JP2000219634A - 炎症過程の治療のための医薬製剤 - Google Patents

炎症過程の治療のための医薬製剤

Info

Publication number
JP2000219634A
JP2000219634A JP2000019856A JP2000019856A JP2000219634A JP 2000219634 A JP2000219634 A JP 2000219634A JP 2000019856 A JP2000019856 A JP 2000019856A JP 2000019856 A JP2000019856 A JP 2000019856A JP 2000219634 A JP2000219634 A JP 2000219634A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
iii
vasculitis
injection
treatment
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000019856A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Dr Roemisch
イュルゲン・レーミシュ
Dikkunaite Gerhard
ゲアハルト・ディックナイテ
Gronski Peter
ペーター・グロンスキ
Bernhard Vohwinkel
ベルンハルト・フォーヴィンケル
Harald Stauss
ハーラルト・シュタウス
Gray Irein
イレイン・グレイ
Sooter Pauline
ポーリーン・スーター
Poole Steven
スティーヴン・プール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CSL Behring GmbH Deutschland
Original Assignee
Aventis Behring GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Behring GmbH filed Critical Aventis Behring GmbH
Publication of JP2000219634A publication Critical patent/JP2000219634A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 炎症過程の治療のための医薬製剤の提供。 【解決手段】 本製剤は活性成分としてアンチトロンビ
ンIIIを含有し、人体においてサイトカインおよび／ま
たは組織因子の分布の増加を伴う炎症過程の治療に有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、炎症過程の治療の
ための医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】敗血症は先進国における主要な死因の１
つであり、共通して消耗的凝固障害、播種性血管内凝固
症（ＤＩＣ）と関連する。敗血症の最も共通した原因の
一つは、グラム陰性またはグラム溶性細菌の感染であ
る。ナイセリア・メニンジティディス［Neisseria meni
ngitidis］のようなグラム陰性細菌の細胞壁成分である
リポ多糖類（ＬＰＳ）またはエンドトキシンは、腫瘍懐
死因子ａ(ＴＮＦａ)、インターロイキン−１（ＩＬ−
１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびインタ
ーロイキン−８（ＩＬ−８）のような前炎症性(proinfl
ammatory)、発熱性サイトカインの産生を引き起こす。
ＩＬ−６およびＩＬ−８の循環レベルは、疾患の重症度
に積極的に相関することが示されている。これらの前炎
症性サイトカインは、単球および内皮細胞における凝血
促進性の組織因子の発現を誘発し、これにより外因性凝
固経路を活性化させる。ＬＰＳはまた、内因性凝固経路
の接触相でのXII因子を活性化し得る。凝固カスケード
の活性化はしばしば、凝固因子および阻害剤の著しい減
少により特徴付けられるＤＩＣを導く。アンチトロンビ
