ITTO20080759A1 - Impiego di oatp come farmaco immunodepressivo - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Impiego di oATP come farmaco immunodepressivo"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo impiego di adenosina-5'-trifosfato-2',3'-dialdeide (nel seguito oATP) come farmaco ad attività immunodepressiva, nonché all'impiego di tale composto per la preparazione di medicamenti utili nel trattamento terapeutico di condizioni che beneficiano della somministrazione di principi attivi ad attività immunodepressiva, ed in particolare nel trattamento terapeutico di malattie autoimmunitarie e nel trattamento antirigetto di trapianti d'organo.
La molecola oATP è derivata dall'ATP per ossidazione degli idrossili presenti nelle posizioni 2' e 3' del ribosio a dialdeidi. Tale ossidazione può essere effettuata con un sale dell'acido periodico, come descritto in P. N. Lowe et al., Biochemical Society Transactions, vol. 7:1131-1133, 1979.
WO02/11737 descrive l'impiego di oATP come principio attivo avente attività antinfiammatoria e analgesica.
WO2005/077383 descrive l'impiego di oATP come agente farmacologico, utile nel trattamento di malattie che richiedono l'inibizione di angiogenesi, come ad esempio aterosclerosi e tumori.
La sperimentazione su cui si fonda la presente invenzione ha messo in evidenza che oATP presenta un'elevata attività immunodepressiva che ne permette l'impiego come farmaco antirigetto nei trapianti d'organo, nonché come farmaco per il trattamento terapeutico di malattie autoimmunitarie. In particolare, gli studi su cui si fonda l'invenzione hanno dimostrato che oATP è efficace nel dilazionare in modo significativo il rigetto di cellule pancreatiche trapiantate in animali diabetici.
Inoltre, a seguito della dimostrazione preclinica dell'efficacia di oATP come farmaco utile nel prevenire il rigetto dei trapianti, è stata verificata l'utilità della molecola in generale nel trattamento di malattie autoimmunitarie, come ad esempio, lupus eritematoso sistemico (SLE), sclerosi multipla, sclerodermia, sindrome di Sjogren e di Erdheim-Chester, psoriasi, morbo di Crohn, arterite di Takayasu, artrite reumatoide, diabete di tipo I e II, patologie tutte di origina autoimmunitaria. E' pertanto oggetto della presente invenzione l'impiego di oATP nella preparazione di medicamenti utili nei trattamenti sopra citati e definiti in dettaglio nelle rivendicazioni che seguono.
Per l'uso nelle terapie e nei trattamenti oggetto dell'invenzione, il composto oATP può essere formulato in forme farmaceutiche di per sé note e descritte nella letteratura brevettuale sopra citata. La somministrazione può essere orale, topica o parenterale. Forme farmaceutiche idonee alle diverse vie di somministrazione comprendono compresse, pastiglie, capsule, granulati, polveri, supposte, sciroppi, soluzioni, sospensioni, creme, pomate, gel, paste, lozioni, emulsioni e spray. Le composizioni farmaceutiche possono essere preparate come descritto in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook Mak Pub. Co., NY, USA, XVII ed.
La quantità di sostanza attiva per unità di dosaggio è generalmente compresa tra 0,01 mg e 100 mg per kg di peso corporeo, da somministrare una o più volte al giorno, a seconda del tipo e gravità della patologia e dello stato di salute del paziente trattato. Generalmente, la dose giornaliera per paziente potrà essere compresa tra 1 mg e 1000 mg, preferibilmente tra 5 mg e 500 mg.
I nuovi impieghi di oATP e di composizioni farmaceutiche che lo contengono sono supportate dalle prove che seguono:
Esempio 1
Prolungamento della sopravvivenza di insule pancreatiche trapiantate in topi diabetici, dopo somministrazione di oATP
Topi di ceppo C57BL/6 resi diabetici mediante somministrazione di streptozotocina (170 mg/kg) sono stati trattati con oATP. Ai topi diabetici sono state inoculate insule pancreatiche (contenenti cellule beta produttrici di insulina) ottenute da topi di ceppo BALB/c. L'isolamento delle insule è stato eseguito con il metodo descritto da Abdi R et al. in Diabetes, agosto 2002; 51(8):2489-95. In breve, i pancreas dei donatori venivano perfusi attraverso il dotto biliare comune con collagenasi di roditore (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) e digerite a 37°C per 30 minuti.
