ITUA20164199A1 - Modulatori di soce compisizioni e relativi usi - Google Patents

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Tracey Pirali
Armando A Genazzani
Beatrice Riva
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Univ Degli Studi Del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
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Description

“Modulatori di SOCE, composizioni e relativi usi”
TESTO DELLA DESCRIZIONE
Campo dell’invenzione
La descrizione riguarda nuovi composti in grado di modulare l’entrata del calcio attivata dal reticolo endoplasmatico, nota anche come Ingresso di Calcio dipendente dai Depositi Intracellulari (Store Operated Calcium Entry = SOCE), composizioni e relativi usi.
Sfondo dell’invenzione
Il calcio (Ca<2+>) è uno ione di segnalazione multifunzionale che regola una vasta gamma di funzioni cellulari che variano da risposte a breve termine, come contrazione e secrezione, a controllo a lungo termine di trascrizione, divisione cellulare e morte cellulare (Jeremy T. Smyth, et al.; 2010. J. Cell. Mol. Med. Vol 14, No 10, pp. 2337-2349; Lewis Richard S. 2011Cold Spring Harb Perspect Biol;3:a003970). Molto basse concentrazioni di Ca<2+>nel citosol in associazione ad un gradiente massivo attraverso le membrane (il Ca<2+>è 10<5>volte più abbondante negli organelli e nel mezzo extracellulare) sono divenute una grande opportunità per utilizzare questo ione come specifico secondo messaggero. Un segnale di Ca<2+>codifica un messaggio attraverso la sua ampiezza, la durata del suo aumento, la frequenza dei suoi aumenti e l’esatta localizzazione spaziale nella cellula. Sono state identificate centinaia di proteine che governano questo processo e ciascun tipo di cellula possiede un unico insieme di proteine che vengono scelte per particolari funzioni, il “Ca<2+>toolkit” come definito da uno dei padri della moderna segnalazione del Ca<2+>(Berridge MJ, Bootman MD, Roderick HL. 20039. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 4:517-529). Come accennato in precedenza, alte concentrazioni di Ca<2+>sono presenti negli organelli intracellulari (con particolare riferimento al reticolo endoplasmatico/reticolo sarcoplasmatico (RE/RS)) e nello spazio extracellulare e flussi di Ca<2+>avvengono attraverso canali situati sulla membrana plasmatica o sulla membrana degli organelli intracellulari. Dato che le pompe e gli scambiatori di Ca<2+>sono presenti in entrambe le membrane per estrudere Ca<2+>dal citosol, è possibile affermare che tale fenomeno ne determini quanto prima la deplezione nel pool degli organelli intracellulari. Tra queste vie, l’ngresso di Calcio dipendente dai Depositi Intracellulari (SOCE), così denominato per la sua regolazione in base alla concentrazione di Ca<2+>libero ([Ca<2+>]) nei depositi di Ca<2+>del RE, è un meccanismo di entrata di Ca<2+>molto diffuso nelle cellule animali, che fornisce Ca<2+>per riempire nuovamente i depositi del RE e determinare i segnali cellulari di Ca<2+>(Putney JW.2011. Frontiers in Bioscience (Scholar Edition) 3:980-984).
L’ngresso di Ca<2+>dipendente dai depositi intracellulari è associato alla corrente elettrofisiologica ICRAC, descritta per la prima volta da Hoth e Penner (Hoth M, Penner R. 1992. Nature 355:353-356). I meccanismi molecolari alla base di questo fenomeno sono stati difficili da definire per diversi anni; ma ora si ritiene che i principali componenti del meccanismo siano i canali calcio-dipendenti attivati dal rilascio di Ca<2+>(CRAC). I canali CRAC sono costituiti da due fondamentali complessi proteici: le proteine Orai, che formano i canali ionici di membrana, e le proteine denominate molecole di interazione stromale (STIM), che fungono da sensore del calcio del RE e attivatori dei canali CRAC (Berna-Erro A, et al. Redondo PC, Rosado JA. 2012. Medicine and Biology 740:349-382; Soboloff J, Rothberg BS, Madesh M, Gill DL.
2012. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 13:549-565.; Lacruz RS, Feske S.2015. Annals of the New York Academy of Sciences 1356:45-79.). Inoltre, è importante sottolineare che altre proteine cruciali partecipano al processo del SOCE, tra cui i canali TRPC (Ong HL, Ambudkar IS.2015. Cell Calcium 58:376-386).
Le proteine STIM sono proteine ad un singolo dominio trans-membrana, altamente conservate fra le specie. Sono stati descritti due membri della famiglia, STIM1 e STIM2, il primo dei quali è più espresso. Roos et al. (2005; J Cell Biol.;169(3):435-45.), utilizzando un’analisi limitata con RNAi di cellule di Drosophila S2, hanno identificato STIM come avente un ruolo fondamentale nell’attivazione del SOCE; e una conclusione simile è stata raggiunta quasi contemporaneamente per quanto concerne STIM1 e STIM2 umane in uno screening di cellule HeLa (Jeremy T. Smyth, et al.; 2010. J. Cell. Mol. Med. Vol 14, No 10, pp. 2337-2349, Lewis Richard S.
2011Cold Spring Harb Perspect Biol;3:a003970). STIM1 è stata identificata come sensore di Ca<2+>per il SOCE dal momento che è specializzata nella risposta a significativi cambiamenti nei segnali di Ca<2>a livello del RE. La localizzazione di STIM1 è cruciale per il suo ruolo nel SOCE: quando i depositi di Ca<2+>sono colmi, STIM1 si trova in strutture tubulari in tutta la membrana del RE; ma quando i depositi sono svuotati, si sposta in strutture puntiformi nel sito in cui il RE si accosta direttamente alla membrana plasmatica. Questa ri-localizzazione di STIM1 all’interno dal RE verso la membrana plasmatica consente l’interazione diretta o indiretta e l’attivazione dei canali Orai. I canali Orai risiedono sulla membrana plasmatica e sono stati descritti tre membri della famiglia (Orai1, Orai2, e Orai3); con Orai1 che è quello maggiormente espresso ed è strettamente collegato a ICRAC(Jeremy T. Smyth, et al.; 2010. J. Cell. Mol. Med. Vol 14, No 10, pp. 2337-2349; Lewis Richard S. 2011 Cold Spring Harb Perspect Biol;3:a003970; Feske S, et al; 2005 J Exp Med.; 202(5):651-62; Nature; 11;441(7090):179-85).
Le correnti CRAC sono state inizialmente identificate in linfociti e mastcellule, e simultaneamente caratterizzate in differenti linee cellulari, come cellule B DT40, epatociti, cellule dendritiche, megacariocitiche e di rene canino Madin-Darby. Nei linfociti e nelle mastcellule, l’attivazione mediante antigene o recettore Fc innesca il rilascio di ioni Ca<2+>dai depositi intracellulari, causato dal secondo messaggero inositolo-(1,4,5)-trifosfato (IP3), che porta a un afflusso di ioni Ca<2+>attraverso i canali CRAC nella membrana plasmatica.
I canali CRAC mediano anche funzioni cruciali dalla secrezione all’espressione genica alla crescita cellulare e formano un processo essenziale per l’attivazione della risposta immunitaria adattativa. È stato dimostrato che le oscillazioni di Ca<2+>attivate mediante stimolazione del recettore per l’antigene della cellula T (TCR) interessavano solo la via di afflusso del canale CRAC attivato dal SOCE. Pertanto, l’afflusso di ioni Ca<2+>mediato dai canali CRAC e attivato dal SOCE è fondamentale per l’attivazione dei linfociti. (Anant B. Parekh e James W. Putney Jr.; 2005; Physiol Rev 85: 757–810.; Hogan G.p., et al; 2010; Annu. Rev. Immunol. 28:491–533; Patrick G Hogan and Anjana Rao; 2015; Biochem Biophys Res Commun. 24; 460(1): 40–49.; Feske S, Okamura H, Hogan PG, Rao A. 2003; Biochem Biophys Res Commun.; 311(4):1117-32.). Al contrario, le correnti di Ca<2+>associate al SOCE e identificate in cellule endoteliali, muscolo liscio, cellule epidermiche e linee cellulari di cancro della prostata, mostrano caratteristiche biofisiche alterate, il che suggerisce un’origine molecolare differente. Queste prove dimostrano che il Ca<2+>intracellulare ricopre un ruolo importante in differenti funzioni cellulari, e che la sua concentrazione è regolata dall’afflusso di Ca<2+>attraverso i canali calcio-dipendenti sulla membrana plasmatica e sul RE.
Inoltre, l’importanza dei canali CRAC per la salute umana è evidenziata da un numero crescente di studi genetici che hanno rilevato che pazienti che presentano mutazioni di STIM1/Orai1, con perdita o aumento di funzione, sono affetti da gravi problemi di salute, tra cui difetti muscolari, immunodeficienza, autoimmunità e disturbi correlati a sanguinamento (Feske S. 2010; European Journal of Physiology 460:417-435). Per quanto concerne le mutazioni con perdita di funzione sono state descritte almeno tre famiglie non imparentate che, a causa di mutazioni differenti, tra cui frameshift, non esprimono Orai1 sulla membrana plasmatica dei linfociti T, risultano prive del SOCE e non sono quindi in grado di attivare i linfociti T (Feske S, Müller JM, Graf D, Kroczek RA, Dräger R, Niemeyer C, Baeuerle PA, Peter HH, Schlesier M. 1996. European Journal of Immunology 26:2119-2126.; McCarl CA, et al.; 2009. J Allergy Clin Immunol.;124(6):1311-1318.e7.) Inoltre, sono state riportate famiglie con mutazioni di STIM1 che portano all’assenza di espressione della proteina e sono caratterizzate da una immunodeficienza da cellule T (Picard C, et al.; 2009, N Engl J Med. 7;360(19):1971-80.; Byun M, et al.; 2010. The Journal of Experimental Medicine.
207:2307-2312.; Fuchs S, et al.; 2012. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 188:1523-1533). Infine, anche se l’immunodeficienza rappresenta il segno distintivo della malattia, questi pazienti presentano anche disturbi linfoproliferativi, autoimmunità, miopatia congenita, anidrosi, disturbi dello smalto dentale, e disturbi associati a formazione di trombi causati da un difetto di attivazione piastrinica. Mentre alcune mutazioni danno luogo ad una ridotta attività che potrebbe essere potenziata farmacologicamente, la maggior parte delle mutazioni determina una significativa diminuzione dell’espressione proteica e quindi approcci farmacologici potrebbero essere indicati anche per questi disturbi. Attualmente, le mutazioni con perdita di funzione di STIM1 e Orai1, riportate in letteratura sono le seguenti: p.P165Q, p.R429C, p.R426C, p.E128RfsX9 per STIM1; e p.R91W, p.A103E, p.L194P, p.A88SfsX25 e p.H165PfsX1 per Orai1.
Le mutazioni con aumento di funzione di STIM1 o Orai1, interessano prevalentemente i muscoli scheletrici e le piastrine. Pazienti con mutazioni con aumento di funzione di STIM1 o Orai1, presentano un ampio e probabilmente continuo spettro di sintomi che interessano più organi e che sono differenti in intensità, progressione ed età di insorgenza. Inoltre, muscolo scheletrico e piastrine sembrano essere i principali sistemi colpiti. In letteratura sono descritti tre disturbi distinti (miopatia con aggregati tubulari, sindrome di Stormorken e sindrome piastrinica di York) e si possono ricondurre a mutazioni in una di queste due proteine (Lacruz RS, Feske S.2015. Annals of the New York Academy of Sciences 1356:45-79). La miopatia con aggregati tubulari (TAM) può essere ricondotta a mutazioni con aumento di funzione sia di STIM1 che di Orai1, ed è clinicamente caratterizzata da combinazioni variabili di: mialgie, crampi e rigidità muscolare, con o senza debolezza e con una distribuzione prevalentemente prossimale (Böhm J, et al. 2013. American Journal of Human Genetics 92:271-278; Nesin V, et al. 2014. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 111:4197-4202; Endo Y, et al. 2015. Human Molecular Genetics 24:637-648.) e dalla presenza di aggregati tubulari (gruppi regolari di tubuli con patologia muscolare derivati dal reticolo sarcoplasmatico)(Schiaffino S. 2012. Neuromuscul Disord 22:199-207.). La sindrome di Stormorken (Stormorken H, et al.
