JP2000204079A - ジアリ―ルアミン - Google Patents

ジアリ―ルアミン

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JP2000204079A
JP2000204079A JP11053551A JP5355199A JP2000204079A JP 2000204079 A JP2000204079 A JP 2000204079A JP 11053551 A JP11053551 A JP 11053551A JP 5355199 A JP5355199 A JP 5355199A JP 2000204079 A JP2000204079 A JP 2000204079A
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Tekuru Hale
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なベンゾヘテロアリールアリールアミ
ン、その医薬組成物および使用方法の提供。 【解決手段】 このベンゾヘテロアリールアリールアミ
ンは次の式（Ｉ） (式中、Ｗ、ＱおよびＲ10-11は特許請求の範囲請求項１
に記載の意味を有する）で表わされ、増殖性疾患治療剤
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ベンゾヘテロアリールのような
ジアリールアミンに関するものである。
【０００２】
【発明の背景】ＭＥＫ酵素は、例えば免疫調節、炎症お
よび増殖性疾患、例えば癌および再狭窄に関係する二重
特異性（dual specificity）キナーゼである。増殖性疾
患は、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋白質のシ
グナル変換（signal transduction）機構における欠陥
によって起こる。欠陥は、固有の活性またはシグナル伝
達カスケードにおける１種または２種以上のシグナル伝
達蛋白質の細胞の濃度の変化を包含する。細胞は、それ
自体の受容体に結合する増殖因子を産生し、結果として
連続的に増殖を刺激する自己分泌ループを生ずることが
できる。細胞内シグナル伝達蛋白質の突然変異また過剰
発現は、細胞内における偽マイトジェンシグナルを導き
うる。もっとも普通の突然変異の若干は、ＧＴＰに結合
したときに活性化され、ＧＤＰに結合したときに不活化
されるＧ−蛋白質であるＲａｓとして知られている蛋白
質をコード化する遺伝子において起こる。上述した増殖
因子受容体および多くの他のマイトジェン受容体は、活
性化されたときに、ＧＤＰ−結合した状態からＧＴＰ−
結合した状態に変換されるＲａｓをもたらす。このシグ
ナルは、大部分細胞型における増殖に対して絶対の必要
条件である。このシグナル伝達系における、特にＲａｓ
−ＧＴＰ複合体の失活における欠陥は、癌において共通
であり、Ｒａｓが慢性的に活性である下流へのシグナル
伝達カスケードをもたらす。
【０００３】活性化された次いでＲａｓは、セリン／ト
レオニンキナーゼのカスケードの活性化をもたらす。そ
れ自体の活性化に対して活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要と
することが知られているキナーゼの群の一つは、Ｒａｆ
ファミリーである。これらは、次いでＭＥＫ(例えばＭ
ＥＫ1およびＭＥＫ2)を活性化し、それからＭＡＰキナ
ーゼ、ＥＲＫ(ＥＲＫ1およびＥＲＫ2)を活性化する。マ
イトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に対
して必須であると思われ；このキナーゼの構成活性化は
細胞のトランスフォーメーションを誘発するのに十分で
ある。例え優性の負のＲａｆ−１蛋白質の使用による下
流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体から誘
発されるかまたは発癌性のＲａｓ突然変異体から誘発さ
れる有糸分裂誘発を完全に阻害することができる。Ｒａ
ｓはそれ自体蛋白質キナーゼではないが、それは多分燐
酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性化に
関与する。一度活性化されると、Ｒａｆおよび他のキナ
ーゼは、ＭＥＫ−１の場合における２個の非常に隣接し
たセリン基Ｓ218およびＳ222に対してＭＥＫを燐酸化す
る。これは、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に対して
必要条件である。ＭＥＫは、次いで単一のアミノ酸によ
って分離されたチロシン、Ｙ185およびトレオニン基、
Ｔ183の両方に対してＭＡＰキナーゼを燐酸化する。こ
の二重の燐酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも１００
倍活性化する。それから、活性化されたＭＡＰキナーゼ
は、いくつかの転写因子および他のキナーゼを包含する
多数の蛋白質の燐酸化を触媒することができる。これら
のＭＡＰキナーゼ燐酸化の多くは、キナーゼ、転写因子
または他の細胞蛋白質のような標的蛋白質を有糸分裂誘
発的に活性化する。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫのほか
に、他のキナーゼがＭＥＫを活性化し、ＭＥＫそれ自体
がシグナルインテグレーティングキナーゼであると思わ
れる。現在の理解は、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼの燐酸
化に対して非常に特異的であるということである。事
実、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫに対する基質
は現在まで証明されておらず、そしてＭＥＫは、ＭＡＰ
キナーゼ燐酸化配列に基づくペプチドを燐酸化しないか
またはさらに、変性したＭＡＰキナーゼを燐酸化しな
い。ＭＥＫはまた、燐酸化する前のＭＡＰキナーゼと強
力に関係しており、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼの燐酸
化は、２種の蛋白質間の先の強力な相互作用を必要とす
る。ＭＥＫのこの必要条件および異常な特異性は、おそ
らくＡＴＰ結合部位の普通の遮断によるよりもむしろア
ロステリック機構により操作されるＭＥＫの選択的阻害
剤を見出すことができるということは、他の蛋白質キナ
ーゼに対する作用の機構において十分な相違を有してい
ることを示唆している。
【０００４】
【発明の概要】本発明は、式（Ｉ）
【化４】 を有する化合物に関するものである。
【０００５】上記式(Ｉ)において、Ｗは、ＯＲ1、ＮＲ2
ＯＲ1、ＮＲAＲB、ＮＲ2ＮＲAＲB、Ｏ(ＣＨ2)2-4ＮＲA
ＲB、またはＮＲ2(ＣＨ2)2-4ＮＲAＲBである。Ｒ1は、
Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニ
ル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、（フェニル）Ｃ
1-4アルキル、（フェニル）Ｃ3-4アルケニル、（フェニ
ル）Ｃ3-4アルキニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ1-4
アルキル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ3-4アルケニル、
（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8複素
環式基、（Ｃ3-8複素環式基）Ｃ1-4アルキル、（Ｃ3-8
複素環式基）Ｃ3-4アルケニル、（Ｃ3-8複素環式基）Ｃ
3-4アルキニルまたは(ＣＨ2)2-4ＮＲCＲDである。Ｒ
2は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｃ3-6シクロアル
キル、Ｃ3-6複素環式基または（Ｃ3-6シクロアルキル）
メチルである。ＲAは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8アル
ケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェ
ニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8
シクロアルキル）Ｃ3-4アルケニル、（Ｃ3-8シクロアル
キル）Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8複素環式基、（Ｃ3-8複
素環式基）Ｃ1-4アルキル、（アミノスルホニル）フェ
ニル、〔（アミノスルホニル）フェニル〕Ｃ1-4アルキ
ル、（アミノスルホニル）Ｃ1-6アルキル、（アミノス
ルホニル）Ｃ3-6シクロアルキル、〔（アミノスルホニ
ル）Ｃ3-6シクロアルキル〕Ｃ1-4アルキルまたは(Ｃ
Ｈ2)2-4ＮＲCＲDである。ＲBは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、
Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアル
キルまたはフェニルである。
【０００６】Ｑは、次の式(i)〜(iii)
【化５】 の１種である。
【０００７】Ｒ3は、ＨまたはＦである。Ｒ4は、ハロゲ
ン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲO(ＣＨ2)2-4ＮＲEＲF、ＳＯ2ＮＲ
EＲF、または(ＣＯ)Ｔである。Ｔは、Ｃ1-8アルキル、
Ｃ3- 8シクロアルキル、（ＮＲEＲF）Ｃ1-4アルキル、Ｏ
ＲF、−ＮＲO(ＣＨ2)2-4ＮＲ EＲFまたはＮＲEＲFであ
る。Ｚは、次の式(iv)〜(viii)
【化６】 の１種である。Ｒ5およびＲ6の一方は、Ｈまたはメチル
でありそしてＲ5およびＲ6の他方は、Ｈ、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル、ベ
ンジルまたは−Ｍ−Ｅ−Ｇである。Ｍは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ
Ｏ2、ＮＲJ、(ＣＯ)ＮＲH、ＮＲH(ＣＯ)、ＮＲH(Ｓ
Ｏ2)、(ＳＯ2)ＮＲH、またはＣＨ2である。Ｅは、(ＣＨ
2)1-4または(ＣＨ2)mＯ(ＣＨ2)p〔１≦（ｍおよびｐの
それぞれ）≦３および２≦（ｍ＋ｐ）≦４〕であるか；
またはＥは存在しない。Ｇは、ＲK、ＯＲIまたはＮＲJ
ＲKである（但し、ｐ＝１である場合は、ＧはＨであ
る）。Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、
Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、(ＣＨ2)1-2
Ａｒ（式中、Ａｒは、フェニル、２−ピリジル、３−ピ
リジルまたは４−ピリジルである）、ＳＯ2ＮＲH(Ｃ
Ｈ2)2-4ＮＲJＲK、(ＣＯ)(ＣＨ2)2-4ＮＲJＲKまたは(Ｃ
Ｏ)ＮＲH(ＣＨ2)2-4ＮＲJＲKである。Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、
ＮＲ8またはＣＨＲ9であり；Ｘ2は、Ｏ、ＳまたはＣＨ
Ｒ9であり；そしてＸ3は、ＯまたはＳである。一実施化
においては、Ｘ1またはＸ2がＣＨＲ9である場合は、開
示した化合物は、また互変異性化インドールであること
ができる。Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、(ＣＨ2)1-2Ａ
ｒ（式中、Ａｒは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリ
ジルまたは４−ピリジルである）、Ｃ2- 4アルケニル、
Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは(Ｃ2-4ア
ルキル)ＮＲLＲMであり；但し、ＲL、ＲM、ＲJおよびＲ
Kを除いて、Ｒ7およびＲ8は一緒になって１４個以下の
炭素原子を有する。ＲGは、Ｃ1-4アルキル、フェニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｃ3-4ア
ルケニル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、
(ＣＯ)ＯＲP、（Ｃ2-4アルキル）ＮＲLＲM、(ＣＯ)ＮＲ
N(ＣＨ2)2-4ＮＲLＲM、(ＣＯ)ＮＲLＲM、(ＣＯ)(ＣＨ2)
2-4−ＮＲLＲMまたは(ＣＨ2)1-2Ａｒ（式中、Ａｒは、
フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリ
ジルである）である。Ｒ9は、Ｃ1-4アルキル、フェニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｃ
2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、(ＣＯ)ＯＲP、（Ｃ2-4アルキル)ＮＲLＲM、(ＣＯ)
ＮＲN(ＣＨ2)2-4ＮＲLＲM、(ＣＯ)ＮＲLＲM、(ＣＯ)(Ｃ
Ｈ2)2-4−ＮＲLＲM、または(ＣＨ2)1-2Ａｒ′（式中、
Ａｒ′はフェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは
４−ピリジルである）である。ＲPは、Ｈ、Ｃ1-6アルキ
ル、フェニル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ
3-6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)2-4ＮＲLＲMである。
Ｒ10は、Ｈ、メチル、ハロゲンまたはＮＯ2である。Ｒ
11は、Ｈ、メチル、ハロゲンまたはＮＯ2である。ＲC、
ＲD、ＲE、ＲF、ＲI、ＲJ、ＲK、ＲLおよびＲMのそれぞ
れは、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニ
ル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびフェ
ニルから選択されたものであり；ＮＲCＲD、ＮＲEＲF、
ＮＲJＲKおよびＮＲLＲMは、また独立してモルホリニ
ル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルで
あることができる。ＲH、ＲNおよびＲOのそれぞれは、
独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである。最後に、上
記のそれぞれの炭化水素基または複素環式基は、場合に
よっては、独立して、ハロゲン、Ｃ 1-4アルキル、Ｃ3-6
シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、
フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニ
ルおよびＮＯ2から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されていてもよくそしてそれぞれの置換分アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはフ
ェニルは、場合によっては、独立してハロゲン、Ｃ1-2
アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびＮＯ2から選択
された１〜３個の置換分によって置換されていてもよ
い。上述した化合物のほかに、本発明は、その医薬的に
許容し得る塩またはＣ1-7エステルを提供する。
【０００８】本発明は、また、（ａ）ベンゾヘテロアリ
ール（例えば式Ｉの）および（ｂ）医薬的に許容し得る
担体を含有する医薬組成物に関するものである。さら
に、本発明は、増殖性疾患、例えば癌、再狭窄、乾癬、
自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症を治療する
方法に関するものである。本発明の他の態様は、固形ま
たは造血性のＭＥＫ−関連（ラス−関連を包含する）癌
を治療する方法を包含する。癌の例は、結腸直腸癌、頸
癌、乳癌、卵巣癌、脳癌、急性白血病、胃癌、非−小細
胞肺（non-small cell lung）癌、膵臓癌および肺癌を
包含する。本発明の他の態様は、異種移植片（器官また
は骨髄移植）拒絶、変形性関節症、慢性関節リウマチ、
嚢胞性線維症、糖尿病（糖尿病性網膜症を包含する）、
肝腫、心臓肥大、発作（例えば、急性ホーカル虚血性発
作および全脳虚血）、心不全、敗血症性ショック、喘息
およびアルツハイマー病の症状を治療または軽減する方
法を包含する。本発明の化合物は、また、ＨＩＶ、肝炎
（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトの乳頭腫ウイルス（Ｈ
ＰＶ）、レオウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭ
Ｖ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）のよ
うなウイルス感染を治療する抗ウイルス剤として有用で
ある。これらの方法は、開示した化合物またはその医薬
組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要と
するかまたはこのような疾患または状態にかかった患者
に投与する工程を包含する。
【０００９】また、本発明は、方法がさらに放射線療法
または化学療法、例えばタキサンまたはビンカアルカロ
イドのような有糸分裂阻害剤を使用することを包含する
癌の治療方法のような組み合わせ治療方法に関するもの
である。化学療法または放射線療法は、患者の要求によ
って、開示した化合物の投与前、投与時または投与後に
行うことができる。本発明は、また、本明細書に開示し
た合成方法を特徴とする。本発明の他の態様は、以下の
説明および実施例、および特許請求の範囲に示される通
りである。
【００１０】
【発明の詳述】本発明は、ベンゾヘテロアリール化合
物、その医薬組成物、およびこのような化合物および組
成物を使用する方法に関するものである。本発明の一態
様によれば、化合物は、ＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻
害アッセイは、米国特許第５,５２５,６２５号の第６欄
３６行〜第７欄４行に記載されているＭＡＰキナーゼ経
路の阻害剤に対するインビトロカスケードアッセイおよ
び同特許の第７欄４〜２７行に記載されているインビト
ロＭＥＫアッセイを包含する。これらの特許の全体の開
示を参照として本明細書に組み入れる（また、以下の実
施例２２〜２５参照）。全細胞アッセイは、実施例４に
おいて以下に記載する通りである。
【００１１】Ａ．用語 ある種の用語は、本明細書を通じて以下の通り定義され
る。アルキル基は、遊離原子価を有する脂肪族基（すな
わち、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルま
たは炭化水素基構造）を包含する。アルキル基は、直鎖
状および分枝鎖状の構造を包含するものであることは明
らかである。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、２,３−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、２,３−ジメチルヘキシル、１,１−ジメ
チルペンチル、ヘプチルおよびオクチルを包含する。シ
クロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよび
シクロオクチルを包含する。
【００１２】アルキル基は、独立してハロゲン（弗素、
塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、アミノ、アルコ
キシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアル
キル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオ
キシ、複素環式基および（複素環式基）オキシから選択
された１個、２個、３個またはそれ以上の置換分により
置換されていてもよい。具体的な例は、フルオロメチ
ル、ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシエチル、
（２−または３−フラニル）メチル、シクロプロピルメ
チル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチ
ル、（２−または３−フラニル）メチル、（２−チエニ
ル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシ
ル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−
ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロ
ブチルメチルを包含する。
【００１３】アルケニル基は、少なくとも１個の二重結
合（２個の隣接ＳＰ2炭素原子）を有する以外は、アル
キル基に類似している。二重結合および置換分（存在す
る場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、
エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスま
たはトランスであることができる。同様に、アルキニル
基は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素
原子）を有している。不飽和のアルケニルまたはアルキ
ニル基は、それぞれ１個または２個以上の二重結合また
は三重結合またはその混合を有することができる。アル
キル基と同様に、不飽和基は、直鎖状または分枝鎖状で
あることができそしてこれらは、アルキルに対して上述
したようにおよび実施例による開示により記載したよう
に置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよ
び置換された形態の例は、シス−２−ブテニル、トラン
ス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−２−
プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−２−プ
ロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチル−２
−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−
ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピ
ニルおよび２−メチル−２−プロペニルを包含する。式
（Ｉ）において、アルケニルおよびアルキニル基は、例
えばＣ2-4またはＣ2-8、好ましくはＣ3-4またはＣ3-8で
あることができる。
【００１４】置換された炭化水素基のより一般的な形態
は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒド
ロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロ
キシアリール、および接頭語のアミノ−、ハロ−（例え
ばフルオロ−、クロロ−またはブロモ−）、ニトロ−、
アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−などまたは
置換分の組み合わせに相当する形態を包含する。それ故
に、式（Ｉ）によれば、置換されたアルキルは、ヒドロ
キシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロ
アルキル、アルキルアルキル（分枝鎖状のアルキル、例
えばメチルペンチル）、（シクロアルキル）アルキル、
フェニルアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、ア
リールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキ
ル、（複素環式基）アルキル、および（複素環式基）オ
キシアルキルを包含する。すなわち、Ｒ1は、ヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキ
ニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリー
ル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキ
ニル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アルキ
ルアルケニル、（アルキルアリール）アルキル、（ハロ
アリール）アルキル、（ヒドロキシアリール）アルキニ
ルなどを包含する。同様に、ＲAは、ヒドロキシアルキ
ルおよびアミノアリールを包含しそしてＲBは、ヒドロ
キシアルキル、アミノアルキル、およびヒドロキシアル
キル（複素環式基）アルキルなどを包含する。
【００１５】ヘテロアリールに限定されるものではない
が含まれる複素環式基は、フリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、１,３,４−トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル
およびこれらの非芳香族の同等基を包含する。複素環式
基の他の例は、ピペリジル、キノリル、イソチアゾリ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニ
ル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオ
フラニルおよびオクタヒドロベンゾフラニルを包含す
る。
【００１６】Ｂ．化合物 本発明の一つの態様は、発明の概要の項において式
（Ｉ）に示された開示化合物に関するものである。本発
明の実施態様は、（ａ）Ｑが式（i）であり；(ｂ)Ｒ3が
Ｈまたは弗素であり；（ｃ）Ｒ4が弗素、塩素または臭
素であり；（ｄ）Ｒ 10がＨ、メチル、弗素または塩素で
あり；（ｅ)Ｒ11がメチル、塩素、弗素、ニトロまたは
水素であり；（ｆ）Ｒ11がＨであり；（ｇ）Ｒ11が弗素
であり；(ｈ)Ｒ10およびＲ11のそれぞれが弗素であり；
（ｉ）Ｒ1がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、イソブチル、ベンジル、フェネチル、アリル、Ｃ
3-5アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、（Ｃ3-5シクロ
アルキル）Ｃ1-2アルキル、（Ｃ3-5複素環式基）Ｃ1-2
アルキルまたは(ＣＨ2)2-4ＮＲCＲDであり；（ｊ）Ｒ1
がＨまたは（Ｃ3-4シクロアルキル）Ｃ1-2アルキルであ
り；（ｋ）Ｒ2がＨまたはメチルであり；（ｌ）ＲAが少
なくとも１個のヒドロキシル置換分を有し；（ｍ）ＲA
がＨ、メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシエチ
ル、フェニル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、
２,３−ジヒドロキシ−プロピル、３−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピ
ル、２−ピロリジン−１−イル−エチルまたは２−ジエ
チルアミノ−エチルであり；そしてＲBがＨであるか；
またはＲBがメチルでありそしてＲAがフェニルであり；
（ｎ）ＷがＮＲAＲBまたはＮＲ2ＮＲAＲBであり；
（ｏ）ＷがＮＲ2(ＣＨ2)2-4ＮＲAＲBまたはＯ(ＣＨ2)
2-3ＮＲAＲBであり；（ｐ）ＷがＮＲ2ＯＲ1であり；
（ｑ）ＷがＯＲ1であり；（ｒ）Ｚが式（Ｖ）であり；
または（ｓ）Ｘ1がＮＲ8でありそしてＲ7がＨであり；
またはこれらの組み合わせである式（Ｉ）の化合物を包
含する。式（Ｉ）において、Ｚに対する数値は、Ｑのフ
ェニル環の周囲と左から右または時計の針と反対の方向
に示される。
【００１７】本発明の実施態様は、また、Ｒ10がＨであ
り；Ｒ10がメチルまたは塩素であり；およびＲ10が塩素