ンIII（ＡＴ III）のような凝固阻害剤のこのような減
少の結果、トロンビン生成が制御されず微小血管床にお
けるフィブリン沈着をもたらし、凝固因子および血小板
の減少は出血体質を引き起こす。同時に、線維素溶解系
が活性化され、出血しやすさが増加する。先天性または
後天性ＡＴ III欠損を有する患者および血管内皮抗凝固
系が未成熟である新生児／幼児、即ちプロテインＣのよ
うな凝固阻害剤のレベルが低い者は、敗血症性ショック
の過程におけるＤＩＣに対して非常に敏感である。故
に、前炎症性サイトカインの下方調節は、ＤＩＣで誘発
される敗血症の治療に望ましい。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＤＩＣの間に、主要な
血漿凝固阻害剤であるＡＴ III は多量に消費される。
このことは、非生存者にける血漿ＡＴ III が生存者よ
り顕著に少なく、そしてこの減少は敗血症に関連するＤ
ＩＣの患者においてより著しいことが敗血症ショックの
患者に共通して観察されることによって証明される。一
般に同意されていることは、通常の６０％未満のＡＴ I
II レベルでは１００％死亡率を引き起こすことであ
る。トロンビンにおけるこの阻害作用以外に、ＡＴ III
はまた、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子およびＸI
Iａ因子を包含する他の凝固セリンプロテアーゼにおけ
る潜在的阻害作用を有する。従って、ＡＴ III 濃縮物
を用いるＤＩＣ患者の治療に対する原理は、消費された
阻害剤を置換して、トロンビン生成を制御し得ることで
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、ＡＴ III の
抗トロンビン能および抗凝固能とは異なる、ＡＴ III濃
縮物の抗炎症特性に関する。一連の実験において、ＡＴ
III がＬＰＳに誘発される凝固に関連する炎症現象を
阻害する機構、即ち前凝固性組織因子およびサイトカイ
ンの発現について研究された。ヒトの全血、単離された
単核細胞（ＭＮＣ）または臍帯血管内皮細胞（ＨＵＶＥ
Ｃ）をＥ．ｃｏｌｉのＬＰＳで刺激すると、ＩＬ−６お
よび組織因子の分泌および細胞表面の発現が用量依存的
に増加するよう反応する。ＡＴ III の投与は、ＬＰＳ
に対するこれらの応答を依存的に阻害する。２つの驚く
べき態様がこのデータから生まれた。第１は、ＡＴ III
がトロンビン、Ｘａ因子および他の活性化された凝固因
子の潜在的阻害剤であるが、しかし組織因子の活性また
は発現を阻害することは知られていない。第２に、セリ
ンプロテアーゼであるＡＴ III がサイトカインネット
ワークと相互作用し、更にＡＴ III の存在下において
ＬＰＳにより呼び起こされるＩＬ−６産生を減少させる
ことは知られていない。故に、ＡＴ III は単に抗凝固
剤として作用するだけでなく、前炎症性サイトカインを
調節するシグナル機構にも作用する。
【０００５】従って、本発明の主題は、抗炎症医薬製剤
の製造のためのアンチトロンビンIII の使用にある。そ
のような医薬製剤は、前炎症性サイトカインおよび組織
因子の産生を阻害し、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）に
誘発される敗血症の治療、特にリポ多糖類（ＬＰＳ）に
より引き起こされる場合に有用である。
【０００６】本発明の別の主題は、結節性多発動脈炎ま
たはチャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性管脈
炎）などの全身性懐死タイプのような血管炎の予防およ
び治療におけるＡＴ III の使用にある。更に、ＡＴ II
I は、シューンライン・ヘノッホ紫斑病、血清病または
感染性血管炎のような外部刺激によって引き起こされた
かも知れない過敏性血管炎の予防／治療のために使用す
ることができる。癌または結合組織の全身性疾患の間に
おいてまたは後において内在性抗原によって誘発される
血管炎には、ウェーグナー肉芽腫症、川崎病、全身性エ
リテマトーデス、ヘーチェット症候群、閉塞性血栓血管
炎、側頭動脈炎などのような免疫−血管炎も同様に包含
