ITVI20130003A1 - Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi. - Google Patents

Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi. Download PDF

Info

Publication number
ITVI20130003A1
ITVI20130003A1 IT000003A ITVI20130003A ITVI20130003A1 IT VI20130003 A1 ITVI20130003 A1 IT VI20130003A1 IT 000003 A IT000003 A IT 000003A IT VI20130003 A ITVI20130003 A IT VI20130003A IT VI20130003 A1 ITVI20130003 A1 IT VI20130003A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
formula
furan
iii
oxycarbonyl
methyl
Prior art date
Application number
IT000003A
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Fontana
Alfredo Paio
Original Assignee
F I S Fabbrica Italiana Sint I S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F I S Fabbrica Italiana Sint I S P A filed Critical F I S Fabbrica Italiana Sint I S P A
Priority to IT000003A priority Critical patent/ITVI20130003A1/it
Priority to ITVI20130086 priority patent/ITVI20130086A1/it
Priority to EP15156279.0A priority patent/EP2921490A3/en
Priority to EP13172771.1A priority patent/EP2754662B1/en
Priority to CN201310392081.XA priority patent/CN103923070A/zh
Priority to US14/016,238 priority patent/US9024023B2/en
Publication of ITVI20130003A1 publication Critical patent/ITVI20130003A1/it
Priority to US14/624,997 priority patent/US9169236B2/en
Priority to US14/804,828 priority patent/US9359333B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Titolo: "PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI LAPATINIB E SUOI SALI MEDIANTE NUOVI INTERMEDI"
Descrizione
a) Campo della tecnica dell'invenzione
Forma oggetto della presente invenzione un nuovo procedimento di sintesi del principio attivo farmaceutico Lapatinib e suoi sali.
b) Stato dell'arte
Il Lapatinib ? un principio attivo farmaceutico impiegato per il trattamento del cancro polmonare metastatico avanzato ed ? attualmente in commercio con il nome di Tykerb? da parte di GlaxoSmithKline (GSK).
Secondo le indicazioni del produttore, il prodotto commerciale Tykerb? contiene il Lapatinib come sale ditosilato monoidrato di formula (I-bis):
Ci
US'''-V-?? /?!
0 b ? SO3H
H,0
(I-bis)
avente nome chimico di N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]fenil}-6- [5-({[2-(metilsolfonil)etil animino Jmetil ) furan-2-il] chinazolin-4-ammina bis (4-metilbenzenesolfonato) monoidrato, CAS RN 388082-78-8 e p.f. 250-256?C.
Questa sostanza pu? essere preparata seguendo gli insegnamenti dell'Arte nota quali ad esempio quelli contenuti in US7,157,466. In particolare, in tale riferimento, gli esempi 10 ed 11 vedono la preparazione del sale ditosilato monoidrato a partire dal sale ditosilato anidro.
Il procedimento di cui sopra ha come principale svantaggio il fatto che alcuni intermedi come ad esempio quello avente la funzione aldeidica in forma libera sono scarsamente solubili il che comporta una ridotta produttivit?. Ih altri procedimenti dell'Arte nota vengono impiegati intermedi stannani che comportano problemi nello smaltimento di reflui.
c) Sommario dell'invenzione
Il problema indirizzato dalla presente invenzione ? quindi quello di mettere a disposizione un procedimento alternativo per la preparazione del Lapatinib e suoi sali, che consenta di ovviare almeno parzialmente agli inconvenienti qui sopra lamentati con riferimento alla tecnica nota.
Tale problema viene risolto da un procedimento di sintesi di Lapatinib come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l'invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
d) Breve descrizione della figure
La Fig.l riporta lo schema del procedimento di sintesi di Lapatinib secondo la presente invenzione.
e) Descrizione dettagliata dell'invenzione
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di Lapatinib di formula (I) o di un suo sale:
F
(I)
comprendente i seguenti passaggi:
(a) Reazione di deprotezione del composto 2-(metilsolfonil) -N- ({5-[4-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)chinazolin-6-il]furan-2-il}metil)
etanammina di formula (II):
0?">
A J
(II)
a dare il composto 6-[5-({[2-(metilsolfonil) etil]amminoJmetil)furan-2-il]chinazolin-4-olo di formula (III) o suo sale:
O
H,C
OH
(III)
(b) Reazione di protezione amminica dell'intermedio di formula (III) a dare 1'N-protetto-6-[5-({[2-{metilsolfonil)etil]amminoJmetil)furan-2-il] chinazolin-4-olo di formula (IV):
H,C
IV)
in cui R ? scelto nel gruppo di metil ossicarbonile, etil ossicarbonile, 9-(2-solfo) fluorenilmetil ossicarbonile, 9-(2,7-Dibromo) fluorenilmetil ossicarbonile, 17-Tetrabenzo [a,c,g,i]fluorenilmetil ossicarbonile (Tbfmoc), 2-Cloro-3-inden?lmetil ossicarbonile (Climoc), Benz[f]inden-3-ilmetil ossicarbonil (Bimoc), 2-Fosfonioetil ossicarbonile (Peoc), 1-Metil-l-(trifenilfosfonio)etil(2-Trifenilfosfonioisopropil) ossicarbonile (Ppoc), 1,l-Dimetil-2-cianoetil ossicarbonile, 2-Dansiletil ossicarbonile (Dnseoc), 2-(4-Nitrofenil)etil ossicarbonile (Npeoc), m-Clorop-acilossibenzil ossicarbonile, 9-Fluorenilmetil ossicarbonile (Fmoc), formile (C0)H, acetile CH3(CO), trifluoroacetile
CF3(CO), difluoroacetile CHF2(CO),
monofluoroacetile CH2F(CO), tricloracetile CC13(CO), dicloroacetile CHC12(CO), monocloroacetile CH2C1(CO), 2-(Trimetilsilil)etansolfonile;
(c) Reazione di conversione dell'intermedio di formula (IV) a dare 1'N-protetto-N- {[5-(4-sostituita-chinazolin-6-il)furan-2-il]metil}-2-(metilsolfonil)etanammina di formula (V): ''-O
H,C
il
(V)
in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b) ed X ? scelto nel gruppo costituito da Fluoro, Cloro, Bromo, Iodio, O-Ms (mesilato), O-Ts (tosilato), O-Tf (triflato);
(d) Reazione dell'intermedio di formula (V) con la 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (VI):
O
H2N ^ CI
(vi:
a dare Lapatinib N-protetto di formula (VII)
'f-O
rUC
HN C
(VII)
in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b);
(e) Reazione di deprotezione Lapatinib N-protetto di formula (VII) a dare Lapatinib di formula (I) o suoi sali;
oppure, secondo una forma alternativa di realizzazione il procedimento della presente invenzione prevede che i passaggi (a) ed (b) siano rispettivamente sostituiti dai seguenti passaggi: (a-bis) Reazione di protezione amminica dell'intermedio di formula (II) a dare l'N-protetto-2-(metilsolfonil) -N- ({5-[4-(tetraidro-2ff-piran-2-ilossi)chinazolin-6-il]furan-2-ilJmetil)etanammina di formula (Ili-bis):
(Ili-bis)
in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b);
(b-bis) Reazione di deprotezione dell'intermedio di formula (Ili-bis) a dare l'N-protetto-6- [5-({[2-(metilsolfonil)etil]ammino}metil)furan-2-il]chinazolin-4-olo di formula (IV):
H3C-
( IV)
in cui ha gli stessi significati come nel passaggio (b) .
