ITTO980899A1 - Esteri glucidici di acidi carbossilici ramificati in grado di indurreil differenziamento cellulare eritroide. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Esteri glucidici di acidi carbossilici ramificati in grado di indurre il differenziamento cellulare eritroide" .
DESCRIZIONE
Campo tecnico
La presente invenzione si riferisce a composti che sono esteri glucidici di acidi carbossilici ramificati in grado di indurre il differenziamento cellulare eritroide, all'impiego di detti composti per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della β-talassemia, all'impiego di detti composti per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico dei tumori, e a una composizione farmaceutica comprendente almeno uno di detti composti ed un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Stato della tecnica anteriore
Da tempo è nota l'esistenza di sostanze, quali la 5-azacitidina, 1'idrossiurea, 1'eritropoietina, in grado di indurre la biosintesi di emoglobina F (fetale) in soggetti adulti (si vedano al riguardo De Simone J. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 79:4428-4431, ,1982 e Rochette J. et al., Blood Reviews 8, 213-224, 1994).
Tali sostanze, d'ora in avanti indicate come modificatori della risposta biologica, sono in grado di attivare il processo di trascrizione dei geni per le globine γ e quindi di indurre il differenziamento cellulare eritroide. L'attivazione della trascrizione dei geni per le globine γ permette di produrre emoglobina F mimando il fenotipo HPFH (High Persistance of Fetal Hemoglobin) che conferisce un quadro clinico favorevole anche a pazienti affetti da β-talassemia in forma omozigote.
E' altresì noto che alcuni acidi carbossilici a catena lineare agiscono come modificatori della risposta biologica, stimolando la sintesi di emoglobina fetale, in particolare attivando la trascrizione dei geni per le globina γ (Perrine SP et al., N. Engl . J. Med. 328:81-86, 1993 e Torkelson S. et al., Blood Cells, Molecules and Diseases, 22:150-158, 1996). Tali acidi carbossilici sono inoltre in grado di inibire la crescita e di indurre la differenziazione di cellule maligne e premaligne, particolarmente delle cellule leucemiche, agendo quindi come agenti antitumorali.
Detti acidi carbossilici lineari sono però caratterizzati da un tempo di vita piasmatico in vivo piuttosto breve, che può essere allungato mediante esterificazione sul gruppo alcolico di un glucide (Pouillart P. et al., J. Pharm. Sciences 81: 241-224, 1992).
us 5185436 descrive esteri dell'acido nbutirrico con composti polidrossilati scelti nel gruppo che consiste di alcoli poliidrici, monosaccaridi aldosi o chetosi in forma ciclica o lineare e acetonidi da questi derivati.
WO 96/03411 descrive glucidi e loro derivati, particolarmente preferiti il D-mannoso o un pentitolo quale xilitolo, esterificati con un acido carbossilico lineare scelto nel gruppo che consiste di acido fenilacetico, acido 3-fenilpropionico, acido 4-fenilbutirrico e acido n-butirrico.
Lo scopo della presente invenzione è fornire nuovi composti derivati da acidi carbossilici ramificati aventi una attività biologica come induttori del differenziamento cellulare eritroide maggiore rispetto a quella dei composti precedentemente descritti.
Descrizione dell'invenzione
Oggetto della presente invenzione sono esteri di glucidi, costituiti da una unità glucidica o un glicoside da essa derivato in cui almeno un gruppo alcolico è esterificato con un acido carbossilico ramificato, mentre i restanti gruppi alcolici sono in parte protetti con un gruppo protettore ed in parte si trovano sotto forma di ossidrili liberi.
In una forma di attuazione preferita della presente invenzione, detta unità glucidica è D-glucofuranosio, D-galattopiranosio, D-mannosio, saccarosio oppure lattosio.
In un'altra forma di attuazione preferita della presente invenzione detto gruppo protettore è isopropilidene .
In un'altra forma di attuazione preferita della presente invenzione detto gruppo protettore occupa (:
le posizioni 1,2 oppure 3,4 di detta unità glucidica.