される。リウマチ性関節炎のような他の自己免疫疾患
は、例えばＩＬ−６のような炎症性サイトカインの放出
によって特徴付けられる免疫反応を伴う。次にＡＴ III
の抗炎症特性を記載する。
【０００７】
【実施例】ヒト臍帯静脈内皮細胞または精製したＭＮＣ
をＡＴ III の不存在下または存在下に０〜１０ng／mg
のＬＰＳ（E.Coli 2nd International Standard for En
dotoxin）で４〜６時間刺激した。次いで、細胞を遠心
機にかけ、上澄みはサイトカインの測定に用いたが、細
胞は洗浄して組織因子活性について分析した。ＩＬ−６
およびＩＬ−８は、特異的ＥＬＩＳＡによって測定し、
組織因子の産生は組織因子特異的な機能クロモゲンアッ
セイ［functional chromogenic assay］によって測定し
た。表１、２および３は、３つの細胞系において観察さ
れる典型的な結果を示す。これらの実験において２０〜
４０IU／mlとＡＴ III の用量を増やすと、対応してＴ
Ｆ、ＩＬ−６およびＩＬ−８の産生が減少した。
【０００８】
【表１】
【０００９】単離したＭＮＣ系において、ＡＴ III は
用量依存的に組織因子およびＩＬ−６の両方の産生を阻
害した。ＡＴ III は２０および３０IU／mlにおいてＩ
Ｌ−８の発現を増強したが、４０IU／mlでは８.８％の
減少が観察された。
【００１０】
【表２】
【００１１】ＭＮＣで見出されたように、ＡＴ III は
またＬＰＳ刺激されたＨＵＶＥＣによる組織因子、ＩＬ
−６およびＩＬ−８の発現を阻害した。
【００１２】
【表３】
【００１３】上記の結果が示すように、全血において、
ＡＴ III は組織因子およびＩＬ−６の産生をＭＮＣま
たはＨＵＶＥＣと比較してより大きい程度まで阻害し、
４０IU／mlのＡＴ III ではＴＦの〜９３％を阻害す
る。
【００１４】これらの結果は、トロンビンおよび他の活
性化された凝固因子の阻害以外にも、ＡＴ III は前炎
症性サイトカインのレベルを調節する役割を有している
であろう。故に、ＡＴ III 濃縮物は、ＤＩＣに誘発さ
れる敗血症の場合のように、前炎症性サイトカイン（Ｔ
ＮＦａ，ＩＬ−１，ＩＬ−６，ＩＬ−８）および細菌の
ＬＰＳによって誘発される凝血促進性組織因子の発現と
産生を下方調節するために診療上使用することができ
る。
【００１５】上述の知見に基づき、ＡＴ III を含有す
る医薬製剤は、人体においてサイトカインおよび／また
は組織因子の分布の増加によって特徴付けられる炎症過
程の治療のために開発された。そのような製剤は、注射
または輸液によって投与することができる。通常は、別
々に包装された溶媒と共に貫通可能なキャップを備える
バイアル中の乾燥物質として販売されることが提案され
る。各投与における活性成分の量は、通常は２５０〜２
５００IUの範囲である。溶媒として、注射液用水［wate
r pro injection］、リンゲル乳酸塩溶液または等張水
溶液を使用することができ、これらはクエン酸、グルコ
ース、リン酸水素ナトリウム、１種もしくは数種のアミ
ノ酸、ヒトアルブミンまたは血漿置換物を含む輸液溶液
を含有してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者 ゲアハルト・ディックナイテ ドイツ連邦共和国デー−35043マルブルク. ツム・ノイエンヒープ31 (72)発明者 ペーター・グロンスキ ドイツ連邦共和国デー−35041マルブルク. キルヒグラーベン５ (72)発明者 ベルンハルト・フォーヴィンケル ドイツ連邦共和国デー−35041マルブルク. ラーンブリック３ (72)発明者 ハーラルト・シュタウス ドイツ連邦共和国デー−35232ダウトフェ タール．ピツアカー６ (72)発明者 イレイン・グレイ イギリス国ロンドン・ダブルユー７・１ピ ー・ビー．ハンウェル．ウェストコットク レセント112 (72)発明者 ポーリーン・スーター イギリス国ハートフォードシア州エイ・エ ル１・１エックス・ユー．セントアルバン ス．ホリウェルヒル．レイシアムクロウス 21 (72)発明者 スティーヴン・プール イギリス国ロンドン・エス・ダブルユー 19・３ディー・エックス．グラスミアアベ ニュー72