である化合物を包含する。若干の実施態様においては、
ＲL、ＲM、ＲJおよびＲKを除いて、Ｒ7およびＲ8は一緒
になって１４個以下の炭素原子を有している。この例
は、Ｒ7およびＲ8が一緒になって１３個以下の炭素原
子；７、８または１０個以下の炭素原子；４〜８個の炭
素原子；１〜１０個の炭素原子；１〜８個の炭素原子；
および６個以下の炭素原子を含有する化合物を包含す
る。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、ＲA、ＲB、ＲC、ＲD、
ＲE、ＲF、ＲI、ＲJ、ＲK、ＲL、ＲM、ＲG、ＲH、ＲN、
ＲOおよびＲPの１個がアルケニルまたはアルキニル基で
ある場合、その二重または三重結合は、それぞれ、結合
の点に隣接していない。例えばＷがＮＲ2ＯＲ1である場
合、Ｒ2は、好ましくは、プロプ−２−イニルまたはブ
ト−２もしくは３−エニルであり、そしてやや好ましく
はプロプ−１−イニルまたはブト−１−エニルである。
【００１８】以下に挙げた化合物は、スキーム１、２、
１０および１１を利用して合成することのできる好まし
い構造の若干の化合物である。遊離酸、遊離ヒドロキサ
ム酸およびシクロプロピルメチルヒドロキサメートを、
一緒に分類した。例えば、化合物１、１１および２１
は、“Ｗ”（特許請求の範囲において定義された）によ
ってのみ相違し；化合物２、１２および２２は、同様に
関連したものである。好ましい化合物は、また、列挙し
た化合物の２−クロロ（２−メチルを置換した）類似体
を包含する。
【００１９】化合物の例は、以下の化合物を包含する：
７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン
酸（ＡＰＫＩＣ50＝４７±１７nM）；７−フルオロ−６
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベン
ゾオキサゾール−５−カルボン酸；７−フルオロ−６−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾ
チアゾール−５−カルボン酸；７−フルオロ−６−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾ
〔１,２,５〕チアジアゾール−５−カルボン酸；７−フ
ルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾール−５−カル
ボン酸；７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；７−フル
オロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−５−カルボン酸；７−フルオロ−６
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−１−
アセチル−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；８−
フルオロ−７−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸；７−フルオロ
−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸；７−フル
オロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒド
ロキシアミド；７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−
カルボン酸ヒドロキシアミド；７−フルオロ−６−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾチア
ゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；７−フルオ
ロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾール−５−カルボン酸
ヒドロキシアミド；７−フルオロ−６−(４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾ〔１,２,５〕オ
キサジアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；７
−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−２−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド；７−
フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド；７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−１−アセチル−ベンゾイミダゾール−
５−カルボン酸ヒドロキシアミド；８−フルオロ−７−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−キノキ
サリン−６−カルボン酸ヒドロキシアミド；７−フルオ
ロ−６−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸ヒドロキシ
アミド；７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；７−フル
オロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸シクロプロ
ピルメトキシ−アミド；７−フルオロ−６−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾチアゾール
−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；７
−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾール−５−カ
ルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；７−フルオ
ロ−６−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾール−５−カルボン酸
シクロプロピルメトキシ−アミド；７−フルオロ−６−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−２−
（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；７
−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピル
メトキシ−アミド；７−フルオロ−６−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−１−アセチル−ベンゾ
イミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ
−アミド；８−フルオロ−７−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸
シクロプロピルメトキシ−アミド；および７−フルオロ
−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸シクロプロ
ピルメトキシ−アミド。
【００２０】以下に挙げた化合物は、スキーム３〜９に
よって合成される化合物の若干の例である。上述したよ
うに、遊離酸、遊離ヒドロキサム酸およびシクロプロピ
ルメチルヒドロキサメートを一緒に分類した。例えば、
化合物３１、４５および５９は、“Ｗ”（特許請求の範
囲において定義された）によってのみ相違し；化合物３
２、４６および６０は、同様に関連している。好ましい
化合物は、また、列挙した化合物の２−クロロ（２−メ
チルを置換した）類似体を包含する。
【００２１】スキーム３〜９からの化合物の例は、次の
化合物を包含する。４−フルオロ−５−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾチアゾール−６
−カルボン酸；４−フルオロ−５−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−
カルボン酸；５−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−６,７−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−４−カルボン酸；６,７−ジフルオロ−２−（２
−ヒドロキシ−エチル）−５−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸；６,７−ジフルオロ−５−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール
−４−カルボン酸；６,７−ジフルオロ−５−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾチアゾー
ル−４−カルボン酸；７,８−ジフルオロ−６−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−キノキサリン
−５−カルボン酸；６−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−８−ニトロ−キノキサリン−５−カル
ボン酸；５−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−８−ニトロ−キノキサリン−６−カルボン酸；８
−クロロ−５−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸；３−シクロプ
ロピル−７−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４,６−ジカルボン
酸４−ジメチルアミド；７−ブロモ−４−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール
−５−カルボン酸；７−(２−クロロ−４−ヨード−フ
ェニルアミノ)−４−フルオロ−ベンゾチアゾール−６
−カルボン酸；７−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−６−カ
ルボン酸；４−フルオロ−５−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド；４−フルオロ−５−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−カルボン酸ヒドロキシアミド；５−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６,７−ジフルオ
ロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ヒドロ
キシアミド；６,７−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−５−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸ヒドロキシアミド；６,７−ジフルオロ−５−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサ
ゾール−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；６,７−ジ
フルオロ−５−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸ヒドロキシ
アミド；７,８−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−キノキサリン−５−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド；６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−８−ニトロ−キノキサリン−５−
カルボン酸ヒドロキシアミド；５−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−８−ニトロ−キノキサリン
−６−カルボン酸ヒドロキシアミド；８−クロロ−５−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−キノキ
サリン−６−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−シクロ
プロピル−７−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４,６−ジカルボ
ン酸４−ジメチルアミド６−ヒドロキシアミド；７−ブ
ロモ−４−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸ヒドロキシ
アミド；７−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン
酸ヒドロキシアミド；７−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−
６−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−フルオロ−５−
(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾチ
アゾール−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−ア
ミド；４−フルオロ−５−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン
酸シクロプロピルメトキシ−アミド；５−（２−クロロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−６,７−ジフルオロ
−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸シクロプ
ロピルメトキシ−アミド；６,７−ジフルオロ−２−
（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６,７−ジフルオロ−５−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン
酸シクロプロピルメトキシ−アミド；６,７−ジフルオ
ロ−５−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸シクロプロピルメ
トキシ−アミド；７,８−ジフルオロ−６−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−キノキサリン−５
−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；６−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−８−ニ
トロ−キノキサリン−５−カルボン酸シクロプロピルメ
トキシ−アミド；５−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−８−ニトロ−キノキサリン−６−カルボ
ン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；８−クロロ−５
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−キノ
キサリン−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−ア
ミド；３−シクロプロピル−７−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−
４,６−ジカルボン酸４−ジメチルアミド６−シクロプ
ロピルメトキシ−アミド；７−ブロモ−４−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
７−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸シクロ
プロピルメトキシ−アミド；および７−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンゾオ
キサゾール−６−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−
アミド。
【００２２】Ｃ．合成 開示した化合物は、次の１１のスキームまたはそれらの
変形方法によって合成することができる。これらの合成
方法は、さらに以下の実施例１〜２１に例示する。
【００２３】
【化７】
【００２４】
【化８】
【００２５】
【化９】
【００２６】
【化１０】
【００２７】
【化１１】
【００２８】
【化１２】
【００２９】
【化１３】
【００３０】
【化１４】
【００３１】
【化１５】
【００３２】
【化１６】
【００３３】
【化１７】
【００３４】Ｄ．使用 開示した組成物は、発明の概要の項において記載したよ
うな疾患または状態、ならびにＭＥＫカスケードによっ
て調節される疾患または状態に対する予防的および治療
的処置に有用である。疾患の例は、発作、心不全、変形
性関節症、慢性関節リウマチ、器官移植拒絶および卵
巣、肺、膵臓、脳、前立腺および結腸直腸腫瘍のような
種々の腫瘍を包含する。
【００３５】１．使用量 当業者は、年令、体重、総体的健康状態、治療を必要と
する疼痛の型および他の投薬の存在のような因子を考慮
して、既知の方法によって、患者に対する適当な使用量
を決定することができる。一般に、有効な量は、１日に
つき体重１kg当たり０.１〜１０００mg、好適には体重
１kg当たり１〜３００mgの間にありそして１日当たりの
使用量は、普通の体重の成人患者に対して１０〜５００
０mgの間にある。１００mg、２００mg、３００mgまたは
４００mgの商業的に入手できるカプセル剤または他の処
方物（例えば、液体およびフィルム−被覆した錠剤）
を、開示した方法によって投与することができる。
【００３６】２．処方物 投与単位形態は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、およ
び個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填し
た非経口用溶液を包含する。投与単位形態は、また、皮
下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の
投与方法に適応させることもできる。投与方法は、経口
的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下
的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的
（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および
吸入（口腔内または鼻スプレー）を包含する。
【００３７】非経口的処方物は、医薬的に許容し得る水
性またはそ非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液および
これらを製造するための滅菌粉末を包含する。担体の例
は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール)、植物油および注射でき
る有機エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。
流動性は、レシチン、界面活性剤のようなコーティング
の使用によってまたは適当な粒子の大きさを維持するこ
とによって維持することができる。固体の投与形態に対
する担体は、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合
剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液遅延剤、
（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、
（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤を包含する。組成物
は、また、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤およ
び分散剤；抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノー
ル、フェノールおよびソルビン酸；等張剤、例えば糖ま
たは塩化ナトリウム；吸収−延長剤、例えばモノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチン；および吸収−増強
剤を含有することもできる。
【００３８】３．関連した化合物 本発明は、開示した化合物および開示した化合物の密接
に関連した医薬的に許容し得る形態、例えばその塩、エ
ステル、アミド、水和または溶媒和形態；マスクされた
または保護された形態；およびラセミ混合物またはエナ
ンチオマー的にまたは光学的に純粋な形態を提供する。
【００３９】医薬的に許容し得る塩、エステルおよびア
ミドは、合理的な利点／リスク比内にあり、薬理学的に
有効でありそして不当な毒性、刺激またはアレルギー応
答なしに患者の組織と接触させるのに適当であるカルボ
キシレート塩(例えば、Ｃ1-8アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘフロアリール、非芳香族複素環式）、
アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドを包含する。代
表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネ
ート、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩
を包含する。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土
類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム、ならびに非毒性のアンモニウ
ム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオン、例え
ばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチ
ルアミンおよびエチルアミンを包含することができる。
例えば、参照として本明細書に組み入れるS.M. Berge
等、“Pharmaceutical Salts"，J. Pharm. Sci., 197
7，66：1-19参照。本発明の代表的な医薬的に許容し得
るアミドは、アンモニア、第１級Ｃ1-6アルキルアミン
および第２級ジ（Ｃ1-6アルキル）アミンから誘導され
たものである。第２級アミンは、少なくとも１個の窒素
原子および場合によっては１〜２個の追加的なヘテロ原
子を含有する５−または６−員の複素環式またはヘテロ
芳香族環部分を包含する。好ましいアミドは、アンモニ
ア、Ｃ1-3アルキル第１級アミンおよびジ（Ｃ1-2アルキ
ル）アミンから誘導される。本発明の代表的な医薬的に
許容し得るエステルは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ5-7シクロア
ルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ1-6）アルキルエ
ステルを包含する。好ましいエステルは、メチルエステ
ルを包含する。
【００４０】本発明は、また、保護基によってマスクさ
れた１個または２個以上の官能基（例えばヒドロキシ
ル、アミノまたはカルボキシル）を有する開示された化
合物を包含する。これらのマスクされたまたは保護され
た化合物の若干は、医薬的に許容することができそして
他の化合物は、中間体として有用である。本明細書にお
いて開示された合成中間体および方法およびそれらのわ
ずかの改変もまた本発明の範囲内にある。
【００４１】ヒドロキシル保護基 ヒドロキシル保護基は、エーテル、エステルおよび１,
２−および１,３−ジオールに対する保護を包含する。
エーテル保護基は、メチル、置換されたメチルエーテ
ル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエ
ーテル、シリルエーテルおよび他の官能基へのシリルエ
ーテルの変換を包含する。
【００４２】置換されたメチルエーテル 置換されたメチルエーテルは、メトキシメチル、メチル
チオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチ
ルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ
−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェ
ノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチ
ル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロ
ロエトキシメチル、ビス（２−クロロ−エトキシ）メチ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシ
テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラニルＳ,Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ
−４−メチル）フェニ〕ル−４−メトキシピペリジン−
４−イル、１,４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および２,３,
３ａ,４,５,６,７,７ａ−オクタヒドロ−７,８,８−ト
リメチル−４,７−エタノベンゾフラン−２−イルを包
含する。
【００４３】置換されたエチルエーテル 置換されたエチルエーテルは、１−エトキシエチル、１
−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチ
ル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシ
リエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチ
ル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、２,４−ジニトロフェニル、およびベンジルを包含
する。
【００４４】置換されたベンジルエーテル 置換されたベンジルエーテルは、ｐ−メトキシベンジ
ル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６−
ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニル
ベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−
ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ,ｐ′−
ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリ
フェニルメチル、α−ナフチルジフェニル−メチル、ｐ
−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキ
シフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフ
ェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキ
シ）フェニルジフェニルメチル、４,４′,４″−トリス
（４,５−ジクロロフタルイミド−フェニル）メチル、
４,４′,４″−トリス（レブリノイルオキシ−フェニ
ル）メチル、４,４′,４″トリス（ベンゾイルオキシ−
フェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−ビス（４′,４″−ジメトキシフェニル）−メチ
