JP2000219625A

JP2000219625A - 医薬組成物

Info

Publication number: JP2000219625A
Application number: JP11021778A
Authority: JP
Inventors: Susumu Okabe; 進岡部; Hiroya Shimizu; 弘也清水; Toshio Murakami; 敏男村上; Noritaka I; 紀孝井
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 1999-01-29
Publication date: 2000-08-08
Anticipated expiration: 2019-01-29
Also published as: JP4203170B2

Abstract

(57)【要約】【課題】安全性が高く、胃腸薬として優れた医薬組成物
を提供する。【解決手段】塩酸セトラキサート、ヒスタミンＨ₂受容
体拮抗薬および制酸剤を含有することを特徴とする医薬
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、塩酸セトラキサー
ト、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬および制酸剤を含有す
る医薬組成物に関するものである。

【０００２】

【従来技術】胃炎、胃潰瘍および過酸を伴う十二指腸潰
瘍、または逆流性食道炎などの治療には、ヒスタミンＨ
₂受容体拮抗薬であるシメチジン、ラニチジン、ファモ
チジン、ロキサチジン等の抗胃酸分泌薬が使用されてい
る。また、正常の胃酸分泌を示す胃潰瘍の治療にもこれ
らのヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬は頻繁に使用されてい
る。

【０００３】一方、塩酸セトラキサートは、胃粘膜微
小循環の改善作用（胃粘膜血流量増加作用）、胃粘膜内
プロスタグランジンＥ₂、Ｉ₂生合成増加作用、胃粘膜粘
液保持・合成促進作用等のいわゆるcytoprotective（細
胞保護）作用を有する胃炎・胃潰瘍治療剤として使用さ
れている。

【０００４】他方、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カル
シウム等の制酸剤は、速やかに胃酸を中和することか
ら、胃炎等に対する有用性が古くから知られている。

【０００５】ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬の１つである
シメチジンは、その配合剤として、シメチジンに制酸剤
であるケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタル
サイト及び炭酸水素ナトリウムを配合したものが知られ
ており、制酸剤配合により胃炎などに対する有用性が示
されている（臨床成人病２２巻、１号、１６５〜１７
９、１９９２）。また、シメチジンにアルジオキサ及び
制酸剤のケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合した配合
剤が胃炎などに対する有用性を高めている例も知られて
いる（特開平５―２４６８４８及び臨床成人病２４巻、
７号、９４９〜９６７、１９９４）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上述の配合剤は、シメ
チジンの単独投与よりも胃炎などに対する効果を増大さ
せるが、速効性、治癒促進効果、再発防止などの点で満
足できるものとはいえず、さらに効果を増大させた配合
剤が必要であった。

【０００７】本発明は、塩酸セトラキサート、ヒスタミ
ンＨ₂受容体拮抗薬および制酸剤を配合し、安全性が高
く、優れた胃炎・胃潰瘍治療効果を示す、胃腸薬として
優れた医薬組成物を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】鋭意研究の結果、本発明
者らは、塩酸セトラキサートにヒスタミンＨ₂受容体拮
抗薬並びに制酸剤を同時に配合することにより、これら
配合成分の相乗効果によって、優れた胃炎などの治療効
果を示すことを見出し、本発明を完成した。

【０００９】

【発明の実施の形態】すなわち本発明は、塩酸セトラキ
サート、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬および制酸剤を含
有することを特徴とする医薬組成物に関する。

【００１０】以下、本発明について詳しく説明する。

【００１１】本発明は、塩酸セトラキサートにヒスタミ
ンＨ₂受容体拮抗薬および制酸剤を配合した医薬組成物
であり、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬のヒトへの投与量
を減少させて、その副作用を低減し、安全性をより高め
るとともに、制酸剤によって胃酸を速やかに中和して不
快な症状を改善し、さらに、胃粘膜防御薬である塩酸セ
トラキサートによって荒れた胃粘膜を修復させるもので
ある。

【００１２】ストレス、ヘリコバクターピロリ等の因子
により引き起こされる胃炎、胃潰瘍における胃の病変部
位では、白血球の活性化、プロスタグランジン類の低
下、サイトキシンによる刺激等により、白血球の粘着、
凝集、浸潤、微小血栓の形成等の炎症反応が起きてい
る。炎症反応が起きると血流が低下し、炎症部位に必要
な栄養素や酸素が供給されず、病変部位は根本的に治癒
しない。ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬は、胃酸分泌を抑
制するため、胃粘膜病変を軽減するが、組織の炎症病変
は改善しない。したがって、たとえ、病変が一度治癒し
たとしても再発しやすい状態にある。

