JP2000219623A - イオントフォレ―シス用粘着ゲル組成物及びその装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 塩基性薬物を生体内へ効率的に送達可能とす
るイオントフォレーシス用粘着ゲル組成物及びその装置
を提供する。 【解決手段】 イオントフォレーシス用粘着ゲル組成物
は、塩基性薬物と、酸性高分子と、多官能エポキシ化合
物と、水と、多価アルコール及び／又はゼラチンとを含
有してなるものであり、塩基性薬物と酸性高分子の重量
比は１０：１〜１：１０とするのが好ましい。また、塩
基性薬物はフリー体が好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経皮又は経粘膜に
適用し電気的駆動力を利用して体内へ塩基性薬物を送達
するイオントフォレーシス用粘着ゲル組成物及びその装
置に関する。

【０００２】

【従来の技術】イオントフォレーシス（Ｉｏｎｔｏｐｈ
ｏｒｅｓｉｓ）は電気的駆動力を用いた経皮及び経粘膜
の吸収促進システムで、その原理は主に通電により陽極
及び陰極間に生じた電界中を正にチャージした分子が陽
極から出て陰極へ、負にチャージした分子が陰極から出
て陽極へ移動する力に基づいて薬物分子の皮膚バリヤー
透過を促進するものである〔ジャーナル・オブ・コント
ロールド・リリース（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ）１８巻、１９９２年、
２１３〜２２０頁；アドバンスト・ドラッグ・デリバリ
ー・レビュー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉ
ｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ）９巻、１９９２年、１１９
頁；ファルマシュウティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）３巻、１９８６
年、３１８〜３２６頁参照〕。

【０００３】従来、経皮治療システム（ＴＴＳ）に用い
られる粘着性組成物としては、天然ゴム系、合成ゴム
系、アクリル系、シリコーン系などの親油性基剤を含有
するものが多く知られている。また、親水性粘着剤とし
ては、ポリアクリル酸ナトリウムやカルボキシルビニル
ポリマーなどの親水性基剤を含有するパップ剤が知られ
ている。さらに、粘着力を上げるためにメトキシエチレ
ン無水マレイン酸共重合体を多官能エポキシ化合物で架
橋した粘着組成物が特開昭５６−１５４４２１号公報又
は特開昭５９−２０４１１７号公報に開示されている。
塩基性薬物を含有する外用貼付剤としては、水溶性高分
子、水及び保水剤を必須成分とする基剤にリドカイン又
はその塩を含有する粘着ゲルが特開平４−３０５５２３
号公報に開示されている。

【０００４】一方、イオントフォレーシスによる薬物の
投与に用いられる基剤としては、水溶性の基剤であるこ
とが必須であり、特開昭５８−１００５０号公報あるい
は特開昭６３−９２３６０号公報に開示されているよう
に、従来、カラヤガム系の基剤やポリビニルアルコール
系の基剤などが知られている。これらの基剤はゲルの粘
着力が低く使用上のコンプライアンスの問題がある。ま
た、金属で架橋させた水溶性ポリマーを基剤とした粘着
組成物は通電時にゲルの凝集力が低下して粘着力が落ち
るため、それを改善するものとして、無水マレイン酸共
重合体又はマレイン酸共重合体、多官能エポキシ化合物
及び多価アルコールを含有する粘着組成物が特開昭６３
−９２６８３号公報に、アクリル酸とアクリルアミドの
共重合体からなる基剤が特開平５−９７６６２号公報に
開示されている。しかしこれらの基剤組成ではイオント
フォレーシスにおいて必要な電解質の添加により、ゲル
の凝集力の低下による物理化学的性質及び経時安定性の
変化や粘着力の低下などの新たな問題が生まれる。特
に、塩基性薬物や塩などの配合においてその傾向は強く
なる。

【０００５】また、イオントフォレーシス用の基剤とし
てインピーダンスが小さくかつ塩析や分極を改善した粘
着ゲル組成が特開平９−２８６８９１号公報に開示され
ている。このイオントフォレーシス用の基剤組成では、
例えば塩化ナトリウムのような塩の配合においても適度
な粘着性と低い電気抵抗性を維持できるが、酸性薬物や
塩基性薬物などのゲルのｐＨ変化を引き起こす成分の添
加においてはその物理化学的性質、粘着力及び経時安定
性は十分とはいえない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記従
来の親油性粘着組成物については有機溶剤を必要とし、
製造時に多くの熱量を必要とし、また、エマルジョン型
のアクリル系粘着剤に見られるように界面活性剤を必要
とするという問題があった。また、このような親油性の
粘着組成物は皮膚刺激性が比較的大きく、製造時におけ
る作業環境にも問題があった。さらに、このような親油
性粘着剤を用いたパップ剤については未だ十分な粘着力
が得られていない。

【０００７】また、特開昭５６−１５４４２１号公報や
特開昭５９−２０４１１７号公報に開示されている従来
の親水性粘着組成物には、展膏時の粘度が低いために厚
みのコントロールが困難であるという問題があった。さ
らに、これらの基剤では塩などの電解質の添加によりゲ
ルの物理化学的性質が大きく変化する。また、特開平４
−３０５５２３号公報では塩基性薬物としてリドカイン
を含有する金属架橋型の粘着組成物が開示されている。
しかし、金属で架橋させた水溶性ポリマーを基剤とした
粘着組成物は、イオントフォレーシスにおいては通電時
にゲルの凝集力が低下して粘着力が落ちることに加え
て、特に、陽極からのイオントフォレーシスでは皮膚へ
の金属イオンの移行による安全性に問題がある。

【０００８】一方、上記特開昭５８−１００５０号公報
や特開昭６３−９２３６０号公報に開示されているイオ
ントフォレーシス用の従来のカラヤガム系の基剤やポリ
ビニルアルコール系の基剤は、電解質によるゲル化への
影響も少なく、通電を行う上での導電性は確保できる。
しかし、これらの基剤は粘着力が低く使用上のコンプラ
イアンスが悪く、さらに経時安定性に劣るという問題が
あった。

【０００９】また、特開昭６３−９２６８３号公報に開
示されている従来の親水性粘着組成物には、展膏時の粘
度が低いため展膏を可能とするようにベースポリマーの
量を増やし、かかるベースポリマーを溶解させるために
アルカリで中和しなければならないという問題があっ
た。そのため、これら従来の親水性粘着組成物において
は薬物の拡散抵抗の増加又は輸率の低下が引き起こさ
れ、実質的に薬物の透過性が減少してしまうという問題
があった。