ル、１,１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピ
レニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）
キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）ア
ントリル、１,３−ベンゾジチオラン−２−イル、およ
びベンズイソチアゾリルＳ,Ｓ−ジオキシドを包含す
る。
【００４５】シリルエーテル シリルエーテルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリル
シリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、およびｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルを包含
する。
【００４６】エステル エステル保護基は、エステル、カーボネート、補助開裂
（assisted cleavage)、種々雑多なエステルおよびスル
ホン酸エステルを包含する。エステル 保護エステルの例は、ホルメート、ベンゾイルホルメー
ト、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテー
ト、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、
メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテー
ト、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセ
テート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプ
ロピオネート、４−オキソペンタノエート(レブリネー
ト）、４,４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピ
バロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メ
トキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベン
ゾエート、および２,４,６−トリメチルベンゾエート
（メシトエート）を包含する。
【００４７】カーボネート カーボネートは、メチル、９−フルオレニルメチル、エ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−（トリメチル
シリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、
２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、
ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチ
オカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、および
メチルジチオカーボネートを包含する。
【００４８】補助開裂 補助開裂保護基の例は、２−ヨードベンゾエート、４−
アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエ
ート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホル
ミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメトキ
シ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシメ
チル）ベンゾエート、および２−（メチルチオメトキシ
メチル）ベンゾエートを包含する。
【００４９】種々雑多なエステル 上述したクラスに加えて、種々雑多なエステルは、２,
６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２,
６−ジクロロ−４−（１,１,３,３−テトラメチルブチ
ル）フェノキシアセテート、２,４−ビス（１,１−ジメ
チルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニ
ルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエー
ト）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−
Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、
アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ホスホロジ
アミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジ
メチルホスフィノチオイル、および２,４−ジニトロフ
ェニルスルフェネートを包含する。スルホネート 保護サルフェートは、サルフェート、メタンスルホネー
ト（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレ
ートを包含する。
【００５０】１,２−および１,３−ジオールに対する保
護 １,２−および１,３−ジオール基に対する保護は、環状
アセタールおよびケタール、環状オルトエステルおよび
シリル誘導体を包含する。環状アセタールおよびケタール 環状アセタールおよびケタールは、メチレン、エチリデ
ン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデ
ン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２,２,２−
トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデ
ン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シク
ロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリ
デン、２,４−ジメトキシベンジリデン、３,４−ジメト
キシベンジリデン、および２−ニトロベンジリデンを包
含する。
【００５１】環状オルトエステル 環状オルトエステルは、メトキシメチレン、エトキシメ
チレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデ
ン、１−エトキシエチリデン、１,２−ジメトキシエチ
リデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシ
クロペンチリデンを包含する。
【００５２】カルボキシル基に対する保護 エステル エステル保護基は、エステル、置換されたメチルエステ
ル、２−置換されたエチルエステル、置換されたベンジ
ルエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、
種々雑多な誘導体、およびスタニルエステルを包含す
る。
【００５３】置換されたメチルエステル 置換されたメチルエステルは、９−フルオレニルメチ
ル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメ
チル、２−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル、ベン
ジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシ
ル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、
カルボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチル
を包含する。
【００５４】２−置換されたエチルエステル ２−置換されたエチルエステルは、２,２,２−トリクロ
ロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−
（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、
１,３−ジチアニル−２−メチル、２（ｐ−ニトロフェ
ニルスルフェニル）−エチル、２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）エチル、２−(２′−ピリジル)エチル、２−
（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フ
ェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメ
チルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α
−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（ｍ−メチルメル
カプト）−フェニル、およびベンジルを包含する。
【００５５】置換されたベンジルエステル 置換されたベンジルエステルは、トリフェニルメチル、
ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチ
ル、９−アントリルメチル、２−（９,１０−ジオキ
ソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−
ピレニルメチル,２−(トリフルオロメチル)−６−クロ
ミルメチル、２,４,６−トリメチル−ベンジル、ｐ−ブ
ロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、２,６−ジメトキシベンジ
ル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホ
ベンジル、ピペロニル、および４−Ｐ−ベンジルを包含
する。シリルエステル シリルエステルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチル
シリル、フェニルジメチルシリル、およびジ−ｔ−ブチ
ルメチルシリルを包含する。
【００５６】種々雑多な誘導体 種々雑多な誘導体は、オキサゾール、２−アルキル−
１,３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１,
３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１,
３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およ
びペンタアミノコバルト（III）複合体を包含する。スタニルエステル スタニルエステルの例は、トリエチルスタニルおよびト
リ−ｎ−ブチルスタニルを包含する。
【００５７】アミドおよびヒドラジド アミドは、Ｎ,Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、５,６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニト
ロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニト
ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、およびｐ−
Ｐ−ベンゼンスルホンアミドを包含する。ヒドラジド
は、Ｎ−フェニル、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルおよび他
のジアルキルヒドラジドを包含する。
【００５８】アミノ基に対する保護 カルバメート カルバメートは、カルバメート、置換されたエチル、補
助開裂、光分解開裂、尿素型誘導体、および種々雑多な
カルバメートを包含する。カルバメート カルバメートは、メチルおよびエチル、９−フルオレニ
ルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９
−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２,７−ジ
−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１
０,１０,１０−テトラヒドロ−チオキサンチル）メチ
ル、および４−メトキシフェナシルを包含する。
【００５９】置換されたエチル 置換されたエチル保護基は、２,２,２−トリクロロエチ
ル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチ
ル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、
１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−
２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−２,２,２−
トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリ
ル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）
−１−メチルエチル、２−（２′−および４′−ピリジ
ル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキ
サミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビ
ニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、
４−ニトロシンナミル、キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペ
リジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル，ｐ
−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、４−メ
チルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、お
よびジフェニルメチルを包含する。
【００６０】補助開裂 補助開裂による保護は、２−メチルチオエチル、２−メ
チルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）エチル、〔２−（１,３−ジチアニル)〕メチル、４
−メチルチオフェニル、２,４−ジメチル−チオフェニ
ル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニ
オイソプロピル、１,１−ジメチル−２−シアノエチ
ル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−(ジ
ヒドロキシボリル)ベンジル、５−ベンズイソキサゾリ
ル−メチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−
クロモニルメチルを包含する。
【００６１】光分解開裂 光分解開裂法は、ｍ−ニトロフェニル、３,５−ジメト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３,４−ジメトキ
シ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロ
フェニル）メチルのような基を使用する。尿素型誘導体 尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(１０)−カル
ボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカ
ルボニル、およびＮ′−フェニルアミノチオカルボニル
を包含する。
【００６２】種々雑多なカルバメート 上述したほかに、種々雑多なカルバメートは、ｔ−アミ
ル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、
ジイソプロピルメチル、２,２−ジメトキシ−カルボニ
ルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）
−ベンジル、１,１−ジメチル−３（Ｎ,Ｎ−ジメチルカ
ルボキサミド）プロピル、１,１−ジメチル−プロピニ
ル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、
２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニ
コチニル、ｐ（ｐ′−メトキシフェニル−アゾ）ベンジ
ル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、１−メチル−１−シクロプロピル−メチル、１−メ
チル−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メ
チル−１（ｐ−ヘニルアゾフェニル）−エチル、１−メ
チル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピ
リジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベン
ジル、２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（ト
リメチルアンモニウム）ベンジル、および２,４,６−ト
リメチルベンジルを包含する。
【００６３】アミド アミド アミドは、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロア
セチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロア
セチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロ
ピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジル−カル
ボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、
Ｎ−ベンゾイル、およびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルを
包含する。
【００６４】補助開裂 補助開裂基は、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−
ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、
（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセ
チル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニ
ル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ
−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオ
ニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノ
キシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３
−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナ
モイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニト
ロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベ
ンゾイル、および４,５−ジフェニル−３−オキサゾリ
ン−２−オンを包含する。
【００６５】環状イミド誘導体 環状イミド誘導体は、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアサ
クシノイル、Ｎ−２,３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ
−２,５−ジメチルピロリル、Ｎ−１,１,４,４−テトラ
メチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換
された１,３−ジメチル−１,３,５−トリアザシクロヘ
キサン−２−オン、５−置換された１,３−ジベンジル
−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、およ
び１−置換された３,５−ジニトロ−４−ピリドニルを
包含する。
【００６６】特別な−ＮＨ保護基 −ＮＨに対する保護基は、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリ
ールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ
−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−
Ｐ、Ｎ−Ｓｉ、およびＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル、お
よびＮ−スルホニルを包含する。
【００６７】Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミンは、Ｎ−メチ
ル、Ｎ−アリル、−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シル〕−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−
（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピ
ロリン−３−イル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベン
ジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５
−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−
(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、Ｎ−９−フ
ェニルフルオレニル、Ｎ−２,７−ジクロロ−９−フル
オレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ
−２−ピコリルアミンＮ′−オキシドを包含する。
【００６８】イミン誘導体 イミン誘導体は、Ｎ−１,１−ジメチルチオメチレン、
Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ
−ジフェニルメチレン、Ｎ−〔(２−ピリジル)メシチ
ル〕メチレン、Ｎ−（Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチ
レン）、Ｎ,Ｎ′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジリデン、Ｎ−サリシリデン、Ｎ−５−クロロサリ
シリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）フェニル−メチレン、およびＮ−シクロヘキシリデ
ンを包含する。エナミン誘導体 エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５,５−ジメチル−３−
オキソ−１−シクロヘキセニル）である。
【００６９】Ｎ−ヘテロ原子誘導体 Ｎ−金属誘導体は、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニル
ボリン酸誘導体、Ｎ−〔フェニル（ペンタカルボニルク
ロミウム−または−タングステン）〕カルベニル、およ
びＮ−銅またはＮ−亜鉛キレートを包含する。Ｎ,Ｎ−
誘導体の例は、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロンおよびＮ−オ
キシドを包含する。Ｎ−Ｐ誘導体の例は、Ｎ−ジフェニ
ルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−
ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリ
ル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、およびＮ−ジフェニル
ホスホリルを包含する。Ｎ−スルフェニル誘導体の例
は、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−２,４−ジニトロベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−
２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ
−トリフェニルメチルスルフェニル、およびＮ−３−ニ
トロピリジンスルフェニルを包含する。Ｎ−スルホニル
誘導体は、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼン
スルホニル、Ｎ−２,３,６−トリメチル−４−メトキシ
ベンゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメトキシベン
ゼンスルホニル、Ｎ−２,６−ジメチル−４−メトキシ
−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,３,５,６−テトラメチル−４−メトキ
シベンゼン−スルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンス
ルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２,６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−
６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリ
メチル−シリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセ
ンスルホニル、Ｎ−４−（４′,８′−ジメトキシナフ
チルメチル）−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスル
ホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、およびＮ
−フェナシルスルホニルを包含する。
【００７０】マスクされているまたは保護されている開
示した化合物は、インビボで代謝またはさもなければ変
換されて、例えば代謝中に短期的に開示した化合物を生
ずるプロドラッグであることができる。この変換は、血
液のような体液または酸の作用または肝臓、胃腸または
他の酵素との接触から生ずる加水分解または酸化である
ことができる。本発明の特徴を、さらに以下の実施例に
よって説明する。
【００７１】Ｅ．実施例 実施例１ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン
酸（ＡＰＫ ＩＣ50＝４７±１７nM）の製造 工程ａ：５−ニトロ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸
の製造 おだやかに撹拌した濃硫酸硫酸（５０ml）に、発煙硝酸
（３.４ml、０.０７６モル）を加えた。固体の２,３,４
−トリフルオロ安息香酸（１０.００ｇ、０.０５５６５
モル）を直接増加的に加えた。４５分撹拌した後に、反
応混合物は、オレンジ色の均質な溶液となった。これ
を、冷水（４００ml）上に注加した。得られた水性懸濁
液を、ジエチルエーテル（３×２００ml）で抽出した。
合した抽出液を無水の硝酸マグネシウムで乾燥しそして
真空中で濃縮して鈍った明るい黄色の固体１２.３０ｇ
を得た。クロロホルム（５０ml）から再結晶して淡黄色
の微小結晶性生成物９.５４ｇを得た。収率７８％。融
点。1 H NMR (400 MHz; DMSO) δ 14.29 (ブロード s, 1H),
8.43-8.38 (m, 1H); 1 3C-NMR (100 MHz; DMSO) δ 162.