In una ulteriore forma di attuazione preferita della presente invenzione detti acidi carbossilici ramificati sono scelti nel gruppo che consiste di acido 2-metilpropionico o isobutirrico acido 2,2-dimetilpropionico o pivaloico acido 3,3-difenilpropionico acido 3-metilbutirrico acido 3-fenilbutirrico acido 3,3-dimetilbutirrico acido 3-metilpentanoico
Secondo una forma di attuazione ancora più preferita della presente invenzione, l'unità glucidica parzialmente protetta da cui derivano gli esteri oggetto del presente brevetto corrisponde alle seguenti strutture e i gruppi alcolici impegnati con i gruppi isopropilidenici sono quelli specificamente indicati per ogni unità glucidica: il gruppo ossidrilico OH-3 dell'1,2-0-isopropilidene-D-glucofuranosio, il gruppo ossidrilico OH-6 del metil 3,4-0-isopropilidenebeta-D-galattopiranoside, il gruppo ossidrilico OH2 del metil 3,4-0-isopropilidene-beta-D-galattopiranoside, il gruppo ossidrilico OH-6 del metil 3,4-O-isopropilidene-alfa-D-galattopiranoside, il gruppo ossidrilico OH-2 del metil 3,4-O-isopropilidene-alfa-D-galattopiranoside .
Sono anche oggetto del brevetto altri esteri di acidi ramificati costituiti dai residui degli acidi carbossilici sopra elencati e da altri tipi di unità glucidiche derivanti da comuni carboidrati, purché caratterizzati dall'avere almeno uno specifico gruppo alcolico del residuo glucidico esterificato con un acido carbossilico ramificato, ed i restanti gruppi alcolici in parte protetti come gruppi isopropilidenici ed in parte sotto forma di ossidrili liberi.
Oggetto della presente invenzione sono inoltre i composti precedentemente descritti per l'impiego come induttori del differenziamento cellulare eritroide, eventualmente in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica preferibilmente scelto nel gruppo che consiste di citosina arabinoside, acido retinoico, plicamicina, mitramicina, idrossiurea, guanina, guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP) e guanosina monofosfato (GMP), più preferibilmente citosina arabinoside oppure acido retinoico.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è l'impiego dei composti precedentemente descritti, eventualmente in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica come precedentemente definito, per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della βtalassemia o dei tumori.
Ancora un ulteriore oggetto della presente invenzione è una composizione farmaceutica comprendente almeno uno dei composti precedentemente descritti e un veicolo farmaceuticamente accettabile, eventualmente in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica come precedentemente definito.
I vantaggi forniti dall'impiego dei composti oggetto del brevetto come induttori del differenziamento cellulare eritroide sono stati valutati mediante uno studio comparativo, i cui risultati sono schematizzati nelle Tabelle 1, 2 e 3 dell'Esempio comparativo. Lo scopo di tale studio era quello di confrontare il livello di differenziazione in senso eritroide ottenuto trattando la linea cellulare umana K562 con, ciascuno indipendentemente, due composti compresi nel presente brevetto (vale a dire 3-O-isobutirril-1,2-0-isopropilidene-D-glucofuranosio, indicato come GG6B e 3-O-pivaloil-1,2-0-isopropilidene-D-glucofuranosio, indicato come GG7B) e due composti di riferimento (vale a dire acido n-butirrico e 3-O-n-butanoil-1, 2-O-isopropilidene-a-D-glucofuranosio, indicato come GG3B).
La preparazione dei composti oggetto del brevetto viene effettuata secondo uno schema generale che prevede le tre seguenti fasi generali:
1) Preparazione di un determinato derivato glucidico avente almeno una funzione alcolica libera e le altre protette mediante gruppi protettori. I gruppi protettori preferiti si legano a detta unità glucidica dando luogo a ponti acetalici aventi la seguente formula generale:
in cui il gruppo R-C-R' deriva preferibilmente da fenilmetilene , metilene, cicloesilidene e più preferibilmente, da isopropilidene.
2) Esterificazione delle funzioni alcoliche libere del glucide mediante trattamento con il cloruro acido di un acido carbossilico ramificato.
3) Rimozione selettiva dei gruppi protettori, in modo tale da conservare un gruppo protettore ed il gruppo estereo dell'acido ramificato.
Le metodiche di sintesi da utilizzare per realizzare le tre fasi generali sopra descritte sono scelte tra le numerose·tecniche di-protezione e deprotezione dei gruppi alcolici dei carboidrati comunemente utilizzate secondo quanto riportato nella letteratura precedente, ad esempio in Methods in Carbohydra te Chemistry, Academic press, Volumi 2, 6 e 8.
