JP2000229846A - 放出制御型剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】低溶解性の薬物の放出制御型剤形を供給する。 【解決手段】薬物の非晶性固体分散物はコーティングさ
れており、そのコーティングは非溶解性であり、かつ非
侵食性であり、コアへの水の流入を制御する。そしてコ
アの一部の押し出しをもたらす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 1999年2月10日に提出された仮出願シリ
アル番号60／119，406に基づく優先日が主張される。

【０００２】

【発明の属する技術分野】

【０００３】

【従来の技術】本発明の背景 難水溶性薬物のバイオアベイラビリティは限定されてお
り、例えば患者の食餌状態、胃腸（GI）管内の吸収速度
に関係する代謝速度、及び剤形のような要素によって大
きく影響されることがよく知られている。そのような低
溶解性薬物の剤形を改善するため、一般的にはそのよう
な薬物のバイオアベイラビリティの改善を目指して、多
くの試みがなされてきた。そのような製剤の多くは、一
般的に薬物吸収量を最大に増加させる、自然な即時放出
性であった。充分継続した時間にわたり腸内で一定速度
の薬物放出を達成するために、徐放性又は遅延放出性剤
形が製剤される場合もあった。しかしながら、そのよう
な試みの多くは、一般的には単なる即時放出性、又は低
いバイオアベイラビリティを与える結果に止まり、成功
しなかった。

【０００４】徐放性剤形の例としては、半透過性壁が薬
物及び膨張性ハイドロゲル層を含む画分を包んでおり、
ハイドロゲルの膨張により結晶性薬物が半透過性壁中の
通路を通って送達される浸透性錠剤（米国特許第4，32
7，725号に記載される）；外部液体に対しては透過性が
あるが薬物に対しては不透過性の壁を有し、その壁が2
種類の浸透剤、2種類の膨張性ポリマー、及び薬物を含
む画分を包んでいる浸透性錠剤（米国特許第4，612，00
8号に記載される）；薬物が膨張性ハイドロゲルマトリ
クスコア中で分散され、使用環境中へと拡散により放出
される薬物（米国特許第4，624，8484号に記載され
る）；薬物コアを包む壁を有する多数の小さい丸剤を含
む、ハイドロゲル貯蔵体（米国特許第4，851，232号に
記載される）；及び1層はハイドロゲルと混合した薬物
でありもう1層はハイドロゲルである2層性錠剤（米国特
許第5，516，527号に記載される）がある。ある徐放性
剤形は、膨張性ポリオキサマー（polyoxamer）ハイドロ
ゲル中に薬物の固体分散物コアを含んでおり、コーティ
ングされた錠剤からなる。膨張した錠剤本体からの拡
散、及び錠剤表面の侵食によって、薬物が放出される
（PCT出願第97／02017号に記載される）。

【０００５】固体分散物剤形は、溶媒の蒸発、噴霧乾
燥、流動床顆粒化機（fluidized bedgranulator）中の
担体上への薬物溶液の噴霧、二軸スクリュー押出（twin
screw extrusion）、融解融合、例えば微粉砕機（ba
ll mill）による機械的混合、及び高いが融解しない温
度での機械的混合によって形成されうる。例えば、PCT
出願第93／11749号；欧州特許出願第0552708号；米国特
許第5，456，923号；Chowdaryら、32 Indian Drugs
477（1995）；Dangprasirtら、21 Drug Development
& Ind．Pharm．2323（1995）；及びGoracinovaら、22
Drug Development & Ind．Pharm．255（1996）を
参照せよ。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、そのよ
うな固体分散物薬物送達システムでは、難水溶性薬物の
送達においては、非常に限定された成功しか得られなか
った。即ち、難水溶性薬物は概して即時放出性剤形とさ
れる傾向があり、そのような剤形の生来の欠点（血中薬
物濃度ピークが高くなる；血中薬物濃度が投与後短時間
で最大値（「t_max」）に達する；血中の有効な濃度レベ
ルが比較的短時間しか維持されない）を有した。さら
に、結晶性薬物と比較すればバイオアベイラビリティが
改善されることが報告されているものの、そのような剤
形のバイオアベイラビリティは絶対的に低いことが多
い。特に、そのような薬物送達システムは、ある一定期
間にわたる患者の血中薬物濃度（一般的に「AUC」と呼
ばれ、時間に対する薬物濃度のプロットにより得られる
曲線の下部面積から計算される）において、総合的な改
善をほとんど示さないことが多い。

【０００７】PCT97／02017に報告される固体ポリオキサ
マー分散物剤形の場合、薬物の溶解性が本来的に低いた
めに、コーティング膜を通した拡散により薬物が放出さ
れるときは放出が遅く、不完全であるという難点があ
り；逆に薬物がそのような剤形からポリオキサマーの浸
食によって放出されるときは、薬物放出が非０次であ
り、かつ変動的であり、患者の食餌状態や胃内停留時間
に依存する。さらに、開示されたポリオキサマーの分散
ポリマーは親水性が高く、一般的に溶解には水性溶媒を
必要とする。そのため、疎水性薬物及びポリマーを共通
の溶媒に溶解することが困難であるか、又は不可能であ
り、これらのポリマーは溶媒処理による疎水性薬物の分
散物形成には使用することができない。

【０００８】従って、当業界ではなお、、低溶解性であ
り、かつ排除半減期が短い薬物を送達するため、改善さ
れた薬物バイオアベイラビリティを提供する放出制御型
剤形が必要とされている。当業者には明らかであろう、
このような要求及びその他の要求が、以下に概説され、
詳細に説明される本発明によって満たされる。

【０００９】

【課題を解決するための手段】発明の概要 本発明は、2種類の成分：（a）低溶解性薬物を非晶性固
体分散物の形態で含有するコア；及び（b）コアを包む
非溶解性であり、かつ非侵食性のコーティングであっ
て、コーティングが水性使用環境からコアへの水の流入
を制御し、コアの一部又は全部を押し出しにより使用環
境へ薬物放出するもの；を有する、制御された放出剤形
を含む。少なくとも薬物の大部分、即ち少なくとも約60
％は非晶性（結晶性の反対）である。より好ましくは、
薬物の実質的に全部、即ち少なくとも約75％は非晶性で
ある。最も好ましくは、薬物の本質的に全部、即ち少な
くとも約90％は非晶性である。「薬物」という用語は、
従来通り、動物、特にヒトに投与される場合に有益であ
り、予防及び／又は治療的性質を有する化合物を意味す
る。

【００１０】発明の詳細な説明 本発明により、「低溶解性」（以下に定義）薬物の押し
出し型機構による制御された放出を提供するために、特
に考案された剤形であって、含まれる薬物の大部分が非
晶性である固体分散物の形態をとる薬物コアを利用した
剤形が提供される。本明細書中で使用される、薬物の
「大部分」という用語は、少なくとも分散物中の薬物の
60％が結晶性というよりは、むしろ非晶性であることを
意味する。好ましくは、分散物中の薬物は実質的に非晶
性である。本明細書中で使用される「実質的に非晶性」
は、粉末X線回析解析、示差走査熱量計、又は他の標準
的な定量方法による測定によって、結晶性の薬物の量が
25％を超えないことを意味する。さらに好ましくは、分
散物中の薬物は本質的に非晶性である。本明細書中で使
用される「本質的に非晶性」は、結晶性薬物の量が、前
述の方法による測定で10％を超えないことを意味する。

【００１１】薬物送達機構と関係した「押し出し（extr
usion）」という用語は、少なくとも1個の送達ポートを
通して、コアの一部又は全部を、駆出（expulsion）又
は強制押出（forcing）することを意味する。「少なく
とも1個の送達ポート」は、直径0．1〜2000μm以上の大
きさで、剤形から薬物を放出させる1個又は2個以上の
穴、隙間、通路、チャネル、又は孔を意味する。薬物
は、水中固体懸濁物の形態、又はコア中である程度溶解
された初期薬物溶液として、押し出しにより送達されう
る。

【００１２】本発明のデバイスの形は、錠剤、カプセ
ル、カプレット（caplet）、ビーズ、多微粒子物（mult
iparticulate）、懸濁液若しくは単位投与包装用の粉
末、又はこれらの組み合わせを含む、従来のいかなる形
でもよい。一般的には、哺乳類において有用であり、特
にヒトの治療用途で有用である。コア中への水の流入の
結果、薬物の水溶液、又は懸濁液がコーティング中の1
個又は2個以上の送達ポート又は孔を通って押し出さ
れ、使用環境、例えば胃腸（GI）管へ薬物が放出され
る。固体非晶性薬物分散物は、（1）コア中で溶解し、
最初から溶液として送達され；又は（2）固体懸濁液と
して送達され、送達後GI管中で溶解しうる。ある一定の
薬物の溶解性はpH依存性であることが多いから、本発明
のデバイスは、溶解度が本明細書中に記載される範囲に
ある、あらゆる薬物の送達に適する。

【００１３】本明細書中で使用される、薬物の「放出」
は：（1）送達後に哺乳類のGI管中で液と接触する剤形
の、剤形が錠剤の場合は剤形の内側から外側への薬物の
移動、又は剤形が多微粒子物を含む場合はビーズ若しく
は顆粒の内側から外側への薬物の移動；（2）in vitro
試験における剤形評価用試験媒体と接触する剤形の、内
側からの薬物の移動；を意味する。従って、「使用環
境」はin vivoのGI液、又はin vitro試験媒体であり
うる。使用環境への「導入」は、使用環境がin vivoの
場合は、摂取若しくは飲み込み、又はインプラント若し
くは坐剤の使用、使用環境がin vitroの場合は、試験
媒体中へ置くことを含む。

【００１４】本デバイスは本質的に2種類の成分：（1）
薬物及び浸透剤を含むコア；及び（2）コーティングか
らなる。コアは、浸透剤、例えば1種類若しくは2種類以
上の浸透物質及び／又は浸透ポリマーを含み、さらに所
望により溶解促進剤及び他の賦形剤を含有する薬物非晶
性固体分散物を含む。コーティングは、好ましくはポリ
マー性であり、水透過性で、内部に少なくとも1個の送
達ポートを有し使用環境で溶解又は侵食しない。

【００１５】本発明の剤形は、一般的には制御された薬
物送達を提供する。さらに（1）薬物が非分散状態で存
在する比較のための剤形に比べて、薬物のバイオアベイ
ラビリティが向上し、（2）in vitro又はin vivo使用
環境において、最大薬物濃度（C_max）に達する時間が、
30分〜24時間ほど遅れる。「非分散性（undisperse
d）」とは、薬物が固体非晶性分散物に形成されていな
いことを意味する。非分散性薬物は、むしろ、熱力学的
に最も安定な形態にある単純な結晶性薬物である（薬物
の結晶形状が未知である場合を除く。このとき、コント
ロールは非晶性薬物のみである）。