1995. Thromb Haemost 74:1244-1251) si associa ai sintomi miopatici, ma può includere anche una lieve tendenza al sanguinamento dovuta a disfunzione piastrinica, trombocitopenia, anemia, asplenia, miosi congenita, ittiosi, e può anche includere mal di testa o ricorrenti episodi ictus-simili (Misceo D,et al 2014. Human Mutation 35:556-564.). Anche in questo caso, mutazioni in STIM1 e Orai1 (Nesin V, et al. 2014. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 111:4197-4202) sono state associate alla sindrome. Infine, la sindrome piastrinica di York, recentemente descritta negli Stati Uniti, vede la discrasia ematica come fenotipo principale (Markello T et al. Molecular Genetics and Metabolism 114:474-482.) e fino ad ora è stata associata solamente a mutazioni in STIM1. Attualmente, le mutazioni di STIM1 e Orai1 con aumento di funzione, riportate nella letteratura sono le seguenti: p.F108I, p.I115F, p.H109R, p.H72Q, p.N80T, p.G81D, p.D84G, p.L96V, p.F108L, p.H109N, p.R304W, p.R304G per STIM1; e p.S97C, p.G98S, p.L138F, p.P245L per Orai1.
In breve, le mutazioni di STIM1 risiedono soprattutto nei motivi leganti il Ca<2+>EF-hand, modificando molto probabilmente l’affinità della proteina per gli ioni Ca<2+>, con l’unica eccezione di una mutazione situata sul lato citosolico della proteina su un dominio superavvolto che incide probabilmente sulla dimerizzazione/oligomerizzazione di STIM1; un probabile innesco di apertura per il canale Orai1. Le mutazioni di Orai1 si trovano nei domini transmembrana, in posizioni che potrebbero far presupporre un loro ruolo nel rivestimento del canale.
Tutti questi dati suggeriscono che i modulatori del SOCE sarebbero utili per il trattamento di malattie causate da un SOCE anormale. Un limite chiave nello studio del SOCE e del suo ruolo fisio- e patofisiologico è la mancanza di modulatori potenti e selettivi. Alcuni agenti sono disponibili (Sweeney ZK, Minatti A, Button DC, Patrick S.
2009. ChemMedChem 4:706-718), ma condividono inconvenienti comuni in termini di mancanza di potenza e/o specificità per i canali CRAC. I lantanidi (Ln<3+>) sono bloccanti non selettivi di canali cationici, mentre il 2-amminoetossidifenilborato (2-APB), un riproposto inibitore del recettore dell’inositolo-trifosfato, è un bloccante non specifico, che potenzia ICRACa basse concentrazioni micromolari, mentre inibisce ICRACa concentrazioni più elevate (Diver JM, et al. 2001. Cell Calcium 30:323-329). Il carbossiammido-triazolo (CAI) è un inibitore sintetico a molecola piccola dei canali del Ca<2+>non controllati da voltaggio, che è entrato in studi clinici di Fase I, II e III, sia come singolo agente citostatico che in combinazione con terapie citotossiche. Il CAI è, tuttavia, un agente non specifico che può avere come bersagli vie cellulari diverse dai canali del Ca<2+>non controllati da voltaggio (Lodola F, et al. 2012. PloS One 7:e42541.Lodola et al., 2012). Mentre le piccole molecole usate in passato (2-APB, CAI) si sono dimostrate non selettive, i modulatori di seconda generazione bloccherebbero i canali CRAC con un certo grado di selettività. Synta66, un composto sviluppato dalla GSK, inibisce ICRACcon una IC50di 0,3 M (Di Sabatino A. 2009.
Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 183:3454-3462), mentre la Hoffmann-La Roche ha recentemente riportato la scoperta di RO2959, un potente inibitore del canale CRAC con valori di IC50di circa 200 nM (Chen G, et al. 2013. Molecular Immunology 54:355-367). Per raggiungere questi valori di IC50, tuttavia, questa molecola deve venire preincubata con le cellule per un periodo da 30 a 60 minuti, il che suggerisce che può agire indirettamente su Orai1. Molto recentemente, Dolmetsch et al. hanno ottenuto mediante screening un microarray di piccole molecole attraverso un approccio innovativo che fa uso di domini funzionali minimi e hanno scoperto AnCoA4, un isoflavone capace di legarsi a Orai1 e di inibirla a concentrazioni submicromolari (Sadaghiani AM, et al.2014. Chemistry & Biology 21:1278-1292), ma non sono disponibili dati sulla sua specificità.
Molto interesse è stato rivolto a una serie di derivati di 3,5-bistrifluorometilpirazolo, indicati come BTP e divulgati dalla Abbott nel 2000 (Djuric SW, et al. 2000. Journal of Medicinal Chemistry 43:2975-2981.; US 20010044445; US 20010044445). Specificamente, BTP2 (Pyr2, YM-58483) è un potente inibitore, ma ha effetti pleiotropici sia su Orai che sui canali TRPC (Takezawa R, et al. 2006. Molecular Pharmacology 69:1413-1420). Successivamente, sono stati riportati altri pirazoli, identificati come Pyr. Pyr3, un inibitore selettivo precedentemente suggerito di TRPC3 (Kiyonaka S, et al. 2009. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106:5400-5405; Glasnov T. N. et al., ChemMedChem, 2009, 4:1816-1818), ha mostrato di inibire l’entrata del Ca<2+>mediata da TRPC3 e da Orai1 (Schleifer H, et al. 2012. British Journal of Pharmacology 167:1712-1722). Al contrario, due composti, Pyr6 e Pyr10, sono capaci di distinguere in una certa misura tra l’entrata del Ca<2+>mediata da Orai e da TRPC (Schleifer H, et al. 2012. British Journal of Pharmacology 167:1712-1722). La maggior parte di questi composti riportati mostra un anello di pirazolo con una parte arilammide in posizione 1. Composti simili sono descritti in WO2006115140 dalla Astellas Pharma (Yonetoku Y. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 4750-4760; 2008, 16, 9457-9466; 2006, 14, 5370-5383), in cui si riporta che inibitori pirazolici di CRAC sono utili in malattie dell’intestino. Altre pubblicazioni brevettuali che riguardano modulatori simili di canali CRAC includono le domande della Icozen Therapeutics e della Rhizen Pharmaceuticals, WO2011042797 e WO2011042798, in cui gli inibitori riportati sono derivati di pirazolo in cui un pirazolo sostituito è legato ad un gruppo fenile o piridina che presenta un’ammide inversa in posizione para. La sostituzione bioisosterica della parte arilammide con una struttura eterociclica fusa ha portato a una serie di modulatori pirazolici descritti dalla Hoffmann-La Roche nelle domande WO2013050270, WO2013050341, US20130158066, US20130158049 e US20130158040. La GlaxoSmithKline ha pubblicato due domande di brevetto distinte nel 2010: la prima (WO2010122088) comprende pirazol- e triazolcarbossammidi, mentre la seconda (WO2010122089) è incentrata esclusivamente su N-pirazolil-carbossammidi. Il legame ammidico è invertito in WO2010122088 se paragonato a WO2010122089. Calcimedica ha riportato composti di pirazolo come inibitori dei canali CRAC in WO2011139765, US2011263612, WO2010048559 e WO2009076454.
Nonostante tutte le domande riportate, c’è ancora una pressante e insoddisfatta necessità di modulatori a molecole piccole aventi specificità per STIM1 e/o Orai1 per regolare l’attività dei canali CRAC, in particolare per il trattamento di malattie e disturbi associati alla SOCE.
Sintesi dell’invenzione
Lo scopo della presente descrizione consiste nel fornire nuovi composti in grado di modulare la SOCE.
Secondo l’invenzione, lo scopo di cui sopra si ottiene grazie all’oggetto trattato specificamente nelle seguenti rivendicazioni, che sono da intendersi come parte integrante della presente descrizione.
La presente invenzione fornisce una classe di composti come nuovi modulatori di SOCE e il loro utilizzo in terapia. Più in particolare, l’invenzione fornisce una famiglia di 5-(trifluorometil)-1H-pirazoli con un anello di fenile in posizione 1 che presenta un triazolo in posizione para.
La presente descrizione fornisce composti di formula (I):
(I)
in cui:
A è selezionato tra H o CF3;
B è selezionato tra H, COOH o COOR1;
l’anello Hy è selezionato tra:
e
C è selezionato tra un gruppo C1-8alchile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchenile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchinile non sostituito o sostituito, un gruppo C3-6cicloalchile non sostituito o sostituito, arile non sostituito o sostituito, un gruppo eterociclico non sostituito o sostituito, un gruppo (CH2)m-C1-8alchile, (CH2)m-C2-8alchenile, (CH2)m-C2-8alchinile, un gruppo (CH2)m-cicloalchile, (CH2)m-arile e (CH2)m-eterociclico, in cui m è un numero intero tra 1 e 4;
R1è selezionato tra un gruppo C1-8alchile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchenile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchinile non sostituito o sostituito, un gruppo C3-6cicloalchile non sostituito o sostituito, arile non sostituito o sostituito, un gruppo eterociclico non sostituito o sostituito, un gruppo (CH2)n-C1-8alchile, (CH2)n-C2-8alchenile, (CH2)n-C2-8alchinile, (CH2)n-cicloalchile, (CH2)n-arile e (CH2)n-eteroarile, in cui n è un numero intero tra 1 e 4;
relativi idrati e/o solvati e/o sali e/o esteri e/o profarmaci farmaceuticamente accettabili.
La descrizione si riferisce a 5-(trifluorometil)-1H-pirazoli di formula (I) con un’attività specifica su SOCE.
La descrizione si riferisce anche all’utilizzo di composti di formula (I) per il trattamento in vivo di condizioni patologiche nelle quali la modulazione di SOCE potrebbe essere vantaggiosa, come disturbi allergici, malattie infiammatorie, dolore, malattie o disturbi autoimmuni, cancro e altre malattie proliferative, disturbi neurodegenerativi, sindromi mielodisplastiche, malattie ematologiche, malattie cardiovascolari, malattie degenerative del sistema muscoloscheletrico, malattie e disturbi epatici, malattie renali, diabete di tipo I, rigetto di trapianto, malattia del trapianto contro l’ospite, trapianto allogenico o xenogenico, tiroidite, infezioni virali e malattie rare legate a mutazioni di STIM1/Orai1, con perdita o aumento di funzione (miopatia tubulare aggregata (TAM), sindrome di Stormorken e sindrome piastrinica di York).
La descrizione fornisce inoltre composizioni farmaceutiche che comprendono almeno un composto di formula (I) e un veicolo farmaceuticamente accettabile. La composizione farmaceutica può inoltre comprendere uno o più agenti terapeutici addizionali.
Breve descrizione dei disegni
L’invenzione verrà ora descritta nel dettaglio, puramente a titolo di esempio illustrativo e non limitativo, con riferimento alle figure allegate, in cui:
- Figura 1: Traccia rappresentativa dell’Ingresso di Calcio dipendente dai Depositi Intracellulari (SOCE).
Gli esperimenti sono stati eseguiti prima e durante l’esposizione delle cellule ad una soluzione priva di Ca<2+>. In assenza di Ca<2+>, i depositi intracellulari di Ca<2+>sono stati svuotati mediante 2,5-t-butilidrochinone (tBHQ, 50 M; Sigma-Aldrich, Italia), inibitore per SERCA e quindi calcio 2 mM è stato nuovamente aggiunto alla soluzione extracellulare.
- Figura 2: Risposta del Calcio ai modulatori di SOCE.
(A) Le cellule BV-2 sono state poste in una piastra a 24 pozzetti rivestita con poli-dlisina e incubate per una notte. Dopo 24 h, le cellule sono state caricate con Fluo-4 2 M e poste in una soluzione extracellulare contenente Ca<2+>0 mM. I depositi sono stati svuotati con tBHQ 50 μM e l’afflusso di calcio è stato stimolato mediante aggiunta di Ca<2+>2 mM da solo (Ctrl), oppure in combinazione con: composto privo di attività (NM-3A), e composti che regolano positivamente (acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico) e negativamente (acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico) il SOCE. Le risposte del calcio sono espresse come variazioni di intensità di fluorescenza prima e dopo l’aggiunta dei modulatori selezionati.