Gli esempi che seguono vengono presentati a scopo di illustrazione e non sono intesi a limitare in alcun modo la portata della presente invenzione.
Esempi
Preparazione di esteri di glucidi Esempio 1
Preparazione del 3-O-isobutirril-l,2-0-isopropilidene-D-glucofuranosio con metodi analoghi a quelli riportati da P. Y Goueth e collaboratori, Journal Carbohydrate Chemistry 13 (1994) 249. Una soluzione di 1,2:5,6-di-O-isopropilidene-D-glucofuranosio commerciale (Aldrich) (5,0 g, 19,21 minoli), previamente seccato in pistola (3 ore a 50°C), in toluene anidro (45 mi) è addizionata di 6,4 mi (46,1 mmoli) di trietilammina anidra e di 4,3 mmoli di cloruro di 2-metilpropanoile e lasciata sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente. Dopo 24 ore la miscela di reazione è filtrata su setto poroso per eliminare il cloruro di trietilammonio formatosi,· quindi concentrata a piccolo volume, addizionata di una soluzione satura di NaHC03 (10 mi) e lasciata sotto agitazione magnetica per 30 minuti a temperatura ambiente (pH circa 8). Si estrae la sospensione risultante con acetato di etile (AcOEt) (4x20 mi), si seccano le fasi organiche con MgS04/ si filtra e si evapora il solvente a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto (6,11 g) è purificato mediante flash-cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con esano/ AcOEt 9:1, ottenendo il 3-0-(2-metilpropanoil)-1,2:5,6-di-O-isopropilidene-D-glucofuranosio puro (5,70 g) in resa del 91%, come un solido cristallino con Rf = 0,47 (esano/AcOEt 1:1); [a]D= -27,37° (c = 1,03, CH2C12); p.f. = 33-35°C. Il composto così preparato (5,70 g) è stato sospeso in 250 mi di AcOH acquoso all'80% e mantenuto in agitazione a 60°C. Dopo 6 ore e 30 minuti la soluzione è raffreddata a temperatura ambiente, addizionata di 250 mi di toluene ed evaporata a pressione ridotta, ripetendo tale operazione per due volte. Il grezzo ottenuto (4,99 g) , di consistenza solida, è purificato mediante cristallizzazione con toluene/esano ottenendo il 3-O-isobutirrii-1,2-O-isopropilidene-D-glucofuranosio puro (4,43 g) in resa del 91% come un solido cristallino avente Rf = 0,15 (esano/AcOEt 1:1); [a]D = 16,38° (c= 1,19, CHC13); p.f. = 78-81°C; analisi elementare: (calcolato per
Esempio 2
Preparazione del 3-Q-pivaloil-l ,2-0-iosopropilidene-D-glucofuranosio in analogia al procedimento descritto nell 'esempio 1. Una soluzione di 1,2 :5,6-di-O-isopropilidene-D-glucof uranosio commerciale {3,0 g, 11,52 mmoli)in toluene anidro (30 mi) è addizionata di 3,85 mi di trietilammina anidra e di 2,7 mmoli di cloruro di 2 ,2-dimetipropanoile. La soluzione è scaldata a 100 °C per 11 ore, quindi raffreddato, filtrato e concentrato a secchezza. Il residuo grezzo (4,31 g) è purificato mediante flash-cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con esano/ AcOEt 9:1, ottenendo il 3-0-(2,2-dimetilpropanoil)-1,2:5,6-di-0-isopropilidene-D-glucofuranasio puro (2,12 g) in resa del 53%, come un solido ceroso con Rf = 0,65 (esano/AcOEt 1:1); [a]D= -30,4° (c = 1,5, CHC13); p.f. = 33-35°C. Una porzione del composto così preparato (1,06 g, 3,09 mmoli) è stato sospeso in 45 mi di AcOH acquoso all'80% e mantenuto in agitazione a 60°C. Dopo 33 ore la soluzione è raffreddata a temperatura ambiente, addizionata di 50 mi di toluene ed evaporata a pressione ridotta, ripetendo tale operazione per due volte. Il grezzo ottenuto (1,06 g), è purificato mediante flashcromatografia su silice eluendo con esano/acetato di etile 1:1 ed ottenendo il 3-O-pivaloil-l,2-0-isopropilidene-D-glucofuranosio puro (0,53 g) in resa del 56% come uno sciroppo incolore avente Rf =
Esempio 3