【００１６】さらに特定すれば、本発明の剤形は以下の
1個又は2個以上の特徴を提供する：（1）水性環境中のi
n vitro試験において、等量の非分散性薬物を含む同一
の放出制御型剤形と比較して、少なくとも1．2倍のC_max
を与える；（2）水性環境中のin vitro試験において、
C_maxを与える時間（t_max）は、固体分散物が徐放性剤形
中に組み込まれずに試験された場合に比較して少なくと
も30分は長いが、24時間よりは長くない；（3）水性in
vitro試験において、等量の非分散性薬物を含む同一
の放出制御型剤形と比較して、少なくとも1．25倍のAUC
を与える；（4）ヒト又は他の動物に投与されたとき、
薬物分散物のみを含むコントロール組成物、即ち徐放性
剤形に調剤されていないコントロール組成物が投与され
た場合と比較して、少なくとも30分長いt_maxにおいて血
中薬物C_maxを与える；（5）ヒト又は他の動物に投与さ
れたとき、薬物が徐放性剤形に調剤される前に非分散性
物である以外は同一であるコントロール組成物が投与さ
れた場合と比較して、少なくとも1．25倍の血中薬物C
_maxを与える；（6）ヒト又は他の動物に投与されたと
き、上記（5）と同様のコントロール組成物が投与され
た場合と比較して、少なくとも1．25倍の血中薬物濃度A
UCを与える。

【００１７】本発明の剤形は、全薬物が溶解した場合の
理論的濃度が同じ試験媒体中の非分散性薬物の平衡濃度
を少なくとも2倍超えるように試験倍体中に剤形をおく
ことにより、in vitroで評価できる。溶解した薬物濃
度は、通常、薬物をサンプリングし、濃度を時間に対し
てプロットしてC_maxを確かめることにより、時間の関数
として測定される。誤った結果を与えうる薬物微粒子を
防ぐため、試験溶液はろ過、又は遠心する。「溶解した
薬物」は、通常、0．45μmシリンジフィルターを通る物
質、又は遠心後上清に残る物質である。ろ過は、商標TI
TAN（登録商標）でScientific Resourcesより市販され
ている13mm、0．45μmのポリビニリジンジフルオリド製
シリンジフィルターを使用して実施できる。遠心は、通
常、ポリプロピレン製マイクロ遠心管中で、13，000Gで
60秒遠心して実施する。他の同様なろ過又は遠心方法も
利用可能で、有用な結果が得られる。例えば、他種のマ
イクロフィルターを使用すると、上記で特定したフィル
ターで得られた値に比べていくらか高い又は低い値（±
10〜40％）が得られるかもしれないが、それでも好まし
い分散物の同定は可能であろう。この「溶解した薬物」
の定義は、溶媒和された単量体薬物分子だけでなく、幅
広い種類、例えば、薬物凝集体、ポリマー、及び薬物混
合物の凝集体等、ミクロン以下の大きさのポリマー／薬
物集合体、ミセル、ポリマー性ミセル、コロイド粒子又
はナノ結晶、ポリマー／薬物複合体、並びに特定の溶解
試験において、濾液又は上清中に存在する他の薬物含有
種を含むことが認識される。

【００１８】本発明の剤形は、同様な測定のための従来
の方法を使用し、動物又はヒトにおいてin vivoで試験
することもできる。in vivo試験（例えば交差試験）
は、試験剤形で投与される試験物質が、上記のようなコ
ントロール剤形で投与される試験物質に比較して、血中
（血清又は血漿）薬物濃度対時間曲線下部の面積（AUCi
n vivo）を向上させるかどうかを測定するのに使用さ
れうる。in vivo交差試験においては、「試験剤形」を
12人以上のヒトからなるグループの半数に投与し、適当
なウォッシュアウト期間（例えば1週間）の後、同じ対
象に、非分散性薬物を「試験的な剤形」の等量含む「コ
ントロール剤形」で投与する。グループの他の半数には
最初にコントロール剤形で投与し、次に試験的な剤形で
投与する。バイオアベイラビリティは各グループで決定
されるAUCで測定される。AUC invivoは、血清又は血漿
の薬物濃度を縦軸（Y軸）に、時間を横軸（X軸）にプロ
ットして決定される。一般的に、AUC in vivo値は被
験患者中の全対象者から得られた多数の値の代表値であ
り、従って被験者全体の平均値である。試験的な剤形で
投与された被験者のAUC in vivoを測定し、（コント
ロール）剤形で投与された同数の被験者のAUC in viv
oと比較することにより、試験的な剤形を評価すること
ができる。AUCの決定は周知の手法であり、例えば上述
の同じWelling ACS Monograph中に説明されている。

【００１９】薬物 分散物形成前の純粋な状態の薬物は、結晶性又は非晶性
でありうるが、固体分散ポリマー中で分散されると、薬
物の大部分が好ましくは非晶性又は非結晶状態になる。
そのような非結晶性の性質は、X線回析解析又は示差走
査熱量計により明らかである。分散物は約5〜90重量
％、好ましくは20〜70重量％の薬物を含有しうる。

【００２０】この薬物は「低溶解性薬物」であり、これ
はこの薬物が生理学的pH（例えばpH1〜8）において約40
mg／mL又はそれ以下の最小の水への溶解度を有すること
を意味する。従ってこの薬物は、実質的に水不溶性、つ
まり生理学的pHにおいて10μg／mL未満の最小溶解度を
有するもの、又は難水溶性、つまり約10μg／mLから約1
〜2mg／mLの最小水溶性を有するもの、又は中間の水溶
性、つまり最小溶解度が約20〜40mg／mLであるものの、
いずれかである。一般的には、そのような薬物は約5mL
以上の投与量−水への溶解度比を有するといえる。この
とき、薬物の溶解度は、非緩衝水及びUSP胃腸緩衝溶液
（USP simulated gastric and intestinal buffer
ed）を含むあらゆる生理学的水溶液中において観察され
る最小値である。場合によっては、剤形からの放出速度
を増大させるため、又は結腸中での薬物吸収を改善する
ため、剤形中の薬物の溶解度を向上させることも望まし
い。そのような場合は、本発明は20〜40mg／mLの高い溶
解度を有する薬物に適用されうる。薬物の溶液送達が望
ましい場合は、特にそうである。その場合、投与量−水
への溶解度比は、1mLといった低い可能性がある。

【００２１】溶解性の基準を満たす事実上すべての有益
な治療剤が本発明中の薬物として用いられる。さらに、
薬物は、薬学的に許容可能な塩、無水物、水和物、溶媒
和物及びプロドラッグの形でもよい。

【００２２】好ましい薬物の種類は、抗高血圧剤、抗不
安剤、抗うつ剤、バルビタール、抗血栓剤、抗痙攣剤、
血糖低下剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、
抗腫瘍剤、ベータブロッカー、抗炎症剤、抗精神病剤、
認識強化剤、コレステロール低下剤、抗肥満剤、自己免
疫疾患剤、抗性的不能症剤、抗菌剤及び抗真菌剤、催眠
剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生
物質及び抗ウイルス剤を含むが限定されない。

【００２３】本発明により送達可能な上記の及び他の種
類の薬物、並びに治療剤の詳細な例を以下に例示する。
抗高血圧剤の詳細な例は、プラゾシン（prazosin）、ニ
フェジピン（nifedipine）、トリマゾシン（trimazosi
n）及びドキサゾシン（doxazosin）を含み；血糖低下剤
の詳細な例は、グリピジド（glipizide）であり；抗性
的不能症剤の詳細な例は、クエン酸シルデナフィル（si
ldenafil citrate）であり；抗腫瘍剤の詳細な例は、
クロラムブシル（chlorambucil）、ロムスチン（lomust
ine）及びエキノマイシン（echinomycin）を含み；イミ
ダゾール型抗腫瘍剤の詳細な例は、ツブラゾール（tubu
lazole）であり；抗炎症剤の詳細な例は、ベータメタゾ
ン（betamethasone）、プレドニゾロン（prednisolon
e）、アスピリン、フルビプロフェン（flurbiprofen）
及び（＋）−N−｛4−［3−（4−フルオロフェノキシ）
フェノキシ］−2−シクロペンテン−1−イル｝−N−ヒ
ドロキシ尿素を含み；バルビツレートの詳細な例は、フ
ェノバルビタール（phenobarbital）であり；抗ウイル
ス剤の詳細な例は、アシクロビル（acyclovir）及びビ
ラゾール（virazole）を含み；ビタミン／栄養剤の詳細
な例は、レチノール及びビタミンEを含み；ベータブロ
ッカーの詳細な例は、チモロール（timolol）及びナド
ロール（nadolol）を含み；催吐剤の詳細な例は、アポ
モルヒネ（apomorphine）であり；利尿剤の詳細な例
は、クロタリドン（chlorthalidone）及びスピロノラク
トン（spironolactone）を含み；抗凝固剤の詳細な例
は、ジクマロール（dicumarol）であり；強心剤の詳細
な例は、ジゴキシン（digoxin）及びジギトキシン（dig
itoxin）を含み；アンドロゲンの詳細な例は、17−メチ
ルテストステロン及びテストステロンを含み；ステロイ
ド性催眠／麻酔剤の詳細な例は、アルファクサロン（al
faxalone）であり；同化剤の詳細な例は、フルオキシメ
ステロン（fluoxymesterone）及びメタンステノロン（m
ethanstenolone）を含み；抗うつ剤の詳細な例は、スル
ピリド（sulpiride）、フルオキセチン（fluoxetin
e）、パロキセチン（paroxetine）、ベンラファキシン
（venlafaxine）、セルトラリン（sertraline）、［3，
6−ジメチル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジン−4−イル］−（1−エチルプロピル）−
アミン及び3，5−ジメチル−4−（3’−ペントキシ）−
2−（2’，4’，6’−トリメチルフェノキシ）ピリジン
を含み；抗生物質の詳細な例は、アンピシリン（ampici
llin）及びペニシリンGを含み；抗感染剤の詳細な例
は、ベンザルコニウムクロリド（benzalkoniumchlorid
e）及びクロヘキシジン（chlorhexidine）を含み；冠状
血管拡張薬の詳細な例は、ニトログリセリン及びミオフ
ラジン（mioflazine）を含み；催眠剤の詳細な例は、エ
トミデート（etomidate）であり；カルボニックアンヒ
ドラーゼ阻害剤の詳細な例は、アセタゾラアミド（acet
azolamide）及びクロルゾラミド（chlorzolamide）を含
み；抗真菌剤の詳細な例は、エコナゾール（econazol
e）、テルコナゾール（terconazole）及びグリセオフル
ビン（griseofulvin）を含み；駆虫剤の詳細な例は、チ
アベンダゾール（thiabendazole）及びオキシフェンダ
ゾール（oxfendazole）を含み；抗ヒスタミン剤の詳細
な例は、アステミゾール（astemizole）、レボカバスチ
ン（levocabastine）、セチリジン（cetirizine）及び
シンナリジン（cinnarizine）を含み；抗精神病剤の詳
細な例は、フルスピリレン（fluspirilene）、ペンフル
リドール（penfluridole）及びジプラシドン（ziprasid
one）を含み；胃腸剤の詳細な例は、ロペラミド（loper
amide）及びシサプリド（cisapride）を含み；セロトニ
ンアンタゴニストの詳細な例は、ケタンセリン（ketans
erin）及びミアンセリン（mianserin）を含み；麻酔薬
の詳細な例は、リドカイン（lidocaine）であり；低血
糖症剤の詳細な例は、アセトヘキサミド（acetohexamid
e）であり；制吐剤の詳細な例は、ジメンヒドリネート
（dimenhydrinate）であり；抗菌剤の詳細な例は、コト
リモキサゾール（cotrimoxazole）であり；ドパミン作
用剤の詳細な例は、L−ドパ（L−DOPA）であり；抗アル
ツハイマー病剤の詳細な例は、THA及びドネピジル（don
epezil）であり；抗潰瘍剤／H2アンタゴニストの詳細な
例は、ファモチジン（famotidine）であり；鎮静／催眠
剤の詳細な例は、クロジアゼポキシド（chlordiazepoxi
de）及びトリアゾラム（triazolam）を含み；血管拡張
剤の詳細な例は、アルプロスタジル（alprostadil）で
あり；血小板阻害剤の詳細な例は、プロスタサイクリン
（prostacyclin）であり；ACE阻害剤／抗高血圧剤の詳
細な例は、エナラプリリック酸（enalaprilic acid）
及びリシノプリル（lisinopril）を含み；テトラサイク
リン系抗生物質の詳細な例は、テトラサイクリン及びミ
ノサイクリン（minocycline）を含み；マクロライド系
抗生物質の詳細な例は、アジスロマイシン（azithromyc
in）、クラリスロマイシン（clarithromycin）、エリス
ロマイシン（erythromycin）及びスピラマイシン（spir
amycin）を含み；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の
詳細な例は、［R−（R^*S^*）］−5−クロロ−N−［2−ヒ
ドロキシ−3−［メトキシメチルアミノ］−3−オキソ−
1−（フェニルメチル）プロピル］プロピル］−1H−イ
ンドール−2−カルボキサミド及び5−クロロ−1H−イン
ドール−2−カルボン酸［（1S）−ベンジル−3−（（3
R，4S）−ジヒドロキシピロリジン−1−イル−）−（2
R）−ヒドロキシ−3−オキシプロピル］アミドを含む。