Il procedimento della presente invenzione prevede quindi due vie alternative per la preparazione dell'intermedio chiave per la sintesi del Lapatinib e suoi sali quale ? 1'N-protetto 6- [5 - ( { [2- (metilsolf onil ) et il] animino } metil)furan-2-il]chinazolin-4-olo di formula (IV):
O
N
R
(IV)
in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b).
In particolare tale procedimento comprendente i seguenti passaggi:
(a) Reazione di deprotezione del composto 2-(metilsolfonil) -N- ({5-[4-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)chinazolin-6-il]furan-2-il}metil)
etanammina di formula (II):
0
S'-o
(II)
a dare il composto 6?[5?({[2 (metilsolfonil)etil]ammino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-olo d? formula (III) o suo sale:
'X--0
H,C
*1
(III)
(b) Reazione di protezione amminica dell'intermedio di formula (III) a dare il composto di formula (IV);
oppure, alternativamente, comprendente i seguenti passaggi:
(a-bis) Reazione di protezione amminica dell'intermedio di formula (II) a dare l'N-protetto-2-(metilsolfonil) -N- ({5-[4-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)chinazolin-6-il]furan-2-il} metil)etanammina di formula (Ili-bis):
?-0
H,C
(Ili-bis)
in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b);
(b-bis) Reazione di deprotezione dell'intermedio di formula (Ili-bis) a dare il composto di formula (IV).
Tutti i gruppi protettori delle funzioni amminiche che sono labili in ambiente basico possono essere impiegati per realizzare la presente invenzione, secondo i composti di formula (IV), (V), (VII) e (Ili-bis), i quali composti, bench? possano essere non specificatamente rivendicati, devono intendersi come compresi nell'ambito di protezione della presente invenzione in quanto danno luogo all'applicazione dello stesso concetto inventivo.
Non sono viceversa compresi nella presente invenzione gli intermedi di formula (IV), (V), (VII) e (Ili-bis) in cui R ? Boc (t-BuO(CO)) poich? si tratta di un gruppo protettore di funzioni amminiche che non ? labile in ambiente basico. Lo stesso si applica ai composti di formula (IV), (V), (VII) e (Ili-bis) in cui R ? Z ovvero Cbz, carbobenzilossi.
Per una descrizione pi? approfondita dei gruppi protettori delle funzioni amminiche labili in ambiente basico si fa rimando alle conoscenze dell'esperto del settore le quali possono essere desunte dal testo di T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organ?c Synthesis, Fourth Edition, Wiley-Interscience, New York, 2007 il cui contenuto, per quel che concerne la descrizione dei suddetti gruppi protettori, si intende compreso nella presente invenzione.
In una forma preferita di realizzazione, il procedimento della presente invenzione per la preparazione del Lapatinib e del suo intermedio chiave di formula (IV) ? convenientemente realizzato impiegando gli intermedi di formula (IV), (V), (VII) e (Ili-bis) in cui R ? trifluoroacetile oppure Fmoc, ovvero 9-Fluorenilmetil ossicarbonile con la seguente struttura:
n
f \T ?
Il una forma di realizzazione ancor pi? preferita il procedimento della presente invenzione per la preparazione del Lapatinib e del suo intermedio chiave di formula (IV) ? convenientemente realizzato impiegando come composti intermedi quelli in cui R ? trifluoroacetile in quanto tale gruppo presenta un basso
peso molecolare consentendo la movimentazione di
inferiori quantit? di masse di prodotto ed una migliore
atom-economy.
Il composto di formula (IV) particolarmente preferito ?
quindi la 2,2,2-trifluoro-N-{[5-(4-idrossichinazolin-6-il)furan-2-il]metil}-N- [2-(metilsulfonil)etil]
acetammide di formula (IV, R=CF3(C0)):
(IV, R=CF3(CO))
Ovviamente, il composto di formula (IV) pu? anche presentarsi nella seguente forma tautomerica la quale ?
quindi compresa nell'ambito della presente invenzione.
Vl-O
F
II composto chiave di formula (IV), secondo il passaggio
c) della presente invenzione viene convertito a composto
di formula (V). Il composto di formula (V) preferito ?
quello in cui X ? cloro perch?, rispetto ai composti dove X ? ad esempio Br, I, o O-Ms, esso presenta un pi? basso peso molecolare ed, inoltre, ? pi? facilmente preparabile e la sua preparazione ? meno costosa in quanto si usano reattivi di clorurazione molto economici quali, ad esempio, tionilcloruro, fosfonossicloruro ed ossalil cloruro.
Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita il procedimento della presente invenzione per la preparazione del Lapatinib ? condotto impiegando composti in cui R ? trifluoroacetile ed X ? Cloro.
Un composto quindi particolarmente preferito ? la N?{[5? (4-clorochinazolin-6-il}furan-2-il ]metil}-2,2,2-trifluoro-N- [2-(metilsulfonil)etil]acetammide avente la seguente formula strutturale (V; R=CF3(CO), X=C1):
(V; R=CF3{C0), X=C1)
Il Lapatinib N-trifloroacetilato avente la seguente formula di struttura (VII, R=CF3(C0):
(VII, R=CF3(CO)
risulta cos? essere un altro composto particolarmente preferito della presente invenzione.
In generale il procedimento ed i relativi intermedi della presente invenzione particolarmente preferiti sono quelli in cui R ? trifluoroacetile.
Il composto di formula (III), derivante dal passaggio a) della presente invenzione pu? essere convenientemente isolato come sale solfato avente la seguente formula strutturale (III; H2S04)
O
NH
(III; H2S04)
Si riporta anche la relativa forma tautomerica:
^ -0
me H2SO4
*i
Tale forma solida ? particolarmente preferita in quanto, a differenza di altri sali del composto di formula (III) si presenta in forma cristallina, ? facilmente filtrabile e consente di ottenere rese particolarmente alte, se non quantitative per il passaggio (a). Ci? ? dovuto alla completa insolubilit? o scarsa solubilit? di tale sale nel solvente scelto per attuare l'isolamento di tale sale.
Non ? necessario isolare tutti gli intermedi coinvolti nel presente procedimento di sintesi.
Secondo una forma di realizzazione preferita ? conveniente infatti non isolare gli intermedi di formula (V) e (VII) cosicch? si pu? passare direttamente one-pot dall'intermedio di formula (IV) al Lapatinib base libera 0 suo sale, preferibilmente al sale ditosilato o al sale ditosilato monoidrato.
1 seguenti composti sono quindi degli intermedi del procedimento di sintesi di Lapatinib secondo la presente invenzione :
(a) N-protetto-6- [5- ( { [2- (metilsolf onil ) etil] animino } ?) metil ) f uran-2-il] chinazolin-4-olo di formula m (IV):
o
H3C
(IV)
in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b);
(b) N-protetto-N-{ [5-(4-sostituita-chinazolin-6-il) furan-2-il]metil}-2-(metilsolfonil)etanammina di formula (V):
'?-?