Preparazione del metil 2-Q-isobutirrile-3,4-0-isopropilidene-beta-D-galattopiranoside con procedura analoga a quanto riportato da P.L. Barili, G. Berti, G. Catelani, F. Colonna, A. Marra, Tetrahedron Lett., 27, 2307, (1986). Si sospendono 5,0 g (25,79 mmoli) di metil β-D-galattopiranoside commerciale (Aldrich) e 160 mg di acido para-toluensolfonico in 270 mi di 2,2-dimetossipropano . Si mantiene la sospensione sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente per 48 ore; si tratta la. soluzione con 1,0 mi di trietilammina (Et3N), si elimina il solvente a pressione ridotta (temperatura del bagno 30°C), coevaporando più volte con toluene (3 x 100 mi). Il grezzo di reazione (500 mg), costituito per oltre il 95% dal metil 3,4-O-isopropilidene-6-0-metossiisopropile-beta-D-galattopiranoside è stato solubilizzato in 6 mi di toluene anidro e addizionato di 0,544 mi (3/90 mmoli) - di trietilammina anidra e di 0,372 mi (3,58 mmoli) di cloruro di 2-metilpropanoile. La miscela di reazione è lasciata sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente per 46 ore. Si filtra la sospensione ottenuta su setto poroso per allontanare il sale di trietilammonio che si forma durante la reazione, si evapora il solvente a pressione ridotta e il grezzo (615 mg), costituito principalmente dal metil 2-0-isobutirrile-3,4-0-isopropilidene-6-O-metossiisopropile-beta-D-galattopiranoside è stato solubilizzato in 10 mi di addizionato di 14,5 mg (0,057 mmoli) di tosilato di piridinio e la soluzione ottenuta è mantenuta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente. Dopo 20' si aggiunge Na2C03 solido, si lascia agitare per 15', quindi si evapora il solvente a pressione ridotta ottenendo un grezzo (530 mg) che, per flash cromatografia su colonna di gel di silice (etere di petrolio/AcOEt 1:1), fornisce il metil 2-0-isobutirrile-3,4-0-isopropilidene-beta-D-galattopiranoside puro (322 mg) in resa del 65%. Il prodotto è un solido bianco e presenta: Rf = 0,25 (etere di petrolio/AcOEt 1:1); p.f. = 74-75°C (cristallizzato da esano);
Esempio 4
Preparazione del metil 2-Q-pivaloile-3 ,4-0-isopropiledene-beta-D-galattopiranoside mediante esterificazione effettuata con procedura analoga a quanto descritto nell'esempio 3, impiegando 0,441 mi (3,50 mmoli) del cloruro dell'acido 2,2-dimetilpropanoico . Dopo 7 giorni, pur essendo presente ancora del prodotto di partenza, la miscela di reazione viene sottoposta a work-up analogo a quello dell'esempio 3. Il grezzo (710 mg) viene purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (70-230 mesh), eluendo con etere di petrolio/AcOEt 1:1. Si ottengono 384 mg di metil 2-O-pivaloile-3 ,4-0-isopropilidene-6-0-metossiisopropile-beta-D-galattopiranoside leggermente inpuro. Questo è stato solubizzato in 11 mi di 10:1, addizionato di 0,1 mi di AcOH 60% e la soluzione ottenuta è scaldata a riflusso. Dopo 15' si addizionano 0,5 mi di Et3N e si evapora il solvente a pressione ridotta ottenendo un grezzo (350 mg) che purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (70-230 mesh), eluendo con esano/AcOEt 1:1. Si ottiene il metil 2-0-pivaloile-3,4-0-isopropilidene-beta-D-galattopiranoside (302 mg) che presenta: Rf = 0,25 (esano/AcOEt 1:1); p.f. = 85-87°C (cristallizzato da etere di petrolio); [a]D= 19,3° (c = 1,07, CHC13); analisi elementare: (calcolato per C 56,59%; H 8,23%); C
-·
Esempio 5