Le insule venivano purificate su gradiente di Ficoll discontinuo (Sigma) e prelevate con l'ausilio di uno stereomicroscopio. Almeno 500 insule venivano trapiantate nei topi riceventi, posizionandole al di sotto della capsula del rene sinistro.
Veniva quindi eseguito giornalmente il monitoraggio della glicemia, attraverso la valutazione dei livelli di glucosio del sangue prelevato da una vena della coda degli animali, al fine di controllare la funzionalità del trapianto di insule. Il rigetto veniva dichiarato quando veniva evidenziato il ritorno all'iperglicemia, ovvero quando i livelli di glucosio ematico risultavano > 250 mg/dl in due misurazioni successive. Inoltre, al termine della sperimentazione, le insule trapiantate venivano rimosse per l'esame istopatologico mediante asportazione della capsula renale, sotto guida microscopica.
Dopo l'inoculo di insule (tempo 0) i topi diabetici sono stati trattati con iniezione intraperitoneale di 30 mg/kg (1 mg/topo) di oATP per 6 giorni dall'esecuzione del trapianto: tempo 0, 2°, 4°, 6°, 8° e 10° giorno. Come riportato nella fig. 1, il rigetto delle insule trapiantate è risultato significativamente dilazionato nei topi diabetici trattati con oATP, rispetto ai controlli non trattati.
Analoghi risultati sono stati successivamente ottenuti somministrando oATP alla dose di 0,25 mg/topo (n = 5) (fig. 2).
Esempio 2
Prolungamento della sopravvivenza di insule pancreatiche trapiantate, indotto dalla somministrazione contemporanea di oATP e di rapamicina (rapa)
Utilizzando lo stesso modello sperimentale, è stato studiato l'effetto della somministrazione contemporanea di oATP (1 mg/topo) e del più attivo farmaco immunosoppressore, la rapamicina, utilizzata alla dose di 0,1 mg/topo. Come riportato nella fig. 3, il trattamento dei topi diabetici con o-ATP+rapamicina ha indotto un prolungamento altamente significativo della sopravvivenza delle insule pancreatiche se comparato ai due trattamenti singoli con solo oATP o con sola rapamicina. Con oATP 0,25 mg/topo e rapamicina a 0,1mg/topo si sono ottenuti risultati ancora migliori.
Questi risultati permettono di preconizzare l'impiego di oATP come sinergizzante dell'azione di farmaci immunosoppressori. Rientra perciò nell'ambito dell'invenzione l'impiego di oATP in terapia combinata con farmaci immunosoppressori, quali rapamicina, mediante somministrazione simultanea, separata o sequenziale; rientrano altresì nell'ambito dell'invenzione formulazioni farmaceutiche contenenti come principi attivi oATP e farmaci immuno soppressori.
Esempio 3
Utilizzo di oATP nell'artrite reumatoide L'artrite reumatoide è una malattia autoimmune, caratterizzata da importanti manifestazioni infiammatorie e dolorifiche a livello articolare.
La dimostrazione pre-clinica dell'efficacia di oATP come farmaco utile nel prevenire il rigetto dei trapianti ha indotto a verificare la possibilità di utilizzo di oATP nell'artrite reumatoide, che in clinica viene trattata con farmaci anti-rigetto, come la ciclosporina.
Gli esperimenti sono stati eseguiti utilizzando una coltura di cellule endoteliali. Le cellule endoteliali (HUVEC = human umbilical vein endothelial cells) sono state ricavate da cordone ombelicale umano mediante trattamento con collagenasi, come descritto in Ferrero et al., Cancer Res., 15 luglio 1996, 56(14):3211-5), e coltivate in fiasche ricoperte di gelatina all'1% utilizzando medium 199 contenente il 20% di siero bovino fetale inattivato al calore, l'1% di fattore di crescita derivato dalla retina bovina, 90 μg/ml di eparina, 100 IU/ml di penicillina e 100 μg/ml di streptomicina. Tutti gli esperimenti sono stati condotti su HUVEC ottenute dopo 1-4 passaggi. Il TNF alfa è utilizzato alla dose di 200 U/ml. Le HUVEC sono state incubate per 24 ore con oATP.