【００２４】本発明により送達可能な薬物のさらなる例
は、糖低下薬のクロプロパミド（chlorpropamide）、抗
真菌剤のフルコナゾール（fluconazole）、抗高コレス
テロール剤のアトロバスタチンカルシウム（atorvastat
in calcium）、抗精神病薬のチオチキシン（thiothixe
ne）塩酸塩、抗不安薬のヒドロキシジン（hydroxyzin
e）塩酸塩及びドキセピン（doxepin）塩酸塩、抗高血圧
剤のアムロジピンベシレート（amlodipine besylat
e）、抗炎症剤のイロキシカム（iroxicam）、バルデコ
キシブ（valdecoxib）及びセリコキシブ（celicoxi
b）、並びに抗生物質のカルベニシリンインダニル（car
benicillin indanyl）ナトリウム、ベカムピシリン（b
ecampicillin）塩酸塩、トロレアンドマイシン（trolea
ndomycin）及びドキシサイクリンヒクレート（doxycycl
ine hyclate）である。

【００２５】分散ポリマー 薬物の固体分散物形成に適するポリマーは、重合物であ
り、濃度促進的、非水性溶媒処理可能であり、かつ不活
性であることが好ましい。「非水性溶媒」は溶媒が＜30
重量％の水を含むことを意味する。

【００２６】「非水性溶媒処理性（non−aqueous solv
ent−processable）」は、ポリマーを薬物と共に、共通
の非水性溶媒中で処理し、固体分散物を形成できるこ
と、即ち固体分散物形成において、非水性溶媒を利用す
る技術を、通常適用することができることを意味する。
そのような技術は、蒸発、噴霧乾燥、又は噴霧コーティ
ングを含む。ポリマーは、非水性溶媒中で、好ましくは
少なくとも0．1mg／mL、より好ましくは1mg／mL以上、
最も好ましくは10mg／mL以上の溶解度を有する。この性
質は、薬物及び分散ポリマーから溶媒処理により固体非
晶性分散物を形成するのに重要である。というのも、薬
物及び分散ポリマーは共通の溶媒に溶解させなければな
らず、定義されたように薬物は比較的低い水溶性を有す
るため、そのような溶媒は実質的に水性ではあり得ない
からである。

【００２７】そのような分散ポリマーは、「濃度促進
的」性質を示すpH1〜8の範囲の部分では少なくとも、充
分に可溶である（≧1mg／mL）という意味において、水
溶性である。「濃度促進的」とは、ポリマーと共に固体
分散物に形成されるときは、水性溶媒中の純粋な薬物の
濃度が実質的に増大されることを意味する。濃度促進は
少なくとも20％のオーダーである。

【００２８】「不活性」とは、逆方向への反応性、又は
生物活性がなく、しかも薬物のバイオアベイラビリティ
に対しプラスに影響しうることを意味する。

【００２９】分散物中のポリマー量は、一般的に約10〜
95重量％、好ましくは30〜80重量％である。

【００３０】好ましいポリマーの種類は、イオン化しう
る、及びイオン化しないセルロース系ポリマー（エーテ
ル、エステル、又はエーテル／エステル置換基の混合
物、及びそれらのコポリマーを伴うポリマーを含み、い
わゆる「腸溶性」及び「非腸溶性」ポリマーの両方を含
む）；並びにヒドロキシル、アルキルアシルオキシ及び
環状アミド置換基を有するビニルポリマー及びコポリマ
ーを含む。

【００３１】イオン性セルロースの例は、カルボキシメ
チルセルロース（CMC）及びそのナトリウム塩、カルボ
キシエチルセルロース（CEC）、酢酸フタル酸ヒドロキ
シエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエ
チルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（HPMCP）、コハク酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピル
セルロース（HPCAP）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPCAS）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（HPMCAP）、酢酸コハク酸ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（HPMCAS）、酢酸トリメ
リト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMCA
T）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（HPMCAP）、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルエチルセルロース及びそのナト
リウム塩、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、酢酸フタ
ル酸メチルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース
（CAT）、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタ
ル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、プ
ロピオン酸トリメリト酸セルロース、酪酸トリメリト酸
セルロース、並びにそれらの混合物を含む。

【００３２】非イオン性セルロースの例は、メチルセル
ロース（MC）、エチルセルロース（EC）、ヒドロキシエ
チルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPM
C）、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、及び
それらの混合物を含む。

【００３３】濃度促進的分散ポリマーとして有用である
ビニルポリマー及びコポリマーの例は、メタクリル酸コ
ポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、カ
ルボン酸官能基化ポリメタクリレート及びアミン官能基
化ポリメタクリレート、ポリ（ビニルアセタール）ジエ
チルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン（PV
P）、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルアルコ
ール／ポリビニルアセテート（PVA／PVAc）コポリマ
ー、並びにそれらの混合物を含む。

【００３４】他の有用な分散ポリマーは、ポリエチレン
グリコール／ポリプロピレングリコール（PEG／PPG）コ
ポリマー、ポリエチレン／ポリビニルアルコール（PE／
PVA）コポリマー、デキストリン、プルラン、アラビア
ゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、アルギン
酸プロピレングリコール（propylene glycol alginat
e）、寒天粉末、ゼラチン、デンプン、加工デンプン、
グルコマンナン、キトサン、及びそれらの混合物を含
む。

【００３５】特に好ましい分散ポリマーは、PVA、PVP、
PVA／PVAcコポリマー、並びにHPMC、HPMCP、HPMCAS、CA
P、CAT及びそれらの混合物を含む、少なくとも、1＜pH
＜8のpH範囲の部分では水溶性であるセルロース系ポリ
マーである。

【００３６】分散物（dispersion） 薬物の非晶性固体分散物（amorphous solid dispersi
on）は、例えば融解融合、２軸スクリュー押出機、若し
くは微粉砕機のような機械的処理、又は溶媒処理を含む
上述のあらゆる周知の方法によって製造することができ
る。分散を微粉砕又は押し出しのような機械的方法によ
って行う場合は、通常、薬物の大部分（＞60％）が非晶
性状態であり、残りの部分は結晶性状態で残っている。
溶媒処理によって製造する場合は、薬物の大部分は事実
上、常に非晶性状態であり、通常は実質的にすべて（＞
75％）、しばしば本質的にすべて（＞90％）の薬物が非
晶性状態である。「非晶性状態」とは、薬物が分散物中
で3種類の幅広い種類：（a）分離した薬物が多い部分；
（b）均一に分配されている状態、即ち固溶体（solid
solution）；（c）（a）及び（b）の両端間のあらゆる
状態、又は組み合わせ；のいずれかの形で存在しうるこ
とを意味する。

【００３７】溶媒処理においては、薬物及び分散ポリマ
ーの均一な溶液を、単独で、又は可溶若しくは不溶の他
の賦形剤と共に形成し、その後、沈殿又は蒸発により溶
媒を除去する。沈殿は通常、薬物／分散ポリマー溶液
を、非溶媒、例えば水、液体炭化水素、又は超臨界CO₂
と接触させることにより誘導される。分散物を形成する
ための好ましい方法は、薬物及び分散ポリマーを共通の
溶媒に溶解し、次に混合物を噴霧乾燥することにより溶
媒を除去することである。噴霧乾燥及び噴霧コーティン
グのための処理及び装置は、Perry’s Chemical Engi
neers’Handbook（第6版、1984年）の20−54〜20−57頁
に、一般的に記述されている。更に詳細な噴霧乾燥処理
及び装置については、Marchal、50 Chem． Eng． Pr
og． Monogr． series 2（1954年）に総説されてい
る。