【００１０】さらに、特開平５−９７６６２号公報に開
示されているアクリル酸とアクリルアミドの共重合体か
らなる基剤及び特開平９−２８６８９１号公報に開示さ
れているメトキシ無水マレイン酸共重合体又はメトキシ
マレイン酸共重合体及びＮ−ビニルアセトアミド架橋体
からなる粘着組成では、中性の電解質又は成分を添加し
た場合には粘着力などの特性は損なわれないが、塩基性
薬物などの様にゲルのｐＨ上昇を引き起こす成分を添加
する薬物の溶解性が減少することで吸収性が低下する。
また、ゲルのｐＨ変化を抑制するために塩酸などの酸性
のｐＨ調節剤を添加すると、ゲルの成形性や粘着力も低
下するという問題があった。

【００１１】従って本発明の目的は、上述のような問題
点を解決し、塩基性薬物を体内へ効率的に送達可能とす
るイオントフォレーシス用粘着ゲル組成物及びその装置
を提供することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成すべく鋭意研究を重ねて本発明に至ったものであ
り、本発明に係るイオントフォレーシス用粘着ゲル組成
物は、塩基性薬物と、酸性高分子と、多官能エポキシ化
合物と、水と、多価アルコール及び／又はゼラチンとを
含有してなるものである。ここで、塩基性薬物と酸性高
分子の重量比は１０：１〜１：１０とするのが好まし
い。また酸性高分子は、ポリアクリル酸、メトキシエチ
レン無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレンマレイ
ン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、
イソブチレンマレイン酸共重合体、カルボキシビニルポ
リマー及びカルボキシメチルセルロースからなる群から
選ばれる１種又は２種以上の組み合わせからなる。

【００１３】また、塩基性薬物はフリー体が好ましい。
塩基性薬物としては局所麻酔剤が挙げられ、好ましくは
局所麻酔剤と血管収縮剤の併用が挙げられる。ここで、
局所麻酔剤としてはリドカイン、血管収縮剤としてはエ
ピネフリンが用いられる。この場合、リドカインとエピ
ネフリンとの重量比は１０００：１〜２：１とするのが
好ましい。また、リドカインの配合量は１重量％〜２０
重量％、エピネフリンの配合量は０．００１重量％〜
０．５重量％とするのが好ましい。さらに、抗酸化剤を
含有するのが望ましい。抗酸化剤は、ピロ亜硫酸ナトリ
ウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸オキシキノリンか
らなる群から選ばれる１種又は２種以上の組み合わせか
らなる。ここで、抗酸化剤の配合量は０．００１重量％
〜１．０重量％とするのが好ましい。また、本発明に係
るイオントフォレーシス装置は、ドナー電極と、リファ
レンス電極と、ドナー電極及びリファレンス電極にそれ
ぞれ電気的に接合される電源装置とからなり、電源装置
から出力される電流が直流、パルス直流及びパルス脱分
極直流のうちの少なくとも一つであって、電流量が０．
５〜２．０ｍＡ・ｍｉｎ／ｃｍ^２となるように構成され
る。

【００１４】このように構成することにより、塩基性薬
物を効率的に送達するためのマトリックス型のイオント
フォレーシス用粘着ゲル組成物及びその装置を得ること
ができる。この粘着ゲル組成物及びその装置では、ゲル
組成物による薬物輸率の低下を引き起こすことがなく、
ゲルの成形性や粘着性に優れ、かつ皮膚刺激性が低く、
さらに展膏又は充填によって容易かつ安価に製造可能で
あるという利点を有する。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下、本発明に係る塩基性薬物を
含有するイオントフォレーシス用粘着組成物及びその装
置の好適な実施形態について詳細に説明する。本発明に
係る粘着ゲル組成物は、酸性高分子、多官能エポキシ化
合物、水、多価アルコール及び／又はゼラチン、及び塩
基性薬物を含み、酸性高分子と塩基性薬物の重量比を調
整することにより、薬物輸率を低下することがなく、成
形性や粘着性に優れたイオントフォレーシス組成物を与
える。例えば、粘着ゲル組成物における酸性高分子は水
溶性高分子が好ましく、例えはポリアクリル酸、メトキ
シエチレン無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレン
マレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重
合体、イソブチレンマレイン酸共重合体、カルボキシビ
ニルポリマー及びカルボキシメチルセルロースからなる
群から選ばれる１種又は２種以上の組み合わせをベース
ポリマーとすることで、皮膚あるいは粘膜との粘着性を
持たせることが可能であり、また架橋剤として多官能エ
ポキシ化合物を使用することで、組成物の凝集力の低下
を押さえることが可能となる。さらに、塩基性薬物のフ
リー体を加えてベースポリマーのカルボキシル基を中和
させることにより、ｐＨ調節剤などの添加を必要とせず
に凝集力の低下を抑え、ｐＨを上昇させ皮膚刺激性の低
減を可能にし、かつイオントフォレーシス通電時の薬物
と水素イオンの競合が減少し薬物の透過性が高まる。さ
らには、多価アルコールの添加により粘着組成物の凝集
力、保水力、薬物溶解性の上昇が可能となり、ゼラチン
の添加によりゲルの成形性が向上し製造時の展膏性や裁
断なども容易になる。

【００１６】このように本発明に係る塩基性薬物と酸性
高分子の組み合わせにより、基剤のｐＨを弱酸〜中性に
調整でき、適度なゲルの成形性や粘着性が得られる。一
方、塩基性薬物と塩基性高分子又は中性高分子などの組
み合わせからなる基剤組成物では、ゲルのｐＨが塩基性
側に大きく変化し、薬物の溶解性や薬物溶解性に加えて
イオンの解離が低下することで吸収性も減少する。さら
に塩酸などの酸性のｐＨ調整剤を加えると、ゲルの形成
能及び粘着性が低下する。また、ポリビニルアルコール
やポリビニルピロリドンなどの中性高分子をベースポリ
マーとする基剤組成では、粘着力が不足して使用上のコ
ンプライアンスが劣るという問題点がある。

【００１７】本発明における塩基性薬物と酸性高分子の
重量比は、基剤のｐＨを弱酸〜中性に調整できる組み合
わせであれば特に限定されないが、ゲルの成形性や粘着
性及び薬物の拡散性や放出性などに影響のない１０：１
〜１：１０が望ましい。さらに望ましくは５：１〜１：
５であり、より望ましくは３：１〜１：３である。この
範囲において、ゲルは弱酸性〜中性のｐＨ３〜７に調整
される。このようなｐＨや粘着力に調整することで、皮
膚への刺激性も低く、適度な粘着性が得られるために使
用性や実用性、さらに製造時の粘性の面でも適してい
る。

【００１８】本発明に係る酸性高分子は、無溶剤で製造
可能な親水性の粘着性基剤で、かつ皮膚に対する刺激性
が低く適度な粘着力を示す物質であれば特に制限されな
いが、例えば、含有する酸性高分子としてはポリアクリ
ル酸、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、メト
キシエチレンマレイン酸共重合体、イソブチレン無水マ
レイン酸共重合体、イソブチレンマレイン酸共重合体、
カルボキシビニルポリマー又はカルボキシメチルセルロ
ースなどが含まれる。これらの酸性高分子をベースポリ
マーとすることで、競合イオンによる輸率の減少すなわ
ち薬物透過性の低下を抑制できる。本発明における酸性
高分子の配合量は、１〜２０重量％が好ましく、より好
ましくは１〜１０重量％である。上記配合量が１重量％
未満ではゲル成形性を有さない傾向にあり粘着性も低
く、２０重量％を超えると凝集力が強く展膏や充填など
の製造面において好ましくない傾向にある。