(V)
in cui 'R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b) ed X ? scelto nel gruppo costituito da Fluoro, Cloro, Bromo, Iodio, O-Ms (mesilato), O-Ts (tosilato), O-Tf (triflato);
(c) Lapatinib N-protetto di formula (VII):
'?-?
H,C
?? CI
(VII)
in cui R ? ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b);
(d) N-protetto-2-(metilsolfonil)-N-({5?[4? (tetraidro-2H-piran-2-ilossi)chinazolin-6-il]furan-2-il}metil)etanammina di formula (III-bis}:
HoC S"
(Ili-bis) in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b);
Come gi? detto, i composti preferiti tra quelli sopraelencati sono quelli in cui R ? trifluoroacetile. Anche quindi il composto 6?[5?({[2? (metilsolfonil)etil]animino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-olo sale solfato di formula (III - H2S04):
O
H3C? s H2SO4
NH
(III; H2S04)
? utile sia per la preparazione del composto di formula (IV) che per la preparazione di Lapatinib e suoi sali. Tutti i 5 composti sopraelencati sono quindi utili per la preparazione di Lapatinib di formula (I) e suoi sali. Il procedimento della presente invenzione pu? portare a Lapatinib base oppure pu? portare, convenientemente, a Lapat?nb ditosilato e/o Lapatinb ditosilato monoidrato. Il composto di partenza 2-(metilsolfonil) -N- ({5-[4-(tetraidro-2H-piran-2-lossi)chinazolin-6-il] furan-2-il}metil) etanammina di formula (II):
o
NH
(II)
? preparato come descritto nella sezione sperimentale. In una forma di realizzazione, il passaggio (a) di preparazione dell'intermedio 6-[5-({[2-(metilsolfonil)etil]ammino }metil)furan-2-il] chinazolin4-olo di formula (Ili):
o
(III)
mediante la deprotezione dell'intermedio 2-(metilsolfonil) -N- ({5-[4-(tetraidro-2fi-piran-2-lossi) chinazolin-6-il]furan-2-il }metil)etanammina di formula (II) pu? essere convenientemente condotto in un solvente organico come un alcool, ad esempio in Metanolo, o in aceton?trile ed in presenza di un reattivo acido come ad esempio acido solforico, acido metansolfonico o acido paratoluensolfonico . La reazione ? condotta a temperatura ambiente per almeno un'ora fornendo rese molari dell'ordine del 95%. In una forma preferita, la reazione pu? anche essere convenientemente condotta in presenza di acido solforico, in metanolo a 40?C. In tal caso la resa ? maggiore del 95%.
Il prodotto di formula (III) pu? essere isolato come base oppure come sale solfato. Nel caso si isoli come sale solfato, la resa complessiva di questo passaggio pu? anche essere quantitativa.
In una forma di realizzazione preferita, il passaggio (b) pu? essere condotto mediante anidride trifluoroacetica in Dimetilformammide come solvente. Viene impiegata anche Trietilammina che funge da base e la reazione si conduce tipicamente a 25?C.
La resa molare tipica per lo step (b) ? compresa tra al'80% e il 92%, nel caso si parta dalla base libera del composto (III).
In una forma di realizzazione, il passaggio (c) di conversione dell'intermedio di formula (IV) a dare l'N-protetto-N-{ [5-(4-sostituita-chinazol?n-6-il)furan-2-il]metil}-2- (metilsolfonil) etanammina di formula (V):
me
(V)
in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b) ed X ? scelto nel gruppo costituito da Fluoro, Cloro, Bromo, Iodio, O-Ms {mesilato), O-Ts (tosilato), O-Tf (triflato); ? condotto in solvente organico, tipicamente in toluene, oppure acetonitrile o diossano, essendo preferiti il diossano e 1'acetonitrile. In assoluto il solvente maggiormente preferito ? il diossano perch? consente di eseguire tutti gli i passaggi successivi senza avere indesiderate separazioni di fase, garantendo ottima solubilizzazione dei reattivi e possibilit? di riscaldare a pi? elevate temperature rispetto ad esempio all'?acetonitrile. Questo consente reazioni di breve durata e ci? costituisce un vantaggio nelle tempistiche del ciclo produttivo.
In tale passaggio si devono usare reattivi in grado di alogenare quali ad esempio P0C13, S02C1, (C0C1)2 e PBr3 oppure mediante solfonil alogenuri e anidridi solfoniche quali ad esempio il mesilcloruro, tosilcloruro, tosil anidride e anidride triflica.
In una forma di realizzazione preferita, il passaggio (C) di preparazione dell'intermedio di formula (V) in cui X ? cloro ? condotto in diossano mediante fosforo ossicloruro (P0C13) in presenza di una base quale ad esempio la trietilammina (TEA). Possono essere alternativamente impiegati altri agenti cloruranti come il cloruro di tionile o il cloruro di ossalile, essendo preferito 1'ossicloruro di fosforo.
La reazione ? condotta ad 80?C.
II prodotto del passaggio (c), in una forma di realizzazione preferita, non viene isolato come solido ma sottoposto direttamente alla reazione del passaggio (d).
In una forma di realizzazione, il passaggio (d) di preparazione del Lapatinib N-protetto di formula (VII): H3C
(VII)
mediante la reazione di coupling dell-'-"intermedio di formula (V) con la 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi] anilina di formula (VI):
F
(VI)
pu? essere convenientemente eseguita in solvente organico, preferibilmente in un solvente apolare come il toluene oppure m Aceton?trile oppure, pi? preferibilmente in Diossano, essendo il solvente impiegato come preferito per il passaggio precedente. La reazione viene tipicamente condotta ad una temperatura compresa tra 60?C e 75?C, essendo preferita la temperatura di 60?C. La reazione dura circa un'ora.
Il composto d? formula (VII) pu? essere isolato, ma, secondo una forma preferita di realizzazione esso viene convertito one-pot a Lapatinib, o, ancor pi? preferibilmente, viene convertito direttamente a Lapatinib ditosilato o Lapatinib ditosilato monoidrato.
Il passaggio (e) pu? essere realizzato mediante l'aggiunta di una soluzione acquosa di potassio carbonato alla fase organica di diossano che contiene
tale intermedio di formula (VII). Mantenendo il sistema
a 80-85?C la reazione, nel caso in cui R ?
trifluoroacetile, si completa in circa due ore.
Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita dell'invenzione il composto di-formula (IV) ? convertito in Lapatinib ditosilato mono?drato senza isolare alcun intermedio. Negli esempi si riporta la procedura sperimentale per ottenere il Lapatinib ditosilato e la sua conversione a monoidrato. La resa molare dell'intero processo, includendo un ulteriore
step di ricristallizzazione del prodotto monoidrato ? compresa tra 47 e 71%, ottenendosi alla fine un prodotto
di alta qualit? farmaceutica (Purezza HPLC > 99.90% (A%)
ed ogni impurezza inferiore allo 0,05% (A%)).