【００３８】本発明に関連する「噴霧乾燥」及び「噴霧
コーティング」という用語は、処理に関し、従来通り、
かつ幅広く使用される。液体混合物の小さい液滴への粉
砕（噴霧）、及び液滴から溶媒を蒸発させる強い動力を
備えた槽、例えば噴霧乾燥装置、又は流動床若しくはパ
ンコーティング機（pan coater）中の、混合物からの
溶媒の急速除去を含む。噴霧コーティングの場合、液滴
は粒子、ビーズ、丸剤、錠剤又はカプセルに衝突し、固
体非晶性分散物を含むコーティングを生じる。噴霧コー
ティングは、金属、ガラス又はプラスチック表面上に施
すことも可能である。次いで、コーティングされた層を
除去し、望ましい粒子サイズに粉砕することができる。
噴霧乾燥の場合、一般に、液滴は表面に衝突する前に乾
燥するため、形成される固体非晶性分散物粒子は、直径
1〜100μmのオーダーである。溶媒蒸発のための強い動
力は、一般に、噴霧乾燥装置内の溶媒分圧を液滴乾燥温
度における溶媒の蒸気圧よりも充分に低く保つことによ
り得られる。これは（1）噴霧乾燥装置内の圧力を部分
減圧（例えば、0．01〜0．50atm）に保つ；（2）液滴を
温かい乾燥ガスと混合する；又は（3）（1）及び（2）
の両方を行う；のいずれかによって達成される。例え
ば、薬物及びHPMCASのような分散ポリマーをアセトン中
に溶解した液は、溶液を温度50℃で（50℃におけるアセ
トンの蒸気圧は約0．8atm）、出口を真空ポンプに接続
することにより、全圧を0．01〜0．2atmに保ったチャン
バー中に噴霧することによって、適切に噴霧乾燥されう
る。あるいはそのような溶液を、温度80〜250℃、圧力
1．0〜1．2atmの窒素ガスと混合されるチャンバー内へ
噴霧してもよい。

【００３９】一般に、乾燥ガスの温度及び流速は、分散
ポリマー／薬物溶液滴が装置の壁に到達するまでに、本
質的に固体となり、微粉末を形成して装置壁に付着しな
いように充分に乾燥するように選択される。このレベル
の乾燥度を達成するための実際の時間は、液滴のサイズ
に依存する。液滴のサイズは一般的には直径約1μmより
大きく、通常は5〜100μmである。液滴の表面積／体積
比が大きい場合、及び溶媒蒸発のための動力が大きい場
合は、実際の乾燥時間は数秒以下である。薬物／分散ポ
リマー／溶媒混合物によっては、この急速な乾燥は、薬
物リッチ相及びポリマーリッチ相への望ましくない分離
とは対照的な、比較的単一で均一な組成物の形成に重要
である。そのような均一な組成を有する分散物は固溶体
と見なされ、薬物で過飽和になっている可能性がある。

【００４０】固体化時間は100秒未満がよく、好ましく
は数秒未満、より好ましくは1秒未満である。一般的に
そのように急速な薬物／ポリマー溶液の固体化を達成す
るためには、噴霧乾燥処理中に形成される液滴の直径は
100μm未満、好ましくは50μm未満、最も好ましくは25
μm未満であることが好ましい。これら液滴の固体化の
結果、形成された固体粒子は、一般的に直径2〜40μmで
あることが多い。

【００４１】固体化の後、固体粉末は通常、噴霧乾燥チ
ャンバー内に5〜60秒留まり、さらに溶媒が蒸発する。
溶媒含量が低いと分散物中の薬物分子の移動度が減少
し、その安定性が改善される傾向にあるため、乾燥体と
して存在する固体分散物の最終的な溶媒含量は低いこと
が望ましい。一般的には、分散物の残存溶媒含量は10重
量％未満、好ましくは2重量％未満であるべきである。

【００４２】ポリマー／薬物分散物形成のために噴霧乾
燥される溶液は、非常に単純で、薬物及びポリマーを単
に溶媒中に含めばよい。通常、溶液中のポリマーと薬物
の重量比は0．1〜20、好ましくは0．5〜5の範囲であ
る。しかしながら薬物投与量が低い（20mg未満）場合は
比は5以上になりうる。

【００４３】他の賦形剤を、薬物及び分散ポリマーと共
に溶媒中に共溶解させ、又はスラリーを形成するように
溶液に懸濁して、噴霧溶液に添加してもよい。そのよう
な賦形剤は、結果として得られる分散物のイオン化状態
や溶解性質を変化させる酸、塩基、又は緩衝液；錠剤化
過程又は錠剤の最終的性質を改善する増量剤、結合剤、
崩壊剤又は他の物質；分散物の安定性を改善する抗酸化
剤；糖、塩及びポリオールのような浸透効果を有する溶
質、並びに水膨張性の親水性ポリマーの両方を含む浸透
剤；及び錠剤コアの濡れ又は溶解速度に影響する界面活
性剤を含むことができる。

【００４４】噴霧乾燥に適した溶媒は、薬物及びポリマ
ーを共に溶解できる、本質的にあらゆる有機化合物、又
は有機化合物及び水の混合物でありうる。本発明は低水
溶性薬物を利用するため、一般に、単独の水は適当な溶
媒ではない。しかしながら、水及び有機化合物の混合物
は適することが多い。溶媒はまた、比較的揮発性で沸点
150℃以下であることが好ましい。しかしながら、薬物
の溶解性が揮発性溶媒中で低い場合は、薬物の溶解性を
高めるために、少量、例えば2〜25重量％の低揮発性溶
媒、例えばN−メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスル
ホキシド（DMSO）又はジメチルアセトアミド（DMAc）を
含むことが望ましいことがある。好ましい溶媒には、ア
ルコール、例えばメタノール、エタノール、n−プロパ
ノール、イソプロパノール及びブタノール；ケトン、例
えばアセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチ
ルケトン；エステル、例えば酢酸エチル及び酢酸プロピ
ル；並びに様々な他の溶媒、例えばアセトニトリル、塩
化メチレン、トルエン及び1，1，1−トリクロロエタン
が含まれる。

【００４５】浸透剤 固体非晶性薬物分散物に加えて、本発明の薬物送達デバ
イスのコアは、「浸透剤」を含む。「浸透剤」は、使用
環境からデバイスのコア中へと水を移動させる動力を作
り出すことのできるあらゆる試薬を意味する。浸透剤の
例は、水膨張性の親水性ポリマー、及びオスモジェン
（osmogen）、又はオスマジェント（osmagent）であ
る。従って、コアは、しばしば「浸透性ポリマー（osmo
polymer）」又は「ハイドロゲル」と呼ばれるイオン性
及び非イオン性の水膨張性親水性ポリマーを含むことが
できる。コア中に存在する水膨張性親水性ポリマーの量
は、約5〜80重量％、好ましくは10〜50重量％の範囲で
ありうる。物質の例には、親水性のビニル及びアクリル
ポリマー、多糖類、例えばアルギン酸カルシウム、PE
O、PEG、PPG、ポリ（2−ヒドロキシエチルメタクリレー
ト）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、PV
P及び架橋PVP、PVA、PVA／PVPコポリマー、並びにメタ
クリル酸メチル及び酢酸ビニル等のような疎水性モノマ
ーを含むPVA／PVPコポリマー、大きなPEOブロックを含
む親水性ポリウレタン、クロスカルメロース（croscarm
ellose）ナトリウム、カラゲーニン、HEC、HPC、HPMC、
CMC及びCEC、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィ
ル、ゼラチン、キサンタンガム、及びデンプングリコー
ル酸ナトリウム（sodium starch glycolate）を含
む。他の物質は、添加又は縮合重合によって形成され、
成分として上述の親水性及び疎水性モノマーを含むポリ
マーの相互貫入網目構造からなるハイドロゲルを含む。
水膨張性親水性ポリマーとして用いるのに好ましいポリ
マーは、PEO、PEG、PVP、クロスカルメロースナトリウ
ム、HPMC、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアク
リル酸、及びこれらの架橋物、又は混合物を含む。本発
明の一実施態様において、浸透剤及び分散ポリマーは同
じポリマー性物質から成ってもよい。

【００４６】「浸透効果を有する溶質」は製薬業界にお
いて、通常、「オスモジェン」又は「オスマジェント」
と呼ばれるあらゆる水溶性化合物を意味する。コア中に
存在するオスモジェンの量は、約2〜約70重量％、好ま
しくは10〜50重量％の範囲でありうる。通常の適当なオ
スモジェン類は、水を吸収することにより、周囲のコー
ティングのバリアを横断する浸透圧勾配をもたらすこと
ができる、水溶性の有機酸、塩及び糖である。通常の有
用なオスモジェンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシ
ウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウ
ム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マ
ンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノ
シトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フ
ルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石
酸、及びそれらの混合物を含む。特に好ましいオスモジ
ェンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニ
トール、キシリトール及び塩化ナトリウムである。

【００４７】他のコア成分 最後に、固体分散物コアは、薬物の溶解性を向上させ
る、又は分散物の安定性、錠剤化若しくは処理を促進す
る非常に様々な添加剤及び賦形剤を含有しうる。そのよ
うな添加剤及び賦形剤には、錠剤化補助剤、界面活性
剤、水溶性ポリマー、pH制御剤、増量剤、結合剤、色
素、崩壊剤、抗酸化剤、潤滑剤及び風味剤が含まれる。
そのような成分の例は、微結晶セルロース；酸の金属
塩、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナ
トリウム及びステアリン酸亜鉛；脂肪酸、炭化水素及び
脂肪族アルコール、例えばステアリン酸、パルミチン
酸、液体パラフィン、ステアリルアルコール及びパルミ
トール；脂肪酸エステル、例えば（モノ及びジ−）ステ
アリン酸グリセリル、トリグリセリド、グリセリル（パ
ルミチックステアリック）エステル、モノステアリン酸
ソルビタン、モノステアリン酸サッカロース、モノパル
ミチン酸サッカロース及びステアリルフマル酸ナトリウ
ム；アルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム及
びラウリル硫酸マグネシウム；ポリマー、例えばポリエ
チレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、及
びポリテトラフルオロエチレン；並びに無機物質、例え
ばタルク及びリン酸二カルシウム；糖、例えばラクトー
ス及びキシリトール；並びにデンプングリコール酸ナト
リウム；である。