【００１９】さらに、粘着性の付与以外の目的、例えば
粘着増強剤や結合剤などとして含有する添加高分子とし
ては、寒天、デンプン、マンナン、キサンタンガム、ロ
ーカストビーンガム、カラギーナン、ジェランガム、タ
マリンドガム、カードラン、ペクチン、ファーセレラ
ン、グアーガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
タラガム、カラヤガム、アラビアゴム、セルロース及び
その誘導体類等のポリサッカライド、ポリアクリル酸ナ
トリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、などが挙げられ、これらは単独又は２種類以上の組
み合わせで用いられる。

【００２０】本発明において使用される多官能エポキシ
化合物としては、例えばソルビトールポリグリシジルエ
ーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ジ
グリセロールポリグリシジルエーテル、グリセロールポ
リグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジ
ルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエー
テル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポ
リプロピレングリコールジグリシジルエーテルなどが挙
げられる。本発明にかかる多官能エポキシ化合物の配合
量は基剤全体に対して０．０１〜２重量％が好ましい。
上記配合量が０．０１重量％未満ではゲル成形性を有さ
ない傾向にあり、２重量％を超えると粘着性がなくなる
傾向にある。

【００２１】本発明において使用される多価アルコール
としては、例えばエチレングリコール、ジエチレングリ
コール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、Ｄ−ソ
ルビトールやＤ−マンニトール等の糖アルコール類、な
どが挙げられ、中でもポリエチレングリコール、グリセ
リンが好ましい。これらは単独で使用してもよく、ある
いは２種類以上を組み合わせて使用してもよい。本発明
にかかる多価アルコールの配合量は１０〜６０重量％で
あることが好ましい。上記配合量が１０重量％未満では
十分な凝集力が得られない傾向にあり、６０重量％を超
えると粘着性がなくなる傾向にある。

【００２２】本発明において使用される水は皮膚角質層
の膨潤、薬物の透過性を向上及び導電性を得るためにも
必要であり、含有する水分量は１０〜８０重量％が好ま
しく、より好ましくは２０〜５０重量％の範囲であるこ
とが望ましい。

【００２３】本発明に係る粘着組成物に含有されるゼラ
チンは酸処理又はアルカリ処理した何れでもよく、ゼラ
チンの配合量は０．１〜１５重量％であることが好まし
い。上記配合量が０．１重量％未満では十分な凝集力が
得られない傾向にあり、１５重量％を超えると適度な粘
着性が得られなくなる傾向にある。また、必要ならばゲ
ルの成形性、粘着性及び薬物の吸収性に影響がない範囲
で、電解質、ｐＨ調節剤、安定化剤、増粘剤、湿潤剤、
界面活性剤、溶解補助剤、吸収促進剤等を添加してもよ
い。例えば、電解質として塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、陽イオン交換
樹脂、陰イオン交換樹脂、等が挙げられる。本発明にか
かる電解質の配合量は特に制限されるものではない。

【００２４】本発明において使用される塩基性薬物に
は、薬理活性を有する化合物であれば薬物の種類は特に
制限されず、例えば、抗生物質、抗真菌剤、強心剤、不
整脈治療剤、血管拡張剤、利尿剤、降圧剤、抗高脂血症
剤、循環器用剤、抗血小板薬、止血剤、抗凝血剤、抗腫
瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去たん剤、鎮静
剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗うつ剤、抗潰瘍剤、抗
アレルギー剤、糖尿病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、
麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管新生阻害剤、局所麻酔
剤などが用いられる。

【００２５】その例として、ゲルの成形性や粘着性に影
響がないものであれば塩基性薬物のフリー体及び塩の何
れでもよいが、フリー体が好ましい。抗生物質として
は、例えば、ゲンタンマイシン、リピドマイシン、シソ
マイシン、テトラサイクリン、アンピシリン、セフォチ
アム、セファゾリン、チエナマシン、スルファゼシン、
ストレプトマイシン、カナマイシン、リファンピシンな
どが用いられる。抗真菌剤としては、例えばアンフォテ
リシンＢ、イトラコナゾールや、フルコナゾール、２−
［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（２、４−ジフルオロフェニル
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−
２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ］フェニ
ル］−３（２Ｈ、４Ｈ）−１、２、４−トリアゾロンな
どが用いられる。強心剤としては、ドパミン、ドブタミ
ン、ユビデカレノンなどが用いられる。不整脈治療剤と
しては、例えばプロカインアミド、リドカイン、フェニ
トイン、プロプラノール、メトプロロール、ベラパミ
ル、ジルチアゼム、オキシプレノールなどが用いられ
る。血管拡張剤としては、例えばニカルジピン、ベラパ
ミル、パパベリン、トラゾリンなどが用いられる。利尿
剤としては、例えばアセタゾラミド、メタゾラミド、ク
ロロチアジド、フロセミド、トリアムテレン、アミロリ
ド、アミノメトロジンなどが用いられる。降圧剤として
は、例えばヒドララジン、ブドララジン、プラゾシン、
ドキサゾシン、カルテオロール、クロニジン、エナラプ
リル、カプトプリル、デラプリル、マニジピン、ピナシ
ジル、ミノキシジルなどが用いられる。循環器溶剤とし
ては、例えば、エチレフリン、ジヒドロエルゴタミンな
どが用いられる。抗血小板薬としては、例えば、チクロ
ピジンなどが用いられる。止血剤としては、エピネフリ
ンなどが用いられる。抗腫瘍剤としては、例えば６−メ
ルカプトプリン、シタラビン、ブレオマイシン、アクチ
ノマシンＤ、マイトマシンＣ、アドリアマイシン、プロ
カルバジン、ドキソルビシンなどが用いられる。

【００２６】解熱剤、鎮痛剤または消炎剤としては、例
えば、チアラミド、エモルファゾン、ブプレノルフィ
ン、エプタゾシン、ペンタゾシン、ブトルファノール、
トラマゾール、メペリジン、モルヒネ、ハイドロモルヒ
ネ、フェンタニルなどが用いられる。筋弛緩剤として
は、例えば、エペリゾン、チザニジン、クロルフェネシ
ン、トルペリゾンなどが用いられる。抗うつ剤として
は、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミ
プラミン、デシプラミン、マプロチリンなどが用いられ
る。鎮咳去たん剤としては、例えばアンプロキソール、
ブロムヘキシン、エフェドリン、サルブタモール、ツロ
ブテロール、フォルモテロール、アゼラスチン、ケトチ
フェン、コデイン、ピコペリダミンなどが用いられる。
鎮静剤としては、例えばクロルプロマジン、フルフェナ
ジン、アトロピンなどが用いられる。筋弛緩剤として
は、例えばダントロレン、エペリゾン、チザニジン、ト
ルペリゾン、プリジノール、ツボクラリンなどが用いら
れる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、エ
トサクシミドなどが用いられる。抗うつ剤としては、例
えばイミプラミン、フェネルジンなどが用いられる。