41, 154.24 (dd, JC-F=270.1, 10.7 Hz)), 148.35 (dd,
JC-F=267.0, 9.2 Hz), 141.23 (dt, JC-F=253.4 Hz),
133.95, 123.30(d, JC-F=2.2 Hz), 116.92 (dd, JC-F=1
8.2, 3.8 Hz); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -120.50〜
-120.63 (m), -131.133〜-131.27 (m), -153.63〜-153.
74(m)
【００７２】工程ｂ：４−アミノ−２,３−ジフルオロ
−５−ニトロ安息香酸の製造 固体の５−ニトロ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸
（０.７５ｇ、０.００３３９モル））を、濃水酸化アン
モニウム（２５ml）に溶解して即座に黄色の溶液を得
た。沈澱から５分以内に形成しはじめた。この時間後
に、混合物を濃水性塩酸で酸性にしてpHを０にした。黄
色の沈澱が急速に形成した。混合物を加熱沸騰し熱時濾
過した。黄色の固体を、１０％水性塩酸で洗浄し吸引乾
燥して黄色の粉末０.４７ｇを得た。収率６４％。1 H NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.32 (s, 1H), 8.36 (d,
1H, J=7.6 Hz), 7.98(s, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMS
O) δ -128.69〜-128.76 (m), -153.60 (d)
【００７３】工程ｃ：４−アミノ−２,３−ジフルオロ
−５−ニトロ安息香酸メチルの製造 溶液が加温されるまで、塩化水素ガスを無水のメタノー
ル（３０ml）に溶解した。固体の４−アミノ−２,３−
ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（０.４７ｇ、０.００
２１５モル）を、この溶液に溶解し、反応混合物を窒素
雰囲気下ではげしく撹拌しながら２３時間還流した。反
応混合物をベンチ上で徐々に冷却した。形成した黄色の
沈澱を真空濾過により集め、吸引乾燥して黄色の微小フ
ィラメント０.３５ｇを得た。収率７０％。融点１８３
〜１８４℃。1 H NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.36 (dd, 1H, J=7.3, 1.7
Hz), 8.06 (s, 2H),3.78 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz;
DMSO) δ -128.85〜-128.92 (m), -153.29 (d); MS (A
PCI-)231 (M-1, 100); IR (KBr) 3433, 3322, 1700, 16
50, 1549, 1343, 1285cm-1; 分析値：Ｃ8Ｈ6Ｆ2Ｎ2Ｏ4
に対する計算値／実測値Ｃ，41.39／41.40；Ｈ，2.61／
2.50；Ｎ，12.07／11.98；Ｆ，16.37／16.58
【００７４】工程ｄ：４−アミノ−３−フルオロ−２−
（２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ安息香酸
メチルの製造 固体の４−アミノ−２,３−ジフルオロ−５−ニトロ安
息香酸メチル（０.０８７ｇ、３.７×１０-4モル）と、
オルト−トルイジン（３ml、０.０２８モル）に溶解し
た。反応混合物を窒素雰囲気下２００℃で３５分撹拌し
た。それから、混合物をジエチルエーテル（１５０ml）
と１０％水性塩酸（１５０ml）との間に分配した。エー
テル相を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し真空中で濃縮
して粗製の固体を得た。この粗製生成物とジクロロメタ
ン５mlに溶解し、フラッシュシリカプラグを通して濾過
した。ジクロロメタンで溶解して黄色の固体０.０９５
３ｇを得た。収率８１％。融点１６４〜１６８℃。1 H NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,20 (s, 1H), 8.52 (d, 1
H, J=1.7 Hz), 7.57 (s, 2H), 7.19 (d, 1H, J=7.3 H
z), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.95-6.9
1 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); 19F-NMR (37
6 MHz; DMSO) δ-141.13 (s); MS (APCI+)320 (M+1, 10
0); (APCI-)318 (M-1 100); IR (KBr) 3467, 3346, 169
0, 1305cm-1; 分析値: Ｃ15Ｈ14ＦＮ3Ｏ4・0.21Ｈ2Ｏに
対する計算値／実測値Ｃ, 55.77 ／55.97；Ｈ，4.50／
4.55；Ｎ，13.01／12.61；Ｆ，5.88／5.95
【００７５】工程ｅ：４.５−ジアミノ−３−フルオロ
−２−（２−メチル−フェニルアミノ）安息香酸メチル
の製造 ４−アミノ−３−フルオロ−２−（２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ安息香酸メチル（２.５２ｇ、
０.００７８９モル）、テトラヒドロフラン（５０m
l）、メタノール（５０ml）および洗浄したラネーニッ
ケル（０.５ｇ）からなる混合物に、はじめに、振盪器
中で３０.２℃で４時間４８分４８.６psiの水素ガスを
適用した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮してサ
ーモン色に着色した無定形の固体２.２０ｇを得た。収
率９６％1 H NMR (400 MHz; DMSO) δ 7.84 (s, 1H), 7.04 (d, 1
H, J=7.1 Hz), 6.98 (d, 1H, J=1.2 Hz), 6.95-6.91
(m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.40-6.36 (m, 1H), 5.3
9 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.21 (s, 3
H); 19F-NMR (376MHz; DMSO) δ -139.66 (s)
【００７６】工程ｆ：７−フルオロ−６−（２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
カルボン酸メチルの製造 ギ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、 ９５〜９７％、１００ml、２.
５モル）中の４.５−ジアミノ−３−フルオロ−２−
（２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸メチル
（１.７８ｇ、０.００６１５モル）からなる撹拌溶液を
３時間還流し次いで真空中で濃縮して粗製の褐色の固体
を得た。この粗製生成物をクロロホルム（４０ml）と一
緒にすりつぶしその後、真空濾過によって集めた。固体
を吸引乾燥して明るい薄紫色の粉末１.０９ｇを得た。
濾液を真空中で濃縮して粗製の固体を得、これをクロロ
ホルム−ジクロロメタン１０mlと一緒にすりつぶした。
これらの固体を真空濾過によって集め、ジクロロメタン
ですすぎ、吸引乾燥して明るい薄紫色の粉末の追加量
０.５５ｇ（全体の収量：１.６４ｇ）を得た。収率８７
％。融点２５９〜２６２℃。1 H NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1
H), 7.93 (ブロード s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=7.0 Hz),
6.99-6.95 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.48-6.44
(m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 19F-NMR (376
MHz; DMSO) δ -132.84 (s); MS (APCI+) 300 (M+1, 10
0); (APCI-) 298 (M-1, 100); IR (KBr)3322, 1689, 14
37, 1326, 1218cm-1; 分析値：Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ2・0.32
Ｈ2Ｏに対する計算値／実測値Ｃ，62.99／63.01；Ｈ，
4.84／4.61；Ｎ，13.77／13.70
【００７７】工程ｇ：７−フルオロ−６−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−５−カルボン酸メチルの製造 氷酢酸（２０ml）中の７−フルオロ−６−（２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
カルボン酸メチル（０.２４９２ｇ、８.３２６×１０-4
モル）、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイ
オジネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、９５％、０.３９３４
ｇ、０.００１１３モル）および塩化亜鉛（０.１８９９
ｇ、０.００１３９モル）からなる撹拌混合物を１５分
還流した。熱懸濁液を濾過して沈澱を単離し、これを真
空オーブン（９０℃、約１０mm Hg）中で一夜乾燥して
緑色の粉末０.２３９２ｇを得た。収率６８％。融点２
１９〜２２０℃ ＤＥＣ。1 H NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1
H), 7.85 (ブロード s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=1.7 Hz),
7.24 (dd, 1H, J=8.5, 2.2 Hz), 6.24 (dd, 1H, J=8.