In una forma di realizzazione, la preparazione di Lapatinib ditosilato monoidrato pu? essere condotta dapprima ottenendo il Lapatinib ditosilato quindi sottoponendo tale composto a reazione di idratazione in acqua. Si tratta di metodi di preparazione di Lapatinib ditosilato monoidrato noti in letteratura. / I composti della presente invenzione aventi il u gf , gruppo tetraidropiranile, come ad esempio il composto di formula (II) o (Ili-bis) risultano molto solubili nei solventi organici il che li rende particolarmente interessanti per l'applicazione industriale in quanto consentono di lavorare in soluzioni molto pi? concentrate rispetto agli intermedi impiegati nella attuale sintesi industriale del Lapatinib secondo la descrizione di US7,157,466. Ci? offre la possibilit? di effettuare produzioni con batch size di prodotto molto maggiore.
Il procedimento della presente invenzione consente di ottenere Lapatinib, ed in particolare Lapatinib ditosilato monoidrato in alte rese, con un procedimento di sintesi composto da reazioni molto selettive e pulite ed ? facilmente scalabile industrialmente. Inoltre, secondo gli aspetti preferiti si possono evitare gli isolamenti di diversi intermedi consentendo di evitare perdite di tempo dovute all'essiccamento dei prodotti intermedi e consentendo di condurre l'intero processo in pochi passaggi sintetici con ovvio effetto sull'economia dell'intero processo. Il processo globale ha alte rese.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 - preparazione dell'intermedio 6-iodo-4-(tetraidro-2H-piran-2~ilossi )chinazolina.
OH
3,4-d ?iidro0-2H-pirano (DHP) ?> '?? CF3COOH cat.
110 ?c
CaH5IN20 Toluene - uu
CI3HI3IN202
272.04 356.16
6-iodochinazolin-4-olo 6-i odo-4-(tetrai dro-2H-piran-2-iiossi)ch i nazoi in a [16064-08-7] [ - 1
( M ) ( III )
In un pallone di vetro a 4 colli munito di agitatore meccanico, condensatore e termometro sono stati caricati sotto azoto 30 g di 6-Iodochinazolin-4-olo (110 mmoli), 300 mL di Toluene anidrificato su setacci molecolari, 1.26 g (0.84 mL) di acido trifluorocaetico (0.1 mol. equiv.) e 79.4 g (80 mL) di 3,4-diidro-2H-pirano (DHP) (944 mmoli; 8.6 mol. equiv.). Si agita a riflusso (T=110-115?C) per 2-3 ore e si controlla la reazione via TLC con eluente Esano/Etile Acetato (2:8). A reazione completa si ottiene una soluzione omogenea che viene raffreddata a temperatura ambiente e lavata con 2x120 mL di soluzione satura di cloruro di sodio. La fase organica viene concertata sottovuoto' a T est. 40-45?C fino a residuo.
Il prodotto viene ricristallizato aggiungendo 150 mL di Etile acetato e scaldando a riflusso. Si raffredda fino a temperatura ambiente a si agita per 30 minuti quindi si raffredda a 0-5?C e si agita per 30 minuti. La sospensione viene filtrata ed il solido ? lavato con 60 mL di Etile acetato pre-raffreddato a 0-5?C. Il prodotto viene essiccato sottovuoto a. 40?C per 6-8 ore ottenendo 28.6 g di prodotto come solido cristallino bianco per una resa molare pari al 72.8%.
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.75 (m, 6H, CH2(THP)); 3.69 (dt, J = 11.6, 2.9 Hz, IH, CH20(THP)); 4.11 (app. d, J = 11.6 Hz, 1 H, CH20(THP)); 5.85 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz', IH, OCHO (THP)); 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-8); 8.16 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH,H-7); 8.45 (d, J = 1.8 Hz, IH, H-5); 8.45 (s, IH, H-2).
Esempio 2 - Preparazione dell'intermedio 5-[4-(tetraidro-2ff-piran-2-ilossi)chinazolin-6-il]furan-2-carbaldeide - esemplificativo dell'invenzione
Schema di sintesi
jo O
(HO)2B J^OO'~ CHO OHC
Acido 2-formilfuran-5-boronico A J Pd2dba3, AsPI?
"C?" DMF, 60 ?C
?,,?,,??,?, CI8HI6N204
356.16 324.33
6-iodo4-(tetraid|O-2H-piran-2-ilossi)chinazolina
[ - l [ - ]
( III ) ( IV )
In un pallone di vetro a 4 colli munito di agitatore meccanico, condensatore e termometro, il tutto precedentemente anidrificato sono stati caricati'sotto atmosfera di azoto 320 mg di Palladio trisdibenzilidenacetone (Johnson-Mattey - Pd 94; 1.25% mol.) pesati sotto azoto, 430 mg di Trifenilarsina (Aldrich) (0.025 mol. equiv.). S? aggiungono 200 mL di DMF anidra precedentemente degasata sotto azoto per 1 ora. Si agita per 10-15 minuti a temperatura ambiente quindi si aggiungono 15.5 g di Potassio carbonato (2 mol. equiv.) e 10.2 g di acido 2-formilfuran-5-boronico (1.3 mol. equiv.) ed infine 20.0 g di 6-iodo-4-(tetraidro-2ff-piran-2-ilossi)chinazolina. Si scalda la miscela d? reazione per 2 ore a 60-65?C. La reazione pu? essere controllata mediante TLC usando come eluente Esano/AcOEt (6:4).
A reazione completa si aggiungono 200 mL di acqua purificata e si estrae con 2x500 mL di Diclorometano. Si separano le fasi e la fase acquosa viene lavata con 2x300 mL di NaHC03 al 5%, quindi con 2x300 mL di soluzione satura di sodio cloruro. La fase organica viene quindi anidrificata con sodio solfato anidro quindi con 2.0 di Acticarbone e filtrata su pannello di decalite il quale viene poi lavato con 2x100 mL d? diclorometano. La soluzione viene lavata concentrata a residuo sottovuoto a T est. 35-40?C. Il residuo, un solido giallo/aranc?o, viene ripreso con 200 mL di AcOEt Quindi si agita a 20-25?C per 30 minuti e poi si raffredda a 0-5?C e si agita per altri 30 minuti. La sospensione viene filtrata ed il solido lavato con 80 mL di AcOEt pre-raffreddato a 0-5?C. Il solido vien essiccato in stufa a 35-40?C per 4-5 ore. Si ottengono 13.5 g di prodotto per una resa molare pari al 74.1%.
OHC r i
IH NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.77 (m, 6H CH2(THP)); 3.73 (dt, J = 11.6, 2.7 Hz, IH, CH20(THP)); 4.13 (app. dd, J = 11.0, 1.6 Hz, I H, CH20(THP)); 5.90 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, IH, OCHO(THP)}; 7.53 (d, J = 3.7 Hz, 1 H, CH(furano)); 7.72 (d, J = 3.7 Hz, 1 H, CH(furano)); 7.84 (d, J = 8.6 Hz, IH, H-8'); 8.48 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, IH,H-7'); 8.51 (s, IH, H-2'); 8.59 (d, J = 1.6 Hz, IH, H-5'); 9.68 (s, IH, CHO).
Esempio 3 - Preparazione dell'intermedio 2-(metilsolfonil) -N- ({5-[4-(tetraidro-2#-piran-2-lossi)chinazolin-6-il]furan-2-il }metil)etanammina.