【００２７】抗潰瘍剤としては、例えばシメチジン、フ
ァモチジンなどが用いられる。抗アレルギー剤として
は、例えばジフェニルヒドラミン、クロルフェニラミ
ン、シプロヘプタジン、ケトチフェン、エピナスチン、
トリペレナミン、クレミゾールなどが用いられる。糖尿
病治療剤としては、例えばトルブタミド、クロルプロパ
ミド、グリベンクロミド、アセトヘキサミド、ミダグリ
ゾール、グリミジン、グリピザイド、メトフォルミンな
どが用いられる。抗結核剤としては、例えばストレプト
マイシン、カナマイシン、イソニアジド、エタンブトー
ル、ピラジナミドなどが用いられる。麻薬拮抗剤として
は、例えばプロタミン、ナロキソン、レバロルファン、
ナロルフィンなどが用いられる。骨吸収抑制剤として
は、例えばラロキシフェン、アレンドロネートなどが用
いられる。

【００２８】局所麻酔剤としては、例えばリドカイン、
テトラカイン、プロカイン、ベンゾカイン、エチドカイ
ン、プリロカイン、ジブカイン、ブピバカイン、プロパ
ラカイン、フェナカイン、コカイン、オキシブプロカイ
ン、プロピトカイン、アミノ安息香酸エチル、オルソカ
イン、オキセサゼイン、メピバカイン又はクロロプロカ
インなどが用いられる。

【００２９】本発明において使用される塩基性薬物とし
ては、上記局所麻酔剤が挙げられ、さらに好ましい塩基
性薬物としては局所麻酔剤と血管収縮剤の併用が挙げら
れる。代表的な局所麻酔剤としてはリドカインがあり、
表面・浸潤・伝達麻酔作用による帯状疱疹神経痛及び帯
状疱疹後神経痛に対する神経ブロック療法、静脈留置針
穿刺時の除痛などに用いられている。本発明における酸
性高分子と塩基性薬物からなるイオントフォレーシス組
成において、リドカインの局所麻酔効果は血管収縮剤の
エピネフリンと併用することで作用時間の短縮、効果の
増強及び作用の持続がはかられる。これは本発明の基剤
組成において、基剤中に共存する競合イオン種が少な
く、有効に薬物が吸収されたことに起因する。

【００３０】本発明に係る局所麻酔用イオントフォレー
シス組成物におけるポリアクリル酸、メトキシエチレン
無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレンマレイン酸
共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、イソ
ブチレンマレイン酸共重合体、カルボキシビニルポリマ
ー及びカルボキシメチルセルロースからなる群から選ば
れる１種又は２種以上の組み合わせからなる酸性高分子
とリドカインとエピネフリンからなる塩基性薬物の重量
比は、基剤のｐＨを弱酸〜中性に調整できる組み合わせ
であれば特に限定されないが、ゲルの成形性や粘着性及
び薬物の拡散性や放出性などに影響がない１０：１〜
１：１０が望ましい。さらに望ましくは５：１〜１：５
であり、より望ましくは３：１〜１：３である。さら
に、塩基性薬物のリドカインとエピネフリンの重量比は
特に限定はないが、好ましくは１０００：１〜２：１で
ある。この範囲において調製されるゲルは弱酸性〜中性
のｐＨ３〜７に調整される。このようなｐＨや粘着力に
調整することで、皮膚への刺激性も低く、適度な粘着性
が得られるために使用性や実用性、さらに製造時の粘性
の面でも適している。

【００３１】さらに、本発明にかかるリドカインの配合
量は１〜２０重量％であり、より好ましくは１〜１０重
量％である。また、エピネフリンの配合量は０．００１
重量％〜０．５重量％であり、より好ましくは０．０１
重量％〜０．５重量％である。上記リドカインの配合量
が１重量％未満では十分な吸収性が得られず、配合量が
２０重量％を超えると凝集力が強く展膏などの製造面に
おいて好ましくない傾向にある。また、上記エピネフリ
ンの配合量が０．００１重量％未満ではリドカインの効
果を増強しない傾向にあり、配合量が０．５重量％を超
えると薬効の閾値になる。

【００３２】さらに、本発明にかかる抗酸化剤はエピネ
フリンの酸化防止を目的に添加され、その種類は特に限
定されないが、好ましくは水溶性の抗酸化剤であり、競
合イオン種のすくない物質がよい。例えば、Ｌ−アスコ
ルビン酸、エリソルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリ
ウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及
び硫酸オキシキノリンなどが挙げられ、それらの群から
選ばれた１種又は２種以上の組み合わせが用いられる。
特に、亜硫酸水素ナトリウム又は硫酸オキシキノリンは
微量で抗酸化作用を発揮するために、粘着ゲルの物理化
学的性質を損なうことなく添加できる点で有用である。
亜硫酸水素ナトリウム又は硫酸オキシキノリンの配合量
は、０．００１重量％〜１．０重量％が好ましく、より
好ましくは０．００１重量％〜０．５重量％であり、特
に０．００１〜０．３重量％が好ましい。

【００３３】後述するイオントフォレーシス装置を構成
するリファレンス電極の組成物は、前述のような薬物を
含むドナー電極の粘着ゲル組成物と同様に、酸性高分
子、多官能エポキシ化合物又は金属化合物のうち１種又
は２種、水、多価アルコール及び／又はゼラチンからな
る基剤成分に、さらに導電性を改善するために電解質を
加える。本発明中におけるリファレンス電極に使用する
架橋剤は特に限定はされないが、多官能エポキシ化合物
又は金属化合物のうち少なくとも１種が選択され、その
ような金属化合物には水酸化アルミニウム、ケイ酸アル
ミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど
が挙げられる。電解質として、例えば、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウムの塩化物、リン酸塩
又は硫酸塩、陽イオン交換樹脂、陰イオン交換樹脂、等
が挙げられる。さらに、電解質としてはｐＨ調節剤も含
まれる。そのような、ｐＨ調節剤としてはトリエタノー
ルアミンやジエタノールアミンなどのアミン類、水酸化
ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウムやカルボキシメ
チルセルロースナトリウムなどの酸性高分子の塩類、塩
基性高分子などがある。このようなリファレンス電極の
物理化学的性質としてはドナー電極と類似した粘性、成
形性や粘着性などを有することが望ましい。すなわち、
リファレンス電極のゲルは弱酸性〜中性のｐＨ３〜７に
調整され、粘着力も同程度であることが好ましい。この
ようにドナー電極と同程度の粘着性を示すことで、皮膚
への刺激性も低く、適度な粘着性が得られる。さらに、
ドナー電極、リファレンス電極及びそれらに接続した電
源装置を皮膚に貼付した際の接着性において、貼付時の
違和感もなくバランスのとれた製剤が得られる。また、
ドナー電極及びリファレンス電極の基剤組成が類似する
ことから、展膏や充填性などの製造面においても有効で
ある。

