH a 6,8 con cauta aggiunta di una soluzione al 10% di idrossido di litio mantenendosi in atmosfera di azoto. La miscela di reazione si lavora poi come indicato nell’Esempio 7. Resa 37 mg (47.9%).
Gli spettri NMR e l’analisi elementare sono corrispondenti alla struttura ipotizzata. Si deve osservare che il polimero ottenuto contiene gruppi amminici liberi che si prestano ad una marcatura con fluoresceina isotiocianato o altri marcatori fluorescenti simili per seguirne la biodistribuzione, il traffico intracellulare e il destino metabolico.
Le caratteristiche di peso molecolare (determinato con metodi cromatografici) sono riportate in Tabella 1.
Esempio 10
Sintesi di un conolimero BAC-f2-metilniperazina CRGDCÌ
Si opera partendo da 0,1 mmol di BAC, 0,05 mol CRGDC e 0,05 mol 2-metilpiperazina (MeP). Si opera in due tempi. In un primo tempo, si aggiunge tutta la BAC alla 2-metilpiperazina e si aggiungono 0,1 mol di litio idrossido monoidrato. Si lascia reagire per 36 ore, poi si abbassa il pH della miscela di reazione fino a 6,8 con cauta aggiunta di acido cloridrico diluito, mantenendosi in atmosfera di gas inerte si aggiunge il peptide, si omogenizza la soluzione dopo aver aggiustato il pH dopo l’aggiunta se necessario, e infine si lascia a temperatura ambiente sotto azoto con agitazione occasionale per 8 giorni. Questa procedura è adottata per evitare l’interferenza del gruppo amminico libero del peptide. La miscela di reazione si lavora poi come indicato negli esempi precedenti. Resa 39 mg (72,8%).
Gli spettri NMR e l’analisi elementare sono corrispondenti alla struttura ipotizzata. Si deve osservare che il polimero ottenuto contiene gruppi amminici liberi che si prestano ad una marcatura con fluoresceina isotiocianato o altri marcatori fluorescenti simili per seguirne la biodistribuzione, il traffico intracellulare e il destino metabolico.
Le caratteristiche di peso molecolare (determinato con metodi cromatografici) sono riportate in Tabella 1.
Esempi 11 e 12
Sintesi di BP-vLRGDC e BAC-YLRGDC
Operando con metodi standard di sintesi peptidica si prepara il peptide γ-L-Lisil-L-Arginil-glicil-L-glutamil-L-cisteina (yLRGDC). Questo RGD modificato è un pentapeptide contenente un gruppo sulfidrilico derivante dalla cisteina e un gruppo amminico terminale derivante daira-amminogruppo della lisina ed è quindi da questo punto di vista simile al glutatione ridotto. I polimeri di questo esempio si preparano quindi in modo del tutto analogo a BP-L-Gre e BAC-L-Gre (Esempi 3 e 4) sostituendo al L-glutatione ridotto una quantità equimolecolare di yLRGDC e usando le stesse quantità degli altri reagenti. Le rese sono, rispettivamente, di 41 e 43 mg (52,0% e 54,5%, rispettivamente).
Gli spettri NMR e l’analisi elementare sono corrispondenti alla struttura ipotizzata.
Le caratteristiche di peso molecolare (determinato con metodi cromatografici) sono riportate in Tabella 1.
Esempi 13-18
Sintesi di MBA-L-Cis. MBA-L-Gre. MBA-L-Gox. MBA-RGDC. MBA-CRGDC. MBA-LRGDC
Si opera esattamente come indicato negli esempi 1, 3, 5, 7, 9, 11 sostituendo alla BP una quantità equimolecolare di MBA. Le rese di reazione e le caratteristiche dei prodotti sono del tutto analoghe.
Esempio 19
Sintesi di BP-L-Gre-Ord
Si tratta del polimero BP-L-Gre concatenato ordinatamente testa-testa-codacoda. Si opera fondamentalmente come nell’Esempio 3, ma operando in due tempi. Nel primo tempo si aggiunge solo una metà della bisacrilammide e si controlla il pH della soluzione mantenendolo nell’intervallo 6, 5-6, 8. Dopo 36 ore un prelievo dimostra per NMR che non esistono più doppi legami liberi, e una reazione di Ellman che non esistono più quantità apprezzabili di gruppi sulfidrilici liberi. A questo punto si aggiunge l’altra metà della BP, si porta il pEl a 9,5 con litio idrossido, e si lascia proseguire la reazione come indicato nell’esempio 3, lavorando poi la miscela come indicato. Resa analoga.