Schema di sintesi
)S^NH2HCI
OHC ?' d
2-(methylsulfonyl)etha riamine
NaBH(OAc),
DIPEA
DCM
C,eH,eN204 C21 H2SNJ05S
324.33 431.51
5-[4-(tatraldro-2H-piran-2-i lossi)chi nazolin-6-il] 2-(metilsQlfoni])-W-({5-I4-{tetraidro-2H-piran-2H[ossi)chinazQ?in-6-il] furan-2-cartaldeide [ . ] furan-2-il}metil)etanammina j _ j
( IV) (V)
In un pallone di vetro a 4 colli munito di agitatore meccanico, condensatore e termometro, il tutto precedentemente anidrificato sono stati caricati sotto atmosfera di azoto 1.0 g 5-[4-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)chinazolin-6-il]furan-2-carbaldeide di formula (IV) e 20 mL di d?clorometano anidro. Si aggiungono a 20-25?C 0.73 g di 2-(metilsolfonil)etanammina cloridrato (1.5 mol . equiv.) e 0.60 g (0.80 mL) di D?isopropiletilammina (DIPEA) (1.5 mol. equiv.). Si agita per 30 minuti a 30-35?C. Si raffredda a 20-25?C e si aggiungono 1.31 g di sodio triacetossi boroidruro (Aldrich) (2.0 mol. equiv.). Si agita a 20-25?C per 2 ore quindi si controlla la conversione in TLC usando come eluente la miscela Esano/Etile acetato 6:4. A reazione finita si aggiungono 10 mL di soluzione satura di sodio bicarbonato, si separano le fasi e la fase organica viene anidr?ficata su sodio solfato anidro quindi viene concentrata sottovuoto a temperatura esterna 35-40?C fino a residuo. Il prodotto viene essiccato mediante alto vuoto (con pompa Edwards). Si ottengono 1.06 g di prodotto per una resa molare pari all'80%.
IH NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.86 (m, 6H, CH2(THP)); 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, -S02CH2CH2NH-); 3.05 (s, 3 H, CH3); 3.28 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, -S02CH2CH2NH-); 3.71 (dt, J = 11.8, 2.9 Hz, IH, CH20(THP)); 3.83 (s, 2 H, -NH-CH2-furan); 4.12 (app. d, J = 11.0, I H, CH20{THP)); 5.90 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, IH, OCHO(THP)); 6.46 (d, J = 3.2 Hz, 1 H, CH(furano)); 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1 H, CH(furano)); 7.74 (d, J = 8.6 Hz, IH, H-8'); 8.17 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, IH, H-7'); 8.38 (d, J = 1.8 Hz, IH, H-5'); 8.43 (s, IH, H-2').
Esempio 4 - Preparazione dell'intermedio 6?[5?({[2? (metilsolfonil)etil]ammino }metil)furan-2-il] chinazolin-4-olo di formula (III) (come base libera).
Schema di sintesi
H,C H,C
OH
MeOH, H2S04
40 - 45?C
- *-
stepa
II) (HI) In un pallone di vetro munito di condensatore, termometro, agitatore meccanico e ingresso azoto, caricare (sotto azoto) 106.4 g (1 equiv.) di
2-(metilsolfonil-N- ({5-[4-(tetraidro-2H-piran-2-lossi) chinazolin-6-il]furan-2-il}metil)etanammina di formula (II) ottenuto sottoforma di olio secondo l'esempio 3 su scala opportuna.
Si aggiungono 720 mL (6.8 V) di metanolo. Si scalda a 40-45 ?C e si aggiunge in 30 miuti una soluzione di 48.4 g pari a 26.3 mL {2 equiv.) di acido solforico concentrato (MW = 98.09, d = 1.84 g/mL) in 80 mL (0.8 V) di metanolo. Si agita a 40-45?C per almeno 2 ore e si monitora la conversione con HPLC. Se la reazione ? completa si aggiungono a 40-45 ?C 700 mL (6.6 V) di acqua purificata. Si corregge il pH a valore compreso tra 6-7 utilizzando pHmetro con sodio idrossido al 15% quanto basta. Si distillano sotto vuoto a 40-45 ?C circa 700 mL di solvente. Si agita 0.5 h a 20-25 ?C poi si raffredda a 0-5 ?C e si agita per almeno 2 h. Si filtra lavando il pannello con 80 mL (1 V) di acqua purificata fredda. Si lava ulteriormente con 2x40 mL (2x0.5 V) di miscela acqua/metanolo (50/50) pre-raffreddata a 0-5 ?C. Si secca in stufa a 40 ?C per 5-6 h. Si ottengono 86.6 g (K.F. = 9.0%) di prodotto pari ad una resa molare del 92%. Purezza HPLC A/A% ? 97-98%. Spettro H-NMR:
'?-?
NF
r
IH NMR { 400 MHz , dmso-d6 } : 2 . 98 (t , J = 6. 6 Hz, 2 H, -S02CH2CH2NH-) ; 3. 04 ( s , 3 H, CH3 ) ; 3.28 (t , J = 6. 6 Hz , 2 H, -S02CH2CH2NH-) ; 3. 82 ( s , 2 H, -NH-CH2-furan) ; 6. 46 (d, J = 3.3 Hz, 1 H, CH(furano)); 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1 H, CH(furano)); 7.71 (d, J = 8.6 Hz, IH, H-8'); 8.07 (s, IH, H-2'); 8.13 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, IH, H-7'); 8.35 (d, J = 2.0 Hz, IH, H-5'); 12.35 (s, IH, amide).
Esempio 5 - Preparazione dell'intermedio 6?[5?({[2? (metilsolfonil)etil]ammino}metil)furan-2-il] chinazolin-4-olo sale solfato di formula (III - H2S04)
Schema di sintesi
'?-?
HoC H,c H2SO<
OH
MeOH, H2S04
40 - 45?C
- ?
step a
( II ) ( III - H2S04 ) In un pallone di vetro munito di condensatore, termometro, agitatore meccanico e ingresso azoto, caricare (sotto azoto). 106.4 g (1 equiv.) di 2-(metilsolfonil-N- ({5-[4-(tetraidro-2H-piran-2-lossi) chinazolin-6-il]furan-2-il }metil)etanammiria di formula (II) ottenuto sottoforma di olio secondo l'esempio 3 su scala opportuna. Si aggiungono 720 mL (6.8 V) di metanolo. Si scalda a 40-45 ?C e si aggiunge in 30 minuti una soluzione di 48.4 g pari a 26.3 mL (2 equiv.) di acido solforico concentrato (MW = 98.09, d = 1.84 g/mL) in 80 mL (0.8 V) di metanolo. Si agita a 40-45 ?C per almeno 2 h e si monitora la conversione con HPLC. Se la reazione ? completa si raffredda a 20-25 ?C e si agita per 1 h. Si filtra lavando con 2x53 mL (2x0.5 V) di metanolo. S? ottengono 110 g di prodotto pari ad una resa molare quantitativa. Purezza HPLC A/A% 97-98%.