【００４８】コアは、約5〜約50重量％の範囲の量で、
存在する薬物の溶解を促進する溶解促進剤を含有しても
よい。適当な溶解促進剤の例は、界面活性剤；pH制御
剤、例えば緩衝液、有機酸及び有機酸塩、並びに有機塩
基及び無機塩基；グリセリド；部分グリセリド；グリセ
リド誘導体；ポリオキシエチレンエーテル及びポリオキ
シプロピレンエーテル並びにそれらのコポリマー；ソル
ビタンエステル；ポリオキシエチレンソルビタンエステ
ル；炭酸塩；硫酸アルキル；及びシクロデキストリンを
含む。

【００４９】すべてのそのような溶解促進剤及び他の添
加剤は、添加剤が溶解され、又は溶液中にスラリーとし
て懸濁されるように、噴霧乾燥溶液に直接添加すること
ができる。あるいは、そのような添加剤は、最終的な剤
形形成を補助するため、噴霧乾燥処理の後に添加するこ
ともできる。

【００５０】コーティング コーティングに関する本質的な制約は、コーティング物
質自体を通る主に透過を介した送達とは対照的に、薬物
が実質的にすべて送達ポート（単数又は複数）、又は孔
を通って送達されるよう、水透過性であり、少なくとも
1個の薬物送達ポートを有し、薬物調製物放出の間、非
溶解性であり、かつ非侵食性であることである。「送達
ポート」は、機械的に、レーザドリルによって、コーテ
ィング処理中、若しくは使用されるときにin situでの
孔形成によって、又は使用されるときの破断によって作
られる、あらゆる通路、開口部又は孔を意味する。コー
ティングは、コア重量に対し約5〜30重量％、好ましく
は10〜20重量％の範囲の量で存在するべきである。

【００５１】コーティングの好ましい形状は、使用前又
は使用中に内部に形成されるポート（単数又は複数）を
有する半透過性ポリマー膜である。そのようなポリマー
膜の厚さは約20〜800μmの間で変化し、好ましくは100
〜500μmである。送達ポート（単数又は複数）のサイズ
は一般的に直径0．1〜3000μm以上であり、好ましくは
直径50〜3000μmのオーダーである。そのようなポート
（単数又は複数）はコーティング後に機械的若しくはレ
ーザドリルによって、又はコーティングの破断によりin
situで（そのような破断はコーティング内部に比較的
小さな脆弱部分を意図的に挿入することにより制御され
うる）形成されうる。送達ポートはまた水溶性物質から
なる栓の侵食により、又はコア中のくぼみを覆うコーテ
ィングの薄い部分の破断によって、in situで形成され
うる。さらに、送達ポートは、本明細書に援用される米
国特許第5，612，059号及び第5，698，220号に開示され
る型の非対称膜コーティングの場合と同様にして、コー
ティング中に形成されうる。

【００５２】送達ポートがin situでのコーティング破
断によって形成される場合、特に好ましい実施態様は、
本質的に同一な又は多様な組成のビーズの集合体であ
る。薬物は主としてそのようなビーズからコーティング
破断に続いて放出され、破断後のそのような放出は漸次
的又は比較的突然である。ビーズの集合体が多様な組成
である場合、ビーズが投与後の様々な時間に破断し、結
果として薬物の全体的な放出が望ましい期間持続するよ
うに、組成を選択することができる。

【００５３】コーティングは高密度、微孔性又は「非対
称」であって、米国特許第5，612，059号及び第5，69
8，220号に開示されるように厚い多孔性部分によって高
密度部分が支持されていてもよい。コーティングが高密
度の場合、そのコーティングは水透過性物質で構成され
ている。コーティングが多孔性の場合、水透過性物質又
は水不透過性物質のいずれかで構成されうる。コーティ
ングが多孔性の水不透過性物質で構成されている場合、
水は液体又は蒸気としてコーティングの孔を通って透過
する。

【００５４】そのような高密度コーティングを利用する
浸透性デバイスの例は、高密度コーティングに関係し本
明細書中に援用される米国特許第3，995，631号及び3，
845，770号を含む。そのような高密度コーティングは水
のような外液に対し透過性があり、これらの特許に記載
されるあらゆる物質及び当業界で周知の他の水透過性ポ
リマーによって構成されうる。

【００５５】膜もまた米国特許第5，654，005号及び5，
458，887号に開示されるように多孔性であってもよく、
又はいっそ耐水ポリマーから形成されてもよい。米国特
許第5，120，548号には、非水溶性ポリマー及び浸出性
の水溶性添加剤の混合物からコーティングを形成する他
の適当な過程が記載されており、この特許における直接
関係する開示は本明細書中に援用される。米国特許第
4，612，008号に開示されるように、多孔性膜は孔形成
剤の添加によって形成することもでき、この特許におけ
る直接関係する開示は本明細書中に援用される。

【００５６】さらに、蒸気透過性コーティングは、その
コーティングが多孔性でさえあれば、高密度のときには
本質的に水不透過性である極端に疎水性の物質、例えば
ポリエチレン又はポリビニリジンフルオリドから形成す
ることさえできる。

【００５７】コーティング形成に有用な物質は、生理学
的pHにおいて水透過性且つ非水溶性である、又は架橋の
ような化学的変質により非水溶性になりうる、様々なグ
レードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポ
リエステル及びセルロース誘導体を含む。

【００５８】コーティング形成に有用な適当なポリマー
（又は架橋物）の詳細な例は、可塑化、非可塑化及び強
化酢酸セルロース（CA）、二酢酸セルロース、三酢酸セ
ルロース、プロピオン酸CA、ニトロセルロース、酢酸酪
酸セルロース（CAB）、CAエチルカルバメート、CAP、CA
メチルカルバメート、コハク酸CA、酢酸トリメリト酸セ
ルロース（CAT）、CAジメチルアミノアセテート、CAエ
チルカーボネート、CAクロロアセテート、CAエチルオキ
ザレート、CAメチルスルホネート、CAブチルスルホネー
ト、CAp−トルエンスルホネート、酢酸アガー（agar a
cetate）、三酢酸アミロース、酢酸ベータグルカン、三
酢酸ベータグルカン、アセトアルデヒドジメチルアセテ
ート、ニセアカシアゴム（locust bean gum）の三酢
酸塩、水酸化エチレンビニルアセテート、EC、PEG、PP
G、PEG／PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、H
PMC、HPMCP、HPMCAS、HPMACT、ポリ（アクリル）酸及び
エステル並びにポリ（メタクリル）酸及びエステル、並
びにそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デ
キストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリア
ルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルス
ルホン、ポリスチレン、ポリビニルハロゲン化物、ポリ
ビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワ
ックスを含む。

【００５９】好ましいコーティング組成物はセルロース
ポリマーからなり、特にセルロースエーテル、セルロー
スエステル及びセルロースエステル−エーテル、即ち、
例えばHPMCPのようなエステル及びエーテル置換体の混
合物を有するセルロース誘導体からなる。

【００６０】他の好ましいコーティング物質の種類は、
ポリ（アクリル）酸及びエステル、ポリ（メタクリル）
酸及びエステル、並びにそれらのコポリマーである。

【００６１】より好ましいコーティング組成物は酢酸セ
ルロースからなる。さらにより好ましいコーティングは
セルロースポリマー及びPEGからなる。最も好ましいコ
ーティングは酢酸セルロース及びPEGからなる。

【００６２】コーティングは従来の方法で行われ、通
常、コーティング物質を溶媒中に溶解し、次に浸漬によ
るコーティング、噴霧コーティング又は好ましくはパン
コーティング（pan‐coating）を行う。好ましいコーテ
ィング溶液は5〜15重量％のポリマーを含む。上述のセ
ルロースポリマーに有用な通常の溶媒は、アセトン、酢
酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブ
チル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケト
ン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレン
グリコール酢酸モノエチル、塩化メチレン、二塩化エチ
レン、二塩化プロピレン、ニトロエタン、ニトロプロパ
ン、四塩化エタン、1，4−ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジグライム、及びそれらの混合物を含む。噴霧温
度でポリマーが可溶性である限り、あらゆる量の孔形成
剤及び非溶媒（例えば水、グリセロール及びエタノー
ル）又は可塑剤（例えばフタル酸ジエチル）を添加可能
である。孔形成剤及びコーティング製造におけるそれら
の使用は米国特許第5，612，059号に記載されており、
この特許における直接関係ある開示は本明細書中に援用
される。

【００６３】コーティングは、直接関係ある開示が本明
細書中に援用される米国特許第5，798，119号に開示さ
れるような、孔が実質的にガスで充填されており、水性
溶媒には濡れないが、水蒸気は透過するような疎水性の
微孔性層であってもよい。そのような疎水性しかし水蒸
気透過性コーティングは、通常、疎水性ポリマー、例え
ばポリアルケン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテ
ル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレ
ン、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルエステル及び
エーテル、天然ワックス及び合成ワックスからなる。特
に好ましい疎水性微孔性コーティング物質は、ポリスチ
レン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエチ
レン、ポリプロピレン、塩化ポリビニル、ポリビニリジ
ンフルオリド及びポリテトラフルオロエチレンを含む。
そのような疎水性コーティングは、蒸気冷却、液体冷
却、熱処理、コーティングからの可溶性物質の浸出又は
コーティング粒子のscinteringを使用する周知の転相方
法によって製造できる。熱処理において、潜在的溶媒中
のポリマー溶液は冷却ステップで液体−液体相分離され
る。溶媒の蒸発が妨げられなければ、結果として得られ
る膜は通常、多孔性であろう。そのようなコーティング
処理は米国特許第4，247，498号；第4，490，431号及び
第4，744，906号に開示される過程によって実施可能で
あり、これらの開示もまた本明細書中に援用される。

【００６４】本発明による徐放性浸透性剤形の他の実施
態様は、非対称膜に包まれており、前記非対称膜がより
低密度の多孔性部分に加え1箇所又は2箇所以上の低密度
部分を有するような、浸透性の薬物含有錠剤からなる。
この型の膜は、逆浸透業界で使用される膜と類似してお
り、一般的に高密度膜で得られるよりも高い浸透性水流
動を与える。薬物製剤、例えば錠剤に適用される場合、
そのような非対称膜は高い薬物流動と、よく制御された
徐放性薬物放出とを可能にする。この非対称膜は半透過
性ポリマー物質、即ち、水に対しては透過性があるが、
塩及び薬物のような有機溶質に対しては実質的に不透過
性の材料からなる。

【００６５】そのような非対称半透過性膜の形成に有用
な物質には、ポリアミド、ポリエステル及びセルロース
誘導体が含まれる。好ましいのはセルロースエーテル及
びエステルである。特に好ましいのはCA、CAB及びECで
ある。特に有用な物質には、製造中又は使用環境におか
れたときに自発的に1個又は2個以上の出口通路を形成す
るものが含まれる。これら好ましい物質は多孔性ポリマ
ーからなり、その孔は上述のような製造中の転相、又は
膜中に存在する水溶性成分の溶解によって形成される。