【００１３】本発明にかかる塩酸セトラキサートは、プ
ラスタグランジン類を増加させ、白血球の活性化を抑制
し、組織の炎症反応を抑えるため、ヒスタミンＨ₂受容
体拮抗薬では不十分な胃炎、胃潰瘍等の再発を防ぐもの
である。

【００１４】本発明にかかるヒスタミンＨ₂受容体拮抗
薬としては、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモ
チジン、ロキサチジンなどを挙げることができる。これ
らは１種または２種以上の組合せであってもよい。本発
明においては、シメチジンが好ましい。

【００１５】本発明にかかる制酸剤としては、例えば、
炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネ
シウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ
酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイ
ト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニ
ウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウ
ムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈
生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾
燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸
カルシウム共沈生成物、ボレイなどが挙げられる。これ
らは１種または２種以上の組合せであってもよい。本発
明においては、制酸力、副作用の点で炭酸水素ナトリウ
ムおよび沈降炭酸カルシウムが好ましい。

【００１６】本発明の医薬組成物をヒトに投与する際の
各成分の好ましい配合量は、塩酸セトラキサートが６０
０ｍｇ／１日量、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬としてシ
メチジンを用いた場合、シメチジンが３００ｍｇ／１日
量、制酸剤として炭酸水素ナトリウムと沈降炭酸カルシ
ウムを用いた場合、炭酸水素ナトリウムが４５０ｍｇ／
１日量、沈降炭酸カルシウムが６００ｍｇ／１日量であ
る。本発明の医薬組成物の用法・用量としては、１日３
回が好ましい。

【００１７】なお、本発明の医薬組成物における制酸剤
の配合量は、胃腸薬製造承認基準の制酸力（１５０ｍｌ
以上／１日量）および製剤のｐＨ（ｐＨ３．５以上）を
満たせば良く、特に制限はない。また、塩酸セトラキサ
ート、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬の配合量について
も、投与対象患者の年齢、症状等により増減可能であ
る。

【００１８】ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬の１つである
シメチジンを医療用医薬品として投与する際の投与量は
４００ｍｇ〜８００ｍｇ／１日量であるが、本発明の医
薬組成物のヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬として、シメチ
ジンを用いた場合の投与量は、医療用医薬品の７５％〜
３７．５％に減少したものである。したがって、ヒスタ
ミンＨ₂受容体拮抗薬の副作用の発現の危険性を回避す
ることが可能である。

【００１９】本発明の医薬組成物は、経口的に投与され
るのが好ましいものであり、本発明にかかる各成分を混
合したものを服用することも可能であるが、服用のし易
さを考慮すると、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細
粒剤、懸濁剤、シロップ剤などの経口投与に適した剤形
に製剤化したほうが好ましい。本発明においては、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤が剤形として好
ましい。

【００２０】製剤化は、公知の方法により行うことがで
きる。すなわち、塩酸セトラキサート、ヒスタミンＨ₂
受容体拮抗薬、制酸剤に、公知の製剤添加物を適宜加え
て、例えば、第十三改正日本薬局方の製剤総則に記載さ
れている方法により、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、細粒剤などの経口投与に適した剤形に製剤化するこ
とができる。

【００２１】製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩
壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、甘味剤および
矯味剤等を挙げることができる。

【００２２】賦形剤としては、乳糖、白糖、デンプン、
結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等を挙げることができ
る。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、カルメロース、カルメロースカルシウムおよび
クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができ
る。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールア
ルコール、ポリビニールピロリドン等を挙げることがで
きる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エス
テル等を挙げることができる。

【００２３】着色剤としては、食用黄色５号色素、食用
赤色２号色素、食用青色２号色素、食用レーキ色素、黄
色三二酸化鉄および酸化チタン等を挙げることができ
る。着香剤としては、オレンジ、レモン、各種香料等を
挙げることができる。甘味剤としては、アスパルテー
ム、ステビア、ソーマチン、サッカリンナトリウムおよ
びグリチルリチン酸二カリウム等を挙げることができ
る。矯味剤としては、Ｌ−メントール、カンフル、ハッ
カ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、イノシン酸二ナトリ
ウムおよび塩化マグネシウム等を挙げることができる。

【００２４】製剤添加物は、本発明の医薬組成物の製造
（製剤化）に際して、適宜適当な工程で添加すれば良
い。

【００２５】本発明の医薬組成物は、胃腸疾患予防治療
薬、具体的には胃腸薬として使用されるものである。効
能・効果としては、胃炎、胃痛、胸やけ、もたれ、むか
つきなどを挙げることができる。

【００２６】以下に試験例、実施例を挙げて本発明の効
果を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの試験例の
みに限定されるものではない。