(B) Le cellule BV-2 sono state saggiate per la risposta del calcio a differenti concentrazioni di acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico e acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1Hpirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico (0,1-0,3-1-3-10-30-100 μM), utilizzando il saggio fluorimetrico con Fluo-4. Le curve dose-risposta rappresentano la AUC% di entrambi i composti rispetto al controllo positivo.
- Figura 3: Il SOCE è potenziato in cellule HEK che esprimono forme mutate di STIM1 e Orai1.
SOCE indotto da tBHQ in cellule HEK di tipo selvatico o cellule HEK che sovraesprimono le proteine STIM1 (A) od Orai1 (B). Le tracce rappresentano le medie di circa 600 cellule da 20 vetrini coprioggetto eseguite in 4 giorni distinti per ogni condizione.
- Figura 4: Valutazione degli effetti dell’acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico in cellule con mutazioni in STIM1 e Orai1.
L’acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) benzoico 10 µM inibisce il SOCE in cellule normali e in cellule con mutazioni di STIM1 (A) o Orai1 (B). Nel dettaglio, il composto è in grado di far regredire la sovrattivazione delle proteine STIM1 e Orai1 mutate.
- Figura 5: Inibizione dose-dipendente di SOCE da parte dell’acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico
Cellule HEK STIM1 c.326A>G p.H109R (A) e HEK Orai1 c.734C>T p.P245L (B) sono state saggiate per la risposta del calcio a differenti concentrazioni di acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico (1-3-10-30-100 M) mediante analisi a singola cellula con Fura-2AM. Le curve concentrazione-risposta rappresentano l’AUC% dell’acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Nella descrizione che segue, vengono forniti numerosi dettagli specifici per consentire la piena comprensione delle forme di realizzazione. Le forme di realizzazione possono essere messe in pratica senza uno o più dei dettagli specifici, o con altri procedimenti, componenti, materiali, ecc. In altri casi, strutture, materiali, o operazioni ben note/noti non sono mostrate/mostrati o descritte/descritti nel dettaglio per evitare di confondere aspetti delle forme di realizzazione.
Il riferimento in tutta la presente descrizione a “una (aggettivo numerale) forma di realizzazione” o “una (articolo indeterminativo) forma di realizzazione” indica che un/una particolare aspetto, struttura, o caratteristica descritto/descritta in connessione con la forma di realizzazione è incluso/inclusa in almeno una delle forme di realizzazione. Quindi, le forme delle espressioni “in una (aggettivo numerale) forma di realizzazione” o “in una (articolo indeterminativo) forma di realizzazione” in vari punti in tutta la presente descrizione non sono necessariamente tutte riferite alla stessa forma di realizzazione. Inoltre, i/le particolari aspetti, strutture, o caratteristiche possono venire combinati/combinate in qualsiasi modo in una o più forme di realizzazione.
I titoli forniti in questa sede sono solo per convenienza e non interpretano l’ambito o il significato delle forme di realizzazione.
Una forma di realizzazione della presente descrizione fornisce composti di formula (I):
(I)
in cui:
A è selezionato tra H o CF3;
B è selezionato tra H, COOH o COOR1;
l’anello Hy è selezionato tra:
e
C è selezionato tra un gruppo C1-8alchile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchenile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchinile non sostituito o sostituito, un gruppo C3-6cicloalchile non sostituito o sostituito, arile non sostituito o sostituito, un gruppo eterociclico non sostituito o sostituito, un gruppo (CH2)m-C1-8alchile, (CH2)m-C2-8alchenile, (CH2)m-C2-8alchinile, un gruppo (CH2)m-cicloalchile, (CH2)m-arile e (CH2)m-eterociclico, in cui m è un numero intero tra 1 e 4;
R1è selezionato tra un gruppo C1-8alchile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchenile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchinile non sostituito o sostituito, un gruppo C3-6cicloalchile non sostituito o sostituito, arile non sostituito o sostituito, un gruppo eterociclico non sostituito o sostituito, un gruppo (CH2)n-C1-8alchile, (CH2)n-C2-8alchenile, (CH2)n-C2-8alchinile, (CH2)n-cicloalchile, (CH2)n-arile e (CH2)n-eteroarile, in cui n è un numero intero tra 1 e 4;
relativi idrati e/o solvati e/o sali e/o esteri e/o profarmaci farmaceuticamente accettabili.
Una ulteriore forma di realizzazione riguarda composti di formula (II):
(II)
in cui A, B e C hanno il significato come sopra descritto, relativi idrati e/o solvati e/o sali e/o esteri e/o profarmaci farmaceuticamente accettabili.
Una ulteriore forma di realizzazione riguarda composti di formula (III):
(III)
in cui A, B e C hanno il significato come sopra descritto sopra, relativi idrati e/o solvati e/o sali e/o esteri e/o profarmaci farmaceuticamente accettabili.
In una forma di realizzazione, quando R1e C, se presenti, sono indipendentemente selezionati tra un gruppo C1-8alchile sostituito, un gruppo C3-6cicloalchile sostituito, arile sostituito, un gruppo eterociclico sostituito, un gruppo C2-8alchenile sostituito, un gruppo C2-8alchinile sostituito, uno o più sostituenti sono indipendentemente selezionati tra alogeno, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OR2, -CN, -COOR2, -CONR2R3, -NR2R3, -NHCOR2, -NHSO2R2, -S(O)R2, -S(O)2R2, e -SO2NHR2;
in cui R2e R3sono uguali o diversi e indipendentemente selezionati tra H, un gruppo C1-C8alchile non sostituito o sostituito con uno o più atomi di alogeno e un gruppo C3-C6cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più atomi di alogeno. In una forma di realizzazione preferita, R1è selezionato tra metile, etile, terzbutile e isopropile non sostituiti.
In una forma di realizzazione, A è selezionato tra H e CF3.
In una ulteriore forma di realizzazione, B è selezionato tra H e COOH.
In una ulteriore forma di realizzazione, C è selezionato tra:
Il termine “alchile” si riferisce ad un gruppo monovalente a catena lineare o ramificata derivato da un idrocarburo insaturo di uno fino a otto atomi di carbonio. I gruppi alchile della presente invenzione possono essere opzionalmente sostituiti.
Il termine “alchenile” si riferisce ad un gruppo monovalente a catena lineare o ramificata derivato da un idrocarburo di due fino a otto atomi di carbonio con almeno un doppio legame carbonio-carbonio. I gruppi alchenile della presente invenzione possono essere opzionalmente sostituiti.
Il termine “alchinile” si riferisce ad un gruppo monovalente a catena lineare o ramificata derivato da un idrocarburo di due fino a otto atomi di carbonio con almeno un triplo legame carbonio-carbonio. I gruppi alchinile della presente invenzione possono essere opzionalmente sostituiti.
Il termine “arile” si riferisce a un sistema ad anello carbociclico mono- o biciclico avente almeno un anello aromatico che può essere opzionalmente sostituito. Il gruppo arile può essere fuso ad un anello di cicloesano, cicloesene, ciclopentano o ciclopentene, nel qual caso il gruppo arile può essere attaccato attraverso l’anello a cui è attaccato o attraverso l’anello aromatico stesso. I gruppi arile della presente invenzione possono essere opzionalmente sostituiti.
Il termine “cicloalchile” si riferisce ad un idrocarburo ciclico o biciclico monovalente saturo di tre fino a sei atomi di carbonio. I gruppi cicloalchile della presente invenzione possono essere opzionalmente sostituiti.
Il termine “alogeno” si riferisce a F, Cl, Br, o I.
Il termine “eterociclico” si riferisce ad un anello a 4, 5, 6 o 7 elementi contenente uno, due o tre eteroatomi indipendentemente selezionati dal gruppo costituito da azoto, ossigeno e zolfo. Gli anelli a 4 o 5 elementi hanno 0, 1, o 2 doppi legami e gli anelli a 6 o 7 elementi hanno 0, 1, 2, o 3 doppi legami. Gli atomi di azoto e zolfo possono essere opzionalmente ossidati, e l’atomo di azoto può essere opzionalmente quaternizzato. Il termine “eterociclico” include anche gruppi biciclici, triciclici, e tetraciclici in cui u n anello eterociclico è fuso ad uno o due anelli selezionati tra un anello di arile, un anello di cicloesano, un anello di cicloesene, un anello di ciclopentano, un anello di ciclopentene o altri anelli eterociclici monociclici. Eterocicli di questo tipo possono essere attaccati attraverso l’anello con il quale sono fusi o attraverso l’anello eterociclico stesso. Eterocicli includono, senza limitazioni, acridinile, benzimidazolile, benzofurile, benzotiazolile, benzotienile, benzossazolile, biotinile, cinnolinile, diidrofurile, diidroindolile, diidropiranile, diidrotienile, ditiazolile, furile, omopiperidinile, imidazolidinile, imidazolinile, imidazolile, indolile, isochinolile, isotiazolidinile, isotiazolile, isossazolile, morfolinile, ossadiazolile, ossazolidinile, ossazolile, piperazinile, piperidinile, piranile, pirazolidinile, pirazinile, pirazolile, pirazolinile, piridazinile, piridile, pirimidinile, pirimidile, pirrolidinile, pirrolinile, pirrolile, chinolinile, chinossalolio, tetraidrofurile, tetraidroisochinolile, tetraidrochinolile, tetrazolile, tiadiazolile, tiazolidinile, tiazolile, tienile, tiomorfolinile, triazolile, e simili. I gruppi eterocicli della presente invenzione possono essere opzionalmente sostituiti.
L’espressione “profarmaci farmaceuticamente accettabili” si riferisce a quei profarmaci dei composti della presente invenzione che sono, nell’ambito del giudizio medico, adatti per l’uso a contatto con i tessuti dell’uomo e mammiferi inferiori senza eccessiva tossicità, irritazione, e risposta allergica, che sono commisurati ad un ragionevole rapporto beneficio/rischio, e che sono efficaci per il relativo uso a cui sono destinati, come pure le forme zwitterioniche, quando possibile, dei composti dell’invenzione.
Il termine “profarmaco” si riferisce a composti che vengono rapidamente trasformati in vivo nel composto progenitore avente la formula sopra riportata, mediante una reazione in condizioni fisiologiche con un enzima, un acido gastrico o nel corpo vivente attraverso reazione di ossidazione, riduzione, idrolisi o enzimatica. Esempi di profarmaci sono composti in cui il gruppo carbossile è esterificato. Questi profarmaci possono venire ottenuti dai composti di formula (I) secondo procedimenti ben noti e come esemplificato nella Sintesi Generale dei composti di formula (I).
L’espressione “sale farmaceuticamente accettabile” si riferisce a quei sali che sono, nell’ambito del giudizio medico, adatti per l’uso a contatto con i tessuti dell’uomo e animali inferiori senza eccessiva tossicità, irritazione, risposta allergica e simili, e che sono commisurati ad un ragionevole rapporto beneficio/rischio.
Metaboliti di composti di formula (I) rientrano anche nell’ambito della presente descrizione. Il termine “metaboliti” si riferisce a tutte le molecole derivate da uno qualsiasi dei composti in una cellula o in un organismo di mammifero. I prodotti metaboliti vengono tipicamente identificati preparando un isotopo radiomercato (<14>C o<3>H) di un composto della descrizione, somministrandolo per via parenterale in una dose rivelabile, maggiore di 0,5 mg per kg di peso corporeo, a un animale come ratto, topo, cavia, scimmia, o uomo, lasciando un tempo sufficiente per il metabolismo (max 30 ore) e isolando i relativi prodotti di conversione da sangue, urina o da altri campioni biologici. Le strutture dei metaboliti vengono determinate mediante analisi MS, LC/MS o NMR.