5, 5.4 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 19F-NMR (3
76 MHz; DMSO)δ -132.86 (s); MS (APCI+) 426 (M+1,
48), 169 (100); (APCI-) 424 (M-1, 100); IR (KBr) 1
704, 1508, 1227cm-1
【００７８】工程ｈ：７−フルオロ−６−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−５−カルボン酸の製造 テトラヒドロフラン（２０ml）中の７−フルオロ−６−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（０.２０
３５ｇ、４.７８６×１０-4モル）からなる撹拌溶液
に、固体のカリウムトリメチルシラノレート（０.３１
５ｇ、０.００２４６モル）を加えた。反応混合物をア
ルゴン下周囲温度で１６時間撹拌した。カリウムトリメ
チルシラノレートの追加量０.０８２ｇ（６.３９×１０
-4モル）を加え、混合物を３０分撹拌した。反応混合物
を１/３容量に真空濃縮し、ジエチルエーテル（５０m
l）で処理した。形成した灰白色の沈澱を真空濾過によ
り集め、吸湿性の固体を得た。この湿った固体を４：１
（ｖ/ｖ）の酢酸エチル−メタノール溶液（５００ml）
に溶解した。この溶液を、０.８４Ｍ水性クエン酸（５
０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮
して黄色の液体を得た。この液体を新鮮な酢酸エチル−
メタノールに再溶解した。溶液を、ブラインで洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮した。残留物をク
ロロホルムに再溶解し、再濃縮して主にクエン酸からな
る粘稠な黄色の残留物１.５５ｇを得た。ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ−）１９１（Ｍ−１、１００）。残留物を水（５０m
l）に溶解した。不溶性物質を、１：１（ｖ/ｖ）の酢酸
エチル−ジエチルエーテル（２５０ml）に抽出した。分
離によって、水性相は強酸性（pH０）で残留する。有機
相を新鮮な水（１５０ml）で洗浄した。分離によって、
この洗液は僅かに酸性（pH４.５）であった。有機相を
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮し、クロロホルム
で追い出して黄褐色の半固体を得た。生成物をヘキサン
と一緒にすりつぶした。真空濾過および吸引乾燥によっ
て、黄褐色の粉末０.０８３９ｇを得た。生成物の一部
（０.０５０ｇ）と沸騰エタノール（１ml）から再結晶
した。冷却し適度にこすっている間に、灰白色の固体が
形成する。この生成物を真空濾過によって単離し、高真
空（２３℃）下で乾燥して灰白色の粉末０.０１８ｇを
得た。収率９％。融点２４７〜２４８℃ＤＥＣ。19 F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -132.87 (s); MS (APCI+)
412 (M+1, 100); (APCI-) 410 (M-1, 100); IR (KBr)
3322, 1689, 1437, 1326, 1218cm-1; 分析値：Ｃ15Ｈ11
ＦＩＮ3Ｏ2・0.61 Ｃ2Ｈ6Ｏ・0.59Ｈ2Ｏ（もとの基体9
1.4％）に対する計算値／実測値Ｃ，43.30／43.30；
Ｈ，3.55／3.34；Ｎ，9.34／9.15
【００７９】実施例２ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミドの製造 工程ａ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
カルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）−オキシアミドの製造 １：１（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフラン−ジクロロメタ
ン中の７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カ
ルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）−ヒドロキシルアミン（１.２５当量）、ベンゾト
リアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１.２５当
量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）から
なる溶液を、３０分撹拌する。反応混合物を真空中で濃
縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製する。ジクロロメタンによる溶離により、所望の
生成物を得る。さらに精製が必要である場合は、生成物
はメタノールのような適当な溶剤を使用して再結晶する
ことができる。 工程ｂ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
カルボン酸ヒドロキシアミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カ
ルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）−オキシアミドを、適当な塩化水素−飽和溶剤、例
えばメタノールまたはエタノールに溶解する。いったん
均質になったら、溶液を真空中で濃縮して所望の生成物
を得る。さらに精製が必要である場合は、生成物を適当
な溶剤、例えばクロロホルムまたはジクロロメタンと一
緒にすりつぶすことができる。
【００８０】実施例３ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン
酸シクロプロピルメトキシ−アミドの製造 工程ａ：Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩の製造 工程ｉ：２−シクロプロピルメトキシ−イソインドール
−１,３−ジオンの製造 窒素雰囲気下のそして氷−水浴で６℃（内部の混合物の
温度）に冷却したテトラヒドロフラン１.００Ｌ中のＮ
−ヒドロキシフタルイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、５７.１
５ｇ、３３９.８ミリモル）、シクロプロパンメタノー
ル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２５.１０ｇ、３４１.１ミリモ
ル）およびトリフェニルホスフィン（“ＤＥＡＤ”、Ａ
ｌｄｒｉｃｈ、９１.０ｇ、３４４ミリモル）からなる
撹拌溶液／：懸濁液に、アゾジカルボン酸ジエチル（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ、５６ml、３５６ミリモル）を滴下漏斗を
経て２０分にわたって滴加した。添加中、反応混合物の
温度を２０℃以下に保持した。ＤＥＡＤの添加後、冷却
浴を除去し、反応混合物を１５時間撹拌した。混合物を
減圧下でペーストまで濃縮した。クロロホルム（約３０
０ml）を加え、混合物を旋回してすべての固体をばらば
らにした。真空濾過して不溶性物質を除去した。濾液を
同様に濾過して形成した白色の沈澱を除去し、透明な濾
液を得た。減圧下で濃縮して透明な油を得た。シリカゲ
ル（１００％のクロロホルム）を通してフラッシュ濾過
して、分離しない生成物を含有する。濾液を得た。これ
らの濾液を合し、減圧下で濃縮して透明な油１２７.４
ｇを得た。この油を無水のエタノール（４００ml）に溶
解し、溶液を２時間冷却した。白色の結晶性固体が沈澱
し、その後真空濾過によって集められた。生成物を真空
オーブン（６０℃）中で乾燥して所望の物質４２.６６
ｇ（５８％）を得た。融点７１〜７７℃。H1-NMR (400
MHz; CDCl3 δ6.96にシグナルオフセット) δ 7.54-7.4
3 (m, 4H), 3.74 (d, 2H, J=7.6 Hz), 1.02-0.95 (m, 1
H), 0.34-0.30 (m, 1H), 0.04-0.00 (m, 1H)
【００８１】工程ii：Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩の製造 周囲条件下のジクロロメタン１５０ml中の２−シクロプ
ロピルメトキシ−イソインドール−１,３−ジオン（４
２.６４ｇ、１９６.３ミリモル）からなる撹拌溶液に、
注意深くメチルヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０.７m
l、１９７ミリモル）を加えた。殆ど即座に白色の沈澱
が形成しはじめた。はげしい撹拌の１５分後に、懸濁液
を真空濾過した。濾液を同様に濾過して追加的な沈澱を
除去した。得られた透明な濾液を減圧下で注意深く濃縮
（揮発性生成物）して透明な液体／固体混合物を得た。
生成物のエーテル（２００ml）溶液を製造しそして真空
濾過したときに、白色の固体を除去した。濾液をガス状
塩化水素で酸性にして即座に白色の沈澱を得た。固体を
真空濾過によって集め、真空オーブン乾燥（５５℃）し
て白色の粉末生成物１８.７ｇ（７７％）を得た。融点
１６５〜１６８℃。1 H NMR (400 MHz; DMSO) δ 10.77 (ブロード s, 2H),
3.57 (d, 2H, J=7.3 Hz), 0.84-0.74 (m, 1H), 0.31-0.
25 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz; D
MSO) δ 75.39, 5.52, 0.00
【００８２】工程ｂ：７−フルオロ−６−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミ
ドの製造 １：１（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフラン−ジクロロメタ
ン中の７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カ
ルボン酸、Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（１.２５当量）、ベンゾトリアゾール−１
−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（１.２５当量）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（３当量）からなる溶液を、３
０分撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を
ジエチルエーテルにとる。エーテル相を稀水性塩酸、飽
和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮して所望の生成物を得
た。さらに精製が必要である場合は、生成物を適当な溶
剤、例えばメタノールマタはクロロホルムを使用して再
結晶することができる。
【００８３】実施例４ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン
酸の製造 工程ａ：５−ニトロ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸
の製造 実施例１の工程ａと同じ。 工程ｂ：２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニ
トロ−安息香酸の製造固体の５−ニトロ−２,３,４−ト
リフルオロ安息香酸（１.００ｇ、０.００４５２モル）
を、１０重量％の水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。
混合物は透明な深オレンジ色であった。周囲条件下で数
分放置した後、混合物を強酸性（pH０）になるまで、濃
水性塩酸でクエンチした。沈澱した白色の固体を真空濾
過によって単離し、吸引乾燥して灰白色の固体０.４０
ｇを得た。この固体をクロロホルム（２０ml）から再結
晶して灰白色の結晶性粉末０.２２ｇを得た。収率２２
％。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）２１８（Ｍ−１、１００）。
【００８４】工程ｃ：２,３−ジフルオロ−４−ヒドロ
キシ−５−ニトロ安息香酸メチルの製造 溶液が加温されるまで、無水の塩化水素ガスを無水のメ
タノール（５０ml）に溶解した。微小結晶性の固体２,
３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸
（０.２２ｇ、０.００１００モル）を、このメタノール
性塩化水素溶液に溶解した。撹拌した反応混合物を窒素
で１６時間還流した。混合物を真空中で濃縮して白色の
固体を得た。生成物を高真空下で乾燥して白色の粉末
０.２１３ｇを得た。収率９１％。融点１０８〜１０９.
５℃。1 H NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.25 (dd, 1H, J=7.7, 2.2
Hz), 3.83 (s, 3H);(CDCl3) δ 10.83 (s, 1H), 8.66
(dd, 1H, J=7.0, 2.2 Hz), 3.98 (s, 3H); 19F-NMR (37
6 MHz; DMSO) δ -127.85 (s), -154.32 (d, J=19.8 H
z); (CDCl3) δ-118.31〜-118.37 (m), -152.38 (d, J=
18.3 Hz); MS (APCI-) 232 (M-1, 100); IR (KBr) 326
4, 1731, 1640, 1546, 1307, 1286, 1160cm-1
【００８５】工程ｄ：１−アダマンチル４−カルボキシ
メチル−２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニルカー
ボネートの製造 テトラヒドロフラン中の１−アダマンチルフルオロホル
メート（２.０Ｍ）およびピリジン（２.０Ｍ）からなる
溶液に、周囲温度で、無水のテトラヒドロフラン中の
２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息
香酸メチル（０.９６当量、０.３８４Ｍ）からなる撹拌
溶液を加える。反応混合物を６時間撹拌し、溶剤を真空
中で除去する。残留物をジクロロメタンに溶解する。こ
の有機溶液を稀水性塩酸、稀水性炭酸ナトリウムおよび
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮して
所望の生成物を得た。 工程ｅ：１−アダマンチル４−カルボキシメチル−２−
フルオロ−３−（２−メチル−フェニルアミノ）−６−
ニトロフェニルカーボネートの製造 化合物１−アダマンチル４−カルボキシメチル−２,３
−ジフルオロ−６−ニトロフェニルカーボネートを、過
剰のオルト−トルイジンに溶解する。反応混合物を、２
００℃で６時間撹拌した。混合物を冷却し、ジエチルエ
ーテルに溶解する。有機相を稀水性塩酸、飽和水性重炭
酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、真空中で濃縮して所望の生成物を得た。生成物
は、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィーによ
って精製する。
【００８６】工程ｆ：３−フルオロ−４−ヒドロキシ−
２−（２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ安息
香酸メチルの製造 化合物１−アダマンチル４−カルボキシメチル−２−フ
ルオロ−３−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ニト
ロフェニルカーボネートを周囲温度で過剰のトリフルオ
ロ酢酸に溶解する。混合物を２０分撹拌する。ＴＦＡを
減圧下で除去する。残留物を真空ポンプに付してアダマ
ンタン−１−オールを除去して所望の生成物を得た。 工程ｇ：５−アミノ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−
２−（２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸メチル
の製造 化合物３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ安息香酸メチルを、
実施例１の工程ｅにおけるように処理する。
【００８７】工程ｈ：７−フルオロ−６−（２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−
カルボン酸メチルの製造 化合物５−アミノ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸メチルを
実施例１の工程ｆにおけるように処理する。さらに精製
が必要である場合は、生成物をクロロホルムまたはエタ
ノールのような適当な溶剤を使用して再結晶することが
できる。 工程ｉ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−
カルボン酸メチルの製造 氷酢酸中の７−フルオロ−６−（２−メチル−フェニル
アミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
メチル（０.０４２Ｍ）、ベンジルトリメチルアンモニ
ウムジクロロアイオジネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、９５
％、０.０５７Ｍ、１.３６当量）および塩化亜鉛（０.
０７０Ｍ、１.６７当量）からなる撹拌混合物を１５分
還流する。混合物を真空中で濃縮し、残留物をジエチル
エーテルにとる。エーテル溶液を稀水性塩酸、水および
ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ 4）し、真空中で濃
縮して所望の生成物を得た。生成物は、エタノールのよ
うな適当な溶剤を使用し再結晶することによって精製す
ることができる。
【００８８】工程ｊ：７−フルオロ−６−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサ
ゾール−５−カルボン酸の製造 テトラヒドロフラン中の７−フルオロ−６−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキ
サゾール−５−カルボン酸メチル（０.０２４Ｍ）から
なる撹拌溶液に、固体のカリウムトリメチルシラノレー
ト（５.１４当量）を加える。反応混合物をアルゴン下
周囲温度で１６時間撹拌する。カリウムトリメチルシラ
ノレートの追加の相当量を加え、混合物を３０分撹拌す
る。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得、これ
を、１：１（ｖ／ｖ）の酢酸エチル−ジエチルエーテル
にとる。有機相を、稀水性塩酸、水およびブラインで洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮し、クロロ
ホルムで追い出して粗製生成物を得る。エタノールのよ
うな適当な溶剤から再結晶して、純粋な所望の生成物を
得た。
【００８９】実施例５ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミドの製造 工程ａ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−
カルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）−オキシアミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−カ
ルボン酸を実施例２の工程ａにおけるように処理する。 工程ｂ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−
カルボン酸ヒドロキシアミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−カ
ルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）−オキシアミドを実施例２の工程ｂにおけるように
処理する。
【００９０】実施例６ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン
酸シクマロプロピルメトキシ−アミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−カ
ルボン酸を実施例３の工程ｂにおけるように処理する。
【００９１】実施例７ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
の製造 工程ａ：５−ニトロ−２.３.４−トリフルオロ安息香酸
の製造 実施例１の工程ａと同じ。 工程ｂ：２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニ
トロ安息香酸の製造 実施例４の工程ｂと同じ。 工程ｃ：２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニ
トロ安息香酸メチルの製造 実施例４の工程ｃと同じ。 工程ｄ：４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−２,３
−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルの
製造 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２,３−ジフルオロ−
４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチルの溶液を炭
酸セシウム１モル当量で処理し、３０分８５℃に加温す
る。それから、撹拌混合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中のＮ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド
の僅かに過剰からなる溶液で急速に滴加処理する。反応
混合物を室温で１時間撹拌するかまたは蒸気浴上で１時
間加温する。それから、混合物を水に注加し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を５％水性水酸化ナトリウム、水
およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムまたは硫酸
ナトリウムのような乾燥剤で乾燥する。それから、溶剤
を真空中で除去して粗製生成物を得る。化合物はクロマ
トグラフィーまたは適当な溶剤からの結晶化のような普
通の方法によって精製される。
【００９２】工程ｅ：４−ジメチルチオカルバモイルオ
キシ−３−フルオロ−５−ニトロ−２−ｏ−トリルアミ
ノ−安息香酸メチルエステルの製造 化合物４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−２,３−
ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを過
剰のｏ−トルイジンに溶解する。撹拌混合物を、１時間
２００℃に加熱する。それから、混合物を５％水性塩酸
に注加する。水性混合物をジエチルエーテルで抽出す
る。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして真空中で濃縮する。粗製生成物は
クロマトグラフィーまたは適当な溶剤からの結晶化のよ
うな普通の方法によって精製する。 工程ｆ：７−フルオロ−６−（２−メチル−フェニルア
ミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチ
ルの製造 化合物５−アミノ−３−フルオロ−４−メルカプト−２
−（２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸メチルを
実施例４の工程ｈにおけるように処理する。 工程ｇ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カ
ルボン酸メチルの製造 化合物７−フルオロ−６−（２−メチル−フェニルアミ
ノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル
を実施例４の工程ｉにおけるように処理する。 工程ｈ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カ
ルボン酸の製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カル
ボン酸メチルを、実施例４の工程ｊにおけるように処理
する。
【００９３】実施例８ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
ヒドロキシアミドの製造 工程ａ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カ
ルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）−オキシアミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カル
ボン酸を、実施例２の工程ａにおけるように処理する。 工程ｂ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カ
ルボン酸ヒドロキシアミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カル
ボン酸、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）−オキシアミドを実施例２の工程ｂにおけるように
処理する。
【００９４】実施例９ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
シクロプロピルメトキシ−アミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾチアゾール−５−カル
ボン酸を実施例３の工程ｂにおけるように処理する。
【００９５】実施例１０ ８−フルオロ−７−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸の製造 工程ａ：８−フルオロ−７−（２−メチル−フェニルア
ミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸の製造 化合物４,５−ジアミノ−３−フルオロ−２−（２−メ
チル−フェニルアミノ）安息香酸メチル（実施例１の工
程ｅから）を、２：１：１.２（ｖ／ｖ／ｖ）の２.０Ｍ
酢酸−４.０Ｍ酢酸ナトリウム−メタノールに溶解す
る。懸濁液を６５℃に（または均質になるまで）加温
し、透明な溶液を０.０７８Ｍ水性ナトリウムグリオキ
サールバイサルファイト（Ａｌｄｒｉｃｈ、モノ水和
物、１.０５当量）溶液に注加し、それを７０℃に加温
する。反応混合物を５５〜７５℃の間で１時間おだやか
に撹拌し、氷水浴で１２℃に冷却する。粉砕した水酸化
ナトリウムのペレット（２７当量）を冷却した溶液に加
える。混合物を、３０℃におだやかに加温し、４５分撹
拌する。温度を、１５分７０℃に上昇させる。混合物を
冷却し、酢酸エチルで処理する。二相混合物を、濃水性
塩酸で処理して水性相におけるpH０を達成する。有機相
を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮して所
望の生成物を得る。さらに精製が必要である場合は、生
成物はジクロロメタンのような適当な溶剤と一緒にすり
つぶすかまたはエタノールのような溶剤から再結晶する
ことができる。 工程ｂ：８−フルオロ−７−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸の
製造 化合物８−フルオロ−７−（２−メチル−フェニルアミ
ノ）−キノキサリン−６−カルボン酸を実施例４の工程
ｉにおけるように処理する。
【００９６】実施例１１ ８−フルオロ−７−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸ヒドロキシ
アミドの製造 工程ａ：８−フルオロ−７−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸、
Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−オキ
シアミドの製造 化合物８−フルオロ−７−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸を実
施例２の工程ａにおけるように処理する。 工程ｂ：８−フルオロ−７−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸ヒ
ドロキシアミドの製造 化合物８−フルオロ−７−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸、Ｏ
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−オキシ
アミドを実施例２の工程ｂにおけるように処理する。
【００９７】実施例１２ ８−フルオロ−７−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸シクロプロ
ピルメトキシ−アミドの製造 化合物８−フルオロ−７−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−キノキサリン−６−カルボン酸を実
施例３の工程ｂにおけるように処理する。
【００９８】実施例１３ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾール−５−
カルボン酸の製造 工程ａ：７−フルオロ−６−（２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾール−５−カル
ボン酸メチルの製造 ジエチルエーテルまたはトルエンのような適当な溶剤中
の４,５−ジアミノ−３−フルオロ−２−（２−メチル
−フェニルアミノ）−安息香酸メチル（実施例１の工程
ｅから）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）
からなる撹拌溶液に、試薬、例えばＮ−チオアニリンま
たは塩化チオニル（１.３５当量）を加える。反応混合
物を、１時間還流する。混合物を稀水性塩酸でクエンチ
する。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブライ
ンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮して
所望の生成物を得た。さらに精製が必要である場合は、
生成物はクロロホルムまたはエタノールのような適当な
溶剤から再結晶化するかまたはクロマトグラフィー処理
することができる。
【００９９】他の方法：化合物４,５−ジアミノ−３−
フルオロ−２−（２−メチル−フェニルアミノ）−安息
香酸メチルをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の一塩化
硫黄（６当量）の撹拌溶液に加え、混合物を徐々に７５
〜８０℃に加熱する。５時間後に、混合物を１０℃に冷
却し、水を徐々に加える。混合物をジエチルエーテルま
たはジクロロメタンのような溶剤で抽出する。有機抽出
液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮して所望の生
成物を得た。さらに精製が必要である場合は、生成物
は、クロロホルムまたはエタノールのような適当な溶剤
から再結晶化するかまたはクロマトグラフィー処理する
ことができる。
【０１００】工程ｂ：７−フルオロ−６−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕
チアジアゾール−５−カルボン酸メチルの製造 化合物７−フルオロ−６−（２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾール−５−カルボ
ン酸メチルを実施例４の工程ｉにおけるように処理す
る。 工程ｃ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾー
ル−５−カルボン酸の製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾール
−５−カルボン酸メチルを実施例４の工程ｊにおけるよ
うに処理する。
【０１０１】実施例１４ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾール−５−
カルボン酸ヒドロキシアミドの製造 工程ａ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾー
ル−５−カルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）−オキシアミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾール
−５−カルボン酸を実施例２の工程ａにおけるように処
理する。 工程ｂ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾー
ル−５−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾール
−５−カルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）−オキシアミドを実施例２の工程ｂにおけ
るように処理する。
【０１０２】実施例１５ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾール−５−
カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾール
−５−カルボン酸を実施例３の工程ｂにおけるように処
理する。
【０１０３】実施例１６ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾール−５
−カルボン酸の製造 工程ａ：７−フルオロ−６−（２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾール−５−カ
ルボン酸メチル２−オキシドの製造 Takakis I. M.; Hadjimihalakis P. M., J. Heterocycl
ic Chem. 27, 177 (1990)参照。 ベンゼン中の４−アミノ−３−フルオロ−２−（２−メ
チル−フェニルアミノ）−５−ニトロ安息香酸メチル
（実施例１の工程ｄから）およびヨードベンゼンジアセ
テート（１.７６当量）からなる混合物を周囲温度で５
時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を
得た。
【０１０４】他の方法：テトラヒドロフラン中の４−ア
ミノ−３−フルオロ−２−（２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ安息香酸メチル（０.８６Ｍ）からな
る溶液を、Smith P. A. S.; Boyer J. H., Org. Synt
h., 31, 14 (1951) およびその中に引用されている文献
４および８に記載されているようにして、ジアゾ化し、
ジアゾニウム塩を、反応系内においてナトリウムアジド
で処理する。１１０〜１２０℃でのエチレングリコール
中におけるこの中間体の１時間の加熱分解によって、所
望の生成物を得た。 工程ｂ：７−フルオロ−６−（２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾール−５−カ
ルボン酸メチルの製造 エチレングリコール中の７−フルオロ−６−（２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジア
ゾール−５−カルボン酸メチル２−オキシドおよびナト
リウムアジド（１.３８当量）からなる溶液を３０分間
１４０〜１５０℃に加熱して、カラムクロマトグラフィ
ー処理後、所望の生成物を得た。
【０１０５】工程ｃ：７−フルオロ−６−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕
オキサジアゾール−５−カルボン酸メチルの製造 化合物７−フルオロ−６−（２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾール−５−カル
ボン酸メチルを実施例４の工程ｉにおけるように処理す
る。 工程ｄ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾ
ール−５−カルボン酸の製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾー
ル−５−カルボン酸メチルを実施例４の工程ｊにおける
ように処理する。
【０１０６】実施例１７ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾール−５
−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造 工程ａ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾ
ール−５−カルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロフラン−２
Ｈ−ピラン−２−イル）−オキシアミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾー
ル−５−カルボン酸を実施例２工程ａにおけるように処
理する。 工程ｂ：７−フルオロ−６−(４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ)−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾ
ール−５−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾー
ル−５−カルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）−オキシアミドを実施例２の工程ｂにお
けるように処理する。
【０１０７】実施例１８ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾール−５
−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾー
ル−５−カルボン酸を実施例３の工程ｂにおけるように
処理する。
【０１０８】実施例１９ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン
酸の製造 工程ａ：７−フルオロ−６−（２−メチル−フェニルア
ミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メ
チルの製造 化合物４,５−ジアミノ−３−フルオロ−２−（２−メ
チル−フェニルアミノ）安息香酸メチル（実施例１の工
程ｅから）を普通の方法によってジアゾ化する。処理し
て所望の生成物を得た。 工程ｂ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−
カルボン酸メチルの製造 化合物７−フルオロ−６−（２−メチル−フェニルアミ
ノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチ
ルを実施例４の工程ｉにおけるように処理する。 工程ｃ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−
カルボン酸の製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カ
ルボン酸メチルを実施例４の工程ｊにおけるように処理
する。
【０１０９】実施例２０ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミドの製造 工程ａ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−
カルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロフラン−２Ｈ−ピラン
−２−イル）−オキシアミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カ
ルボン酸を実施例２の工程ａにおけるように処理する。 工程ｂ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−