【００３４】本発明に係るイオントフォレーシス装置
は、ドナー電極及びリファレンス電極の数には限定され
ないが、少なくとも１対のドナー電極及びリファレンス
電極と、これらのドナー電極及びリファレンス電極に電
気的に接合された１個の電源装置とを備えて構成され
る。ドナー電極及びリファレンス電極には、各々の粘着
ゲルがそれぞれ積層される。本発明において使用される
電極は、通常イオントフォレーシスにおいて使用できる
導電性の電極材料からなるものであれば特に限定されな
い。このような導電材料としては、例えば、銀、塩化
銀、アルミニウム、亜鉛、銅、鉄、カーボン、白金、チ
タン、ステンレス等が挙げられる。中でも、銀又は銀・
塩化銀は抵抗値等の電気特性もよく、ぺースト材料を用
いて製造すれば安価で製造性も高い。

【００３５】本装置は、皮膚に対して適用可能な種々の
アプリケーターを用いて、イオントフォレーシスによ
り、薬物を経皮的に投与するうえで有用である。図１
は、本発明に係る粘着ゲル組成物を備えたアプリケータ
ーの一例の断面を示す模式図である。図１に示すよう
に、アプリケーターの基本部分は、バッキング（ポリエ
チレンテレフタレート製）１と、その上に積層された電
極（銀ペースト）２と、電極２上に配置された粘着ゲル
３と、粘着ゲル３を覆うライナー（ポリエチレンテレフ
タレート製）４とからなる。また電極２は、電極装置と
直接又はコネクター等で接続可能なように電極印刷部が
誘導されている。このようにして構成された装置は、使
用直前にライナー４を除去し、粘着ゲル３の面が直接皮
膚に接するように貼付して用いられる。

【００３６】この装置を補強する方法、すなわち、バッ
キングの組成、ドナー電極とリファレンス電極の構造、
同一支持体上にある一体型又は２種以上の支持体上にあ
る分離型構成等は特に限定されるものではない。さら
に、ドナー電極及びリファレンス電極を構成する数も限
定されず、各々少なくとも１つ以上あればよい。また、
かかる装置の形態は、いずれの形態であってもよく、例
えば、長方形、丸形、楕円形、正方形、ハート形、ヒシ
形等を挙げることができるが、これらに限定されない。
また、大きさ、色も実用性を伴うものであれば特に限定
されない。図２は、本発明に係る粘着ゲル組成物を備え
たイオントフォレーシス装置の一例を示す模式図であ
る。図２に示すように、本装置は、バッキング５と、そ
の上に積層されたドナー電極６及びリファレンス電極７
と、ドナー電極６上に配置されたドナー電極側組成物８
と、リファレンス電極７上に配置されたリファレンス電
極側組成物９と、両組成物７及び８を覆うライナー１０
と、電源装置１１とを備えて構成される。電源装置１１
の一方の極にはドナー電極６が接続され、他方の極には
リファレンス電極７が接続される。本装置の使用時に
は、ライナー１０を除去し、ドナー電極側組成物６及び
リファレンス電極側組成物７の面が直接皮膚に接するよ
うに貼付される。

【００３７】本発明に係るイオントフォレーシス装置
は、例えば局所麻酔に使用する場合、直流、パルス直流
及びパルス脱分極直流の少なくとも一つを用いて、本装
置の電極間に直流電圧を印加し通電することにより行う
ことができる。電源としては、連続直流電圧、パルス直
流電圧を印加し得るものがよい。パルス直流電圧の周波
数は、好ましくは０．１から２００ｋＨｚ、より好まし
くは１から１００ｋＨｚ、特に好ましくは５から８０ｋ
Ｈｚの範囲より適宜選択される。パルス直流電圧のオン
／オフ（ｏｎ／ｏｆｆ）の比は、１／１００から２０／
１、好ましくは１／５０から１５／１、より好ましくは
１／３０から１０／１の範囲より適宜選択される。

【００３８】この場合、通電時間は特に限定はされない
が、６０分以下、より好ましくは３０分以下、さらに好
ましくは１５分以下とするのがよい。電流量としては総
電流量が０．２５〜５．００ｍＡ・ｍｉｎ／ｃｍ^２、よ
り好ましくは０．５〜２．０ｍＡ・ｍｉｎ／ｃｍ^２とす
るのがよい。ここで、電流量とは薬物の透過に使用され
る電流と時間の積を意味し、パルス直流又はパルス脱分
極直流を印加する際には電流は透過電流を示すものとす
る．

【００３９】

【実施例】以下、実験例に基づいて実施例、比較例を挙
げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら
の実施例に限定されるものではない。なお、以下の記載
で「％」は、特に断らない限り「重量％」を意味するも
のとする。実験例ではゲルの物性を成形性、体感及び粘
着性により表１の各基準に従って評価した。ゲル表面の
ｐＨは、表面ｐＨ測定用電極（堀場製作所、６２６１−
１０Ｃ電極）を用いて測定した。成形性の指標として弾
性値（サン科学製、レオメーターＣＲ−２００Ｄ）及び
体感値（しみだし）を、粘着性の指標としてプローブタ
ック値（理学工業製、プローブタックテスター）を用い
た。

【００４０】

【表１】

【００４１】さらに、局所麻酔剤を含有する製剤の薬理
効果についても評価した。実験開始前にモルモットの背
部をバリカン、電気カミソリで除毛し、微温湯を浸した
ガーゼで皮膚表面をよく拭き取った。背部正中線を中心
に右あるいは左側部を刺激用針で刺激し、皮膚の収縮反
応が確実に現れる部位を粘着ゲルの貼付部位とし、他の
除毛部位に対照電極を貼付した。薬物含有粘着ゲル（ド
ナー電極、６ｃｍ^２）を陽極側に、塩化ナトリウムを含
む電極（リファレンス電極、６ｃｍ^２）を陰極側にそれ
ぞれ接続し、通電を開始した。通電は直流電流０．１ｍ
Ａ／ｃｍ^２、１５分間とした。通電終了後、ドナー電極
貼付部位を刺激用針で６回刺激し、皮膚の収縮反応の変
化を経時的に観察した。なお、局所麻酔効果の判定基準
は通電直後の麻酔効果については表２に示す−〜＋＋で
行い、麻酔効果の持続性はその効果が３０分以上持続す
るものを○、１５分以上３０分未満持続するものを△、
ほとんど効果の見られないものを×として評価した。