【００６６】非対称膜は転相処理により形成される。コ
ーティングポリマー、例えばEC又はCAは、溶媒（例えば
アセトン）及びポリマー用の非溶媒（例えば水）の混合
物からなる混合溶媒系中で溶解される。混合溶媒の成分
は、溶媒（例えばアセトン）が非溶媒（例えば水）より
さらに揮発性であるように選択される。錠剤がそのよう
な溶媒と接触して乾燥されると、溶媒混合物の溶媒成分
が非溶媒よりも速く蒸発する。この乾燥中の溶媒組成変
化は溶媒の2相への分離を引き起こし、固まると錠剤上
のポリマーは低密度外部を有する多孔性固体になる。こ
の外部は多数の孔を有し、この孔を通り、薬物は溶液、
又は薬物粒子（この粒子は結晶性、非晶性又は薬物／ポ
リマー分散物でありうる）の懸濁液として送達されう
る。

【００６７】非対称膜にコーティングされた錠剤の好ま
しい実施態様において、ポリマー／溶媒／非溶媒混合物
は、例えばFreund HCT−60錠剤コーティング機（table
t coater）のような錠剤コーティング装置中の錠剤吸
着床上に噴霧される。この過程で、錠剤は厚い多孔性部
分及び最終的な外側低密度部でコーティングされる。

【００６８】例えばGI管のような使用環境においては、
水は半透過性非対称膜を通り錠剤コア中へと吸収され
る。錠剤コア中の可溶性物質が溶解するにつれ、膜を横
切って浸透圧勾配が形成される。膜に包含されたコア中
の静水圧が使用環境の圧を超えると、薬物含有溶液が送
達ポート（単数又は複数）を介し、半透過性膜を通って
剤形から「圧出（pumped）」される。さらに、静水圧に
よってコーティングの一部が破断し、孔又はより大きな
送達ポート（単数又は複数）が形成されうる。膜内外の
比較的一定な浸透圧差は、一定であり、かつよく制御さ
れた使用環境への薬物送達をもたらす。錠剤中で溶解す
る薬物の一部は拡散によっても流出する。

【００６９】この非対称膜にコーティングされた錠剤の
実施態様において、薬物は中性型又は塩として分散物中
に組み込まれうる。1種類又は2種類以上の可溶化賦形
剤、例えばアスコルビン酸、エリソルビン酸、クエン
酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリセリ
ド、部分グリセリド、グリセリド誘導体、PEG、PEGエス
テル、PPGエステル、多価アルコールエステル、ポリオ
キシエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキ
シエチレンソルビタンエステル、サッカリドエステル、
リン脂質、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキ
シドブロックコポリマーの含有が望ましいことが多い。
最も好ましい可溶化賦形剤は、アスコルビン酸、アスパ
ラギン酸、クエン酸、酒石酸、モノカプリン酸グリセリ
ル、モノステアリン酸グリセリル、モノラウリル酸グリ
セロール、及びC₈〜C₁₀の部分グリセリドである。

【００７０】使用及び製造 使用の際、固体分散物コアは使用環境、例えばGI管から
コーティングを通して水を吸収しコア中の圧力を上昇さ
せる。コア及びデバイス外部の間の圧力差がコア内容物
の送達を起こす。コーティングは無傷で残っているた
め、薬物配合物は、最初は薬物溶液又は薬物懸濁液とし
てコアから送達ポート（単数又は複数）を通り、使用環
境中へと押し出され、懸濁液として送達される場合、薬
物配合物は続いてGI管中で溶解する。

【００７１】浸透性送達デバイスの好ましい実施態様
は、実質的に非晶性の薬物／ポリマー分散物を含む薬物
層及び水膨張性ポリマーからなる膨張剤層、並びに薬物
及び膨張剤層を包むコーティングからなる。各層は他の
賦形剤、例えば錠剤化補助剤、オスマジェント、界面活
性剤、水溶性ポリマー及び水膨張性ポリマーを含んでも
よい。

【００７２】そのような浸透性送達デバイスは、コアが
互いに隣接する薬物層及び膨張剤層からなる2層構造；
コアが2個の薬物層の間に「サンドイッチされた」膨張
剤層からなる3層構造；コアが薬物層に包まれた中心の
膨張剤組成からなる同心構造を含む様々な構造で製造可
能である。

【００７３】そのような錠剤のコーティングは、水に対
しては透過性だが薬物に対しては実質的に不透過性の
膜、及びその中に含まれる賦形剤からなる。コーティン
グは、薬物分散物組成物送達のため薬物含有層（単数又
は複数）と連絡した1個又は2個以上の出口通路又はポー
トを含む。コアの薬物含有層（単数又は複数）は薬物分
散物組成物（任意のオスマジェント及び親水性の水溶性
ポリマーを含む）を含み、膨張剤層は膨張性ハイドロゲ
ル（付加的な浸透剤を伴いうる）を含む。そのような送
達デバイスは図4及び実施例3（3層構造）、図2及び実施
例4（2層構造）、並びに図3及び実施例5（同心構造）に
例示される。

【００７４】水性媒体中におかれると、錠剤は膜を通し
て水を吸収し、組成物から分配可能な水性組成物の形
成、及び薬物分散物含有組成物を押して出口通路から組
成物を押し出すようなハイドロゲル層の膨張をもたら
す。組成物は膨張可能であり、薬物の通路からの押し出
しを補助する。薬物はこの型の送達系から、出口通路か
ら排出される組成物中に、溶解又は分散されて送達され
うる。

【００７５】薬物送達速度は、例えばコーティングの透
過性及び厚さ、薬物含有層の浸透圧、ハイドロゲル層の
親水性の程度、及びデバイスの表面積のような要素によ
り制御される。当業者は、コーティングの厚さの増大は
放出速度を減少させ、一方で以下のあらゆる要素：コー
ティングの透過性の増加；ハイドロゲル層の親水性の増
加；薬物含有層の浸透圧の増加；又はデバイスの表面積
の増加；は放出速度を増加させることを理解するであろ
う。

【００７６】薬物分散物自体に加え、薬物分散物含有組
成物の形成に有用な物質の例は、HPMC、PEO及びPVP及び
他の薬学的に許容可能な担体を含む。さらに、オスマジ
ェント、例えば糖又は塩、特にスクロース、ラクトー
ス、キシリトール、マンニトール又は塩化ナトリウムを
添加してもよい。ハイドロゲル層の形成に有用な物質に
は、CMCナトリウム、PEO、ポリ（アクリル酸）、（ポリ
アクリル酸）ナトリウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、デンプングリコール酸ナトリウム、PVP、架橋PVP、
及び他の高分子量親水性物質が含まれる。特に有用なの
は、約5，000，000〜約7，500，000ダルトンの平均分子
量を有するPEOポリマーである。

【００７７】一般的に、この剤形は使用環境において、
薬物が非分散性物状である以外は同等のコントロール剤
形に対し、少なくとも1．2倍の最大薬物濃度（MDC）を
提供する。剤形が均一な分散物を含む場合（好ましい状
態）、そのような分散物では、薬物の少なくとも一部が
薬物リッチな非晶性又は結晶性相として存在している分
散物と比較して、大量の薬物が投与されたときに得られ
るMDC値を高めることができる。

【００７８】あるいは、本発明の剤形は、生理学的水性
溶液中のin vitro試験において、溶解時間90〜1200分
で、等量の非分散性薬物を含む同等な剤形で測定される
場合の、少なくとも1．25倍のAUC値を与える。この剤形
が使用環境へ投与されるときにも、溶解時間90〜1200分
で、等量の非分散性薬物の投与で観察される場合の少な
くとも1．25倍のAUC値を与えることが好ましい。

【００７９】2層構造の場合、送達ポート（単数又は複
数）、又は出口通路（単数又は複数）は、錠剤の薬物組
成物を含む側面、又は錠剤の両側面、又は薬物層及び膨
張剤層の両方をデバイス外部と接続するよう錠剤の縁に
さえ配置しうる。出口通路（単数又は複数）は、機械的
方法若しくはレーザドリル、又は特殊な工具の使用若し
くは他の方法により錠剤圧縮中に錠剤上にコーティング
し難い部分を作ることによって製造することができる。
層からの薬物送達速度は、最適な治療効果が得られるよ
うな哺乳類への薬物送達方法を与えるように最適化され
うる。

【００８０】浸透系は半透過性膜コーティングによって
包まれた均一なコアを用いて製造することもできる。充
分な浸透性動力を与える他の賦形剤、及び所望により、
例えば酸又は界面活性剤型化合物のような可溶化賦形剤
を含む錠剤コア中へ、薬物分散物を組み込むことができ
る。半透過性膜コーティングは、例えばパンコーティン
グ機使用のような従来の錠剤コーティング技術によって
応用できる。薬物送達通路は、レーザ又は他の機械的方
法を使用してコーティング中に穴を開けることにより、
このコーティング中に形成されうる。あるいは、コーテ
ィングの一部の破断、又は上述のように錠剤上にコーテ
ィングし難い部分を作ることにより、通路を形成するこ
とができる。

【００８１】本発明による徐放性浸透性剤形の他の実施
態様は、水透過性膜（上述のように、ポリマーは高密
度、多孔性又は非対称でよい）でコーティングされた薬
物分散物含有多微粒子物を含む。そのような多微粒子物
は、例えば回転ディスクからの融解−凍結、押し出し／
球状化若しくは流動床顆粒化、又は上述のような薬物及
び水溶性ポリマー混合物によるシードコアのコーティン
グによって製造される。薬物含有多微粒子は均一、又は
薬物分散物がシードコアを包む層状でありうる。そのよ
うな多微粒子は形成された後、上述のような溶媒及び非
溶媒（目的とするコーティングの型による）の混合物中
のポリマー溶液からなる、実質的に水透過性のコーティ
ングによって噴霧コーティングされる。この噴霧コーテ
ィング操作は、流動床コーティング装置、例えばGlatt
GPCG−5流動床コーティング機（fluid bed coater、
Glatt Air、 Ramsey、 New Jersey）中で行うこと
が好ましい。半透過性膜形成に使用されるポリマーは上
述のように選択される。

【００８２】浸透性カプセルは、浸透性錠剤及び多微粒
子について上述されたのと同じ又は類似の成分を使用し
て製造することができる。カプセル殻又はカプセル殻の
一部は半透過性であってよく、上述の物質から製造され
うる。次にカプセルは、薬物分散物、水を吸収し浸透ポ
テンシャルを与える賦形剤、及び／又は水膨張性ポリマ
ー、又は所望により可溶化賦形剤からなる粉末又は液体
のいずれかで充填しうる。カプセルのコアは、上述の2
層、3層又は同心構造に類似した2層又は多層組成を有す
るように製造することもできる。