Tabella 1
Es. N° Polimero Peso molecolare Solubilità a temperatura ambiente (*5**)
1 BP-Cys =19600 =62300 S,a; S,b; I,c; I,d; I,e 2 BAC-Cys<M>n= 10600<Mw>= 21500 S,a***; I,b; I,c; I,d;
I,e
3 BP-GluRed Mn- 22700<Mw>= 36200 S a; I b; I c; I d; I e; 4 BAC-GluRed<M>«= 4200 M<W>= 6200 S a; I b; I c; I d; I e; 5 BP-GluOx Mn- 5200<Mw>= 13800 S a; I b; I c; I d; I e; 6 BAC-GluOx Mn= 4950 Mw= 7200 S a; I b; I c; I d; I e; 7 BP-RGDC Mn= 6800 = 10300 S,a; S,b; Sw,c; I,d;
I,e
8 BAC-RGDC Mn= 7600<Mw>=62300 Not determined 9 BP-CRGDC 66
Mn= 9000 Mw =22300
10 BAC-(MeP 66
Mn = 7600<Mw>=16300
CRGDC)
11 BP-gLRGDC 66
Mn= 8600 Mw=\i500
12 BAC- 66
<Mn>= 9600<Mw>= 16200
gLRGDC
13 MBA-L-Cis, u
Mn = 16600 Mw =34300
14 MBA-L-Gre, 66
Mn= 12600 ^=17800
15 MBA-L-Gox, 66
Mn =13200 =25900
16 MBA-RGDC, 66
Mn= 10300 Mw =21200
17 MBA- 66
<Mn>=16700 Mw =33700
CRGDC,
19 MBA- 66
<Mn>=17800 Mw =34000
LRGDC
19 BP-L-Gre- 66
Mn =13400<Mw>=25200
Ord
* S = solubile, Sw = rigonfiabile, I = insolubile.
** a = acqua, b = metanolo, c = acetone, d = cloroformio, e = dimetylformamide .
*** Solubile in acqua per valori di pH <2 e >6, insolubile nell’ intervallo.
Esempio 20
Sintesi di BP-cistina fBP-CYÌ
In una beuta, dotata di un agitatore magnetico e un ingresso per l’azoto viene
dissolta L-cistina (1,00 g, 4,12 mmol) in acqua bidistillata (1,4 mi) in atmosfera
inerte, insieme a potassio carbonato (1,115g, 8,24 mmol).
BP (0,818g, 4,12 mmol) viene aggiunta e la soluzione di reazione è agitata
per 30 minuti. Quindi l’ingresso di azoto viene chiuso e la soluzione di reazione è
posta in un bagno termostatato a 25°C e al riparo dalla luce diretta.
Dopo 48 ore, la soluzione viscosa è diluita con una soluzione acquosa di
acido cloridrico 1M fino a pH 3 e poi è precipitata con acetone 3:1 v/v. Il
precipitato viene estratto con ulteriori due volumi di acetone e eventualmente essiccato sotto vuoto.
Resa 1,98 g (73,8%, calcolato dopo la composizione del prodotto mediante analisi elementare). Mn<,>= 5 000; = 13 500.
Analisi elementare: Calcolata per (Ci4H22N406S223⁄40, 0,2 HC1): C% 40,17, H% 6,32, N% 11,71, S% 13,40; Cl% 1,60. Misurata: C% 39,73, H% 5,90, N% 11,57, S% 13,76; Cl% 1,63.
Solubilità: il polimero è solubile in ambiente acquoso a qualsiasi pH e in DMSO, ma insolubile nella maggior parte dei solventi organici.
Esempio 21
Sintesi di BAC-cistina (3⁄4AC-CY1
E’ stata seguita la stessa procedura utilizzata nell’esempio 9, ma utilizzando 1,5 volte la quantità di potassio carbonato. Il prodotto finale è raccolto mediante acidificazione a pH 3. Il precipitato è estratto mediante l’aggiunta di ulteriori 2 volumi di acetone e essiccato fino a peso costante sotto vuoto. Resa: 1,576 g (74.7%, calcolate dopo la composizione del prodotto mediante analisi elementare).<M>«= 11 900; goo.
Analisi elementare: Calcolata per (C12H18N408S2 2H20 HC1): C% 30,19, H% 4,89, N% 10,06, S% 11,51, Cl% 6,90. Misurata: C% 33,59, H% 5,35, N% 9,36, S% 10,82, Cl% 7,60.
Solubilità: il polimero è insolubile in ambiente acquoso a pH tra 1,0 e 4,0 mentre è solubile a tutti gli altri valori di pH. E’ insolubile in solventi organici.