E' stata inoltre eseguita un'analisi citofluorimetrica per valutare l'espressione da parte delle HUVEC della molecola di adesione ICAM-1 e dei recettori per TNF alfa (TNFR1 e TNFR2). I campioni sono stati analizzati al FACScan con il supporto di un software CELLQuest. La sperimentazione eseguita ha permesso di mettere in evidenza i seguenti risultati:
1) oATP inibisce in vitro la migrazione TNF alfadipendente di PBMC (peripheral blood mononuclear cells) attraverso le HUVEC, come riportato in fig.
4;
2) oATP inibisce la up-regolazione, indotta da ATP, dell'espressione della molecola di adesione ICAM1 sulle HUVEC, misurata con analisi al FACS: Δ mean di intensità di fluorescenza (media di 4 esperimenti)= 29±0,3 nelle HUVEC non trattate, 65±0,5 in quelle trattate con ATP, 26±0,1 in quelle trattate con oATP e 35±0,2 in quelle trattate con ATP+oATP. Tale dato indica che l'endotelio, dopo trattamento con oATP, risulta meno idoneo a legare (e quindi a favorire) la diapedesi dei leucociti; 3) oATP down-regola la espressione del recettore 1 per il TNF (TNFR1) da parte delle HUVEC (fig. 5).
Si è inoltre dimostrato che, in un modello sperimentale di artrite reumatoide nel topo, in grado di "mimare" l'artrite reumatoide nell'uomo, il reclutamento di cellule immunitarie nella sede del processo autoimmune veniva ridotto dal trattamento con oATP. Ai fini della sperimentazione, l'artrite in topi del ceppo C57BL/6 è stata indotta utilizzando una miscela di anticorpi diretta contro il collagene di tipo II (Arthrogen CIA, i.e. Arthritis-inducing Monoclonal Antibody Cocktail, Chemicon International Inc., Temecula, CA).
Venivano iniettati ai topi 400 μl di una miscela di anticorpi, contenente 10 mg/ml, al giorno 0. Nel giorno successivo venivano iniettati negli stessi topi 100 μl di una soluzione do 0,25 mg/ml di lipopolisaccaridi batterici (Chemicon International Inc.). Dopo 10 giorni dall'inoculo di lipopolisaccaridi, l'induzione dell'artrite veniva verificata attraverso una valutazione dei segni e sintomi clinici.
Si è quindi somministrato oATP, alla dose di 4 mg/kg di peso corporeo, nel peritoneo degli animali. Dopo 6 ore dalla somministrazione del farmaco, i topi sono stati sacrificati e sono stati allestiti dei preparati istologici della zampa sede di artrite, eseguendo una colorazione con ematossilina ed cosina. I dati ottenuti, riportati nella fig. 6, che rappresentano un campione-tipo dei 3 eseguiti, dimostrano che il reclutamento di cellule infiammatorie nei topi trattati con oATP era ridotto rispetto a quello dei topi non trattati.
In vista dei risultati ottenuti, oATP può essere utilizzato nel trattamento dell'eziologia dell'artrite remautoide.
Inoltre, sulla base della sperimentazione ottenuta, è preconizzabile l'impiego di oATP nel trattamento della malattia di Erdheim-Chester, che è una forma sistemica di istiocitosi, non a cellule di Langherans. In tale malattia, per la quale non esiste un trattamento farmacologico, è coinvolta l'elevata produzione di TNFα e di altre citochemochine da parte di cellule di tipo macrofagico attivate.
Esempio 4
Utilizzo di oATP nel lupus eritematoso sistemico (SLE)
Anche questa patologia autoimmune risulta indicata per il trattamento con oATP.