IH NMR (400 MHz, dmso-d6): 3.16 (s, 3 H, CH3); 3.46-3.44 (m, 2 H, -S02CH2CH2NH2+-); 3.59-3.55 (m, 2 H, -S02CH2CH2NH2+-); 4.46 (s, 2 H, -+NH2-CH2-furan); 6.83 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, CH(furano)); 7.23 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, CH(furano)); 7.-78 (d, J = 8.6 Hz, IH, H-8'); 8.24 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, IH, H-7'); 8.29 (s, IH, H-2'); 8.51 (d, J = 2.0 Hz, IH, H-5'); 9.27 ( br s, IH, NH2+). Esempio 6 - Preparazione dell'intermedio 2,2,2-trifluoro-N-{ [5-(4-idrossichinazolin-6-il)furan-2-il] metil}-N- [2-(metilsulfonil)etil] acetammide di formula (IV, R=CF3(CO)) - esemplificativo dell'invenzione.
Schema di sintesi
'?,-?
H3C H3C
NH S
TFAA,DMF,TEA
20-25?C
step b
(III) (IV,R=CF3(CO)) In un pallone si caricano 80 g (1 equiv.) di 6?[5?({[2? (metilsolfonil) etil] animino }met il) furan-2-il] chinazolin-4-olo di formula (III) (K.F. 9.0%). Si effettuano tre distillazioni azeotropiche a residuo con eptani (3x800 mL, 3 x 10 V) per rimuovere l ' acqua, sino ad ottenimento di un prodotto con KF < 0.5%. Si carica il prodotto residuo solido in un pallone di vetro munito di condensatore, termometro, agitatore meccanico, imbuto dosatore e ingresso azoto. Si aggiungono 400 mL (5 V) di DMF, 42.4 g pari a 58.4 mL (2.0 equiv.) di trietilammina (MW = 101.19 d = 0.726 g/mL), si aggiungono cautamente mantenendo la temperatura a 20-25 ?C (con imbuto gocciolatore) 66.0 g pari a 44.4 mL (1.5 equiv.) di anidride trifluoroacetica (MW = 210.03, d = 1.487 g/mL). Al termine del dosaggio si agita a 20-25 ?C per 1 ora. Si controlla la conversione in HPLC. Se la reazione ? completa si aggiungono cautamente 800 mL (10 V) di acqua purificata. Si agita a 20-25 ?C per 30 minuti e poi si raffredda a 0-5 ?C e si agita per 2 ore. Si filtra lavando con 160 mL (2 V) di acqua purificata fredda. Si lava ulteriormente con 2x160 mL (2x2 V) di etanolo denaturato metanolo freddo. Si asciuga sotto vuoto a T max 40 ?C per almeno 5-6 h. Si ottengono 85.5 g di prodotto pari ad una resa molare del 92%. La purezza HPLC A/A% ? 98-98.5%. Spettro 1-HNMR:
o
r
IH NMR (400 MHz, dmso-d6): lo spettro NMR a temperatura ambiente evidenzia la presenza di due rotameri relativi al legame N-C0CF3 in rapporto circa 2:1. 3.07 (s, 3 H, CH3, rot. mag.); 3.10 (s, 3 H, CH3, rot. min.); 3.48-3.44 (m, 2 H, -S02CH2CH2NC0-, rot. mag.); 3.68-3.65 (m, 2 H, -S02CH2CH2NC0-, rot. min.); 3.85-3.81 (m, 2 H, -S02CH2CH2NC0-, rot. mag.); 3.91-3.88 (m, 2 H, -S02CH2CH2NC0-, rot. min.); 4.82 (s, 2 H, -NH-CH2-furan, rot. min.); 4.86 (s, 2 H, -NH-CH2-furan, rot. min.); 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1 H, CH(furano), rot. min.); 6.73 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, CH(furano), rot. mag.); 7.14 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, CH(furano), rot. min.); 7.17 (d, J = 3.3 Hz, 1 H, CH(furano), rot. mag.); 7.73 (d, J = 8.6 Hz, IH, H-8', rot. min.); 7.74 (d, J = 8.6 Hz, IH, H-8', rot. min.); 8.12 (s, IH, H-2'); 8.13 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, IH, H-7'); 8.36 (m, IH, H-5'); 12.36 (br s, IH, amide).
Esempio 7 - Preparazione del Lapatinib ditosilato secondo gli aspetti preferiti dell'invenzione.
Schema di sintesi
> <0 ?><o
Hscr
??' OH
F ^ ?>FQ HN -o;
^ step c UL*J
( V , R=CF3(C0) ) ( IV , R-CF3(CO) ) ( IV ? RSCF3?CO), X=C1 ) | step e
H3C' ?=0
NH
t,OH 7 H
, 2TsOH z3C ( I ) cr In un pallone di vetro munito di condensatore, termometro, agitatore meccanico, imbuto dosatore e ingresso azoto, caricare (sotto azoto) 25 g (1 eguiv.) di 2,2,2-trifluoro-N- {[5-(4-idrossichinazolin-6-il) furan-2-il]metil}-N- [2-(metilsulfonil)etil] acetammide di formula (IV, R=CF3(CO), 250 mL (10 V) di diossano. Si dosano cautamente a 20-25?C 17.3 g pari a 10.5 mL (2 equiv.) di fosforo ossicloruro (MW = 153.33; d = 1.645 g/mL). Si dosano cautamente a 20-25?C 11.4 g pari a 15.7 mL (2 equiv.) di trietilammina (MW = 101.19; d = 0.726 g/mL). Al termine del dosaggio si lascia rinvenire a temperatura ambiente e si agita a 95-100 ?C (riflusso) per 1 h. Si controlla la conversione in HPLC. Se la reazione ? completa si evapora a residuo al rotavapor a temperatura massima di 40?C. Si riprende con 250 mL {10 V) di diossano e si evapora a residuo. Il residuo contiene N-{[5-(4-clorochinazolin-6-il)furan-2-il]metil} -2 , 2,2-trifluoro-N-[2-(metilsulfonil)etil]acetammide di formula (V; R=CF3(CO), X=C1).
Si riprende con 200 mL (8 V) di Diossano. Si scalda a 55-60 ?C e si aggiunge in circa 15 min. una soluzione di 14.2 g (1.0 equiv.) di 3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi] anilina di formula (VI) (MW = 251.68) sciolta in 50 mL (2 V)di diossano. Si scalda a 55-60 ?C e si agita per 1 ora. Si controlla la conversione in HPLC. Se la reazione ? completa si prepara una soluzione di 47 g (6 equiv.) di potassio carbonato (MW = 138.21)in 250 mL (10 V) di acqua purificata. Si aggiunge la soluzione di potassio carbonato alla miscela di reazione a T 55-60 ?C.
Si scalda la miscela di reazione a 80-85 ?C e si agita per 2 h. Si controlla la conversione in HPLC. Se la reazione ? completa si raffredda a 20-25?C. Si corregge il pH a >12 con sodio idrossido al 30% quanto basta. Si separano le fasi. Si estrae la fase acquosa con 250 mL (10 V) di Isopropile acetato.