【００８３】本発明において有用な徐放性剤形の他の種
類は、本明細書中に援用される欧州特許378，404号に記
載されるようなコーティングされた膨張性錠剤、及び多
微粒子物からなる。コーティングされた膨張性錠剤は、
薬物分散物及び膨張性物質からなる錠剤コアからなり、
この膨張性物質は好ましくは親水性ポリマーであって、
水性使用環境において親水性ポリマーが押し出し薬物組
成物を運び出すために通る穴又は孔を有する膜でコーテ
ィングされている。あるいは、膜は、水性使用環境にお
いて溶解し、親水性ポリマー及び薬物が押し出るために
通る孔を与えるポリマー、又は低分子量の水溶性「孔形
成剤」を含有してもよい。孔形成剤の例は、例えばHPMC
のような水溶性ポリマー並びに低分子化合物、例えばグ
リセロール、スクロース、グルコース及び塩化ナトリウ
ムである。さらに、レーザ又は他の機械的方法を使用
し、コーティングに穴をあけることにより、コーティン
グ中に孔を形成することができる。この種類の徐放性剤
形において、錠剤コア上に析出される膜が多孔性であ
る、又は水溶性孔形成剤を含んだり、又は水の進入及び
薬物放出用の巨視的な穴を有するのであれば、膜物質は
水透過性又は不透過性ポリマーを含むあらゆるフィルム
形成ポリマーで構成されてよい。多微粒子物（又はビー
ズ）は、多孔性膜又は孔形成剤含有膜によってコーティ
ングされた薬物分散物／膨張性物質コアを用いた類似の
方法で製造することができる。この種類の徐放性剤形の
実施態様はまた、欧州特許第378，404A2号に記載される
ような多層構造である。

【００８４】上述のあらゆる制御された又は徐放性剤形
において、剤形はさらに結晶性、非晶性若しくは分散物
状の同じ又は異なる薬物の即時放出層を含むことができ
る。

【００８５】本発明の剤形は、そのような治療を必要と
する患者又は人に対して本明細書中に記載される剤形を
投与することによる、本明細書中の例を含む様々な症状
及び疾患の治療において有用である。

【００８６】なお、本明細書中で使用してきた用語及び
表現は、限定のためではなく、説明のための語として用
いた。そのような用語及び表現の使用に当たっては、示
されたり説明されたりする構成の均等物又はそれらの一
部を排除する意図はなく、本発明の範囲は、請求項によ
ってのみ定義され、限定されることは理解されるであろ
う。

【００８７】

【実施例】実施例1 10重量％の難溶性薬物及び90重量％のポリマーの固体分
散物（「SD」）バッチからなる本発明の剤形の例は、水
への溶解度が1μg／mLである薬物［R−（R^*，S ^*）］−5
−クロロ−N−［2−ヒドロキシ−3−（メトキシメチル
アミノ）−3−1−（フェニルメチル）プロピル］プロピ
ル］−1H−インドール−2−カルボキサミド（グリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害剤）（以降、本明細書中では
「薬物1」と呼ぶ）を、「中位に細かい（medium fin
e）」（MF）グレードのHPMCAS（AQUOT、Shinetsu、東
京、日本）と溶媒アセトン中で混合し、溶液を形成する
ことにより製造された。この溶液には0．27重量％の薬
物1、2．43重量％のポリマー、及び97．3重量％の溶媒
が含まれていた。次にこの溶液を、回転噴霧機（18ps
i、及び供給速度100g／min）を経由して、Niro携帯スプ
レー乾燥機（入口120℃、及び出口68℃に保持）のステ
ンレススチール製チャンバー中へ噴霧スプレーを導入す
ることにより、噴霧乾燥した。分散物の一部は取りおか
れ、薬物が本質的に非晶性の非結晶状態にあることを証
明するため、粉末X線回析解析に供された。

【００８８】結果として得られた固体粒子は5〜20μmの
平均直径を有した。次にこの粒子を、15重量％の錠剤化
補助微結晶セルロース（PROSOLV、Edward Mendell C
o．、Patterson、New York）、30重量％の平均分子量6
00，000ダルトンのハイドロゲルPEO、4重量％の錠剤化
補助HPC（KLUCEL LXF、Hercules、Wilmington、Delawa
re）、20重量％の浸透効果を有する溶質のラクトース、
及び1重量％の潤滑剤ステアリン酸マグネシウムと混合
し、混合物が均一になるように40分間混合した。このよ
うにして形成された均一なコア混合物は30重量％の固体
分散物を含有しており、従ってこのコア混合物は3重量
％の薬物1を含有していた。この均一なコア混合物は、
錠剤圧縮機中で13／32−インチの工具を使用し約4000lb
sの圧縮力で、錠剤コアへと成型された。

【００８９】次に、この錠剤コアをCA（Eastman Fine
Chemicals、CA 398−10、Kingsport、Tennessee）で
コーティングした。即ち、アセトン／水（68重量％／22
重量％）混合物中、7重量％のCA、及び3重量％の平均分
子量3350のPEGを含むコーティング組成物の中で錠剤コ
アをパン−コーティングし、次に50℃の対流オーブン中
で乾燥させた。このコーティングはSEMによって評価さ
れ、（1）多孔性で厚い、及び（2）高密度で薄い、とい
う選択的な部分を含み、米国特許第5，612，059号に示
される形態を全般的に有することが示された。コアの最
終重量は500mg、乾燥コーティングの重量は79mg（15．8
重量％）であった。次に各錠剤表面のコーティングに12
個の直径0．9mLの穴を機械的にドリルして、錠剤当たり
24個の送達ポートを作った。

【００９０】第1のコントロール（コントロールA）とし
て、HPMCASが無添加で薬物が結晶性である以外、すべて
の面において同じ組成のコーティングされ穴を開けられ
たコアを製造した。第2のコントロール（コントロール
B）は、同一の固体分散物のみからなるように製造し
た。

【００９１】小腸の化学的環境を模すModel Fasted D
uodenum（MFD）溶液、即ち14．7mMのタウロコール酸ナ
トリウム、及び2．8mMの1−パルミトイル−2−オレイル
−sn−グリセロ−3−ホスホコリンを含むpH6．5のリン
酸緩衝化生理食塩水からなる溶液を調製した。

【００９２】3種類の剤形からの薬物のin vitro溶解
は、以下の各剤形を別々のMFD溶液50mLに37℃で添加す
ることにより評価された：（1）本発明のコーティング
された固体分散物（「コーティングされたSD」）の1錠
剤；（2）コントロールAの1錠剤；（3）コントロールB
の固体分散物150mg。3種類すべての場合において、存在
する薬物1の全量は15mgであった。従って、もし各剤か
らすべての薬物が溶解すれば、各試験溶液中の最大薬物
濃度は約300μg／mLとなるであろう。時間に対する薬物
濃度は、3種類の溶液の各々から定期的にサンプルを取
り出し、あらゆる不溶解薬物を除去するためにサンプル
をろ過し、サンプルを高速液体クロマトグラフィー（HP
LC）で分析し、それにより薬物濃度を計算して、決定し
た。結果を表1及び図5に示す。明らかに、本発明の剤形
は時間に対し著しく高い薬物濃度を示し、AUCもコント
ロールAに比較して約10倍に増大した。

【００９３】

【表１】

【００９４】本発明によるコーティングされたSDからの
薬物送達機構（実施例1）を薬物放出中の錠剤の定期的
な目視により研究したところ、漸次的なコアの膨張をも
たらすコアへの水の吸収、続いて水で膨張したコア物質
の「虫」状の一部が送達ポートを通り、かなり一定に押
し出されることが明らかとなった。この間コーティング
は無傷で残っていて、コーティングの溶解又は侵食は起
こらないことが示唆された。

【００９５】実施例2 80μg／mLの水溶解度を有する異なるグリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害剤、即ち、5−クロロ−1H−インドール
−2−カルボン酸［（1S）−ベンジル−3−（（3R，4S）
−ジヒドロキシピロリジン−1−イル−）−（2R）−ヒ
ドロキシ−3−オキシプロピル］アミド（「薬物2」）の
33．3重量％、及び実施例1で使用されたのと同じグレー
ドのHPMCAS66．7重量％からなる固体非晶性分散物が、
以下の点を除いて実施例1と実質的に同じ方法で製造さ
れた：スプレー溶液中の薬物及びポリマー濃度は、それ
ぞれ2．5重量％及び5．0重量％であった；入口温度は17
9℃及び出口温度は70℃であった；供給速度は200g／min
であり、2−流体ノズルを使用した。こうして形成され
た固体分散物は実施例1と同様に、他の錠剤化賦形剤と
混合され、最終的な組成は、28重量％の固体薬物分散
物、1．5重量％のCMCを含む22重量％のキシリトール（X
YLITAB 200、American Xyofin、Shaumberg、Illinoi
s）、29重量％の平均分子量600，000ダルトンのPEO、20
重量％の浸透性ポリマーであるデンプングリコール酸ナ
トリウム（sodium starch glycolate、EXPLOTAB、Edw
ard Mendell Co．、Patterson、New York）、及び1
重量％のステアリン酸マグネシウムであった。この均一
なコア混合物から、各々が500mgのコア重量を有する錠
剤が実施例1と同様に製造された。分散物中の薬物が実
質的に非晶状態であることは、粉末X線回析解析により
確認された。

【００９６】これらのコアは実施例1と同様に、7重量％
のCA、3重量％の平均分子量3350のPEG、5重量％の水、
及び85重量％のアセトンからなるコーティング溶液を用
いてCAでコーティングされ、乾燥コーティング重量は5
7．5mg（錠剤コアの11．5重量％）であった。結果とし
て得られたコーティングは高密度で実質的に非多孔性で
あった。実施例1と同様に、5個の直径0．9mLの送達ポー
トがコーティング物にドリルされ、錠剤当たり10個の送
達ポートが作られた。

【００９７】比較溶解性試験のため、コントロールC及
びDが製造された。コントロールCは280mgの同じ薬物固
体非晶性分散物を含むが、錠剤化賦形剤、及びコーティ
ングは含まず、コントロールDは93mgの結晶性薬物及び1
86gのHPMCAS−MFの物理的混合物を含んでいた。