【００２７】

【試験例】（実験材料）１．動物雄性Sprague-Dawley系ラット（体重１６０〜２５０ｇ）
を使用した。ラットは実験開始前１８時間は絶食した。
水の摂取は実験開始前２時間までは自由とし、以後絶水
した。

【００２８】２．被験薬物シメチジン、塩酸セトラキサート、炭酸水素ナトリウム
および沈降炭酸カルシウムを、０．５％カルボキシメチ
ルセルロース溶液に懸濁した。２種以上の薬物を併用す
る場合は混合懸濁した。各薬物を体重２００ｇ当たり１
ｍｌの割合で経口投与した。また、対照群には溶媒のみ
をそれぞれ同容量で経口投与した。

【００２９】３．投与処方動物を１群８〜１０匹使用し、以下の６群にわけた。各
投与処方におけるラット体重１ｋｇ当たりの各薬物の投
与量を下記表１に示した。

【００３０】

【表１】

【００３１】（実験方法）１．急性胃損傷モデル（塩酸エタノール損傷モデル及
び塩酸タウロコール酸損傷モデル）塩酸エタノール損傷モデル及び塩酸タウロコール酸損傷
モデルは、１５０ｍＭ塩酸・７０％エタノール及び２０
０ｍＭ塩酸・８０ｍＭタウロコール酸ナトリウムを、損
傷誘起物質として、それぞれ１ｍｌ／２００ｇ体重の容
量でラットに経口投与することにより作製した。１時間
後にラットをエーテル致死せしめ、胃および十二指腸を
摘出し、胃内容物を十二指腸より除去した。噴門部を結
紮後２％ホルマリン液８ｍｌを十二指腸より胃内に注入
し、幽門部を結紮後、同液中に約３０分間浸し軽度に固
定した。胃を大弯に沿って切開し解剖顕微鏡下に腺胃部
に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定
し、１匹当たりの総和を算出した。被験薬物は各損傷誘
起物質投与の３０分前に経口投与した。結果を表２およ
び表３に示す。

【００３２】２．胃液分泌抑制胃液分泌を、３時間の幽門結紮法により測定した。すな
わち、エーテル麻酔下にラットを正中切開し、幽門を結
紮した。３時間後、エーテル致死せしめ胃を取り出し、
胃内容物を回収した。３０００ｒｐｍで１０分間遠心分
離した上清について、胃液量（ｍｌ）および酸度（ｍＥ
ｑ／ｌ）を測定した。酸度は自動滴定装置を用い、０．
１規定ＮａＯＨにてｐＨ７．０まで滴定することにより
測定した。また、胃液量と酸度の積より１時間当たりの
酸排出量（μＥｑ／ｈｒ）を算出した。なお、被験薬物
は、幽門結紮の１時間前に経口投与した。結果を表４に
示す。

【００３３】（統計学的処理）すべてのデータは、１群
８〜１０匹の平均値±標準誤差で表した。統計学的有意
性の検討は、Dunnetの多重比較検定により行い、Ｐ＜
０．０５の場合に有意であると判定した。

【００３４】（実験結果）実験結果を以下に示す。

【００３５】

【表２】

【００３６】

【表３】

【００３７】上記結果より、塩酸セトラキサート、シメ
チジン、炭酸水素ナトリウム及び沈降炭酸カルシウムを
含有する配合剤（実施例１）は、ラットの急性胃損傷
（塩酸エタノール胃損傷、塩酸タウロコール酸胃損傷）
の発生を強力に抑制した。シメチジン１００ｍｇ／ｋｇ
単独投与群（比較例１）は、塩酸エタノール胃損傷及び
塩酸タウロコール酸胃損傷を抑制した。シメチジンと塩
酸セトラキサート（１００：２００）の併用投与群（比
較例３）は、シメチジン単独投与群よりも塩酸エタノー
ル胃損傷及び塩酸タウロコール酸胃損傷を抑制した。

【００３８】塩酸セトラキサート、シメチジン、炭酸水
素ナトリウム及び沈降炭酸カルシウムの４種薬物併用投
与群（実施例１）は、シメチジン単独投与群に比較し、
著明かつ有意な抑制効果が認められた。

【００３９】

【表４】

【００４０】上記結果より、シメチジン１００ｍｇ／ｋ
ｇ単独投与群（比較例１）は、基礎胃酸分泌量を抑制し
た。シメチジンと塩酸セトラキサートの併用投与群（比
較例２および３）においても、シメチジン単独とほぼ同
一の効果が示した。また、シメチジン、炭酸水素ナトリ
ウム及び沈降炭酸カルシウムの３種薬物の併用投与群
（比較例４）は、胃酸分泌をより強力に抑制した。