Sono stati utilizzati topi femmine del ceppo MZB/NZW (Laboratori Jackson, Bar Harbor ME), capace di sviluppare spontaneamente SLE. Si sono valutati i livelli di proteinuria e di sopravvivenza negli animali (n=5) trattati con oATP oralmente, alla dose di 4 mg/kg, una volta al giorno, a partire dalla ventesima settimana di età dei topi. La sopravvivenza è stata osservata fino alla quarantesima settimana. La proteinuria è stata studiata utilizzando degli strips appositi per analisi urinarie (Bayer, Milano). I risultati, riportati nella fig. 7, dimostrano che il trattamento con oATP ha ridotto l'incremento della proteinuria, facilitando la sopravvivenza degli animali (fig. 8).
Esempio 5
Utilizzo di oATP nel trattamento della sclerosi multipla
La sperimentazione che segue, si riferisce all'utilizzo di oATP in un modello animale di encefalomielite sperimentale autoimmune, acuta e cronica, modello che viene utilizzato per la sclerosi multipla.
A) Attività dell'oATP nel trattamento dei deficit sensomotori in un modello di Encefalomielite Sperimentale Autoimmune (EAE) cronica nel ratto Questo studio è stato condotto per verificare se il trattamento con oATP possa indurre il ripristino delle funzionalità sensomotorie in un modello di encefalomielite sperimentale (EAE) cronica nel ratto indotta dal trattamento con MOG.
Tale patologia è stata indotta in ratti femmina adulti Dark Agouti (DA) dal peso di 120-170 g tramite iniezione intradermica nella base della coda di 50 µg di MOG1-125 ricombinante sospesi in PBS ed emulsionati con CFA (complete Freund's adjuvant) contenente M. Tuberculosis inattivato con il calore.
I ratti sono stati trattati giornalmente con il placebo (veicolo) o con oATP 0,1 o 1 mg/kg per os iniziando subito dopo l'inoculazione del MOG. Gli animali sono stati posti sotto osservazione clinica giornaliera (neuroscoring) per valutare l'insorgenza e il decorso della EAE.
L'indagine clinica ha rivelato un peggioramento dei sintomi neurologici a partire da 2-3 giorni dopo l'iniezione di MOG; il picco del deficit neurologico è stato raggiunto nel gruppo di controllo al giorno 13.
Il trattamento con oATP ha mostrato un notevole effetto nel ridurre la sintomatologia neurologica durante il periodo di monitoraggio in confronto ai ratti trattati con il veicolo.
Gli animali trattati con oATP 0,1 e 1 mg/kg per os hanno mostrato sintomi meno invalidanti a partire dal giorno 10 e fino alla fine dello studio; tale effetto è stato dose-dipendente, ed il gruppo trattato con oATP 1 mg/kg ha mostrato il miglior profilo di neuroprotezione tra il giorno 15 e il giorno 30.
In aggiunta a ciò, è stato osservato un ritardo nel raggiungimento del picco del deficit neurologico in entrambi i gruppi trattati con oATP rispetto al gruppo trattato con il veicolo.
Tali risultati confermano che l'oATP possiede un effetto neuroprotettivo nei modelli di encefalomielite sperimentale.
Materiali e metodi
60 ratti Dark Agouti (Harlan, Paesi Bassi) sono stati utilizzati in questo esperimento.
Gli animali sono stati suddivisi nei seguenti gruppi di trattamento:
- 20 ratti trattati giornalmente con oATP (0,1 mg/kg/die per os);
- 20 ratti trattati giornalmente con oATP (1 mg/kg/die per os);
- 20 ratti trattati giornalmente con il veicolo (gruppo placebo).
In tutti i gruppi la somministrazione è iniziata lo stesso giorno dell'inoculazione del MOG.
Ogni giorno è stato effettuato un esame clinico delle condizioni neurologiche di ciascun animale utilizzando una scala di valutazione con un range da 0 (nessun sintomo) a 5 (completa paralisi di tutti gli arti).
Il neuroscoring clinico è stato eseguito fino al giorno 50 (fine dello studio).
Risultati
L'induzione dell'EAE cronica nei ratti DA ha prodotto significativi deficit sensomotori (rilevati tramite un'apposita scala di valutazione) con un picco durante il 13° giorno dopo l'iniezione di MOG.
L'analisi degli score clinici ha rivelato una differenza significativa tra il gruppo trattato con il veicolo e quelli trattati con oATP (a due diversi dosaggi).