【００４２】

【表２】

【００４３】＜実験例１＞本発明における塩基性薬物と
酸性高分子又は中性高分子の組み合わせ組成例について
表３に示す。塩基性薬物としてリドカイン又は塩酸リド
カイン、酸性高分子としてポリアクリル酸、中性高分子
としてポリビニルアルコールを用いて実施例１及び２、
比較例１及び２の粘着組成物を調製した。

【００４４】

【表３】

【００４５】 （実施例１） ポリアクリル酸 ８重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 水 ４３．９重量部 リドカイン ８重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
本発明の粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上
に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用い
た。

【００４６】 （実施例２） ポリアクリル酸 ８重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 水 ４３．９重量部 塩酸リドカイン ８重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
本発明の粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上
に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用い
た。

【００４７】 （比較例１） ポリビニルアルコール １２重量部 水 ８０重量部 リドカイン ８重量部 この処方における諸成分を加熱しながら均一になるまで
撹拌溶解し、その溶液を剥離処理ＰＥＴライナー上に１
ｍｍ厚で展膏し、−８０℃で凍結架橋させて本発明の比
較粘着組成物を得た。完成した粘着組成物は、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００４８】 （比較例２） ポリビニルアルコール １２重量部 水 ８０重量部 塩酸リドカイン ８重量部 この処方における諸成分を加熱しながら均一になるまで
撹拌溶解し、その溶液を剥離処理ＰＥＴライナー上に１
ｍｍ厚で展膏し、−８０℃で凍結架橋させて本発明の比
較粘着組成物を得た。完成した粘着組成物は、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００４９】表４に実施例１及び２と比較例１及び２の
粘着組成物のｐＨ、成形性、体感及び粘着性を評価し
た。その結果、実施例１及び２における塩基性薬物と酸
性高分子の組み合わせにおいて、ゲルの成形性及び粘着
性について優れた物性を得た。また、ゲルのｐＨも５以
下となり塩基性薬物は解離状態で存在することから、イ
オントフォレーシスにおいて有利なイオン型で存在する
ことが示唆された。一方、比較例１及び２はゲルのｐＨ
が高く薬物溶解性の低下及びイオン型での存在率が低下
する可能性が示唆され、さらにゲルの粘着性は著しく小
さかった。

【００５０】

【表４】

【００５１】＜実験例２＞本発明における塩基性薬物と
酸性高分子の組み合わせ組成例において中和剤を使用し
た組成物例について表５に示す。塩基性薬物として塩酸
リドカインを用い、中和剤として水酸化ナトリウムを添
加した比較例３〜５の粘着組成物を調製した。

【００５２】

【表５】

【００５３】 （比較例３） ポリアクリル酸 ８重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 水 ４２．９重量部 水酸化ナトリウム １．０重量部 塩酸リドカイン ８重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
本発明の粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上
に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用い
た。

【００５４】 （比較例４） ポリアクリル酸 ８重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 水 ４１．９重量部 水酸化ナトリウム ２．０重量部 塩酸リドカイン ８重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
本発明の粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上
に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用い
た。

【００５５】 （比較例５） ポリアクリル酸 ８重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 水 ３９．９重量部 水酸化ナトリウム ４．０重量部 塩酸リドカイン ８重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
本発明の粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上
に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用い
た。

【００５６】表６に示すように、実施例１のような酸性
高分子であるポリアクリル酸と塩基性薬物であるリドカ
インの組み合わせでは、成形性、粘着性とも優れた物性
を示すが、実施例２に示す組成物では、ｐＨが低く、成
形性の面でやや劣る。そこで、ｐＨ調整剤として水酸化
ナトリウムを添加して比較例３〜５の粘着性組成物を得
た。その結果、ゲルのｐＨが高くなるとゲルの成形性や
体感は改善されたが、粘着性は低下する傾向が観察され
た。さらに、実施例１及び２、比較例３〜５の粘着性組
成物を用いて、モルモットでピンプリッキング法による
局所麻酔効果を評価した。その結果、表６に示すように
実施例１の粘着性組成物と比較し、比較例４、５では薬
効の低下が認められた。これは、ゲルの成形性を向上さ
せるために添加したｐＨ調節剤の水酸化ナトリウムのナ
トリウムイオンと薬物の競合がおこったために局所麻酔
効果が低下したものと考えられる。

【００５７】

【表６】

【００５８】＜実験例３＞本発明の粘着ゲル組成物にお
ける架橋剤の比較及び多価アルコール添加の影響につい
て評価した。表７に示すように、塩基性薬物としてリド
カイン及びエピネフリンを、架橋剤として多官能エポキ
シ化合物又は金属化合物を用い、実施例３及び比較例６
の粘着組成物を調製した。さらに、ゼラチンを添加した
実施例４の粘着組成物を調製した。

【００５９】

【表７】

【００６０】 （実施例３） ポリアクリル酸 ６重量部 グリセリン ４０重量部 水 ４５．６重量部 リドカイン ８重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して本発明の粘着組成物を得
た。剥離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適
当な形状に裁断して試験に用いた。

【００６１】 （実施例４） ポリアクリル酸 ６重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ５重量部 水 ４０．５重量部 リドカイン ８重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００６２】 （比較例６） ポリアクリル酸 ６重量部 グリセリン ４０重量部 水酸化アルムニウム １重量部 ゼラチン ５重量部 水 ３９．６重量部 リドカイン ８重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００６３】また、表８に示すように実施例３及び４の
粘着組成物では、ゲルの成形性、体感及び粘着性ともに
優れていた。一方、比較例６ではゲルの成形性が低く、
しみだしが観察され体感も悪かった。さらに、比較例６
ではエピネフリンがアルミニウムと反応し、保存時にゲ
ルの着色が観察された。一方、薬理効果は実施例３及び
４では高い局所麻酔効果が認められたが、比較例６では
低下する傾向が認められた。ここで、ゼラチンを添加し
た実施例４の組成物は展膏や裁断などの製造時の取り扱
いが容易になる利点が挙げられる。

【００６４】

【表８】

【００６５】＜実験例４＞本発明の粘着ゲル組成物にお
ける成形性、粘着性及び薬理効果に及ぼす局所麻酔剤と
酸性高分子の重量比の影響について評価した。表９に示
すように、塩基性薬物としてリドカインは２〜１２％、
及びエピネフリン０．１％、酸性高分子としてポリアク
リル酸は２〜８％の範囲において、実施例５〜１０及び
比較例７〜９の粘着組成物を調製した。