Si separa la fase organica che viene riunita alla fase organica precedentemente separata. Si lavano le fasi organiche riunite con 125 mL (5 V) di soluzione di sodio cloruro al 10%. Si evaporano le fasi organiche riunite in rotavapor a temperatura max. 40 ?C a residuo. Si aggiungono al residuo 125 mi (5 V) di DMF (dimetilformammide). Si scalda a 35-40 ?C e si aggiungono 22.5 g (2.1 equiv.) di acido ptoluensolfonico monoidrato (MW = 190.22). Si agita 1 h a 35-40 ?C poi si raffredda a 20-25 ?C.
E' preferibile innescare la cristallizzazione con 250 mg (1% wt.) di Lapatinib ditosilato. Ad avvenuta precipitazione si raffredda a 0-5?C e si agita per almeno 1 h. Si raffredda a -15/-10 ?C e si agita 2 h. Si filtra e si lava il pannello con 12.5 mL (0.5 V) di DMF raffreddata a -10/-5 ?C. Si scarica il prodotto umido che viene ripreso con 125 mL (5 V) di DMF. Si scalda a 40-45 ?C e si agita a tale T per 1 h. Si raffredda spontaneamente a 20-25 ?C e si agita 1 h. Si raffredda a 20-25 ?C e si agita 1 h. Si raffredda a 0-5?C e si agita 1 ora. Si raffredda a -15/-10 ?C e si agita 2 h.
Si filtra lavando con 2x12.5 mL (2x0.5 V) di DMF preraffreddata a -15/-10 ?C. Si secca a 70 ?C sotto vuoto per almeno 10 ore. Si ottengono 37.0 g di lapatinib ditosilato corrispondenti ad una resa molare complessiva del 71%. Purezza HPLC A/A% 99.9%.
Esempio 8 - Prep. Lapatinib ditosilato monoidrato.
In un pallone di vetro a 4 colli munito di agitatore meccanico, condensatore e termometro, si caricano sotto azoto 50,0 g di Lapatinib ditosilato e 500 mL di acqua.
Si agita per 36 ore a temperatura ambiente. Si filtra drenando bene il prodotto ed il prodotto viene lavato con le acque madri stesse. Il prodotto viene essiccato a temperatura ambiente sotto flusso di azoto dentro un pallone dotato di agitatore.
Il prodotto viene quindi essiccato per 24 ore a 55?C fino a K.F. attorno a 1.92%. Si ottengono 51 g di prodotto per una resa molare quantitativa.

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1* Procedimento per la preparazione di Lapat?n?b di formula (I) o di un suo sale; F Vo H,C HN CI comprendente i seguenti passaggi: (a) Reazione di deprotezione del composto 2-imetilsolfonil)-??-({5-[4-(tetraidro-2i;i-piran-2-ilossi)chinazolin-6-il] furan-2-il}metili etanammina di formula (II): J ili) a dare il composto 6-[5-{{[2-(metilsolfonil) etil]ammano}meti1 )furan-2-il]chinazolin-4-olo di formula CH I) o suo sale: O o H3C"SV OH (III) (b) Reazione di protezione amminica dell'intermedio di formula {???) a dare 1'N-protecto-6*-[5-({[2-(metilsolfonil)etil]ammino}metti)furan-2-ilj chinazolin-4-olo di formula (IV); G ~ V 0 H3CT\ OH (IV) in cui R ? scelto nel gruppo di meLil ossicarbonile, etil ossicarbonile, 9-(2-so?fo) fluorenilmetil ossicarbonile# [2, ? -Dibromo) fluorenilmetil ossicarbonile, 17-Tetrabenzo [a,c,g,i) fluorenilmetil ossicarbonile (Tbfmoc) t 2-Cloro-3-indenilnietil ossicarbonile (Climoc), Bene[f]xnden-S^?lmeti1 ossicarbonil (Bimoc), 2-Fosfonioeti? ossicarbonile {Peoc), 1-Metil-l- ( trifeni Ifos tonto) et.il (2 Trifenilfosfonioisoprapii) ossicarbonile (Foce), 1,l-Dimetil-2-cianoetil ossicarbonile, 2-Dansiletil ossicarbonile (Dnseoc), 2-(4-Nitrofenil)etil ossicarbonile (Npeoc), m-Ciorop-acilossibenz?l ossicarbonile, 9-Fluorenilmetil ossicarbonile (Fmoc), formile (CO}K, acetile CH3(C0), trifluoroacetile CF3 (CO), dirluoroacetile CHF2(CO} , monofluoroacetile CH2F(C0), triclcracetile CCI3 (CO), dicloroacetile CHC12(C0), monocloroacetile CH2C1(CO), 2-(Trimetilsilil)ecansulfoniie; Reazione di conversione dell'intermedio di formula (IV) a dare 1'N-protetto-JV-{[5-(4-sostituita-chinazoiin-6-il) furan-2-il]metil) -2-(metilsolfonil} etar.ammina di formula ( V ) : HoC (V) in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggxo (b) ed X ? scelto nel gruppo costituito da Fluoro Cloro Bromo r Iodio, O-Ms (mesilato), O-Ts (tosilato), O-Tf (triflato); (d) Reazione dell'intermedio di formula (V) con la 3?cloro-4-[(3-fluorobenzil)ossi]anilina di formula (VI): H2N (VI) a dare Lapatinib N-protetto di tergala {VII): H?C HN CI (VII) in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b); (e) Reazione di deprotezidne Lapatin?b N-protetta di formula (VII) a dare Lapatin?b di formula {I) o suoi sali; oppure procedimento in cui gli step (a) ed (b) siano rispettivamente sostituiti dai seguenti passaggi: (a-bis) Reazione di protezione amminica dell'intermedio di formula (II) a dare l'N-protetto-2-(metilsolfoni1} -N- ({S- [4-(tetraidro-2i?T-piran-2-ilos?i}chinazplin-6-il]furan-2-il} meri!)etanammina di formula (Ili-bis): -Q H?C cr > AJ ( ti l-bis ) in cui ? ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b); (b-bis) Reazione di deprotezione dell/intermedio di formula (Ili-bis) a dare 1'N-protetto-6-[5-(ii2-(metilsolfonil)etil)animino}metil)furan-2-il]chinazolin-4-??? di formula (IV): O ,0 HaC' N- R O OH 4 (IV) in cui ha gli stessi significati come nel passaggio (b)?
  2. 2. Procedimento per la preparazione dell'N-protetto-6-[5-{{[2- (metilsolfonil)etiliammino}metil) furan-2-il] chinazol?n-4-olo di formula (IV): o (IV) in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b) della rivendicazione 1; comprendente i seguenti passaggi: (a) Reazione di deprotezione del composto (rnetiIsolionii) ~N~ ([5-[4-(tetraidro-2H-piran-2-ilossi)chinazo?in- 6-il]furan-2-il}metil) etanammina di formula (II): N (II) a dare il composto 6-[5-({[2-(metilsolforili)etiljamminoJmetil)furan-2-il] chinazolin-4-olo di formula (III) o suo saie: H,C OH (III) (b) Reazione di protezione amminica dell'intermedio di formula (III) a dare il composto di formula (IV); oppure, comprendente ? seguenti passaggi: (a-bis) Reazione di protezione amminica dell'intermedio di formula (II) a dare l'N-protetto-2- (metilsolfonil) -N- (15-[4-(tetra?dro-2H-piran-2-ilcssi)chinazolin-6-il jfurar-2-il} metri)etamammina di formula (lil-bis): 0^ '<N (Ili-bis) in cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b) deila rivendicazione 1; (b-bis) Reazione di deprotezione dell"intermedio di formula (Ili-bis) a dare il composto di formula {IV).