Preparazione del metil 6-Q-isobutirrile-3,4-0-isopropilidene-beta-D-galattopiranoside con procedure analoghe a quanto riportato da P.L. Barili, G. Berti, G. Catelani, F. Colonna, A. Marra, Tetrahedron Lett., 27, 2307, (1986). Viene preparato il metil 3 ,4-0-isopropilidene-6-0-metossiisopropile-beta-D galattopiranoside. Ad una soluzione di quest'ultimo prodotto grezzo (1,0 g., 3,24 mmoli) in 9 mi di THF acquoso (0,5%), sono aggiunti 34,2 mg (0,129 mmoli) di 18 crown-6,530 mg (9,4 mmoli) di KOH solido e 0,77 mi (6,50 mmoli) di bromuro di benzile. La sospensione è lasciata sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente per 18 ore. Si addizionano quindi 20 mi di MeOH, si lascia agitare per 30' a temperatura ambiente e si evapora il solvente a pressione ridotta ottenendo un residuo che viene ripreso con CH2C1-, e lavato con H20 (4X20 mi). La fase organica, seccata con MgS04, filtrata ed evaporata a pressione ridotta, fornisce un grezzo (1,73 g) che viene purificato mediante flash-cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con esano (AcOEt 8,5:1,5 e poi con esano/AcOEt 8:2 si ottengono 938'mg (2,35 mmoli, resa 92%) di metil 2-0-benzil-3,4-O-isopropilidene-6-O-metossiisopropile-beta-D-galattopiranoside puro che viene spttoposto a reazione di idrolisi seguendo la procedura riportata nell'esempio 4. Il grezzo (819 mg), purificato per cromatografia su colonna su gel di silice (70-230 mesh), fornisce 541 mg di metil 2-0-benzil-3,4-0-isopropilidenebeta-D-galattopiranoside puro (resa 71%) . Una porzione del composto così preparato (330 mg, 1,017 mmoli) è stata sottoposta a reazione di esterificazione con procedura analoga a quanto descritto nell'esempio 3 solubilizzandola in 6 mi di toluene anidro, e addizionando 0,340 mi (2,44 mmoli) di trietilammina anidra (TEA) e 0,23 mi (3,5 mmoli) di cloruro isobutanoile. Dopo 40' la sospensione è trattata in modo analogo a quanto precedentemente riportato e fornisce un grezzo di 407 mg (1,032 mmoli) costituito esclusivamente dal metil 2-0-benzil-6-0-isobutanoil-3,4-0-isopropiliden-P-D-galattopiranoside (resa quantitativa) . Questi sono solubilizzati in 8 mi di acetato di etile, addizionati di 80 mg di idrossido di palladio attivato su carbone al 10% (Aldrich) e lasciati sotto agitazione magnetica in presenza di idrogeno. Dopo 5 ore e 30' si filtra la sospensione su setto poroso coperto da celite, si elimina il solvente a pressione ridotta e si ottiene un solido grezzo (319 mg) dal quale, per cristallizzazione con etere di petrolio, si ottiene come solido cristallino bianco, il metil 6-0-isobutanoil-3,4-0-isopropiliden-p-D-galattopiranoside in resa quantitativa. Il prodotto presenta: Rf = 0,20 (esano/AcOEt 4:6); p.f. = 104-107°C (cristallizzato da etere di petrolio); [a]D = 21,7° (c = 1,12,
Esempio 6
Preparazione del metil 6-0-pivaloile-3,4-0-isopropilidene-beta-D-galattopiranoside . Con procedura analoga a quanto riportato nell'esempio 5 viene preparato il metil 2-0-benzil-3,4-0-isopropiliden-p-D-galattopiranoside . Le successive reazioni di esterificazione nella posizione 6 con cloruro di pivaloile e di debenzilazione in 2 vengono effettuate rispettivamente con le metodiche illustrate nell'esempio 3 e 5. Si ottiene quindi, in resa quantitativa, il metil 6-0-pivaloile-3,4-0-isopropilidene-beta-D-galattopiranoside che si presenta come un solido bianco avente le seguenti caratteristiche: Rf = 0,29 (esano/AcOEt 4:6); p.f. = 125-129°C (cristallizzato da etere di petrolio;
[a]D = 21,4° (c = 1,0, CHC13); analisi elementare:
Esempio comparativo: valutazione dell'attività biologica
L'attività biologica dei composti descritti nella presente invenzione è stata valutata esaminando la loro capacità di indurre il differenziamento eritroide nella linea cellulare umana K562, che è in grado di differenziare in senso eritroide - vale a dire di esprimere i geni per le globine γ - se sottoposta a trattamento con modificatori della risposta biologica adatti a questo scopo. Il livello di differenziamento è stato valutato mediante valutazione della positività delle cellule alla benzidina. La produzione di emoglobina è stata valutata mediante elettroforesi su acetato di cellulosa e colorazione del gel con una soluzione a base di benzidina/H202. L'espressione dei geni per le globine γ è stata valutata mediante analisi Northern Blotting.