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 血管炎またはリウマチ性関節炎の治療ま
    たは予防用の医薬の製造のためのアンチトロンビンIII
    （ＡＴ III）の使用。
  2. 【請求項２】 結節性多発動脈炎、アレルギー性脈管炎
    または過敏性血管炎を治療または予防することを特徴と
    する請求項１記載のＡＴ III の使用。
  3. 【請求項３】 ウェーグナー肉芽腫症、川崎病、全身性
    エリテマトーデス、べーチェット症候群、閉塞性血栓血
    管炎または側頭動脈炎を予防または治療することを特徴
    とする請求項１記載のＡＴ III の使用。
  4. 【請求項４】 リウマチ性関節炎を予防または治療する
    ことを特徴とする請求項１記載のＡＴ III の使用。
JP2000019856A 1999-01-28 2000-01-28 炎症過程の治療のための医薬製剤 Pending JP2000219634A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99101808A EP1023902A1 (en) 1999-01-28 1999-01-28 Pharmaceutical preparation for the treatment of inflammatory processes
EP99101808:6 1999-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2000219634A true JP2000219634A (ja) 2000-08-08

Family

ID=8237457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000019856A Pending JP2000219634A (ja) 1999-01-28 2000-01-28 炎症過程の治療のための医薬製剤

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6399572B1 (ja)
EP (1) EP1023902A1 (ja)
JP (1) JP2000219634A (ja)
KR (1) KR20010006592A (ja)
AU (1) AU1360000A (ja)
CA (1) CA2297464A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1023902A1 (en) * 1999-01-28 2000-08-02 Aventis Behring Gesellschaft mit beschränkter Haftung Pharmaceutical preparation for the treatment of inflammatory processes
DE19937656A1 (de) * 1999-08-13 2001-02-15 Aventis Behring Gmbh Verwendung von Antithrombin III zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen
DE10102048A1 (de) * 2001-01-17 2002-07-18 Aventis Behring Gmbh Antithrombin III gegen durch Angiogenese verursachte Krankheiten
US20030228621A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-11 Yong Qin Common ligand universal enzyme assay and compositions for use therein
AU2007347228A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Academic Medical Center, University Of Amsterdam Intraperitoneal administration of antithrombin III, related compositions and methods
ITRM20120473A1 (it) * 2012-10-04 2014-04-05 Consiglio Nazionale Ricerche Use of glycerophosphoinositols for the treatment of septic shock

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09176040A (ja) * 1995-12-27 1997-07-08 Green Cross Corp:The ヘパリンコファクターｉｉの医薬用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916219A (en) * 1985-03-28 1990-04-10 University Of Iowa Research Foundation Oligosaccharide heparin fragments as inhibitors of complement cascade
DE4317282A1 (de) 1993-05-25 1994-12-01 Behringwerke Ag Arzneimittel zur Behandlung der Sepsis und des septischen Schocks
DE19903693A1 (de) 1998-04-24 1999-10-28 Centeon Pharma Gmbh Protease zur Aktivierung des Gerinnungsfaktors VII
EP1023902A1 (en) * 1999-01-28 2000-08-02 Aventis Behring Gesellschaft mit beschränkter Haftung Pharmaceutical preparation for the treatment of inflammatory processes

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09176040A (ja) * 1995-12-27 1997-07-08 Green Cross Corp:The ヘパリンコファクターｉｉの医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
US6790832B2 (en) 2004-09-14
EP1023902A1 (en) 2000-08-02
AU1360000A (en) 2000-08-03
US20020164323A1 (en) 2002-11-07
US6399572B1 (en) 2002-06-04
CA2297464A1 (en) 2000-07-28
KR20010006592A (ko) 2001-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cronberg et al. Suppressive effect of dextran on platelet adhesiveness
JP5934298B2 (ja) 炎症および／または内毒素ショックの治療
HU220599B1 (hu) Eljárás komplementer inhibitorokat tartalmazó, nekrotizáló véredénylézió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
EP0179477A2 (en) Fibronectin preparations
Cadena et al. Recombinant tumor necrosis factor receptor p75 fusion protein (TNFR: Fc) alters endotoxin-induced activation of the kinin, fibrinolytic, and coagulation systems in normal humans
BR112015002321A2 (pt) uso de antitrombina recombinante
RU2538801C2 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ТЕТРАПЕПТИДА Arg-Pro-Gly-Pro В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
US6790832B2 (en) Pharmaceutical preparation for the treatment of inflammatory processes
CN103908460B (zh) 三七皂苷Fc的医药用途
EP0651648B1 (en) Pharmaceutical composition containing il-6, their uses for the treatment of consumptive thrombo-hemorrhagic disorder
Altinor et al. The effects of colchicine on neutrophil function in subjects with recurrent aphthous stomatitis.
AU2004220717B2 (en) Pharmaceutical preparation for the treatment of inflammatory processes
EP1027894A2 (en) Pharmaceutical preparation for the treatment of inflammatory processes
WO2005017139A1 (en) Thrombin from venom of agkistrodon acutus used as drugs for the treatment of haemorrhage
US20020098176A1 (en) Inhibition of tumor growth by a nematode anticoagulant protein
JPH1160500A (ja) 血液凝固異常亢進抑制剤
JP6289511B2 (ja) 羊水塞栓の治療剤
KR101770752B1 (ko) 비강 세척제
JPH06336440A (ja) 敗血症および敗血症性ショックの治療用医薬
WO2025245773A1 (zh) 一种褐藻寡糖衍生物及其制备方法和用途
Teitel Anticoagulant Therapy
Zouboulis Adamantiades-Behçet's
JPH08295635A (ja) 胎盤血流量改善剤
Igonin et al. Clinical aspects of the therapeutic effect on the complement system human
JPS63295515A (ja) 腸溶性抗血液凝固・血栓溶解製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070126

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100216

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100727