I composti di formula (I) descritti in questa sede sono utili per il trattamento di una condizione patologica che dipende da una attività aumentata o diminuita di SOCE. Tali malattie sono state identificate come disturbi allergici, dolore, malattie infiammatorie, malattie e disturbi autoimmuni, cancro o altre malattie proliferative, disturbi neurodegenerativi, sindromi mielodisplastiche, malattie ematologiche, malattie cardiovascolari, malattie degenerative del sistema muscoloscheletrico, malattie e disturbi del fegato, malattie renali, diabete di tipo I, rigetto di trapianto, malattia del trapianto contro l’ospite, trapianto allogenico o xenogenico, tiroidite, infezioni virali e malattie rare legate a mutazioni di STIM1/Orai1, con perdita o aumento di funzione Di conseguenza, i composti di formula (I) sono utili per la prevenzione o il trattamento di:
- Malattie correlate a mutazioni di STIM1 e Orai1, con perdita o aumento di funzione, che includono, senza limitazioni: immunodeficienze (immunodeficienza da cellule T, malattie linfoproliferative, autoimmunità, miopatia congenita, anidrosi, disturbi dello smalto dentale, e una compromissione nella formazione di trombi dovuta a un difetto dell’attivazione piastrinica), miopatia con aggregati tubulari (TAM), sindrome di Stormorken e sindrome di York.
- Disturbi allergici, che includono rinite allergica, sinusite, rinosinusite, reazioni a farmaci, dermatite atopica, allergie alimentari, allergia al lattice, anafilassi e reazioni anafilattiche, congiuntivite, otite cronica o ricorrente e reazione orticarioide;
- Dolore, che include, senza limitazioni, dolore infiammatorio, dolore viscerale, dolore premestruale, dolore post-operatorio, dolore dentale, dolore centralizzato per lesione nervosa, neurite, nevralgie, emicrania o dolori a grappolo, avvelenamento, lesione ischemica, lesione post-traumatica, cistite interstiziale, dolore da infezione virale, batterica o parassitaria associato a sindrome dell’intestino irritabile e dolore associato a cancro;
- Malattie infiammatorie, che includono disturbi polmonari (come asma, sindrome da distress respiratorio acuto, lesione polmonare acuta, malattia polmonare ostruttiva cronica, bronchiectasia da fibrosi polmonare e fibrosi cistica), disturbi infiammatori cronici delle articolazioni (come artrite, artrite reumatoide, osteoartrite e malattie ossee associate ad un aumento del riassorbimento osseo), sindrome di Sjogren, malattia infiammatoria dell’intestino (come esofago di Barrett, ileite, colite ulcerosa e morbo di Crohn), malattie neuro-infiammatorie (come malattie demielinizzanti croniche del sistema nervoso, sclerosi multipla, neurodegenerazione associata all’AIDS e malattia di Alzheimer, meningite infettiva, encefalomielite, morbo di Parkinson, malattia di Huntington, sclerosi laterale amiotrofica ed encefalite virale o autoimmune), traumi al cervello o al midollo spinale, malattie infiammatorie dell’occhio (come distrofia corneale, tracoma, uveite, endoftalmite e oftalmite simpatica, congiuntivite allergica), malattie infiammatorie del rene (come glomerulonefrite, nefropatia, sindrome nefritica e nefropatia da IgA), malattie o disturbi del fegato, cirrosi biliare primaria, insufficienza epatica cronica, epatite cronica recidivante, vasculite, dermatite, disturbi infiammatori della pelle (come psoriasi, dermatomiosite ed eczema), malattie muscolari infiammatorie, malattie infiammatorie del cuore (come miocardite e cardiomiopatia, cardiopatia ischemica, infarto del miocardio e aterosclerosi), osteoartrite, vaginite, cistite interstiziale, mastocitosi, endometriosi, rinite allergica, sclerodermia, osteoporosi, trapianto xenogenico o allogenico, rigetto di trapianto, malattia del trapianto contro l’ospite, tubercolosi, lebbra, pre-eclampsia, lupus eritematoso, diabete di tipo I, tiroidite, miastenia grave, shock endotossico, shock settico, shock emorragico o anafilattico o shock indotto da chemioterapia del cancro e anemia emolitica autoimmune;
- Malattie autoimmuni che includono, senza limitazioni: malattie autoimmuni dell’occhio (come uveite autoimmune); malattie autoimmuni del sangue (come anemia emolitica autoimmune, anemia perniciosa, e trombocitopenia autoimmune cioè Porpora Idiopatica Trombocitopenica), malattie autoimmuni del sistema nervoso centrale e periferico (come sclerosi multipla, miastenia grave, sindrome Miastenica di Eaton-Lambert), neuropatie autoimmuni (come Guillain-Barre), malattie autoimmuni del sistema vascolare (come sindrome anti-fosfolipidica, vasculiti cioè granulomatosi di Wegener, arterite temporale, e malattia di Behcet), malattie autoimmuni della pelle (come dermatite erpetiforme, pemfigo volgare, pemfigoide bolloso, alopecia areata, psoriasi, e vitiligine); malattia autoimmune del tratto gastrointestinale (come morbo di Crohn, colite ulcerosa, celiachia, cirrosi biliare primaria ed epatite autoimmune); disturbo autoimmune della ghiandola surrenale (malattia di Addison), e malattie autoimmuni multi-sistema tra cui malattia del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (come lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, artrite reumatoide, polimiosite, dermatomiosite), spondiloartropatie (come spondilite anchilosante e artrite psoriasica), disturbi autoimmuni delle ghiandole endocrine (diabete mellito di Tipo I, tiroidite autoimmune, malattia di Graves, tiroidite di Hashimoto, ooforite autoimmune e orchite), glomerulonefrite mediata autoimmune, malattia infiammatoria dell’intestino e diabete autoimmune di tipo I;
- Disturbi neurodegenerativi, che includono, senza limitazioni, malattia di Alzheimer, demenza correlata ad AIDS, morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, retinite pigmentosa, atrofia muscolare spinale e degenerazione cerebellare;
- Sindromi mielodisplastiche, che includono, senza limitazioni, citopenie, displasia, anemia refrattaria (RA), anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS), anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB), anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (RAEB-T), leucemia mielomonocitica cronica (CMMl);
- Malattie ematologiche (anemia cronica e anemia aplastica);
- Malattie cardiovascolari, come: lesione ischemica associata ad infarti miocardici, ictus e lesione da riperfusione, aritmia e aterosclerosi e trombosi vascolare (venosa, arteriosa e intracardiaca);
- Malattie degenerative del sistema muscoloscheletrico (che includono osteoporosi e artrite);
- Malattie e disturbi del fegato che includono, senza limitazioni: lesione del fegato dovuta a trapianto, epatite, cirrosi altre e altre malattie del fegato correlate all’alcool;
- Malattie renali come quelle causate da un diverso meccanismo di lesione (per esempio lesione immunologica), che includono nefropatia da IgA (malattia di Berger), malattie glomerulari, glomerulonefrite membranoproliferativa e nefrite da lupus;
- Varietà di cancro, tra cui:
▪ tumori di origine mesenchimale tra cui il rabdomiosarcoma;
▪ tumori ematopoietici della linea linfoide, che includono leucemia, leucemia linfocitica acuta, leucemia linfoblasica acuta, linfoma di Hodgkin, linfoma non Hodgkin, linfoma a cellule B, linfoma a cellule T, linfoma a cellule capellute e linfoma di Burkitt;
▪ tumori ematopoietici della linea mieloide, che includono leucemia mieloide acuta e cronica, leucemia mielodisplastica e leucemia promielocitica;
▪ carcinoma di mammella, colon, rene, fegato e polmone, cancro di esofago, cistifellea, ovaio, pancreas, stomaco, cervice uterina, tiroide, prostata, e pelle, tra cui carcinoma a cellule squamose e cancro del polmone a piccole cellule;
▪ tumori del sistema nervoso centrale e periferico, che includono astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannoma;
▪ altri tumori, che includono melanoma, cancro follicolare della tiroide, sarcoma di Kaposi, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, seminoma, teratocarcinoma e cheratoacantoma,
- Infezioni virali che includono, senza limitazioni, herpesvirus, poxvirus, Epstein-Bar virus, Sindbis virus e adenovirus;
- Prevenzione dello sviluppo di AIDS in individui infettati da HIV.
I composti di formula (I) possono venire somministrati per varie vie adatte alla condizione da trattare. Vie adatte comprendono via orale, parenterale (tra cui sottocutanea, intramuscolare, endovenosa, intrarteriosa, intradermica, intratecale ed epidurale), transdermica, rettale, nasale, topica (tra cui orale e sublinguale), vaginale, intraperitoneale, intrapolmonare e intranasale.
I composti di formula (I) possono venire formulati come composizione farmaceutica in forma di compressa, capsula, soluzione acquosa, granulo, polvere, sospensione, crema, sciroppo, gel, emulsione e simili.
Il dosaggio dipende da una varietà di fattori tra cui età, peso e condizioni del paziente e via di somministrazione. Sebbene il dosaggio giornaliero possa variare da un individuo all’altro, il/i composto/composti verrà/verranno somministrato/somministrati ad un essere umano adulto in un range tra 0,0001 e 50 mg/kg di peso corporeo come dose singola giornaliera o tra 0,01 e 1 mg/kg come dosi ripetute giornaliere.
Le compresse contengono il/i composto/composti di formula (I) in miscela con eccipienti farmaceutici non tossici adatti per la produzione di compresse. Eccipienti di esempio potrebbero essere: diluenti inerti, come carbonato di sodio, lattosio, destrosio, cellulosa ecc.; agenti granulanti e disintegranti come amido di mais, glicolato, acido alginico; agenti leganti come gelatina o gomma arabica; agenti lubrificanti, per esempio biossido di silicio, stearato di magnesio o calcio, acido stearico o talco. Per la preparazione di supposte, una miscela, per esempio, di gliceridi di acido grasso o burro di cacao viene prima fusa e il/i composto/composti di formula (I) viene/vengono disciolto/disciolti omogeneamente sotto sbattimento. La miscela omogenea viene quindi raffreddata in stampi dalle dimensioni convenienti. Le preparazioni liquide, che comprendono soluzioni, sospensioni ed emulsioni, contengono il/i composto/composti di formula (I) in una miscela di eccipienti adatti per la produzione di una sospensione acquosa come carbossimetilcellulosa sodica, metilcellulosa, resina, alginato di sodio e gomme naturali o sintetiche. Infine, la preparazione liquida può contenere coloranti, aromi, stabilizzanti, conservanti e agenti addensanti adatti, come desiderato.
I composti della presente invenzione possono anche venire co-somministrati con uno o più agenti terapeutici addizionali.
I composti di formula (I) includono, senza limitazioni, i composti mostrati nella Tabella 1.
Tabella 1
Nome Struttura
etil-1-(4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
acido 4-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)butanoico
etil-1-(4-(4-(4-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(3-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(4-idrossi-3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(2-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(2-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico
acido 4-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico
etil-1-(4-(4-(4-fenossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-fenil-1H-1,2,3-triazolo
1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazolo 1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazolo
acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)butanoico
4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)anilina
3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenolo
1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazolo
3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)anilina
3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina
4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fluoropiridina
2-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina
4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina
1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazolo
4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metossifenolo
1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazolo
N-(4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetammide N-(3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetammide
N-(2-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetammide
N-(2-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetammide
acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico
1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(4-fenossifenil)-1H-1,2,3-triazolo
etil-1-(4-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
acido 4-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico
etil-1-(4-(1-(4-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(3-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(3-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(4-idrossi-3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(4-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(3-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(2-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
acido 3-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
acido 4-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
etil-1-(4-(1-(4-fenossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazolo
4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazolo 4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazolo
acido 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico
4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina
3-(5-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3H-pirazol-3-il)fenolo
4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazolo
3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina
3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridina
4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3-fluoropiridina
2-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridina
4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridina
4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazolo
4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metossifenolo
4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazolo
N-(4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetammide N-(3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetammide
acido 3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
acido 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-fenossifenil)-1H-1,2,3-triazolo
etil-1-(4-(4-(3-carbamoilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3-(metossicarbonil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3-sulfamoilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
metil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
terz-butil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
isopropil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
acido 1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilico
Sintesi Generale dei Composti di Formula (I)
Gli schemi seguenti mostrano un procedimento per preparare i composti della presente descrizione. Per una descrizione più dettagliata delle singole fasi di reazione, si vedano gli Esempi riportati qui di seguito. Gli esperti in materia si renderanno conto che possono essere utilizzate altre vie di sintesi per sintetizzare i composti dell’invenzione. Sebbene specifici prodotti di partenza e reagenti siano mostrati negli Schemi e appresso discussi, altri prodotti di partenza e reagenti possono essere facilmente sostituiti per ottenere una varietà di derivati e/o di condizioni di reazione. Inoltre, molti dei composti preparati con i procedimenti appresso descritti possono essere ulteriormente modificati alla luce della presente descrizione, usando la chimica convenzionale ben nota agli esperti in materia.