Durante i primi 10 giorni dello studio a partire dall'induzione dell'EAE, tutti i gruppi hanno mostrato un andamento simile. A partire dal 13° giorno, invece, lo score clinico nel gruppo veicolo è risultato significativamente più alto rispetto ai gruppi trattati con oATP; questa differenza si traduce in un grado notevolmente più elevato di sintomatologia neurologica (vedasi fig. 9).
Conclusioni
Questi risultati suggeriscono che l'oATP (a dosi pari a 0,1 e a 1 mg/kg per os) possiede un sostanziale effetto nel ridurre i sintomi e nel favorire il ripristino della funzionalità sensomotoria in un modello di EAE cronica nel ratto.
Gli animali trattati con oATP hanno mostrato una sintomatologia notevolmente ridotta e ritardata rispetto al gruppo di controllo; tale effetto è stato dimostrato essere dose-dipendente, dato che il gruppo ad alto dosaggio ha mostrato il miglior profilo di neuroprotezione tra il giorno 15 e il giorno 30 post-inoculazione.
B) Attività dell'oATP nel trattamento dei deficit sensomotori in un modello di Encefalomielite Sperimentale Autoimmune (EAE) acuta nel ratto
Questo studio è stato condotto per verificare se il trattamento con oATP possa indurre il ripristino della funzionalità sensomotoria in un modello di encefalomielite sperimentale acuta nel ratto (EAE).
L'EAE acuta è stata indotta in ratti Lewis adulti dal peso di 200-250 g tramite immunizzazione nella zampa posteriore con 100 µg di MBP (Guinea pig myelin basic protein) sospesi in 50 µl di soluzione salina ed emulsionati con 50 µl di CFA (complete Freund's adjuvant).
I ratti sono stati quindi trattati ogni giorno per via orale con il placebo (veicolo) o con oATP (0,1 o 1 mg/kg) iniziando a partire da 5 giorni dall'inoculazione della MBP; gli animali sono stati posti sotto osservazione clinica quotidiana (neuroscoring) per valutare l'insorgenza e il decorso della EAE.
Lo scoring clinico ha rilevato un peggioramento dei sintomi neurologici a partire dal giorno 10 post-inoculazione, con un picco nel gruppo di controllo al giorno 13 e una parziale regressione dei sintomi a partire dai giorni 18-19.
Il trattamento con oATP è stato in grado di ridurre significativamente la sintomatologia neurologica durante il periodo di monitoraggio in confronto ai ratti trattati con il veicolo.
Materiali e Metodi
Per questo esperimento sono stati utilizzati ratti Lewis femmina (Charles River, Germania) con un'età compresa tra 10 e 14 settimane e un peso di 200-250 g.
Gli animali sono stati suddivisi nei seguenti gruppi di trattamento:
- 15 ratti trattati giornalmente con oATP (0,1 mg/kg/die per os);
- 15 ratti trattati giornalmente con oATP (1 mg/kg/die per os);
- 15 ratti trattati giornalmente con il veicolo (gruppo placebo).
In tutti i gruppi la somministrazione è iniziata 5 giorni dopo l'inoculazione della MBP.
Ogni giorno è stato effettuato un esame clinico delle condizioni neurologiche di ciascun animale utilizzando una scala di valutazione con un range da 0 (nessun sintomo) a 5 (completa paralisi di tutti gli arti). Il neuroscoring clinico è stato eseguito fino al giorno 21 post-iniezione (fine dello studio).
Risultati
L'induzione di EAE acuta nei ratti Lewis ha prodotto significativi deficit sensomotori (rilevati tramite un'apposita scala di valutazione) a partire dal 10° giorno dopo l'iniezione di MBP, con un picco durante il 13° giorno.
L'analisi degli score clinici ha rivelato una differenza significativa tra il gruppo trattato con il veicolo e quelli trattati con oATP (a due diversi dosaggi) nel periodo compreso tra il 12° e il 15° giorno.
Il valore medio più alto di deficit neurologico per il gruppo veicolo è risultato pari a 3 (giorno 13); tale valore si è ridotto a 2,3 nel gruppo oATP 0,1 mg/kg e a 1,5 nel gruppo oATP 1 mg/kg (vedasi fig. 10).