La Tabella 1 mostra i risultati di uno studio comparativo nel quale è stato valutato il livello di differenziamento eritroide (espresso come percentuale di cellule K562 positive alla benzidina rispetto alle cellule totali) ottenuto in seguito a trattamento di una linea cellulare umana K562 con, indipendentemente, GG7B, GG6B e acido n-butirrico.
La Tabella 2 mostra i risultati di una seconda serie di esperimenti in cui le cellule sono state trattate con, indipendentemente, GG7B, GG6B e GG3B, quest'ultimo già precedentemente descritto in US 5185436.
Tabella 1
♦composti di riferimento
Le valutazioni sono state eseguite dopo 7 giorni di induzione.
La Tabella 3 seguente, infine, mostra i risultati ottenuti sottoponendo le cellule K562 a tre differenti trattamenti combinati con: a) GG6B in concentrazione ottimale e citosina arabinoside 25 nM; b) GG7B in concentrazione ottimale e citosina arabinoside 50 nM; oppure c) GG7B in concentrazione sub-ottimale e acido retinoico 5 μΜ.
Tabella 3
In base ai risultati illustrati nelle Tabelle 1, 2 e 3 risulta evidente che gli esteri oggetto della presente invenzione hanno una attività biologica come induttori del differenziamento eritroide notevolmente maggiore rispetto a quella di altri induttori già noti ed utilizzati in precedenza, quali l'acido n-butirrico e il 3-0-nbutanoil-1 ,2-O-isopropilidene-a-D-glucofuranosio. Inoltre essi esibiscono bassa tossicità. Tali caratteristiche li rendono particolarmente adatti alla preparazione di un medicamento per il trattamento di pazienti affetti da β-talassemia, permettendo di diminuire la necessità di ricorrere alla terapia trasfusionale. Tali composti sono altresì adatti alla preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico dei tumori.
Claims (19)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti che sono esteri di un glucide, costituiti da una unità glucidica o un glicoside da essa derivato, aventi almeno un gruppo alcolico esterificato con un acido carbossilico ramificato e aventi i restanti gruppi alcolici in parte protetti con un gruppo protettore ed in parte sotto forma di ossidrili liberi.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui l ' unità glucidica è una unità monosaccaridica scelta nel gruppo comprendente D-glucofuranosio, D-galattopiranosio e D-mannosio, oppure una unità disaccaridica scelta nel gruppo comprendente saccarosio e lattosio.
- 3 . Composti secondo la rivendicazione 1 oppure 2 in cui gli acidi carbossilici ramificati esterificanti sono scelti nel gruppo che consiste di acido 2-metilpropionico o isobutirrico acido 2,2-dimetilpropionico o pivaloicoacido 3,3-difenilpropionico , acido 3-metilbutirrico , acido 3-fenilbutirrico acido 3,3-dimetilbutirrico acido 3-metilpentanoico
- 4. Composti secondo le rivendicazioni 1 a 3 in cui il gruppo protettore è isopropilidene.
- 5. Composti secondo le rivendicazioni 1 a 4 in cui detto gruppo protettore occupa le posizioni 1,2 oppure 3,4 di detta unità glucidica.
- 6. Composti secondo le rivendicazioni 1 a 4 in cui detta unità glucidica D-glucofuranosìo o un glicoside da essa derivato è esterificata sul gruppo ossidrilico in posizione 3 con un acido carbossilico ramificato scelto nel gruppo che consiste di acido 2-metilpropionico, acido 2,2-dimetilpropionico, acido 3,3-difenilpropionico, acido 3-metilbutirrico, acido 3-fenilbutirrico, acido 3,3-dimetilbutirrico, acido 3-metilpentanoico .