I composti di formula (I) presentano un anello di triazolo 1,4-disostituito, che viene sintetizzato mediante cicloaddizione di azide-alchino 1,3-dipolare catalizzata da rame (I) generato in situ da ascorbato di sodio (Angew. Chem. Int. Ed.2002, 41, 2596).
In dettaglio, i composti di formula (II)
(II)
possono venire prepararti come mostrato nel seguente Schema a:
Schema a
Mentre gli alchini vengono preparati applicando metodologie di sintesi note nel settore, le azidi vengono preparate seguendo il seguente Schema b o Schema c.
La reazione di condensazione tra etil-2-etossimetilen-4,4,4-trifluoro-3-ossobutirrato e 4-nitrofenilidrazina cloridrato in DMF a 100°C fornisce il pirazolo 1. La successiva idrogenazione del gruppo nitro fornisce l’intermedio 2. Infine, il protocollo di diazotazione-azidazione fornisce l’azide finale 3.
Schema b
La reazione di condensazione tra l’1,1,1,5,5,5-esafluoro-2,4-pentandione e la 4-nitrofenilidrazina cloridrato in DMF a 100°C fornisce l’intermedio 4. Il trattamento con acido cloridrico al 37% in etanolo bollente favorisce la disidratazione/aromatizzazione, portando al pirazolo 5. La successiva idrogenazione del gruppo nitro fornisce l’intermedio 6. In ultimo, il protocollo di diazotazione-azidazione dà l’azide finale 7.
Schema c
I composti di formula (III)
(III)
possono venire preparati secondo lo Schema d appresso riportato:
Schema d
Mentre le azidi vengono preparate applicando le metodologie di sintesi note nel settore, gli alchini vengono preparati seguendo il seguente Schema e e Schema f.
La reazione di condensazione tra l’etil-2-etossimetilen-4,4,4-trifluoro-3-ossobutirrato e la 4-bromofenilidrazina cloridrato in DMF a 100°C dà il pirazolo 8. Il successivo accoppiamento di Sonogashira del derivato di bromuro con il trimetilsililacetilene porta all’intermedio 9, che viene deprotetto con TBAF in THF ottenendo l’alchino finale 10.
Schema e
La reazione di condensazione tra l’1,1,1,5,5,5-esafluoro-2,4-pentandione e la 4-bromofenilidrazina cloridrato in DMF a 100°C dà l’intermedio 11. Il successivo accoppiamento di Sonogashira del derivato di bromuro con il trimetilsililacetilene porta all’intermedio 12, che viene deprotetto con TBAF in THF ottenendo l’alchino finale 13.
Schema f
L’acido carbossilico e gli esteri diversi da etilesteri in posizione 4 vengono preparati applicando metodologie di sintesi note nel settore, come esemplificato nello Schema g.
Schema g
Le reazioni chimiche descritte negli Esempi seguenti possono venire facilmente adattate alla preparazione di una serie di altri modulatori di SOCE dell’invenzione, e procedimenti alternativi per la preparazione dei composti della presente invenzione sono ritenuti rientranti nell’ambito della presente invenzione.
Per esempio, la sintesi di composti non esemplificati secondo l’invenzione può venire eseguita con successo mediante modifiche evidenti agli esperti in materia, per esempio proteggendo opportunamente gruppi interferenti, utilizzando altri reagenti adatti noti nel settore oltre a quelli descritti, e/o apportando modifiche ordinarie alle condizioni di reazione. In alternativa, altre reazioni descritte in questa sede o note nel settore saranno riconosciute come aventi applicabilità per la preparazione di altri composti dell’invenzione.
Esempio 1:
Sintesi di etil-1-(4-nitrofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (Intermedio 1).
Ad una soluzione di (4-nitrofenil)idrazina cloridrato (2,00 g, 10,5 mmol) in DMF (20 ml) viene aggiunto (E)-etil-2-(etossimetilen)-4,4,4-trifluoro-3-ossobutanoato. La miscela risultante viene agitata a riflusso per 2 ore. Quindi, viene aggiunto dietiletere e la fase organica viene lavata con acqua ( 2), essiccata su solfato di sodio ed evaporata ottenendo il composto 1 come solido giallo (3,34 g, 10,2 mmol, 96%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,39 (d, J 8,8 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,66 (d, J 8,8 Hz, 2H), 4,38 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1330
Esempio 2:
Sintesi di etil-1-(4-amminofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (Intermedio 2).
EtOAc (30 ml), Pd/C (0,90 g) ed etil-1-(4-nitrofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (3,00 g, 9,12 mmol) vengono aggiunti in atmosfera di idrogeno. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 2 ore, la miscela risultante viene filtrata sotto vuoto su un tampone di celite, lavata con EtOAc ed evaporata ottenendo il composto 2 come solido giallo (2,56 g, 8,56 mmol, 94%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,06 (s, 1H), 7,17 (d, J 8,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J 8,5 Hz, 2H), 4,37 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,19 (br s, 2H), 1,397 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1 300
Esempio 3:
Sintesi di etil-1-(4-azidofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (Intermedio 3).
Ad una sospensione di etil-1-(4-amminofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (2,6 g, 8,70 mmol) in acqua (40,7 ml) viene aggiunto HCl al 37% (3,3 ml). La miscela risultante viene raffreddata a 0°C e viene aggiunta una soluzione di NaNO2(0,57 g, 8,26 mmol) in acqua (3,9 ml). Dopo 10 minuti viene aggiunta una soluzione di NaN3(0,64 g, 9,85 mmol,) in acqua (3,9 ml) e la reazione viene lasciata raggiungere la temperatura ambiente e agitata per 1 ora. La miscela viene estratta mediante diluizione con EtOAc e lavaggio con acqua ( 1). La fase organica viene essiccata su solfato di sodio ed evaporata ottenendo il composto 3 come olio rosso (2,20 g, 6,77 mmol, 78%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,08 (s, 1H), 7,39 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J 8,5 Hz, 2H), 4,35 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1326
Esempio 4:
Sintesi di 1-(4-nitrofenil)-3,5-bis(trifluorometil)-4,5-dihydro-1H-pirazol-5-olo (Intermedio 4).
1,1,1,5,5,5-Esafluoropentan-2,4-dione (3,4 ml, 24,28 mmol), DMF (43,8 ml) e (4-nitrofenil)idrazina cloridrato (4,38 g, 23,17 mmol) vengono aggiunti nell’ordine. La miscela risultante viene agitata a riflusso per 2 ore. La reazione viene estratta mediante diluizione con dietiletere e lavaggio con acqua ( 3). La fase organica viene essiccata su solfato di sodio ed evaporata ottenendo il composto 4 come polvere gialla (7,55 g, 22,01 mmol, 95%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,12 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J 8,7 Hz, 2H), 3,76 (d, J 19,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J 19,5 Hz, 1H). MS: M+1344
Esempio 5:
Sintesi di 1-(4-nitrofenil)-3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazolo (Intermedio 5). Ad una soluzione di 1-(4-nitrofenil)-3,5-bis(trifluorometil)-4,5-diidro-1H-pirazol-5-olo (2 g, 5,83 mmol) in EtOH (100 ml) viene aggiunto HCl al 37% (10,6 ml). La reazione viene agitata a riflusso per tre giorni. Dopo il completamento della reazione, l’EtOH viene eliminato sotto vuoto. Quindi, viene aggiunto CH2Cl2e la fase organica viene lavata con soluzione acquosa satura di NaHCO3( 2), essiccata su solfato di sodio ed evaporata, ottenendo il composto 5 come olio marrone (1,65 g, 5,07 mmol, 87%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,40 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H). MS: M+1326
Esempio 6:
Sintesi di 4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)anilina (Intermedio 6).
EtOAc (44 ml), Pd/C (1,3 g) e 1-(4-nitrofenil)-3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazolo (4,4 g, 13,5 mmol) vengono aggiunti in atmosfera di idrogeno. Dopo aver agitato a temperatura ambiente per 2 ore, la miscela risultante viene filtrata sotto vuoto su un tampone di celite, lavata con EtOAc ed evaporata ottenendo il composto 6 come solido giallo chiaro (3,75 g, 12,7 mmol, 94%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz; CDCl3): 7,22 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,72 (d, J 8,5 Hz, 2H). MS: M+1296
Esempio 7:
Sintesi di 1-(4-azidofenil)-3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazolo (Intermedio 7). Ad una soluzione di 4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)anilina (4,16 g, 14,10 mmol) in acqua (62,7 ml) viene aggiunto HCl al 37% (5 ml) e la miscela risultante viene raffreddata a 0°C. Quindi, viene aggiunta una soluzione di NaNO2(0,97 g, 14,10 mmol) in acqua (6 ml) e dopo 10 minuti viene aggiunta lentamente una soluzione di NaN3(1,09 g, 16,9 mmol) in acqua (6 ml). La reazione viene agitata a temperatura ambiente per 1 ulteriore ora, diluita con EtOAc e lavata con acqua ( 2). La fase organica viene essiccata su solfato di sodio e il composto volatile viene eliminato sotto vuoto. Il materiale grezzo viene purificato mediante cromatografia su colonna usando etere di petrolio/acetato di etile 95:5 come eluente, ottenendo il composto 7 come olio rosso chiaro (3,84 g, 11,96 mmol, 85%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,47 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,0 (s, 1H). MS: M+1322
Esempio 8:
Sintesi di etil-1-(4-bromofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (Intermedio 8).
(4-Bromofenil)idrazina cloridrato (2 g, 8,97 mmol), DMF (20 ml) e (E)-etil-2-(etossimetilen)-4,4,4-trifluoro-3-ossobutanoato (1,83 ml, 9,42 mmol) vengono aggiunti. La reazione viene agitata a riflusso per 2 ore. Quindi, la miscela viene diluita con dietiletere e lavata con acqua ( 3). La fase organica viene essiccata su solfato di sodio ed evaporata ottenendo il composto 8 come solido giallo (2,83 g, 7,80 mmol, 87%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,11 (s, 1H), 7,64 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J 8,6 Hz, 2H), 4,37 (q, J 7,1, 2H), 1,38 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1364
Esempio 9:
Sintesi di etil-5-(trifluorometil)-1-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-1H-pirazol-4-carbossilato (Intermedio 9).
Ad una soluzione di etil-1-(4-bromofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (1,9 g, 5,23 mmol) in toluene (30 ml), DIPEA (3,6 ml, 20,9 mmol), CuI (0,18 g, 0,95 mmol), PdCl2(PPh3)2(0,23 g, 0,31 mmol) ed etiniltrimetilsilano (3 ml, 20,9 mmol) vengono aggiunti in un’apparecchiatura di Schlenk. La reazione viene agitata a riflusso per 2 ore in atmosfera di azoto. Viene aggiunto acetato di etile e la fase organica viene lavata con acqua ( 1), essiccata su solfato di sodio ed evaporata. Il prodotto grezzo viene purificato mediante cromatografia su colonna usando come eluente etere di petrolio/acetato di etile 95:5 ottenendo il composto 9 come solido marrone (1,57 g, 4,13 mmol, 79%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,10 (s, 1H), 7,57 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J 8,2 Hz, 2H), 4,36 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,26 (s, 9H). MS: M+1430 Esempio 10:
Sintesi di etil-1-(4-etinilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (Intermedio 10).