【００４１】塩酸セトラキサート、シメチジン、炭酸水
素ナトリウム及び沈降炭酸カルシウムの４種薬物併用投
与群（実施例１）は、ほぼ完全に胃酸分泌を抑制した。

【００４２】上記結果から明らかなように、塩酸セトラ
キサート、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬および制酸剤を
含有する本発明の医薬組成物は、ラットの急性胃損傷の
発生を強力に抑制し、また、胃酸分泌を強力に抑制し、
急性胃炎などの胃損傷に有用であることが認められた。

【００４３】

【製造例】製造例１（１）塩酸セトラキサート２１００ｇ、沈降炭酸カルシ
ウム２１００ｇ、トウモロコシデンプン４９０ｇ、アス
パルテーム１０５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース２２７．５ｇを量り、流動層造粒乾燥機に入
れ、５分間混合した後、ポリビニールアルコールの１０
％（ｗ／ｖ）の水溶液１４００ｍｌを用いてスプレー圧
１．０ｋｇ／ｃｍ²、スプレー液速度５０ｍｌ／分で造
粒を行った。乾燥後、得られた造粒物を目開き１０００
μｍの篩で篩過し、これにＬ―メントールの１０倍散
（トウモロコシデンプン８重量部にＬ−メントール１重
量部及び軽質無水ケイ酸１重量部を加え、乳鉢で混合粉
砕したもの）を２重量％、ステアリン酸マグネシウムを
１重量％及びタルクを２重量％添加して混合し、外層顆
粒を得た。

【００４４】（２）シメチジン２１００ｇ、炭酸水素ナ
トリウム３１５０ｇ及びトウモロコシデンプン４３４ｇ
を量り、流動層造粒乾燥機に入れ、５分間混合した後、
ポリビニールアルコールの７％（ｗ／ｖ）の水溶液２０
００ｍｌを用いてスプレー圧１．２ｋｇ／ｃｍ²、スプ
レー液速度８０ｍｌ／分で造粒を行った。乾燥後、得ら
れた造粒物を目開き１０００μｍの篩で篩過し、これに
ステアリン酸マグネシウムを１重量％添加して混合し、
内層顆粒を得た。

【００４５】（３）上記（１）及び（２）で得られた顆
粒を用い、三層打錠機で９．５ｍｍφ、７．５Ｒの杵
で、１錠中の重量として、第一外層：１６０ｍｇ、内
層：１４０ｍｇ、第二外層：１００ｍｇ．合計重量：４
００ｍｇで打錠し、三層錠を得た。

【００４６】

【発明の効果】本発明の医薬組成物は、塩酸セトラキサ
ート、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬および制酸剤の三成
分による相乗効果によって、塩酸セトラキサートとヒス
タミンＨ₂受容体拮抗薬との配合剤及びヒスタミンＨ₂受
容体拮抗薬と制酸剤との配合剤に比べて、はるかに優れ
た胃炎などの治療効果を示した。

【００４７】本発明によれば、医薬組成物中のヒスタミ
ンＨ₂受容体拮抗薬の用量を減少することができ、引い
ては副作用を軽減することができる。また、塩酸セトラ
キサートはヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬では不十分な胃
炎、胃潰瘍等の再発を防ぐ。したがって、本発明の医薬
組成物は、より一層安全かつ優れた治療効果を発揮する
医薬、胃腸薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者井紀孝東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC38 MA03 MA05 MA35 MA37 MA41 NA05 ZA66 ZA68 ZC13 4C206 AA01 AA02 FA32 MA03 MA05 MA55 MA57 MA61 NA05 ZA66 ZA68 ZC13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】塩酸セトラキサート、ヒスタミンＨ₂受容
体拮抗薬および制酸剤を含有することを特徴とする医薬
組成物。
【請求項２】ａ）塩酸セトラキサート、ｂ）シメチジ
ン、ラニチジン、ファモチジン及びロキサチジンからな
る群より選ばれる１種または２種以上のヒスタミンＨ₂
受容体拮抗薬、およびｃ）炭酸水素ナトリウム、沈降炭
酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウム
ゲル、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネ
シウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム
・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム
・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム
・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物及びボ
レイからなる群より選ばれる１種または２種以上の制酸
剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】塩酸セトラキサート、シメチジン、炭酸水
素ナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムを含有すること
を特徴とする医薬組成物。
【請求項４】胃腸薬用である請求項１〜３いずれか１項
に記載の医薬組成物。
【請求項５】剤形が錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤ま
たは細粒剤である請求項１〜４いずれか１項に記載の医
薬組成物。