カルボン酸ヒドロキシアミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カ
ルボン酸、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）−オキシアミドを実施例２の工程ｂにおけるように
処理する。
【０１１０】実施例２１ ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン
酸シクロプロピルメトキシ−アミドの製造 化合物７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カ
ルボン酸を実施例３の工程ｂにおけるように処理する。
【０１１１】実施例２２ ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤に対するカスケードアッセ
イ ミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）への32Ｐの取り込み
を、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグルタチオンＳ−
トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）お
よびｐ４５ＭＥＫを含有するグルタチオンＳ−トランス
フェラーゼ融合蛋白質(ＧＳＴ−ＭＥＫ)の存在下におい
てアッセイする。アッセイ溶液は、１００μlの最終容
量中に２０mMのＨＥＰＥＳ（pH７.４)、１０mMのＭｇＣ
ｌ2、１mMのＭｎＣｌ2、１mMのＥＧＴＡ、５０μMの
〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰ、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ、０.５
μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび４０μgのＭＢＰを含有す
る。反応は、２０分後に、トリクロロ酢酸の添加によっ
て停止しそしてＧＦ／Ｃフィルターマットを通して濾過
する。フィルターマット上に保持された32Ｐを、１２０
Ｓ Betaplateを使用して測定する。化合物は、１０μM
において、32Ｐの取り込みを阻害する能力について評価
する。
【０１１２】化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−Ｍ
ＡＰＫを阻害するかどうかを確かめるために、２つの追
加のプロトコールを使用する。第一のプロトコールにお
いては、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫを含有する管に加
え、次いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、ＭＢＰおよび〔γ−
32Ｐ〕ＡＴＰを加える。第二のプロトコールにおいて
は、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫおよびＧＳＴ−ＭＡＰＫ
の両方を含有する管に加え、次いでＭＢＰおよび〔γ−
32Ｐ〕ＡＴＰを加える。両方のプロトコールにおいて活
性を示す化合物は、ＭＡＰＫ阻害剤としてスコアーし、
一方において、第一のプロトコールのみにおいて活性を
示す化合物は、ＭＥＫ阻害剤としてスコアーする。
【０１１３】実施例２３ インビトロＭＡＰキナーゼアッセイ 阻害活性は、直接的なアッセイにおいて確認することが
できる。ＭＡＰキナーゼにおいては、５０mMのトリス
（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥＧＴＡお
よび１０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μlの
最終容量中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ １μgを、ＭＢ
Ｐ ４０μgと一緒に、３０℃で１５分インキュベートす
る。反応をLaemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の添加によっ
て停止しそして燐酸化されたＭＢＰを、１０％ポリアク
リルアミドゲル上の電気泳動によって分割する。ＭＢＰ
中に取り込まれた放射能を、オートラジオグラフィーお
よび取り出したバンドのシンチレーション計数の両方に
よって測定する。
【０１１４】実施例２４ インビトロＭＥＫアッセイ 直接的なＭＥＫ活性の評価においては、ＧＳＴ−ＭＥ
Ｋ、１０μgを、７１位におけるアラニンへのリシンの
突然変異を有するｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−
ＭＡＰＫ−ＫＡ）５μgと一緒にインキュベートする。
この突然変異は、ＭＡＰＫのキナーゼ活性を除去し、添
加したＭＥＫに帰するキナーゼ活性のみが残る。５０mM
のトリス（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥ
ＧＴＡおよび１０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する
５０μlの最終容量中において、３０℃で１５分インキ
ュベートする。反応は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液
の添加によって停止する。燐酸化されたＧＳＴ−ＭＡＰ
Ｋ−ＫＡを、１０％ポリアクリルアミドゲル上の電気泳
動によって分割する。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡに取り込
まれた放射能を、オートラジオグラフィーおよび取り出
したバンドの次のシンチレーション計数によって測定し
た。さらに、２１８および２２２位におけるグルタメー
トへのセリンの突然変異を含有する人工的に活性化され
たＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）を使用する。これら
の２個の部位が燐酸化されたときに、ＭＥＫ活性が増加
される。これらの部位の燐酸化は、グルタメートへのセ
リン残基の突然変異によって擬態される。このアッセイ
においては、ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ ５μgを、上述した
反応緩衝液中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ ５μg
と一緒に、３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、上述したように終結させそして分析する。
【０１１５】実施例２５ 全細胞ＭＡＰキナーゼアッセイ 化合物が全細胞におけるＭＡＰキナーゼの活性化を遮断
するかどうかを測定するために、次のプロトコールを使
用する。細胞をマルチ−ウエルプレート中で平面培養
し、密集増殖させる。細胞を、一夜血清奪取（serum-de
prived）する。細胞を、所望の濃度の化合物またはビヒ
クル（ＤＭＳＯ）に３０分さらし次いで増殖因子、例え
ばＰＤＧＦ(１００ng／ml)を加える。増殖因子による５
分の処理後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、７０mMのＮａＣ
ｌ、１０mMのＨＥＰＥＳ(pH７.４）、５０mMのグリセロ
ールホスフェートおよび１％のトライトンＸ−１００か
らなる緩衝液中で溶解する。溶解液を、１０分間の１
３,０００×ｇにおける遠心分離によって清澄化する。
得られた上澄液５ミクログラムを、５０mMのトリス（pH
７.４)、１０mMのＭｇＣｌ2、２mMのＥＧＴＡおよび３
０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μlの最終容
量中において、微小管結合蛋白質−２（Ｍａｐ２）１０
μgと一緒に３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、Laermmliサンプル緩衝液の添加によって終結する。
燐酸化されたＭａｐ２を、７.５％アクリルアミドゲル
上で分割しそして取り込まれた放射能を取り出されたバ
ンドのシンチレーション計数によって測定する。
【０１１６】実施例２６3 Ｈ−チミジン取り込み 細胞を、マルチ−ウエルプレート中で平面培養し密集近
くまで増殖させる。それから、培地を除去しそして１％
の牛血清アルブミンを含有する増殖培地で置換する。２
４時間の血清飢餓後に、試験化合物および特異性増殖因
子を加えインキュベーションをさらに２４時間つづけ
る。最後の２時間の間に、3Ｈ−チミジンを培地に加え
る。インキュベーションを終結するために、培地を除去
し、そして細胞層を氷冷燐酸塩緩衝生理食塩水溶液で２
回洗浄する。最後の洗浄後に、氷冷５％トリクロロ酢酸
を加え細胞を室温で１５分インキュベートする。それか
ら、トリクロロ酢酸溶液を除去し細胞層を蒸溜水で３回
洗浄する。最後の洗浄後に、細胞層を２％のドデシル硫
酸ナトリウムの添加によって可溶化する。この溶液の放
射能を、シンチレーション計数によって測定する。これ
は、阻害剤がインスリンの有糸分裂誘発および代謝作用
の間で選択的であることを証明する。一般に、選択的阻
害剤は、非選択的阻害剤よりも低い毒性を示す。
【０１１７】実施例２７ 単層増殖 細胞を、１０〜２０,０００細胞／mlにおいて、マルチ
−ウエルプレート中に入れた。接種の４８時間後に、試
験化合物を細胞増殖培地に加えインキュベーションをさ
らに２日間つづけた。それから、細胞をトリプシンとの
インキュベーションによってウエルから除去しコールタ
ーカウンターにより計数する。
【０１１８】実施例２８ 軟質寒天中における増殖 ０.３％の寒天を含有する増殖培地を使用して、細胞
を、５〜１０,０００細胞／皿において３５mmの皿に接
種する。冷却して寒天を固化した後、細胞を３７℃のイ
ンキュベーターに移す。７〜１０日の増殖後に、可視コ
ロニーを、解剖顕微鏡を用いて手動で計数する。
【０１１９】実施例２９ マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎 マウスにおけるII型コラーゲン−誘発関節炎（ＣＩＡ）
は、慢性関節リウマチと共通の多くの病理学的、免疫学
的および遺伝学的特徴を有している関節炎の実験モデル
である。この疾患は、フロイント完全アジュバントにお
いて皮内的に排出される関節軟骨の主な成分であるII型
コラーゲン１００μgによるＯＢＡ／１マウスの免疫化
によって誘発される。この疾患の感受性は、クラスII
ＭＨＣ遺伝子座によって調節され、これは、ＨＬＡ−Ｄ
Ｒ４と慢性関節リウマチとの関係に類似している。
【０１２０】１００％までの足幅増加によって特徴づけ
られる進行性および炎症性の関節炎は、免疫化された大
多数のマウスにおいて出現する。試験化合物は、１日に
つき体重１kg当たり２０、６０、１００および２００mg
のような範囲の量でマウスに投与する。試験の期間は、
４０、６０または８０日のような数週間〜数ケ月の範囲
にすることができる。紅斑および浮腫（段階１）から関
節の歪曲（段階２）、関節の強直（段階３）への疾患の
進行を評価するために、臨床的スコアリング指数を使用
する。疾患は、動物の１本またはすベての足に影響を及
ぼし、結果としてそれぞれのマウスに対して１２の可能
な全スコアリングを与えるように変化することができ
る。関節炎性の関節の組織病理学は、滑膜炎、パンヌス
形成および軟骨および骨の侵食を示す。ＣＩＡに感受性
であるすべてのマウス種は、II型コラーゲンに対する高
い抗体応答動物でありＣIIに対する著しい細胞応答があ
る。
【０１２１】実施例３０ ＳＣＷ−誘発単関節の関節炎 関節炎は、僅かな変化を行ってSchwab等〔Infection an
d immunity 59：4436-4442 (1991)〕に記載のように誘
発される。０日目に、右の脛距骨（tibiotalar)関節に
関節内的に注射することによって、超音波処理したＳＣ
Ｗ ６μg〔Dulbecco's PBS (DPBS）１０μl中の〕をラ
ットに与える。２１日目に、静脈内的に投与されたＳＣ
Ｗ １００μg（２５０μl）によって、ＤＴＨを開始す
る。経口的な化合物の研究においては、化合物をビヒク
ル（０.５％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース
／０.２％のTween ８０）に懸濁し、超音波処理し、Ｓ
ＣＷによる再活性化の１時間前に始めて、１日当たり２
回投与(１０ml／kg容量)する。化合物は、２０、３０、
６０、１００、２００および３００mg／kg／日のような
１０〜５００mg／kg／日の間の量で投与される。浮腫測
定は、２１日目の再活性化前の感作した後足の基準容量
を測定し、これらを２２、２３、２４および２５日目に
おけるようなその後の時間点における容量と比較するこ
とによって得られる。足の容量は、水銀体積変動記録法
によって測定される。
【０１２２】実施例３１ マウス耳−心臓移植モデル Fey T.A.等〔J. Pharm. and Toxic. Meth. 39：9-17 (1
998)〕は、マウスおよびラットの耳の耳介に、分断され
た新生児の心臓の移植片を移植する方法を記載してい
る。化合物は、無水のエタノール、水中の０.２％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコ
ール、クレモフォールおよびデキストロース、または他
の溶剤または懸濁ビヒクルの組み合わせを含有する溶液
に溶解する。マウスには、移植の日(０日目)から１３日
目までまたは移植片が拒絶されるまで、１日当たり１、
２または３回経口的にまたは腹腔内的に投薬する。ラッ
トには、０日目から１３日目まで１日当たり１、２また
は３回投薬する。それぞれの動物を麻酔し、切開を受容
動物の耳の根元において行って背側の表皮および真皮の
みを切る。この切開を頭に平行に軟骨の方へ広げそして
ラットに対する穴あけ器具またはマウスに対する挿入器
具を収容するために十分に広げる。生後６０時間未満の
新生児のマウスまたはラットの子供を麻酔し、頸部脱臼
する。心臓を胸部から除去し、生理食塩水ですすぎ、小
刀で縦方向に２分しそして滅菌した生理食塩水ですす
ぐ。供与動物の心臓のフラグメントを、挿入器具により
予め形成したトンネルに入れそして空気または残留液体
を、軽い加圧によりトンネルから圧出する。縫い合わ
せ、接着結合、包帯または抗生物質による処理は不要で
ある。
【０１２３】麻酔することなく、移植片を立体鏡の解剖
顕微鏡によって１０〜２０倍の倍率で検査する。移植片
が目に見えて搏動していない受容動物は麻酔しそして耳
介または直接移植片におかれたGrass Ｅ２白金皮下ピン
微小電極およびタコグラフを使用して電気活性の存在に
ついて評価することができる。移植片は、１０日、２０
日、３０日またはそれ以上の日数の間１日当たり１〜４
回検査することができる。移植拒絶の症状を軽減する試
験化合物の能力は、シクロスポリン、タクロリムスまた
は経口的に投与されるレフルオノミドのような比較対照
化合物と比較することができる。
【０１２４】実施例３２ ヒトのＰＢＭＣ蛋白質抽出液中の燐酸化ＥＲＫ１／ＥＲ
Ｋ２のウエスタンブロット分析 溶解緩衝液およびプロテアーゼ阻害剤の調製液 これらの成分を加え４℃で貯蔵する。 原料 量 最終濃度 ＮａＣｌ ２.４５４ｇ ７０mM β−グリセロールホスフェート ５.４ｇ ５０mM １Ｍ ＨＥＰＥＳ ５ml １０mM トライトンＸ−１００ ５ml １％ ｄｄＨ2Ｏ ５００mlにするのに十分な量 次の原溶液を製造しそして溶解緩衝液に加える前に推薦
された条件下で貯蔵する。次の溶液は、溶解工程の直前
に溶解緩衝液に加えなければならない。この溶液は、時
間より３０分以上早く製造してはならず使用するまで４
℃で貯蔵しなければならない。
【０１２５】 原料 量 最終濃度 貯蔵 １．Ｎａ3ＶＯ4 ３.６７８ｇ １００mM ４℃ ｄｄＨ2Ｏ ２００ml ２．ＰＭＳＦ １７.４mg １００mM −２０℃ ＥｔＯＨ １ml ３週毎に新しい原溶液を調製し光から保護して貯蔵する。 ３．ロイペプチン ５mg １mg／ml −２０℃ ｄｄＨ2Ｏ ５ml ３種の成分を、２５mlの溶解緩衝溶液に加える。
【０１２６】 最終濃度 原溶液 量 １mM Ｎａ3ＶＯ4 １００mM ２５０μl １μM ＰＭＳＦ １００mM ｄｄＨ2Ｏ中で１：１００、 次いで、２５μlを溶解緩衝 液に加える。 １mMロイペプチン １mg／ml １１.９μl
【０１２７】非粘着細胞を１５mlのコニカル管（氷上
の）に集め、４℃で５分間８００rpmで遠心分離して細
胞をペレット化する。溶解緩衝液２５０μlをそれぞれ
のウエルに加える（それぞれのウエルには、１０×１０
6の細胞を供給した）。反復してピペットで上下させて
プレート上の細胞を溶解する。一旦非粘着細胞がペレッ
ト化されたら、上澄液を吸引分離しペレットを相当する
ウエルからの溶解緩衝液で再懸濁する。非粘着細胞ペレ
ットを移し変える前に緩衝液を反復してピペットにより
導入し細胞が溶解され完全に組織培養皿から除去される
ことを確実にする。管の中のピペットの容積のすべての
細胞を溶解する。試料を４℃で１５分２５００×ｇで遠
心分離する。上澄液を、キャップを有する微小遠心分離
管に集め−８０℃でさらに使用されるまで貯蔵する。
【０１２８】ゲル電気泳動 １００mlの１０Ｘトリス／グリシン／ＳＤＳ緩衝液（No
vex LC 2675）をｄｄＨ2Ｏで１Ｌにうすめる。Novexか
らの１.０または１.５mmの１０％トリスグリシンプレ−
キャストゲルを使用する。使用されたゲルの厚さ(１.０
または１.５mm)は、１ウエル当たり負荷される試料の容
量に依存する。次の表は、利用できるゲルの収容能力を
示す。
【０１２９】ゲルポーチを開きそしてゲルカセットを取
り出す。テープを底部から離脱しそしてくし（comb）を
注意深く引き出す。ウエルを１Ｘトリス／グリシン／Ｓ
ＤＳランニング緩衝液ですすぐ。カセットのウエル側が
緩衝液コアに面するように、ゲルをMini-Cell中で配向
する。このコアをランニング緩衝液で満たし、漏れをチ
ェックする。ゲルを１００Ｖにおいて１５分予備通電(p
re-run）する。適当な容量の蛋白質およびNovexトリス
−グリシンＳＤＳ試料緩衝液（LC 2676）を加えること
によって試料を製造する。１レーン当たり試料の少なく
とも１０μlを負荷することが最も理想的である。必要
な容量を計算するために、３つのレーンに１レーン当た
り５μgを負荷するのに必要な蛋白質の量を測定する。
一旦これが測定されたら、適当な容量の蛋白質試料をエ
ペンドルフ管(eppendorf tube)にアリコートし、そして
等容量の２Ｘトリス−グリシンＳＤＳ緩衝液を加える。
全体の容量を、１レーン当たり負荷される試料の容量を
測定するために、３で割る。試料を９５℃で５分加熱す
る。１０μlの分子量マーカー（Benchmark Prestained
Protein Ladder；Gibco BRL 10748-010）を、標準レー
ンに負荷する。ゲルを１２５Ｖ（一定の電圧）またはそ
れ未満において約９０分または青色の染色前面がゲルの
底部に達するまで通電する。
【０１３０】転移（transfer） ４０mlの２５Ｘトリス−グリシン転移緩衝液(Novex LC
3675)を、ｄｄＨ2Ｏで１Ｌにうすめる。ゲルをカセット
から除去し穏やかに振盪しながら、１Ｘ転移緩衝液中で
１０分すすぐ。ニトロセルロースおよび濾紙(Novex LC
2001）を、１Ｘ転移緩衝液中で１０分予備湿潤する。ブ
ロッティングパッド（Novex EI 9052）を、１Ｘ転移緩
衝液中で飽和するまで浸漬する。緩衝液中で絞ることに
よって、空気ポケットおよび気泡を除去する。ブロット
モジュールを組み立てる。コアを１Ｘ転移緩衝液で満た
し、漏れをチェックする。外部の室を転移緩衝液で満た
す。２５０mA max（一定の電流）において１時間１５分
転移する。
【０１３１】実施例３３ ネズミのオボアルブミン誘発好酸球増加 雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、Jackson Laboratory(Bar
Harbor, ME)から得た。すべての動物に、食物および水
を自由に与えた。マウスを０日目に、みょうばんに吸着
させたＯＶＡ（グレードＶ、Sigma Chemical Company,
St. Louis, MO)（生理食塩水２００μl中のＯＶＡ １０
μg＋みょうばん９mg）またはビヒクル比較対照（生理
食塩水２００μl中のみょうばん９mg）１回の腹腔内注
射によって感作する。１４日目に、マウスを、噴霧器
（小粒子発生機、モデルSPAG-2；ICN Pharmaceuticals,
Costa Mesa, CA）により製造された生理食塩水中の１.