L’etil-5-(trifluorometil)-1-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-1H-pirazol-4-carbossilato (1,3 g, 3,42 mmol) viene disciolto in THF (13 ml). La miscela viene raffreddata a 0°C e viene aggiunta una soluzione di TBAF in THF 1 M (4,1 ml). La reazione viene agitata per ulteriori 30 minuti. Il composto volatile viene eliminato sotto vuoto, viene aggiunto acetato di etile e la fase organica viene lavata con acqua ( 1). Dopo l’essiccamento su solfato di sodio e l’evaporazione del solvente, il prodotto grezzo viene purificato mediante cromatografia su colonna usando come eluente etere di petrolio/acetato di etile 95:5 ottenendo il composto 10 come solido giallo (79%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,11 (s, 1H), 7,60 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J 8,2 Hz, 2H), 4,36 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,19 (s, 1H), 1,37 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1309 Esempio 11:
Sintesi di 1-(4-bromofenil)-3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazolo (Intermedio 11). Ad una soluzione di (4-bromofenil)idrazina cloridrato (1,29 g, 5,76 mmol) in EtOH (50 ml) vengono aggiunti 1,1,1,5,5,5-esafluoropentan-2,4-dione (673 µl, 4,81 mmol) e H2SO4concentrato (141 µl) e la miscela risultante viene agitata a riflusso per due giorni. Il composto volatile viene eliminato sotto vuoto. Quindi, viene aggiunto CH2Cl2e la fase organica viene lavata con soluzione acquosa satura di NaHCO3( 1), essiccata su solfato di sodio ed evaporata, ottenendo un olio marrone chiaro (1,87 g, 5,21 mmol, 90%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,66 (d, J 7,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J 7,4 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H). MS: M+1360
Esempio 12:
Sintesi di 3,5-bis(trifluorometil)-1-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-1H-pirazolo (Intermedio 12).
Ad una soluzione di 1-(4-bromofenil)-3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazolo (1,7 g, 4,73 mmol) in toluene (26,8 ml) vengono aggiunti DIPEA (3,3 ml, 18,9 mmol), CuI (0,16 g, 0,851 mmol), PdCl2(PPh3)2(0,21 g, 0,28 mmol) ed etiniltrimetilsilano (2,7 ml, 18,9 mmol) in un’apparecchiatura di Schlenk. La reazione viene agitata a riflusso per 2 ore in atmosfera di azoto. Viene aggiunto acetato di etile e la fase organica viene lavata con acqua ( 1), essiccata su solfato di sodio ed evaporata. Il materiale grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica con etere di petrolio ed etere di petrolio/acetato di etile 95:5 come eluente, ottenendo il composto 12 come olio giallo (98%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,65 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 0,27 (s, 9H). MS: M+1377
Esempio 13:
Sintesi di 1-(4-etinilfenil)-3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazolo (Intermedio 13). 3,5-Bis(trifluorometil)-1-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-1H-pirazolo (4,45 g, 11,84 mmol) viene disciolto in THF (44,5 ml). Quindi, la miscela viene raffreddata a 0°C e viene aggiunta una soluzione di TBAF in THF 1 M (14,2 ml). La reazione viene agitata per ulteriori 30 minuti. Il composto volatile viene eliminato sotto vuoto, viene aggiunto acetato di etile e la fase organica viene lavata con acqua ( 1). Dopo l’essiccamento su solfato di sodio e l’evaporazione del solvente, il prodotto grezzo viene purificato mediante cromatografia su colonna usando come eluente etere di petrolio ed etere di petrolio/acetato di etile 95:5 ottenendo il composto 13 come solido giallo (56%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,56 (d, J 6,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J 6,9 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,17 (s, 1H). MS: M+1305
Esempio 14:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(3-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Ad una sospensione di etil-1-(4-azidofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (Intermedio 3 nello Schema b) (0,1 g, 0,31 mmol) in acqua (570 l) e t-BuOH (570 µl) viene aggiunto l’alchino (35 l). Quindi, vengono aggiunti 29 l di una soluzione acquosa di ascorbato di sodio 1 M e solfato di rame pentaidrato (0,72 mg, 0,29 mmol) sotto energica agitazione. La miscela viene agitata per una notte. Quindi, vengono aggiunti una soluzione acquosa di ammoniaca al 33% (1 ml) e ghiaccio e il precipitato viene filtrato sotto vuoto e lavato con acqua ed eptano. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 6:4 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 4:6 come eluente, ottenendo il composto 14 come solido verde chiaro (83%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,27 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,84 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J 7,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J 7,8 Hz, 1H), 5,25 (br s, 2H), 4,35 (q, J 6,9 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1443
Esempio 15:
Sintesi di etil-1-(4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi acetato di etile come eluente, ottenendo il composto 15 come solido giallo (96%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09-7,87 (m, 5H), 7,64 (d, J 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J 7,4 Hz, 2H), 4,39 (q, J 6,6 Hz, 2H), 1,40 (t, J 6,6 Hz, 3H). MS: M+1428
Esempio 16:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 come eluente, ottenendo il composto 16 come solido giallo (82%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,32 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,97-7,80 (m, 4H), 7,09 (d, J 8,2 Hz, 2H), 4,34 (q, J 6,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,32 (t, J 6,3 Hz, 3H). MS: M+1458
Esempio 17:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(4-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 come eluente, ottenendo il composto 17 come solido amorfo bianco (43%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,12 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J 7,7 Hz, 2H), 6,67 (d, J 7,7 Hz, 2H) 5,35 (br s, 2H), 4,34 (q, J 7,4 Hz, 2H), 1,32 (t, J 6,8 Hz, 3H). MS: M+1443
Esempio 18:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(3-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 9:1 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 6:4 come eluente, ottenendo il composto 18 come solido giallo (95%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,65 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,19 (d, J 7,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J 7,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,30 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J 7,7 Hz, 1H), 4,34 (q, J 6,9 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1444
Esempio 19:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(4-idrossi-3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 ed etere di petrolio/acetato di etile 5:5 come eluente, ottenendo il composto 19 come solido marrone (20%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,28 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,17 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J 8,0 Hz, 1H), 4,32 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1474
Esempio 20:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 come eluente, ottenendo il composto 20 come solido giallo (97%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,38 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (d, J 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J 8,0 Hz, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (t, J 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J 7,8 Hz, 1H), 4,35 (q, J 6,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,33 (t, J 6,9 Hz, 3H). MS: M+1458
Esempio 21:
Sintesi di acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 2:8 (+ HCOOH 0,1%) come eluente, ottenendo il composto 21 come solido giallo (45%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,59 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,04-7,81 (m, 3H), 7,97 (d, J 6,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,67 (t, J 6,5 Hz, 1H), 4,34 (q, J 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1472
Esempio 22:
Sintesi di acido 4-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi acetato di etile (+ HCOOH 0,1%) come eluente, ottenendo il composto 22 come solido giallo (72%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,19 (d, J 7,4 Hz, 2H), 8,14-8,03 (m, 4H), 7,87 (d, J 7,4 Hz, 2H), 4,34 (q, J 6,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J 6,3 Hz, 3H) MS: M+1472
Esempio 23:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 6:4 come eluente, ottenendo il composto 23 come solido giallo (85%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,09 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,39 (q, J 7,2 HZ, 2H), 3,88 (s, 6H), 1,40 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1488
Esempio 24:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 6:4 come eluente, ottenendo il composto 24 come solido giallo (64%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,35 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,86 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,10 (d, J 8,0 Hz, 1H), 4,34 (q, J 7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,32 (t, J 7,0 Hz, 3H). MS: M+1488
Esempio 25:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(2-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 6:4 come eluente, ottenendo il composto 25 come solido giallo (86%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,62 (d, J 7,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (d, J 7,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J 7,3 Hz, 2H), 7,56 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J 7,4 Hz, 1H), 4,38 (q, J 6,9 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J 6,6 Hz, 3H). MS: M+1485
Esempio 26:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(3-carbamoilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 5:5 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 2:8 come eluente, ottenendo il composto 26 come solido giallo (65%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,51 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,20 (d, J 8,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,98-7,80 (m, 3H), 7,59 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 4,32 (d, J 6,7 Hz, 2H), 1,30 (t, J 6,9 Hz, 3H). MS: M+1471
Esempio 27:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(3-(metossicarbonil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 9:1 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 5:5 come eluente, ottenendo il composto 27 come solido giallo (59%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,61 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31-8,10 (m, 3H), 7,99 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J 6,1 Hz, 2H), 7,69 (t, J 7,7 Hz, 1H), 4,34 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,32 (t, J 7,0 Hz, 3H). MS: M+1486
Esempio 28:
Sintesi di etil-1-(4-(4-(3-sulfamoilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 14. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 5:5 (+ HCOOH 0,1%) come eluente, ottenendo il composto 28 come solido giallo (42%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,61 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (d, J 8,8 Hz, 2H), 8,15 (d, J 7,7 Hz, 2H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,74 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,51 (br s, 2H), 4,34 (q, J 6,9 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1507
Esempio 29:
Sintesi di acido 3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico.
Ad una sospensione di 1-(4-azidofenil)-3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazolo (Intermedio 7 nello schema c) (0,1 g, 0,31 mmol) in acqua (612 l) e t-BuOH (612 l) viene aggiunto l’alchino (35 l). Quindi, 31 µl di una soluzione acquosa di ascorbato di sodio 1 M e solfato di ferro pentaidrato (0,77 mg, 0,0031 mmol) vengono aggiunti sotto energica agitazione. La miscela viene agitata per una notte. Quindi, vengono aggiunti una soluzione acquosa di ammoniaca al 33% (1 ml) e ghiaccio e il precipitato viene filtrato sotto vuoto e lavato con acqua ed eptano. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 2:8 (+ HCOOH 0,1%) come eluente, ottenendo il composto 29 come solido giallo (63%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,1 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, J 8,8 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,10-7,86 (m, 4H), 7,66 (t, J 7,7, 1H). MS: M+1468
Esempio 30:
Sintesi di acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 29. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 3:7 e quindi acetato di etile come eluente, ottenendo il composto 30 come solido giallo (44%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, (CH3)2CO): 9,31 (s, 1H), 8,29 (d, J 8,1 Hz, 2H), 8,21-8,12 (m, 4H), 7,95 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H). MS: M+1468
Esempio 31:
Sintesi di 1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-fenil-1H-1,2,3-triazolo.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 29. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi acetato di etile come eluente, ottenendo il composto 31 come solido giallo (92%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,39 (s, 1H), 8,22 (d, J 8,0 Hz, 2H), 8,12-7,80 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J 7,4 Hz, 1H). MS: M+1424 Esempio 32:
Sintesi di acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)butanoico.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 29. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 7:3, acetato di etile/metanolo 9:1 e acetato di etile/metanolo 8:2 come eluente, ottenendo il composto 32 come solido bianco (65%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,76 (s, 1H), 8,15 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,95-7,81 (m, 3H), 2,76 (t, J 7,1 Hz, 2H), 2,36 (t, J 7,1 Hz, 2H), 1,92 (quint, J 7,1 Hz, 2H). MS: M+1434
Esempio 33:
Sintesi di 3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenolo.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 29. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 9:1 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 7:3 come eluente, ottenendo il composto 33 come solido bianco (74%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,64 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,22 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 6,80 (d, J 6,9 Hz, 1H). MS: M+1441
Esempio 34:
Sintesi di acido 4-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico.