【００６６】

【表９】

【００６７】 （実施例５） ポリアクリル酸 ４重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４．０重量部 水 ４７．５重量部 リドカイン ４重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００６８】 （実施例６） ポリアクリル酸 ６重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４．０重量部 水 ４５．５重量部 リドカイン ４重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００６９】 （実施例７） ポリアクリル酸 ８重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４．０重量部 水 ４３．５重量部 リドカイン ４重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００７０】 （実施例８） ポリアクリル酸 ４重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４．０重量部 水 ４７．５重量部 リドカイン ４重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００７１】 （実施例９） ポリアクリル酸 ６重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４．０重量部 水 ４１．５重量部 リドカイン ８重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００７２】 （実施例１０） ポリアクリル酸 ８重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４．０重量部 水 ３９．５重量部 リドカイン ８重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００７３】 （比較例７） ポリアクリル酸 ８重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４．０重量部 水 ４５．５重量部 リドカイン ２重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００７４】 （比較例８） ポリアクリル酸 ２重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４．０重量部 水 ４５．５重量部 リドカイン ８重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００７５】 （比較例９） ポリアクリル酸 ６重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４．０重量部 水 ３７．５重量部 リドカイン １２重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００７６】表１０に示すように実施例５〜１０の粘着
組成物においては、成形性、粘着性及び薬理効果の何れ
も優れていた。一方、比較例７の組成においては高分子
の量が少なく、成形性が不完全な粘着組成物であった。
比較例８及び９における酸性高分子と塩基性薬物の重量
比では、十分な中和ができず、成形性も十分ではなかっ
た。特に、比較例８では塩基性薬物の溶解も不十分であ
り、ゲル中で結晶が観察された。このような粘着組成物
の粘着性は著しく低かった。

【００７７】

【表１０】

【００７８】＜実験例５＞本発明の粘着ゲル組成物にお
ける成形性、粘着性及び薬理効果に及ぼすリドカインと
エピネフリンの重量比の影響について評価した。表１１
に示すように、リドカインは０〜１０％及びエピネフリ
ン０〜０．５％、の範囲において、実施例１１〜３０及
び比較例１０〜１９の粘着組成物を調製した。組成物中
の酸性高分子の添加量は塩基性薬物の添加量に合わせて
調整した。

【００７９】

【表１１】

【００８０】 （実施例１１〜１５） ポリアクリル酸 ４重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ５０．１〜５０．５９重量部 リドカイン １重量部 エピネフリン ０．０１０〜０．５００重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００８１】 （実施例１６〜２０） ポリアクリル酸 ６重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ４５．１〜４５．５９重量部 リドカイン ４重量部 エピネフリン ０．０１０〜０．５００重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００８２】 （実施例２１〜２５） ポリアクリル酸 ６重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ４１．１〜４１．５９重量部 リドカイン ８重量部 エピネフリン ０．０１０〜０．５００重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００８３】 （実施例２６〜３０） ポリアクリル酸 ８重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ３７．１〜３７．５９重量部 リドカイン １０重量部 エピネフリン ０．０１０〜０．５００重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００８４】 （比較例１０〜１５） ポリアクリル酸 ４重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ５１．１〜５１．６重量部 エピネフリン ０〜０．５００重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。

【００８５】 （比較例１６） ポリアクリル酸 ４重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ５０．９重量部 リドカイン １重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
比較粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上に１
ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用いた。

【００８６】 （比較例１７） ポリアクリル酸 ６重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ４５．９重量部 リドカイン ４重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
比較粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上に１
ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用いた。

【００８７】 （比較例１８） ポリアクリル酸 ６重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ４１．９重量部 リドカイン ８重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
比較粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上に１
ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用いた。

【００８８】 （比較例１９） ポリアクリル酸 ８重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ３７．９重量部 リドカイン １０重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
比較粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上に１
ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用いた。

【００８９】実施例１１〜３０と比較例１０〜１９の粘
着組成物を用いて、表１２に示すような比較試験を行っ
た。リドカインが０％（比較例１０〜１５）及び１％
（比較例１６及び実施例１１〜１５）は成形性及び粘着
力が、ポリアクリル酸の中和が十分に行なえないため、
成形性が劣るゲルとなった。一方、リドカインを４％以
上添加した組成物の場合はポリアクリル酸の配合量を調
整することで成形性及び粘着性とも優れたゲルが得られ
た。局所麻酔効果はリドカインを添加していない比較例
１１〜１５では認められず、エピネフリンを添加してい
ない比較例１６〜１９では初期の効果は認められたがそ
の効果は持続せず短時間で消失した。一方、エピネフリ
ン０．０１％以上の添加濃度で顕著な持続効果が得られ
た。すなわち、リドカインとエピネフリンの比で見る
と、１０００：１〜２：１の範囲で持続した薬効が確認
された。

【００９０】

【表１２】

【００９１】＜実験例６＞本発明の粘着ゲル組成物にお
ける薬理効果に及ぼす電流量の影響について評価した。
リドカイン８％及びエピネフリン０．１％、電流０．１
ｍＡ／ｃｍ^２において、表１３に示すように、貼付時間
５〜３０分の範囲で、通電群として実施例３１〜３４、
非通電群として比較例２０〜２３を比較した。

【００９２】

【表１３】

【００９３】 （実施例３１〜３４、比較例２０〜２３） ポリアクリル酸 ８重量部 グリセリン ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ３９．５重量部 リドカイン ８重量部 エピネフリン ０．１重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃でエピネフリン、抗
酸化剤及び架橋剤を添加して比較粘着組成物を得た。剥
離処理ＰＥＴライナー上に１ｍｍ厚で展膏し、適当な形
状に裁断して試験に用いた。実験開始前にモルモットの
背部をバリカン、電気カミソリで除毛し、微温湯を浸し
たガーゼで皮膚表面をよく拭き取った。背部正中線を中
心に右あるいは左側部を刺激用針で刺激し、皮膚の収縮
反応が確実に現れる部位を粘着ゲルの貼付部位とし、他
の除毛部位に対照電極を貼付した。薬物含有粘着ゲル
（ドナー電極、６ｃｍ^２）を陽極側に、塩化ナトリウム
を含む電極（リファレンス電極、６ｃｍ ^２）を陰極側に
それぞれ接続し、通電を開始した。非通電群は同様の貼
付操作のみを行い、通電は行わなかった。通電は直流電
流０．１ｍＡ／ｃｍ^２とし、貼付時間５〜３０分で行っ
た。

【００９４】表１４から明らかなように比較例２０〜２
３に示す非通電においては、何れも局所麻酔作用は観察
されなかった。一方、通電を行った場合は貼付時間５分
以上で局所麻酔効果が観察され、約０．５〜１．５ｍＡ
・ｍｉｎ／ｃｍ^２ではほぼ安定した局所麻酔効果の持続
性が得られた。一方、１．５ｍＡ・ｍｉｎ／ｃｍ^２以上
ではその効果は一定であった。