５（重量／容量）％のＯＶＡからなるエアゾルの１２分
の吸入によって挑戦する。８匹のマウスの群に経口ビヒ
クル（０.５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
／０.２５％のTween80）または経口ビヒクル中の１０、
３０または１００mg／kgの試験化合物（１匹のマウス当
たり２００μl、経口的）を投与する。投与は、７日目
または１３日に始めて１６日目まで延長して１日当たり
１回投与する。
【０１３２】肺の好酸球増加を測定するために、はじめ
のＯＶＡエーアゾル挑戦(１７日目)の３日後に、マウス
を麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン）の
腹腔内注射によって麻酔し、気管を露出しカニューレを
挿入する。肺および上部気道を冷ＰＢＳ ０.５mlで２回
洗浄する。気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液体の一部（２００
μl）を、コールターカウンターモデルＺＢ１(Coulter
Electronics, Hialeah，FL）を使用して計数する。それ
から、残留するＢＡＬ液体を、３００×ｇで５分遠心分
離し、細胞を０.５％のウシ胎仔血清(HyClone）および
１０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco BRL）を含有するＨＢＳＳ
（Gibco BRL）１ml中で再懸濁する。この細胞懸濁液
を、サイトスピン（Shandon Southern Instruments, Se
wickley, PA)中で遠心分離し、Diff Quick（American S
cientific Products, McGraw Park, IL)によって染色し
てＢＡＬ白血球を好中球、好酸球、単球またはリンパ球
サブセットに分ける。ＢＡＬ液体中の好酸球の数は、好
酸球の％に全細胞数を乗ずることによって測定される。
【０１３３】Ｆ．他の態様 上記の開示および実施例および特許請求の範囲から、本
発明の特徴は容易に理解される。また、本発明の範囲
は、当業者の知識内の種々の変形を包含する。実施例
は、保護基の添加または除去によって変形された化合
物、または開示した化合物のエステル、医薬的塩、水和
物、酸、またはアミドを包含する。引用された文献は、
全体において参照によって本明細書中に加入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ｄ 43/00 ６４３Ｂ Ａ６１Ｋ 31/4196 31/41 ６０２ 31/433 ６０４ 31/4184 31/415 ６１３ 31/498 31/495 ６０４ Ｃ０７Ｄ 241/42 Ｃ０７Ｄ 241/42 249/18 249/18 263/52 263/52 277/62 277/62 285/14 285/14 // Ｃ０７Ｄ 209/02 209/02 (72)発明者 アレグザンダー・ジェイムズ・ブリッジェ ス アメリカ合衆国ミシガン州48176．セイラ イン．テクスタイルロード3301 (72)発明者 ヘイル・テクル アメリカ合衆国ミシガン州48108．アンア ーバー．ターンベリ3048 Ｆターム(参考） 4C036 AD06 AD13 AD27 AD30 4C056 AA01 AB01 AB02 AC02 AC06 AD03 AE03 AF01 CA01 CC01 CD05 CD08 FA01 FB11 FB19 FC01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC14 BC52 BC61 BC70 BC71 BC84 BC85 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC35 ZC55 ZC75 4C204 BB01 BB09 CB03 DB01 EB01 FB01 GB18 GB24 GB32

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式（Ｉ） 【化１】 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはそのＣ
    1-7エステル。上記式において、 Ｗは、ＯＲ1、ＮＲ2ＯＲ1、ＮＲAＲB、ＮＲ2ＮＲAＲB、
    Ｏ(ＣＨ2)2-4ＮＲAＲB、またはＮＲ2(ＣＨ2)2-4ＮＲAＲ
    Bであり；Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニ
    ル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニ
    ル、（フェニル）Ｃ1-4アルキル、（フェニル）Ｃ3-4ア
    ルケニル、（フェニル）Ｃ3-4アルキニル、（Ｃ3-8シク
    ロアルキル）Ｃ1-4アルキル、（Ｃ3-8シクロアルキル）
    Ｃ3-4アルケニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ3-4アル
    キニル、Ｃ3-8複素環式基、（Ｃ3-8複素環式基）Ｃ1-4
    アルキル、（Ｃ3-8複素環式基）Ｃ3-4アルケニル、（Ｃ
    3-8複素環式基）Ｃ3-4アルキニルまたは(ＣＨ2) 2-4ＮＲ
    CＲDであり；Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｃ
    3-6シクロアルキル、Ｃ3-6複素環式基または（Ｃ3-6シ
    クロアルキル）メチルであり；ＲAは、Ｈ、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロ
    アルキル、フェニル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ1-4ア
    ルキル、(Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ3-4アルケニル、
    （Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8複素
    環式基、（Ｃ3-8複素環式基）Ｃ1-4アルキル、（アミノ
    スルホニル）フェニル、〔（アミノスルホニル）フェニ
    ル〕Ｃ1-4アルキル、（アミノスルホニル）Ｃ1-6アルキ
    ル、（アミノスルホニル）Ｃ3-6シクロアルキル、
    〔（アミノスルホニル）Ｃ3-6シクロアルキル〕Ｃ1-4ア
    ルキルまたは(ＣＨ2)2-4ＮＲCＲDであり;ＲBは、Ｈ、Ｃ
    1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ
    3-8シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｑは、次の
    式(i)〜(iii) 【化２】 の１種であり；Ｒ3は、ＨまたはＦであり；Ｒ4は、ハロ
    ゲン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲO(ＣＨ2)2-4ＮＲEＲF、ＳＯ2Ｎ
    ＲEＲF、または(ＣＯ)Ｔであり；Ｔは、Ｃ1-8アルキ
    ル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＮＲEＲF）Ｃ1-4アルキ
    ル、ＯＲF、−ＮＲO(ＣＨ2)2-4ＮＲEＲFまたはＮＲEＲF
    であり；Ｚは、次の式(iv)〜(viii) 【化３】 の１種であり；Ｒ5およびＲ6の一方は、Ｈまたはメチル
    でありそしてＲ5およびＲ6の他方は、Ｈ、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フェニル、ベ
    ンジルまたは−Ｍ−Ｅ−Ｇであり；Ｍは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ
    Ｏ2、ＮＲJ、(ＣＯ)ＮＲH、ＮＲH(ＣＯ)、ＮＲH(Ｓ
    Ｏ2)、(ＳＯ2)ＮＲH、またはＣＨ2であり；Ｅは、(ＣＨ
    2)1-4または(ＣＨ2)mＯ(ＣＨ2)p〔１≦（ｍおよびｐの
    それぞれ）≦３および２≦（ｍ＋ｐ）≦４〕であるか；
    またはＥは存在せず；Ｇは、ＲK、ＯＲIまたはＮＲJＲK
    であり（但し、ｐ＝１である場合は、ＧはＨである）；
    Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4ア
    ルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、２−ピリ
    ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、（ＣＨ2) 1-2Ａｒ
    （式中、Ａｒは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジ
    ルまたは４−ピリジルである）、ＳＯ2ＮＲH(ＣＨ2)2-4
    ＮＲJＲK、(ＣＯ)(ＣＨ2)2-4ＮＲJＲKまたは(ＣＯ)ＮＲ
    H(ＣＨ2)2-4ＮＲJＲKであり；Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8ま
    たはＣＨＲ9であり；Ｘ2は、Ｏ、ＳまたはＣＨＲ9であ
    り；そしてＸ3は、ＯまたはＳであり；Ｘ1またはＸ2が
    ＣＨＲ9である場合は、化合物は、また互変異性化イン
    ドールであることができ；Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、
    フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
    ル、(ＣＨ2)1-2Ａｒ（式中、Ａｒは、フェニル、２−ピ
    リジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである）、Ｃ
    2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキ
    ルまたは(Ｃ2-4アルキル)ＮＲLＲMであり；但し、ＲL、
    ＲM、ＲJおよびＲKを除いて、Ｒ7およびＲ8は一緒にな
    って１４個以下の炭素原子を有し；ＲGは、Ｃ1-4アルキ
    ル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
    ジル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シク
    ロアルキル、(ＣＯ)ＯＲP、（Ｃ2-4アルキル）ＮＲ
    LＲM、(ＣＯ)ＮＲN(ＣＨ2)2-4ＮＲLＲM、(ＣＯ)ＮＲLＲ
    M、(ＣＯ)(ＣＨ2)2-4−ＮＲLＲMまたは(ＣＨ2)1-2Ａｒ
    （式中、Ａｒは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジ
    ルまたは４−ピリジルである）であり；Ｒ9は、Ｃ1-4ア
    ルキル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
    ピリジル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6
    シクロアルキル、(ＣＯ)ＯＲP、（Ｃ2-4アルキル）ＮＲ
    LＲM、(ＣＯ)ＮＲN(ＣＨ2)2-4ＮＲLＲM、(ＣＯ)ＮＲLＲ
    M、(ＣＯ)(ＣＨ2)2-4−ＮＲLＲM、または(ＣＨ2)1-2Ａ
    ｒ′（式中、Ａｒ′はフェニル、２−ピリジル、３−ピ
    リジルまたは４−ピリジルである）であり；ＲPは、
    Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ
    3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)2-4
    ＮＲLＲMであり；Ｒ10は、Ｈ、メチル、ハロゲンまたは
    ＮＯ2であり；Ｒ11は、Ｈ、メチル、ハロゲンまたはＮ
    Ｏ2であり；ＲC、ＲD、ＲE、ＲF、ＲI、ＲJ、ＲK、ＲL
    およびＲMのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロ
    アルキルおよびフェニルから選択されたものであり；Ｎ
    ＲCＲD、ＮＲEＲF、ＮＲJＲKおよびＮＲLＲMのそれぞれ
    は、また独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピロリ
    ジニルまたはピペリジニルであることができ；そしてＲ
    H、ＲNおよびＲOのそれぞれは、独立して、Ｈ、メチル
    またはエチルであり；上記のそれぞれの炭化水素基また
    は複素環式基は、場合によっては、独立して、ハロゲ
    ン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-4アル
    ケニル、Ｃ3-4アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、
    アミノ、(アミノ）スルホニルおよびＮＯ2から選択され
    た１〜３個の置換分によって置換されていてもよくそし
    てそれぞれの置換分アルキル、シクロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニルまたはフェニルは、場合によっては、
    独立してハロゲン、Ｃ1-2アルキル、ヒドロキシル、ア
    ミノおよびＮＯ2から選択された１〜３個の置換分によ
    って置換されていてもよい。
  2. 【請求項２】 Ｑが式（i）である請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3がＨまたは弗素である請求項２記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4が弗素、塩素または臭素である請求
    項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ10が水素、メチル、弗素または塩素で
    ある請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ11がメチル、塩素、弗素、ニトロまた
    は水素である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ11がＨである請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ11が弗素である請求項６記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｒ10およびＲ11のそれぞれが弗素である
    請求項５記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1がＨ、メチル、エチル、プロピ
    ル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、フェネチ
    ル、アリル、Ｃ3-5アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、
    （Ｃ3-5シクロアルキル）Ｃ1-2アルキル、（Ｃ3-5複素
    環式基）Ｃ1-2アルキルまたは(ＣＨ2)2-4ＮＲCＲDであ
    る請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1がＨまたは（Ｃ3-4シクロアルキ
    ル）Ｃ1-2アルキルである請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2がＨまたはメチルである請求項１
    記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ＲAが少なくとも１個のヒドロキシル
    置換分を有する請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ＲAがＨ、メチル、エチル、イソブチ
    ル、ヒドロキシエチル、フェニル、２−ピペリジン−１
    −イル−エチル、２,３−ジヒドロキシ−プロピル、３
    −〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−
    イル−〕−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチ
    ルまたは２−ジエチルアミノ−エチルでありそしてＲB
    がＨであるか、またはＲBがメチルでありそしてＲAがフ
    ェニルである請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ＷがＮＲAＲBまたはＮＲ2ＮＲAＲBで
    ある請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ＷがＮＲ2(ＣＨ2)2-4ＮＲAＲBまたは
    Ｏ(ＣＨ2)2-3ＮＲAＲ Bである請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ＷがＮＲ2ＯＲ1である請求項１記載の
    化合物。
  18. 【請求項１８】 ＷがＯＲBである請求項１記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】 Ｚが式(ｖ)である請求項１記載の化合
    物。
  20. 【請求項２０】 Ｘ1がＮＲ8でありそしてＲ7がＨであ
    る請求項１９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 構造７−フルオロ−６−（４−ヨード
    −２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダ
    ゾール−５−カルボン酸を有する請求項１記載の化合
    物。
  22. 【請求項２２】 ７−フルオロ−６−（４−ヨード−２
    −メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
    ル−５−カルボン酸；７−フルオロ−６−（４−ヨード
    −２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール
    −５−カルボン酸；７−フルオロ−６−（４−ヨード−
    ２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾチアゾール−５
    −カルボン酸；７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,２,５〕チアジ
    アゾール−５−カルボン酸；７−フルオロ−６−（４−
    ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾ〔１,
    ２,５〕オキサジアゾール−５−カルボン酸；７−フル
    オロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
    ノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール−５−カルボン酸；７−フルオロ−６−（４
    −ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−２−（２−
    ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
    −５−カルボン酸；７−フルオロ−６−（４−ヨード−
    ２−メチル−フェニルアミノ）−１−アセチル−ベンゾ
    イミダゾール−５−カルボン酸；８−フルオロ−７−
    （４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−キノキ
    サリン−６−カルボン酸；および７−フルオロ−６−
    （４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−
    ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸；および相当する
    ヒドロキサム酸およびシクロプロピルメチルヒドロキサ
    メートから選択された請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 請求項１記載の化合物および医薬的に
    許容し得る担体からなる医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の治療を必要とす
    る患者に投与することからなる増殖性疾患を治療する方
    法。
  25. 【請求項２５】 増殖性疾患が乾癬、再狭窄、自己免疫
    疾患およびアテローム性動脈硬化症から選択されたもの
    である請求項２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、癌の治療を必要とする患者に
    投与することからなる癌を治療する方法。
  27. 【請求項２７】 癌がＭＥＫ−関連の癌である請求項２
    ６記載の方法。
  28. 【請求項２８】 癌が、乳房、肺、卵巣、膵臓、または
    結腸直腸癌である請求項２６記載の方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、発作の続発症の治療を必要と
    する患者に投与することからなる発作の続発症を治療ま
    たは軽減する方法。
  30. 【請求項３０】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、心不全の続発症の治療を必要
    とする患者に投与することからなる心不全の続発症を治
    療または軽減する方法。
  31. 【請求項３１】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、器官移植また骨髄移植患者に
    投与することからなる異種移植片拒絶の症状を治療また
    は軽減する方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、変形性関節症の治療を必要と
    する患者に投与することからなる変形性関節症を治療す
    る方法。
  33. 【請求項３３】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、慢性関節リウマチの治療を必
    要とする患者に投与することからなる慢性関節リウマチ
    を治療する方法。
  34. 【請求項３４】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、ウイルス感染の治療を必要と
    する患者に投与することからなるウイルス感染を治療す
    る方法。
  35. 【請求項３５】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、嚢胞性線維症の治療を必要と
    する患者に投与することからなる嚢胞性線維症を治療す
    る方法。
  36. 【請求項３６】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、肝腫の治療を必要とする患者
    に投与することからなる肝腫を治療する方法。
  37. 【請求項３７】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、心臓肥大の治療を必要とする
    患者に投与することからなる心臓肥大を治療する方法。
  38. 【請求項３８】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、アルツハイマー病の治療を必
    要とする患者に投与することからなるアルツハイマー病
    を治療する方法。
  39. 【請求項３９】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、糖尿病の治療を必要とする患
    者に投与することからなる糖尿病を治療する方法。
  40. 【請求項４０】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、敗血症性ショックの治療を必
    要とする患者に投与することからなる敗血症性ショック
    を治療する方法。
  41. 【請求項４１】 請求項１記載の化合物を含有する組成
    物の医薬的に有効な量を、喘息の治療を必要とする患者
    に投与することからなる喘息を治療する方法。
  42. 【請求項４２】 （ａ）請求項１記載の化合物を含有す
    る組成物の医薬的に有効な量を、癌の治療を必要とする
    患者に投与し；そして（ｂ）放射線療法および化学療法
    から選択された治療を行うことからなる癌を治療する方
    法。
  43. 【請求項４３】 化学療法が有糸分裂阻害剤からなる請
    求項４２記載の方法。
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