Ad una sospensione di azide (37,4 mg, 0,29 mmol) in acqua (570 l) e t-BuOH (570 l) viene aggiunto etil-1-(4-etinilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (Intermedio 10 nello schema e) (91 mg, 0,29 mmol). Quindi, 30 µl di una soluzione acquosa di ascorbato di sodio 1 M e solfato di rame pentaidrato (0,72 mg, 0,0029 mmol) vengono aggiunti sotto energica agitazione e la miscela viene lasciata reagire per una notte. Viene aggiunto ghiaccio per determinare la precipitazione del prodotto, che viene filtrato sotto vuoto e lavato con acqua ed eptano. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2, etere di petrolio/acetato di etile 2:8 (+ HCOOH 0,1%) e acetato di etile (+ HCOOH 0,1%) come eluente, ottenendo il composto 34 come polvere biancastra (68%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,74 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,05 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J 8,3 Hz, 2H), 4,47 (t, J 6,9 Hz, 2H), 4,33 (q, J 6,9 Hz, 2H), 2,30 (t, J 6,9 Hz, 2H), 2,11 (quint, J 6,9 Hz, 2H), 1,31 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1438
Esempio 35:
Sintesi di etil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 34. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 9:1, etere di petrolio/acetato di etile 8:2 ed etere di petrolio/acetato di etile 7:3 come eluente, ottenendo il composto come po gialla (58%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,60-7,48 (m, 4H), 4,38 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1462
Esempio 36:
Sintesi di etil-1-(4-(1-(3-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 34. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 7:3 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 5:5 come eluente, ottenendo il composto 36 come solido marrone scuro (69%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,27 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,99 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J 7,7 Hz, 1H), 5,59 (br s, 2H), 4,33 (q, J 7,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1443
Esempio 37:
Sintesi di etil-1-(4-(1-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 34. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 95:5, etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 5:5 come eluente, ottenendo il composto 37 come solido giallo chiaro (30%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,39 (s, 1H), 8,99 (d, J 5,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J 5,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (d, J 8,3 Hz, 2H), 8,13 (t, J 5,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J 8,3 Hz, 2H), 4,33 (q, J 7,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,0 Hz, 3H). MS: M+1447
Esempio 38:
Sintesi di acido 3-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 34. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi acetato di etile/metanolo (+ HCOOH 0,1%) come eluente, ottenendo il composto 38 come solido giallo (43%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J 7,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J 8,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,80 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J 8,0 Hz, 2H), 4,31 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1472
Esempio 39:
Sintesi di acido 4-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 34. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2, etere di petrolio/acetato di etile 2:8 (+ HCOOH 0,1%) ed acetato di etile/metanolo 9:1 (+ HCOOH 0,1%) come eluente, ottenendo il composto 39 come solido bianco (83%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,57 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25-8,04 (m, 6H), 7,71 (d, J 8,3 Hz, 2H), 4,33 (q, J 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J 6,9 Hz, 3H). MS: M+1472
Esempio 40:
Sintesi di etil-1-(4-(1-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 34. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 6:4 come eluente, ottenendo il composto 40 come solido giallo (71%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J 8,4 Hz , 2H), 7,15 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,32 (q, J 6,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 6H), 1,31 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1488
Esempio 41:
Sintesi di etil-1-(4-(1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 34. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2 come eluente, ottenendo il composto 41 come solido giallo (68%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,19 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J 7,8 Hz, 2H) 7,69 (d, J 7,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J 7,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J 7,8 Hz, 2H), 4,38 (q, J 6,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,39 (t, J 6,6 Hz, 3H). MS: M+1458
Esempio 42:
Sintesi di etil-1-(4-(1-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 34. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 5:5 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 4:6 come eluente, ottenendo il composto 42 come solido bianco (72%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,53 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,75 (d, J 5,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J 7,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,75-7,66 (m, 3H), 4,33 (q, J 6,9 Hz, 2H), 1,29 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1429
Esempio 43:
Sintesi di etil-1-(4-(1-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 34. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 2:8 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 1:9 come eluente, ottenendo il composto 43 come solido bianco (67%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,66 (s, 1H), 8,86 (br s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, J 8,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J 5,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J 8,3 Hz, 2H), 4,33 (q, J 6,9 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). MS: M+1429
Esempio 44:
Sintesi di etil-1-(4-(1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 34. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 7:3 e quindi etere di petrolio/acetato di etile 6:4 come eluente, ottenendo il composto 44 come solido bianco (72%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,13 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,76 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,5 Hz, 1H), 4,33 (q, J 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 1,31 (t, J 6,9 Hz, 3H). MS: M+1488 Esempio 45:
Sintesi di 4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazolo.
Ad una sospensione di azide (43 mg, 0,29 mmol) in acqua (570 l) e t-BuOH (570 l) viene aggiunto 1-(4-etinilfenil)-3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazolo (Intermedio 13 nello schema f) (88 mg, 0,29 mmol). Quindi, 30 µl di una soluzione acquosa di ascorbato di sodio 1 M e solfato di ferro pentaidrato (0,72 mg, 0,0029 mmol) vengono aggiunti sotto energica agitazione e la miscela viene lasciata reagire per una notte. Viene aggiunto ghiaccio per determinare la precipitazione del prodotto, che viene filtrato sotto vuoto e lavato con acqua ed eptano. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 8:2, etere di petrolio/acetato di etile 6:4 ed etere di petrolio/acetato di etile 2:8 come eluente, ottenendo il composto 45 come polvere gialla (66%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,16 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J 8,9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J 8,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H). MS: M+1454
Esempio 46:
Sintesi di acido 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 45. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando acetato di etile e quindi acetato di etile/metanolo 9:1 come eluente, ottenendo il composto 46 come solido giallo (71%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,75 (s, 1H), 8,07 (d, J 7,4 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, J 7,4 Hz, 2H), 4,47 (t, J 7,1 Hz, 2H), 3,33 (t, J 7,1 Hz, 2H), 2,14 (quint, J 7,1 Hz, 2H). MS: M+1434
Esempio 47:
Sintesi di 4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazolo.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 45. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 6:4 come eluente, ottenendo il composto 47 come solido arancione chiaro (87%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,38 (s, 1H), 8,16 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). MS: M+1484
Esempio 48:
Sintesi di acido 3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 45. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando etere di petrolio/acetato di etile 2:8, e quindi acetato di etile (+ HCOOH 0,1%) come eluente, ottenendo il composto 48 come solido bianco (59%).
Dati analiticiAG:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,62 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28-8,15 (m, 3H), 8,08 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,88-7,71 (m, 3H). MS: M+1468
Esempio 49:
Sintesi di acido 1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilico (Intermedio 14).
Ad una soluzione di etil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (510 mg, 1,10 eq) in acetone (5 ml) e THF (1 ml) vengono aggiunti H2O (5 ml) e NaOH (132,75 mg, 3,32 mmol). La miscela risultante viene agitata a temperatura ambiente per una notte. Quindi, il composto volatile viene evaporato sotto pressione ridotta e il materiale grezzo viene purificato mediante cromatografia su colonna, usando acetato di etile/metanolo 8:2 (+ HCOOH 0,1%) ed acetato di etile/metanolo 7:3 (+ HCOOH 0,1%) come eluente, ottenendo il composto 49 come polvere color marrone chiaro (91%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,48 (s, 1H), 8,39 (br s, 1H), 8,09 (d, J 8,1 Hz, 2H), 8,02 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J 8,2 Hz, 2H). MS: M-1432
Esempio 50:
Sintesi di metil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Acido 1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilico (100 mg, 0,23 mmol), l’alcool (3 ml) e acido solforico concentrato (104 l) vengono aggiunti nell’ordine. La miscela risultante viene riscaldata a riflusso per una notte. La reazione viene neutralizzata con una soluzione acquosa satura di Na2CO3fino a pH = 6-7, diluita con acqua ed estratta con CH2Cl2( 2). Le fasi organiche raccolte vengono lavate con acqua, essiccate su solfato di sodio ed evaporate ottenendo il composto 50 come polvere color marrone chiaro (42%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,57-7,49 (m, 4H), 3,92 (s, 3H). MS: M+1448
Esempio 51:
Sintesi di isopropil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato.
Il composto del titolo è stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’Esempio 50. Il prodotto grezzo viene sottoposto a colonna cromatografica usando acetato di etile come eluente, ottenendo il composto 51 come solido bianco (59%).
Dati analitici:
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,26 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7-61-7,42 (m, 4H), 5,24 (ept, J 6,3 Hz, 1H), 1,36 (d, J 6,0 Hz, 6H). MS: M+1 non ancora mandata
Saggi biologici
L’esperimento chiave per esemplificare l’entrata di Ca<2+->attivata dai livelli accumulati (SOCE), come attualmente indicata, è rappresentato in Figura 1. In breve, lo svuotamento del depositi di RE/RS determina l’apertura di un canale della membrana plasmatica attraverso il quale il Ca<2+>può rifluire nella cellula e questi due fenomeni possono venire analizzati aggiungendo Ca<2+>alla soluzione extracellulare dopo la deplezione dei depositi intracellulari. Questo semplice ma formidabile approccio sperimentale rimane valido per rivelare il fenomeno negli screening.
Colture cellulari
Le Cellule BV-2 primarie immortalizzate di microglia murina sono state ottenute dalla ATCC (ATCC® CRL-2540™, Rockville, MD, USA) e coltivate in Mezzo di Eagle Modificato da Dulbecco (DMEM; Sigma-Aldrich, Italia), incrementato con 10% di FBS inattivato a caldo (Gibco, Italia), l-glutammina 50 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia), penicillina 10 U/ml e streptomicina 100 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia) a 37°C, in atmosfera umidificata con CO2al 5%. Per gli esperimenti, le cellule sono state piastrate 2 10<4>per ml in piastre a 24 pozzetti) o su vetrini coprioggetto a concentrazioni di 4 10<4>per ml (vetrini coprioggetto di 24 mm di diametro in piastre a 6 pozzetti).
Le cellule HEK di rene embrionale umano sono state ottenute dalla ATCC (ATCC® CRL-1573™, Rockville, MD, USA) e coltivate in Mezzo di Eagle Modificato da Dulbecco (DMEM; Sigma-Aldrich, Italia), incrementato con 10% di FBS inattivato a caldo (Gibco, Italia), l-glutammina 50 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia), penicillina 10 U/ml e streptomicina 100 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia) a 37°C, in atmosfera umidificata con CO2al 5%. Per gli esperimenti, le cellule sono state piastrate su vetrini coprioggetto a concentrazioni di 5 10<4>per ml (vetrini coprioggetto di 24 mm di diametro in piastre a 6 pozzetti).
La linea immortalizzata di cellule Jurkat rappresentate da linfociti T umani è stata ottenuta dalla ATCC (ATCC® TIB-152™, Rockville, MD, USA) ed è stata coltivata in mezzo Roswell Park Memorial Institute (RPMI; Sigma-Aldrich, Italia) incrementato con 10% di FBS inattivato a caldo (Gibco, Italia), l-glutammina 50 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia), penicillina 10 U/ml e streptomicina 100 mg/ml (Sigma-Aldrich, Italia) a 37°C, in atmosfera umidificata con CO2al 5%. Per gli esperimenti, le cellule sono state piastrate su vetrini coprioggetto a concentrazioni di 6 10<4>per ml (vetrini coprioggetto di 24 mm di diametro in piastre a 6 pozzetti).
Saggi fluorimetrici con Fluo-4 per determinare l’attività dei nuovi composti aventi SOCE come bersaglio.
Le cellule BV-2 sono state caricate con Fluo-4 AM 5 M in presenza dello 0,02% di Pluronic-127 (entrambi dalla Life Technologies, Italia) e solfinpirazone 10 M in tampone Krebs–Ringer (KRB, NaCl 135 mM, KCl 5 mM, KH2PO4 0,4 mM, MgSO4 1 mM, glucosio 5,5 mM, HEPES 20 mM, pH 7.4) contenente CaCl22 mM (30 min, temperatura ambiente). Successivamente le cellule sono state lavate e incubate con KRB per ulteriori 30 min per consentire la de-esterificazione di Fluo-4 AM. Gli esperimenti sono statti effettuati prima e durante l’esposizione delle cellule ad una soluzione priva di Ca<2+>. In assenza di Ca<2+>, i depositi intracellulari di Ca<2+>sono stati completamente svuotati mediante 2,5-t-butilidrochinone (tBHQ, 50 M; Sigma-Aldrich, Italia), un inibitore della SERCA, e quindi calcio 2 mM è stato nuovamente aggiunto alla soluzione extracellulare. La fluorescenza viene quindi monitorata sequenzialmente per un secondo in ciascun pozzetto, per un totale di 600 secondi, con eccitazione a 494 nm e una lunghezza d’onda di emissione a 516 nm, su un lettore di piastre V3 Victor (Perkin Elmer), generando curve temporali per ciascun pozzetto. I dati sono stati analizzati usando Microsoft Excel e GraphPad Prism.
La percentuale di inibizione di SOCE per ciascun composto è stata determinata in base al valore di afflusso di calcio indotto da tBHQ in cellule BV-2 (Tabella 2). Sorprendentemente, i presenti inventori hanno identificato due composti innovativi che hanno potenziato l’entrata del calcio, come acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico ed etil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato (Tabella 3).