Esempio 22
Analisi tossicologiche su BAC-CY e BP-CY
BP-CY e BAC-CY sono dissolti in DMEM a differenti concentrazioni comprese tra 10mg/ml e 2 mg/ml. Embriofibroblasti murini della linea cellulare 3T3/BALB-C Clone A31 sono incubate per 24 ore con le soluzioni del polimero e la loro vitalità è analizzata con sale di tetrazolinio WST-1, che permette la valutazione quantitativa di cellule metabolicamente attive. Nelle cellule vitali, la deidrogenasi mitocondriale converte enzimaticamente il sale di tetrazolinio WST-1 in formazan solubile, che viene quantificato spettrofotometricamente a 450 nm e correlato direttamente con il numero di cellule vitali presenti in coltura.
Entrambi i polimeri studiati sono risultati altamente citocompatibili, anche se sono state notate alcune differenze tra i due.
Nel caso del polimero BP-CY Paltò valore di IC50ottenuto (6,90 g/1), conferma certamente una buona citocompatibilità del composto testato (Figura 1).
Nel caso del polimero BAC-CY non è stata evidenziata una citotossicità apprezzabile anche a più alte concentrazioni testate (10 mg/ml), perciò non è stato possibile stabilire un valore di ICso e il materiale può essere considerato completamente citocompatibile (Figura 2).

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Polimero formato da monomeri ottenuti per reazione di una bisacrilammide con almeno un aminoacido e/o almeno un peptide; detto aminoacido e/o detto peptide comprendendo un gruppo tiolico e/o una ammina primaria sostituita in posizione a con un gruppo elettronattrattore e un gruppo che non sia idrogeno.
  2. 2. Polimero secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detti monomeri hanno Formula I:
    in cui: Ri e R2sono indipendentemente selezionati nel gruppo costituito da H, gruppo alchilico comprendente un numero di atomi di carbonio tra 1 e 18, gruppo cicloalchilico comprendente un numero di atomi di carbonio tra 4 e 7, gruppo fenilico e gruppo benzilico, sostituiti o non sostituiti con sostituenti selezionati nel gruppo costituito da gruppo carbossile, gruppo ossidrile, gruppo amminico terziario e gruppo solfonico; oppure, i residui Ri R2ed X possono formare un ciclo, sostituito o non sostituito con sostituenti selezionati nel gruppo costituito da H, gruppo alchilico comprendente un numero di atomi di carbonio tra 1 e 18, gruppo cicloalchilico comprendente un numero di atomi di carbonio tra 4 e 7, gruppo fenilico e gruppo benzilico. X è selezionato nel gruppo costituito da gruppo alchilenico, comprendente un numero di atomi di carbonio tra 1 e 18, gruppo cicloalchilico comprendente un numero di atomi di carbonio tra 4 e 7; Y è un residuo derivante da amminoacidi o peptidi comprendenti un gruppo tiolico e/o una ammina primaria sostituita in posizione a con un gruppo elettronattrattore e un gruppo che non sia idrogeno.
  3. 3. Polimero secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto gruppo alchilico comprende un numero di atomi di carbonio tra 1 e 4.
  4. 4. Polimero secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto gruppo cicloalchilico comprendente 6 atomi di carbonio.
  5. 5. Polimero secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che X è selezionato nel gruppo costituito da -NH-CH2-NH-, -NH-CH(COOH)-NH- e
  6. 6. Polimero secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detto gruppo tiolico appartiene a una cisteina.
  7. 7. Polimero secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detta ammina primaria sostituita in posizione a con un gruppo elettronattrattore appartiene ad un gruppo amminoacidico.
  8. 8. Polimero secondo ima qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detto gruppo Y è scelto nel gruppo costituito da cisteina, cistina, glutatione ridotto, glutatione ossidato, lisina, RGDC, CRGDC, yLRGDC.
  9. 9. Polimero secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detti monomeri sono selezionati nel gruppo costituito da:
  10. 10. Composizione comprendente un polimero secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9.
  11. 11. Uso di un polimero secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 o di una composizione secondo la rivendicazione 10, per la preparazione di un medicamento.
  12. 12. Uso di un polimero secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 o di una composizione secondo la rivendicazione 10, per la veicolazione di un principio attivo.
  13. 13. Uso di un polimero secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 o di una composizione secondo la rivendicazione 10, come peptido-mimetico.
  14. 14. Uso di un polimero secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 o di una composizione secondo la rivendicazione 10, come biosensore.
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