  3. 3. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 2 in cui R ? trifluoroacetile.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui X ? cloro.
  5. 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 3 e 4 in cui P.? trifloroacetile e X ? cloro.
  6. 6. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 5 in cui il composto di formula (III) ? in forma di sale solfato.
  7. 7.Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e da 3 a 6 in cui non occorre isolare gli intermedi di formula (V) e (VII).
  8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui il composto di formula (IV) ? convertito in Lapatinib ditesilato o Lapatinib ditosilato monoidrato senza isolare alcun intermedio.
  9. 9. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e da 3 a S in cui il passaggio c) ? condotto mediante FOCI3.
  10. 10-Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e da 3 a 9 in cui i passaggio c), d) ed e) sono condotti in Diossano, 11. Composto selezionato nel gruppo consistente di: (a) N-protetto-6- [5- { { [2- (meti?solfonii) etil] animino } metil}furan-2-il]chinazolin-4-??? di formula {IV): O '?-? ?IV) in coi R ha gli stessi significati come descritti nel passagg io (b) della rivendicatione 1; (b) M-protett?-W- {?5- [4-sostituita-ehinazolin-6-il) furan-2-il]metil}-2- (meti?solfonii) etanammina di formula (V): '?,-? in cui R ? ha gli stessi significati come descritti r.el passaggio (b) della rivendicazione 1 ea X ? scelto nel <.jruppo costituito da Fluoro, Cloro, Bromo, Iodio, O-Ms (mesilato) (tosilato), O-Tf {trillato};? (c) Lapatinib N-prctetto di formula {V
  11. II H-iC HN CI tvm ir. cui R ha gli stessi significati come descritti nel passaggio (b) della rivendicazione 1; (d) N-protetto-2- (metilsolfonil) -N- (15-[4-(tetraidro?2if-piran-2-ilossi)chinasolin-6-il]furan-2-il}metil) etsnammina di formula (Ili-bis): 'i-0 H?C 0 "d (Iii-bis) in cui E ha gii stessi significati come descritti nei passaggio (b) delia rivendicazione 1;
  12. 12. Composto secando la rivendicazione 11 in cui R ? trifluorcacatile .
  13. 13. Composto 6- [5-({[2-(metilsolfoni?}etil]ammino} metil)furan-2-il] chinazolin-4-olo sale solfato di forarla {III - H2S04): HqC H2S04 OH ;N (III; H2S04)
  14. 14. Uso dei composti secondo le rivendicazioni da 11 a 13 per la preparazione di Lapatinib di formula il) e suoi sali.
IT000003A 2013-01-14 2013-01-14 Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi. ITVI20130003A1 (it)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000003A ITVI20130003A1 (it) 2013-01-14 2013-01-14 Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi.
ITVI20130086 ITVI20130086A1 (it) 2013-01-14 2013-03-28 Efficiente procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi
EP15156279.0A EP2921490A3 (en) 2013-01-14 2013-06-19 Process for the preparation of lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
EP13172771.1A EP2754662B1 (en) 2013-01-14 2013-06-19 Efficient process for the preparation of Lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
CN201310392081.XA CN103923070A (zh) 2013-01-14 2013-09-02 利用新中间体制备拉帕替尼及其盐的有效方法
US14/016,238 US9024023B2 (en) 2013-01-14 2013-09-03 Efficient process for the preparation of lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
US14/624,997 US9169236B2 (en) 2013-01-14 2015-02-18 Efficient process for the preparation of lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
US14/804,828 US9359333B2 (en) 2013-01-14 2015-07-21 Efficient process for the preparation of Lapatinib and salts thereof by means of new intermediates

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000003A ITVI20130003A1 (it) 2013-01-14 2013-01-14 Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITVI20130003A1 true ITVI20130003A1 (it) 2014-07-14

Family

ID=47953660

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT000003A ITVI20130003A1 (it) 2013-01-14 2013-01-14 Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi.
ITVI20130086 ITVI20130086A1 (it) 2013-01-14 2013-03-28 Efficiente procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ITVI20130086 ITVI20130086A1 (it) 2013-01-14 2013-03-28 Efficiente procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi

Country Status (3)

Country Link
EP (2) EP2921490A3 (it)
CN (1) CN103923070A (it)
IT (2) ITVI20130003A1 (it)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085496B (zh) * 2015-09-12 2018-02-23 重庆医科大学 一种制备拉帕替尼的方法和中间体
EP3266773B1 (en) 2016-07-04 2018-04-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of lapatinib ditosylate monohydrate by means of an improved crystallization procedure

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080051422A1 (en) * 2006-08-22 2008-02-28 Concert Pharmaceuticals Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
EP2468745A1 (en) * 2011-03-25 2012-06-27 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of lapatinib and the salts thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL204958B1 (pl) 2000-06-30 2010-02-26 Glaxo Group Ltd Ditosylany związków chinazolinowych, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
MX2013007257A (es) * 2010-12-23 2013-10-01 Apotex Pharmachem Inc Un proceso para la preparación de lapatinib y su sal ditosilato.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080051422A1 (en) * 2006-08-22 2008-02-28 Concert Pharmaceuticals Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
EP2468745A1 (en) * 2011-03-25 2012-06-27 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of lapatinib and the salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2754662A1 (en) 2014-07-16
EP2921490A2 (en) 2015-09-23
ITVI20130086A1 (it) 2014-07-15
EP2921490A3 (en) 2015-11-04
CN103923070A (zh) 2014-07-16
EP2754662B1 (en) 2015-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5833626B2 (ja) ラパチニブの調製プロセス及び中間体
ES2587782T3 (es) Síntesis de compuesto antivírico
JP2015519385A (ja) Ｒｓウイルス抗ウイルス薬としての、ベンゾイミダゾールによって置換された新規４−置換１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体
ES2418629T3 (es) Proceso para la preparación de lapatinib y las sales del mismo
EA032460B1 (ru) Способ получения сульфамидных производных пиримидина
AU2021381491A1 (en) Methods of synthesizing substituted pyridinone-pyridinyl compounds
ITVI20130003A1 (it) Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi.
US9359333B2 (en) Efficient process for the preparation of Lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
FR2933701A1 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
CN107722007B (zh) 阿哌沙班杂质的制备方法
KR101044880B1 (ko) 항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법
CN101544636A (zh) 多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法
JP7475635B2 (ja) 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料
ES2348918T3 (es) Compuesto n-heterocíclico condensado y uso del mismo como antagonista del receptor crf.
IT202300016653A1 (it) Processo per preparare mavacamten e intermedio di processo.
ITPD20080215A1 (it) Metodo di preparazione di alfuzosin cloridrato anidro
ITMI20011435A1 (it) Procedimento per la produzione di benzossazine e nuove benzossasine
BR122022026564B1 (pt) Processos para a preparação de 1-((r)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1hpirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe) e compostos