Tabella 2
Cellule BV-2
Composto % Inibizione (10 μM)
etil-1-(4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-14,30
1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5- 4,77 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(4-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-8,31 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-3,53 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-24,75 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-17,17 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
Cellule BV-2
Composto % Inibizione (10 μM) etil-1-(4-(4-(4-idrossi-3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-34,95
5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(2-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-27,96 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-45,26 il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico
acido 4-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-40,08 il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico
etil-1-(4-(4-(3-(metossicarbonil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-21,79 il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(4-(3-carbamoilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-2,27 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-fenil-1H-0,84 1,2,3-triazolo
acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-19,91 1,2,3-triazol-4-il)butanoico
3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-4,06 triazol-4-il)fenolo
acido 3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-38,70 1,2,3-triazol-4-il)benzoico
etil-1-(4-(1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-16,94 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
acido 4-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-30,09 il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico
etil-1-(4-(1-(3-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-23,01 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-37,44 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-37,69 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
etil-1-(4-(1-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-20,03 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
Cellule BV-2
Composto % Inibizione (10 μM) etil-1-(4-(1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-12,83 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
acido 3-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-43,26
il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
acido 4-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-19,80
il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazolo 21,34
acido 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico 18,30
4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazolo 5,70
acido 3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico 30,53
Tabella 3
Cellule BV-2
% Attivazione Composto
(10 μM)
acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-125,15
1,2,3-triazol-4-il)benzoico
etil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-47,07 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
La Figura 2A mostra tracce rappresentative di un composto senza attività, e composti che hanno regolato positivamente (acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico) e negativamente (acido 3-(1-(4-(4 etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico) il SOCE.
Valutazione biologica di composti che hanno SOCE come bersaglio mediante misurazioni di Ca2+ con Fura-2
I composti sono anche stati testati su cellule Jurkat, mediante un’analisi a singola cellula usando Fura-2 AM su vetrini coprioggetto. Le cellule Jurkat sono state caricate con Fura-2 AM 5 M in presenza dello 0,02% di Pluronic-127 (entrambi dalla Life Technologies, Italia) e solfinpirazone 10 M in tampone Krebs–Ringer (KRB, NaCl 135 mM, KCl 5 mM, KH2PO4 0,4 mM, MgSO4 1 mM, glucosio 5,5 mM, HEPES 20 mM, pH 7.4) contenente CaCl22 mM (30 min, temperatura ambiente). Successivamente le cellule sono state lavate e incubate con KRB per ulteriori 30 min per consentire la deesterificazione di Fluo-4 AM. Per misurare l’entrata del calcio dipendente del SOCE, sono stati monitorati i cambiamenti nel Ca<2+>citosolico dopo la deplezione dei depositi di Ca<2+>intracellulari. Gli esperimenti sono stati condotti prima e durante l’esposizione delle cellule ad una soluzione priva di Ca<2+>. In assenza di Ca<2+>, i depositi di Ca<2+>intracellulari sono stati svuotati mediante inibizione della pompa del Ca<2+>vescicolare con 2,5-t-butilidrochinone (tBHQ, 50 M; Sigma-Aldrich, Italia). La nuova aggiunta di Ca<2+>2 mM ha consentito la valutazione della SOCE. Durante gli esperimenti i vetrini coprioggetto sono stati montati in una camera di acquisizione e posti sul piatto di un microscopio epi-fluorescente Leica DMI6000 dotato di obiettivo S Fluor ×40/1.3. Fura-2 è stato eccitato con una lunghezza d’onda alternata di 340 e 380 nm utilizzando un monocromatore Polychrome IV (Till Photon- ics, Germania) e la luce di emissione della sonda è stata filtrata attraverso un filtro passa-banda 540/20 e acquisita da una telecamera CCD raffreddata (Hamamatsu, Japan). I segnali di fluorescenza sono stati acquisiti e processati mediante il software MetaFluor (Molecular Device, Sun-Nyvale, CA, USA). Per quantificare le differenze nelle ampiezze dei segnali di Ca<2+>, i valori di rapporto sono stati normalizzati utilizzando la formula F/F0 (a cui si fa riferimento con rapporto di Fura-2 normalizzato, “rapporto di Fura Norm.”). La percentuale di modulazione del SOCE per ciascuno dei 15 composti è stata determinata in base al valore dell’afflusso di calcio indotto da tBHQ in cellule Jurkat. I dati sono stati analizzati usando Microsoft Excel e GraphPad Prism. Gli esempi sono presentati nelle
Tabelle 4 e 5.
Tabella 4
Cellule Jurkat
Composto % Inibizione (10 μM)
etil-1-(4-(4-(4-idrossi-3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-78,37
il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-70,39
pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico
acido 4-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-32,31
pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico
acido 3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-38,26
1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico
acido 4-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-19,13
pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico
etil-1-(4-(1-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-32,87
il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
acido 3-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-63,65
pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
acido 3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-39,68
1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
Table 5
Cellule Jurkat
% Attivazione Composto
(10 μM)
acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-136,42
1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico
etil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-97,32 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
acido 1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-100,13
(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilico
metil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-122,94
(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
isopropil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-126,78
5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato
Modulazione farmacologica di Orai1 e STIM1 mutate
Plasmidi di tipo selvatico e mutati che codificano per proteine presenti in pazienti affetti da TAM sono stati transientemente transfettati in cellule HEK al fine di valutare il SOCE. Considerando che la miopatia con aggregati tubulari (TAM) è un disturbo dominante, si è ritenuto che il fenotipo cellulare sarebbe stato osservabile anche in presenza di una proteina endogena di tipo selvatico. Come mostrato in Figura 3, le cellule HEK che sovraesprimono STIM1 o Orai1 di tipo selvatico mostrano un aumento del SOCE rispetto alle cellule di controllo. Quando le cellule vengono transfettate con una qualsiasi delle tre forme mutate di STIM1, si osserva un ulteriore significativo aumento della velocità e del SOCE totale (Fig. 3A). Analogamente, entrambi i mutanti Orai1 hanno fornito risultati simili, con un potenziamento della velocità del SOCE totale (Figura 3B). Cosa importante, questo dimostra che il fenotipo molecolare di TAM può venire ricapitolato in un sistema in vitro mediante le metodiche esemplificate nel presente documento.
L’effetto del composto acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico su queste mutazioni è riportato in figura 4. Come si può osservare, il composto è in grado di far regredire la sovrattivazione di proteine mutate STIM1 e Orai1 (Figura 4A e 4B). La figura 5 mostra una dose-risposta dello stesso composto come esempio su due mutazioni.

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula (I) (I) in cui: A è selezionato tra H o CF3; B è selezionato tra H, COOH o COOR1; l’anello Hy è selezionato tra: e C è selezionato tra un gruppo C1-8alchile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchenile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchinile non sostituito o sostituito, un gruppo C3-6cicloalchile non sostituito o sostituito, arile non sostituito o sostituito, un gruppo eterociclico non sostituito o sostituito, un gruppo (CH2)m-C1-8alchile, (CH2)m-C2-8alchenile, (CH2)m-C2-8alchinile, un gruppo (CH2)m-cicloalchile, (CH2)m-arile e (CH2)m-eterociclico, in cui m è un numero intero tra 1 e 4; R1è selezionato tra un gruppo C1-8alchile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchenile non sostituito o sostituito, un gruppo C2-8alchinile non sostituito o sostituito, un gruppo C3-6cicloalchile non sostituito o sostituito, arile non sostituito o sostituito, un gruppo eterociclico non sostituito o sostituito, un gruppo (CH2)n-C1-8alchile, (CH2)n-C2-8alchenile, (CH2)n-C2-8alchinile, (CH2)n-cicloalchile, (CH2)n-arile e (CH2)n-eteroarile, in cui n è un numero intero tra 1 e 4; relativi idrati e/o solvati e/o sali e/o esteri e/o profarmaci farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. Composto secondo la rivendicazione 1 avente formula (II): (II) in cui A, B e C hanno il significato come definito nella rivendicazione 1, relativi idrati e/o solvati e/o sali e/o esteri e/o profarmaci farmaceuticamente accettabili.
  3. 3. Composto secondo la rivendicazione 1 avente formula (III): (III) in cui A, B e C hanno il significato come definito nella rivendicazione 1, relativi idrati e/o solvati e/o sali e/o esteri e/o profarmaci farmaceuticamente accettabili.
  4. 4. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui, quando R1e C, se presenti, sono indipendentemente selezionati tra un gruppo C1-8alchile sostituito, un gruppo C3-6cicloalchile sostituito, arile sostituito, un gruppo eterociclico sostituito, un gruppo C2-8alchenile sostituito, un gruppo C2-8alchinile sostituito, l’uno o più sostituenti sono indipendentemente selezionati tra alogeno, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OR2, -CN, -COOR2, -CONR2R3, -NR2R3, -NHCOR2, -NHSO2R2, -S(O)R2, -S(O)2R2, e -SO2NHR2; in cui R2e R3sono uguali o diversi e indipendentemente selezionati tra H, un gruppo C1-C8alchile non sostituito o sostituito con uno o più atomi di alogeno e un gruppo C3-C6cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più atomi di alogeno.
  5. 5. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui A è selezionato tra H, e CF3.
  6. 6. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui B è selezionato tra H, e COOH.
  7. 7. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 5, in cui R1è selezionato tra metile, etile, terz-butile e isopropile non sostituiti.
  8. 8. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui C è selezionato tra:
  9. 9. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, selezionato tra: etil-1-(4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato acido 4-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)butanoico etil-1-(4-(4-(4-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(3-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(3-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(3-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(4-idrossi-3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(2-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(3-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(2-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato acido 3-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico acido 4-(1-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico etil-1-(4-(4-(4-fenossifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato 1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-fenil-1H-1,2,3-triazolo 1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazolo 1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazolo acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)butanoico 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)anilina 3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenolo 1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazolo 3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)anilina 3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fluoropiridina 2-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina 1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazolo 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metossifenolo 1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazolo N-(4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetammide N-(3-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetammide N-(2-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetammide N-(2-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)acetammide acido 4-(1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzoico 1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-4-(4-fenossifenil)-1H-1,2,3-triazolo etil-1-(4-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato acido 4-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico etil-1-(4-(1-(4-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(3-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(3-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(4-idrossi-3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(4-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(3-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(1-(2-acetammidofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato acido 3-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico acido 4-(4-(4-(4-(etossicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico etil-1-(4-(1-(4-fenossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato 4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazolo 4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazolo 4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazolo acido 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina 3-(5-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3H-pirazol-3-il)fenolo 4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazolo 3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina 3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridina 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3-fluoropiridina 2-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridina 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridina 4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazolo 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metossifenolo 4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazolo N-(4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetammide N-(3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetammide acido 3-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico acido 4-(4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico 4-(4-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-fenossifenil)-1H-1,2,3-triazolo etil-1-(4-(4-(3-carbamoilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(3-(metossicarbonil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato etil-1-(4-(4-(3-sulfamoilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato metil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato terz-butil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato isopropil-1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilato acido 1-(4-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilico
  10. 10. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso come agente terapeutico.
  11. 11. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento di malattie correlate a mutazioni di STIM1/Orai1 con perdita o aumento di funzione, che comprendono miopatia con aggregati tubulari (TAM), sindrome di Stormorken, sindrome piastrinica di York, e immunodeficienze come immunodeficienza da cellule T, malattie linfoproliferative, autoimmunità, miopatia congenita, anidrosi, disturbi dello smalto dentale, e una compromissione nella formazione di trombi dovuta a un difetto dell’attivazione piastrinica.
  12. 12. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento di disturbi allergici, dolore, malattie infiammatorie, malattie autoimmuni, disturbi neurodegenerativi, sindromi mielodisplastiche, malattie ematologiche, malattie cardiovascolari, malattie degenerative del sistema muscoloscheletrico, malattie e disturbi del fegato, cancro, infezioni virali, prevenzione dello sviluppo dell’AIDS in individui infettati da HIV.
  13. 13. Composizione farmaceutica comprendente almeno un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 9 e un carrier e/o veicolo farmaceuticamente accettabile.
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