【００９５】

【表１４】

【００９６】＜実験例７＞本発明の粘着ゲル組成物にお
いて、血管収縮剤（エピネフリン）の安定性に及ぼす抗
酸化剤（亜硫酸水素ナトリウム）の添加濃度の影響につ
いて検討した。

【００９７】 （実施例３５） ポリアクリル酸 ６重量部 ポリエチレングリコール４００ ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ４６．５４重量部 リドカイン ３重量部 エピネフリン ０．０５重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．３重量部 硫酸オキシキノリン ０．０１重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
比較粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上に１
ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用いた。

【００９８】 （実施例３６） ポリアクリル酸 ６重量部 ポリエチレングリコール４００ ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ４６．２４重量部 リドカイン ３重量部 エピネフリン ０．０５重量部 亜硫酸水素ナトリウム ０．６重量部 硫酸オキシキノリン ０．０１重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
比較粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上に１
ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用いた。

【００９９】 （比較例２４） ポリアクリル酸 ６重量部 ポリエチレングリコール４００ ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ４６．８５重量部 リドカイン ３重量部 エピネフリン ０．０５重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
比較粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上に１
ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用いた。

【０１００】 （比較例２５） ポリアクリル酸 ６重量部 ポリエチレングリコール４００ ４０重量部 エチレングリコールジグリシジルエーテル ０．１重量部 ゼラチン ４重量部 水 ４５．３４重量部 リドカイン ３重量部 エピネフリン ０．０５重量部 亜硫酸水素ナトリウム １．５重量部 硫酸オキシキノリン ０．０１重量部 この処方における諸成分を５０℃に加熱しながら均一に
なるまで混合撹拌し、最後に４０℃で架橋剤を添加して
比較粘着組成物を得た。剥離処理ＰＥＴライナー上に１
ｍｍ厚で展膏し、適当な形状に裁断して試験に用いた。

【０１０１】実施例３５、３６と比較例２４、２５の粘
着ゲルを用いて、リドカイン及びエピネフリンの安定性
について検討した。各粘着ゲルを５０℃に４週間保存し
た後、粘着ゲル中のリドカイン及びエピネフリンの含量
を測定した。その結果、表１５に示すように各実施例及
び比較例においてリドカインは約１００％回収でき、粘
着ゲル中において安定であった。一方、エピネフリンは
実施例３５で約９６％、実施例３６で約８４％、比較例
２４で約６７％、比較例２５で約７２％であり、添加す
る亜硫酸水素ナトリウム濃度に応じて安定化効果が変化
し、特に高濃度添加ではエピネフリンの安定性低下が観
察された。

【０１０２】

【表１５】

【０１０３】

【発明の効果】以上説明したように、本発明に係る粘着
ゲル組成物は、皮膚又は粘膜に適用される粘着組成物で
あって、酸性高分子と、多官能エポキシ化合物と、水
と、多価アルコール及び／又はゼラチンと、塩基性薬物
とを含有するものであり、従来の基剤の欠点であった薬
物輸率の低下を引き起こすことがなく、成形性や粘着性
に優れたイオントフォレーシス組成物を与える。本発明
によれば、製造性、取り扱い性、皮膚刺激性、経時安定
性、薬理効果、電気的特性及び経済性の面において高水
準を確保したイオントフォレーシス用粘着ゲル組成物及
びその装置を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に係るイオントフォレーシス装置におけ
るアプリケーターの一例の断面を示す模式図である。

【図２】本発明に係るイオントフォレーシス装置の一例
の断面を示す模式図である。

【符号の説明】

１、５ バッキング ２ 電極 ３ 粘着ゲル ４、１０ ライナー ６ ドナー電極 ７ リファレンス電極 ８ ドナー電極側組成物 ９ リファレンス電極側組成物 １１ 電源装置

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 47/42 47/42 Ａ６１Ｎ 1/04 Ａ６１Ｎ 1/04 1/30 1/30 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 23/02 23/02

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 塩基性薬物と、酸性高分子と、多官能エ
   ポキシ化合物と、水と、多価アルコール及び／又はゼラ
   チンとを含有することを特徴とするイオントフォレーシ
   ス用粘着ゲル組成物。
2. 【請求項２】 塩基性薬物と酸性高分子の重量比が１
   ０：１〜１：１０であることを特徴とする請求項１記載
   のイオントフォレーシス用粘着ゲル組成物。
3. 【請求項３】 酸性高分子が、ポリアクリル酸、メトキ
   シエチレン無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレン
   マレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重
   合体、イソブチレンマレイン酸共重合体、カルボキシビ
   ニルポリマー及びカルボキシメチルセルロースからなる
   群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とす
   る請求項１又は２記載のイオントフォレーシス用粘着ゲ
   ル組成物。
4. 【請求項４】 塩基性薬物がフリー体であることを特徴
   とする請求項１〜３のいずれかに記載のイオントフォレ
   ーシス用粘着ゲル組成物。
5. 【請求項５】 塩基性薬物が局所麻酔剤であることを特
   徴とする請求項４記載のイオントフォレーシス用粘着ゲ
   ル組成物。
6. 【請求項６】 塩基性薬物が局所麻酔剤及び血管収縮剤
   であることを特徴とする請求項４記載のイオントフォレ
   ーシス用粘着ゲル組成物。
7. 【請求項７】 局所麻酔剤がリドカイン、血管収縮剤が
   エピネフリンであることを特徴とする請求項６記載のイ
   オントフォレーシス用粘着ゲル組成物。
8. 【請求項８】 リドカインとエピネフリンとの重量比が
   １０００：１〜２：１であることを特徴とする請求項７
   記載のイオントフォレーシス用粘着ゲル組成物。
9. 【請求項９】 リドカインの配合量が１重量％〜２０重
   量％、エピネフリンの配合量が０．００１重量％〜０．
   ５重量％であることを特徴とする請求項７記載のイオン
   トフォレーシス用粘着ゲル組成物。
10. 【請求項１０】 抗酸化剤をさらに含有することを特徴
    とする請求項７記載のイオントフォレーシス用粘着ゲル
    組成物。
11. 【請求項１１】 抗酸化剤がピロ亜硫酸ナトリウム、亜
    硫酸水素ナトリウム及び硫酸オキシキノリンからなる群
    から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする
    請求項１０記載のイオントフォレーシス用粘着ゲル組成
    物。
12. 【請求項１２】 抗酸化剤の配合量が０．００１重量％
    〜１．０重量％であることを特徴とする請求項１０又は
    １１記載のイオントフォレーシス用粘着ゲル組成物。
13. 【請求項１３】 ドナー電極と、リファレンス電極と、
    ドナー電極及びリファレンス電極にそれぞれ電気的に接
    合された電源装置とからなり、電源装置から出力される
    電流が直流、パルス直流及びパルス脱分極直流のうちの
    少なくとも一つであって、電流量が０．２５〜５．００
    ｍＡ・ｍｉｎ／ｃｍ^２であることを特徴とするイオント
    フォレーシス装置。