- 7. Composti secondo le rivendicazioni 1 a 4 in cui detta unità glucidica D-galattopiranosio o un glicoside da essa derivato è esterificata sul gruppo ossidrilico in posizione 2 con un acido carbossilico ramificato scelto nel gruppo che consiste di acido 2-metilpropionico, acido 2,2-dimetilpropionico, acido 3,3-difenilpropionico, acido 3-metilbutirrico, acido 3-fenilbutirrico, acido 3,3-dimetilbutirrico, acido 3-metilpentanoico .
- 8. Composti secondo le rivendicazioni 1 a 4 in cui detta unità glucidica D-galattopiranosio o un glicoside da essa derivato è esterificata sul gruppo ossidrilico in posizione 6 con un acido carbossilico ramificato scelto dal gruppo che consiste di acido 2-metilpropionico, acido 2,2-dimetilpropionico, acido 3,3-difenilpropionico , acido 3-metilbutirrico, acido 3-fenilbutirrico , acido 3,3-dimetilbutirrico, -acido 3-metilpentanoico .
- 9. 3-0-acil-l ,2-isopropilidene-D-glucofuranosio in cui il gruppo acilico è derivato da un acido carbossilico ramificato scelto nel gruppo che consiste di acido 2-metilpropionico, acido 2,2-dimetilpropionico, acido 3,3-difenilpropionico, acido 3-metilbutirrico, acido 3-fenilbutirrico, acido 3,3-dimetilbutirrico, acido 3-metilpentanoico .
- 10. Metil-2-0-acil-3,4-0-isopropilidene-{a oppure β)-D-galattopiranoside in cui il gruppo acilico è derivato da un acido carbossilico ramificato scelto nel gruppo che consiste di acido 2-metilpropionico, acido 2 ,2-dimetilpropionico, acido 3,3-difenilpropionico, acido 3-metilbutirrico, acido 3-fenilbutirrico, acido 3,3-dimetilbutirrico, acido 3-metilpentanoico .
- 11. Metil-6-0-acil-3,4-0-isopropilidene-(a oppure β) -D-galattopiranoside in cui il gruppo acilico è derivato da un acido carbossilico ramificato scelto nel gruppo che consiste di acido 2-metilpropionico, acido 2,2-dimetilpropionico, acido 3,3-difenilpropionico, acido 3-metilbutirrico, acido 3-fenilbutirrico, acido 3 ,3-dimetilbutirrico, acido 3 -metilpentanoico.
- 12 . Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 11 per l'impiego come induttori del differenziamento cellulare eritroide.
- 13. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni l a 11 per l'impiego come induttori del differenziamento cellulare eritroide in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica scelto nel gruppo che consiste di citosina arabinoside, acido retinoico, plicamicina, mitramicina, idrossiurea, guanina, guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP) e guanosina monofosfato (GMP).
- 14. Impiego dei composti secondo le rivendicazioni 1 a 11 per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della β-talassemia.
- 15. Impiego dei composti secondo le rivendicazioni 1 a il per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico dei tumori.
- 16. Impiego dei composti secondo le rivendicazioni 1 a 11 in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica scelto nel gruppo che consiste di citosina arabinoside, acido retinoico, plicamicina, mitramicina, idrossiurea, guanina, guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP) e guanosina monofosfato (GMP), per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della β-talassemia.
- 17. Impiego dei composti secondo le rivendicazioni 1 a 11 in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica scelto nel gruppo che consiste di citosina arabinoside, acido retinoico, plicamicina, mitramicina, idrossiurea, guanina, guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP) e guanosina monofosfato (GMP), per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico dei tumori.
- 18. Composizione farmaceutica comprendente almeno uno dei composti secondo le rivendicazioni 1 a 11 e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 19. Composizione farmaceutica comprendente almeno uno dei composti secondo le rivendicazioni 1 a 11 in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica scelto nel gruppo che consiste di citosina arabinoside, acido retinoico, plicamicina, mitramicina, idrossiurea, guanina, guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP) e guanosina monofosfato (GMP) e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
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