Conclusioni
Questi risultati suggeriscono che l'oATP (a dosi pari a 0,1 e a 1 mg/kg per os) ha un sostanziale effetto nel ridurre i sintomi e nel favorire il ripristino della funzionalità sensomotoria in un modello di EAE acuta nel ratto.
Gli animali trattati con oATP hanno mostrato una sintomatologia notevolmente ridotta rispetto al gruppo di controllo; tale effetto è dose dipendente, dato che il gruppo ad alto dosaggio ha mostrato il miglior profilo di neuroprotezione.
I risultati ottenuti permettono inoltre di preconizzare l'impiego di oATP per il trattamento di pazienti diabetici sia di tipo I, sia di tipo II.
Il diabete di tipo I è una patologia autoimmune, come l'artrite reumatoide, ed i meccanismi alla base della patogenesi dell'autoimmunità possono essere efficacemente modulati dal trattamento con oATP, che riduce sia la diabetesi, che l'attivazione delle cellule immunocompetenti.
L'impiego di oATP risulta utile altresì in pazienti diabetici che necessitano di un trapianto di insule pancreatiche.
Anche il diabete di tipo II può giovarsi del trattamento con oATP, poiché l'insulite a carico del pancreas è caratterizzata da rilascio di molte citochemochine, la cui produzione può essere contrastata efficacemente dall’effetto immunosoppressivo indotto dalla somministrazione di oATP.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composto adenosina-5'-trifosfato-2',3'-dialdeide per l'impiego come farmaco immunosoppressivo.
- 2. Composto secondo la rivendicazione 1, in funzione del suo impiego come principio attivo avente attività antirigetto nei trapianti d'organo.
- 3. Composto secondo la rivendicazione 1, per l'impiego nel trattamento terapeutico di malattie autoimmunitarie.
- 4. Composto secondo le rivendicazioni 1 o 3, per l'impiego nel trattamento terapeutico di lupus eritematoso sistemico, sclerosi multipla, sclerodermia, sindrome di Sjogren, sindrome di Erdheim-Chester, artrite reumatoide, psoriasi, morbo di Crohn, arterite di Takayasu, diabete di tipo I e diabete di tipo II.
- 5. Impiego di adenosina-5'-trifosfato-2',3'-dialdeide per la preparazione di un medicamento avente attività immunosoppressiva.
- 6. Impiego secondo la rivendicazione 5, per la preparazione di un medicamento utile per il trattamento terapeutico di malattie autoimmunitarie.
- 7. Impiego secondo le rivendicazioni 5 o 6, per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico di una malattia autoimmunitaria scelta dal gruppo che consiste di lupus eritematoso sistemico, sclerosi multipla, sclerodermia, sindrome di Sjogren, sindrome di Erdheim-Chester, psoriasi, morbo di Crohn, arterite di Takayasu, artrite reumatoide, diabete di tipo I e diabete di tipo II.
- 8. Impiego secondo le rivendicazioni 5 o 6, per la preparazione di un medicamento con attività antirigetto nei trapianti d'organo.
- 9. Composizione farmaceutica comprendente adenosina-5'-trifosfato-2',3'-dialdeide in combinazione con un farmaco ad attività immunosoppressiva.
- 10. Preparazione farmaceutica contenente adenosina-5'-trifosfato-2',3'-dialdeide in combinazione con un farmaco immunosoppressore per uso simultaneo, separato o sequenziale nel trattamento di malattie autoimmunitarie.
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| ITTO20080759A1 true ITTO20080759A1 (it) | 2010-04-16 |
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|---|---|---|---|
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002071062A2 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diagnosis and treatment of inflammation and hyperactive immune conditions |
| US20050053612A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-10 | Granstein Richard D. | Nucleotide regulation of immune responses |
| EP1655032A1 (en) * | 2003-08-04 | 2006-05-10 | Universidad Del Pais Vasco-Euskal Herriko Unibersitatea | Compounds for the treatment of autoimmune and demyelinating diseases |
| WO2008097498A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | University Of Miami | Therapeutic hybrid implantable devices |
-
2008
- 2008-10-15 IT IT000759A patent/ITTO20080759A1/it unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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