【００９８】in vivoの薬物溶解を模すため、本発明の
2錠剤、並びにコントロールC及びDを、最初に、30分間3
7℃で40mLの模擬胃緩衝液中において攪拌し、次に、こ
の胃緩衝溶液に10mLのMFD溶液、及び最終的な溶液のpH
を6．5に調整するのに充分量の水酸化ナトリウム溶液を
添加した。結果として得られたMFD溶液は、タウロコー
ル酸及びホスホコリンエステルの濃度がそれぞれ73．5m
M及び14mMであった以外、実施例1と同様の組成を有して
いた。時間に対する薬物濃度が実施例1と同様に決定さ
れ、結果を表2及び図6のグラフに示す。データは、薬物
の約25％は8時間以内に、約52％は20時間以内に放出さ
れたことを示している。これは、コーティングされてい
ない分散物（コントロールC）は1時間未満で本質的にす
べての薬物を放出した（一般的には望ましくない「スパ
イク状」の薬物投与であると考えられる）ため、本発明
の剤形は、コーティングされていない固体薬物分散物と
比較して、真に制御された薬物放出を示すことを明らか
にしている。さらに、本発明のデバイスによって得られ
た薬物濃度（967μg／mL）は、結晶性薬物（コントロー
ルD）の最大溶解度（482μg／mL）を2倍上回っている。

【００９９】

【表２】

【０１００】本発明のコーティングされた固体分散物か
らの放出機構が実施例1と同様に研究された。コア中の
固体分散物が固体分散物として押し出される（その後
は、複合胃／MFD溶液中で溶解する）間、コーティング
の溶解も侵食も起こらないことが確認された。

【０１０１】実施例3 この実施例は、錠剤のコアが図4に図示される型の「3
層」構造であった場合の発明に関する薬物2の送達を説
明する。コアは2種類の組成物（即ち、2個の本質的に同
一の薬物層及びその間の膨張剤層）から成っていた。薬
物は実施例2と同一の組成の固体分散物状であった。薬
物層は、26．25重量％の固体分散物、35重量％のXYLITA
B 200、32．5重量％の平均分子量600，000ダルトンのP
EO、5．0重量％のEXPLOTAB及び1．25重量％のステアリ
ン酸マグネシウムから構成された。膨張剤層は、74重量
％のEPLOTAB、25重量％のPROSOLV 90、及び1重量％の
ステアリン酸マグネシウムから構成された。錠剤は、最
初に上記薬物層成分を均一になるまで機械的に混合し、
硬度4Kp（Kponds）まで圧縮し、次に800μm以下のサイ
ズにまで粉砕することにより形成された。次に200mgの
薬物層混合物を標準の3／8−インチダイの底において軽
く突き固めた。次に100mgの膨張剤層混合物をダイの中
の薬物層の上において軽く突き固めた。最後に、さらに
200mgの薬物層混合物をダイの中の膨張剤層の上におい
た。次に実施例1に記載の工具を用いて錠剤を硬度10〜1
4Kpまで圧縮した。

【０１０２】結果として得られた3層コアは全重量500mg
であり、105mgの固体分散物を含み、そのうち35mgが薬
物2であった。次にこの3層コアは、コーティング重量が
コア重量の11．8重量％でる以外は、実施例2と同様にコ
ーティングされポートが設けられた。

【０１０３】比較溶解性試験のため、35mgの結晶性薬物
2を含むコントロールEを製造した。薬物の溶解は、2個
の3層錠剤及びコントロールEを、それぞれ35mLのリン酸
緩衝化生理食塩水（PBS）（6mM KH₂PO₄、5mM NaOH、6
0mM KCl、及び30mM NaClからなる）中におくことによ
り試験された。時間に対する薬物濃度は実施例1と同様
に決定された。結果を表3に示す。3層錠剤のデータは試
験された2個の錠剤の平均値である。

【０１０４】データは、薬物が3層錠剤から漸次的に放
出され、約8時間後に最大濃度に達し、薬物の徐放性放
出が行われたことを示す。さらに、3層錠剤で得られたM
DCは510μg／mLに達し、純粋な結晶性薬物で観察された
171μg／mLのほぼ3倍であった。

【０１０５】

【表３】

【０１０６】実施例4 この実施例は、本発明による図2に図示される型の2層コ
ア構造剤形の製造方法を説明する。この2層コアは薬物
層及び膨張剤層からなる。薬物層形成には、以下の物質
が混合され、ミキサー中で湿式顆粒化されうる：50〜20
0gの実施例2の薬物分散物；250〜325gの平均分子量約20
0，000ダルトンのPEO；10〜30gの平均分子量約11，300
のHPMC；及び0〜10gのステアリン酸マグネシウム。膨張
剤層は、以下の物質の湿式顆粒化により形成されうる：
110〜140gの平均分子量約5，000，000〜7，500，000ダ
ルトンのPEO；5〜25gの平均分子量約11，300ダルトンの
HPMC；40〜70gのスクロース；及び0〜10gのステアリン
酸マグネシウム。2層コアは、最初に50〜300mgの膨張剤
層顆粒を3／8−インチダイの底におき、次に物質を軽く
突き固めることにより形成される。この膨張剤層の上に
50〜300mgの薬物層顆粒をおく。次に錠剤を硬度6〜15Kp
まで圧縮する。結果として得られる2層コアは、次に50
〜98％のCA（アセチル含量32〜40重量％）及び2〜50％
の平均分子量約3，350ダルトンのPEGからなる半透過性
コーティングでコーティングされる。コーティングに
は、直径500〜2，000μmの出口通路が、錠剤の薬物層側
に少なくとも1個形成される。

【０１０７】実施例5 この実施例は、デバイスのコアが図3に図示される型の
同心構造である場合の発明に関する剤形の製造を説明す
る。コアは薬物組成物に包まれた膨張剤組成物の中心コ
アからなる。中心コア形成には、実施例3の湿式顆粒化
された膨張剤混合物の100〜200mgを1／4−インチダイの
底におき、硬度4〜6Kpまで圧縮する。次に実施例3の薬
物含有組成物の200〜300mgを13／32−インチダイの底に
おき、スパチュラを使用し、手で水平にする。次に予め
形成した中心コアを薬物含有組成物層上の中心におき、
さらに同じ組成物の200〜300mgを中心コアの上及び周囲
におく。次にこの物質を硬度10〜14Kpまで圧縮して同心
構造の錠剤コアを形成し、実施例3に記載されるように
半透過性コーティングでコーティングする。最後に、コ
ーティングされた錠剤の各々の側に直径500〜2，000μm
の出口通路を少なくとも1個形成する。

【０１０８】実施例6 この実施例は、図4に図示されるコアが3層構造である錠
剤からの、薬物1及びHPMCAS−MFからなるSDの送達を説
明する。コアは2種類の組成物（即ち、2つの本質的に同
一である層間の膨張剤層、及び実施例1と同様に製造さ
れたSDからなる各々の薬物層。ただし、SDは67重量％の
薬物1及び33重量％のHPMCAS−MFを含む点で実施例1とは
異なる。）から構成された。

【０１０９】薬物層は、9．56重量％のSD，38．4重量％
のXYLITAB 200、37．3重量％の平均分子量600，000ダ
ルトンのPEO、13．5重量％のEXPLOTAB、及び1．24重量
％のステアリン酸マグネシウムから構成された。膨張剤
層は、74．5重量％のEXPLOTAB、25重量％の微結晶セル
ロース（AVICEL PH 200、FMC Corporation、Philade
lphia、Pennsylvania）及び0．5重量％のステアリン酸
マグネシウムであった。錠剤は薬物層成分を均一になる
まで機械的に混合することにより形成された。次に膨張
剤層成分が均一になるまで混合された。錠剤は最初に20
0mgの薬物層混合物を標準の13／32−インチダイの中に
おき軽く突き固めることにより形成された。次に、同じ
ダイの中の第1薬物層上に100mgの膨張剤層混合物、続い
て200mgの第2薬物層混合物をおき、硬度10Kpまで圧縮し
た。

【０１１０】結果として得られた3層コアは全重量500mg
で、38．25mgのSDを含んでいた。SDの薬物1活性及び有
効性はそれぞれ65．4％及び90．5％と決定された。従っ
てこの3層コアは122．6mgの薬物1を含んでいた。次にこ
の3層コアは、コーティング重量がコア重量の12．9％で
あること以外、実施例2と同様にコーティングされポー
トを設けられた。

【０１１１】比較溶解性試験のため、22．64mgの結晶性
薬物1からなるコントロールFを製造した。薬物の溶解
は、等量の薬物1を含む3層錠剤、及びコントロールF製
剤の各2個を、実施例1のMFD溶液50mL中におくことによ
り試験された。時間に対する薬物濃度は実施例1と同様
に決定された。結果を表4に示す。3層錠剤のデータは試
験された2個の錠剤の平均値である。

【０１１２】データは、薬物が3層錠剤から漸次的に放
出され、約8時間後に最大濃度に達したことを示す。さ
らに、3層錠剤によって得られたMDCは151μg／mLであ
り、純粋な結晶性薬物で観察された16μg／mLより、10
倍程高かった。

【０１１３】

【表４】

【０１１４】実施例7 この実施例は、図2に示されるコアが2層構造である錠剤
からの薬物2の送達を説明する。コアは膨張剤層及び薬
物層から構成された。薬物層は、50重量％の薬物2（80
μg／mLの溶解度を有する）及び50％のHPMCAS−MFから
なるSD形態であった。SDは実施例1と本質的に同じ方法
で製造された（但し、スプレー溶液が7．5重量％の薬物
2、7．5重量％のポリマー、及び85重量％のアセトン／
水（95：5）から構成されている点は異なる）。この溶
液を、外部混合2−流体噴霧機（external mix 2−flu
id atomizer）を使用し、噴霧ガス供給速度460g／min
及び溶液供給速度200g／min、供給温度195℃及び出口温
度70℃で噴霧乾燥した。

【０１１５】結果として得られた固体粒子の平均直径は
約50μmであった。薬物層は44．4重量％のSD、26．1重
量％のXYLITAB 200、25．2重量％の平均分子量600，00
0ダルトンのPEO、3．5重量％のEXPLOTAB、及び0．8重量
％のステアリン酸マグネシウムから構成された。膨張剤
層は74．5重量％のEXPLOTAB、25重量％のPROSOLV 90、
及び0．5重量％のステアリン酸マグネシウムであった。
錠剤は最初に薬物層成分を均一になるまで機械的に混合
し、軽く成型された錠剤に圧縮し、結果として得られた
錠剤をサイズ16メッシュ未満の粒子にすりつぶすことに
より形成された。次に膨張剤層成分を均一になるまで混
合した。錠剤は、最初に450mgの薬物層混合物を標準の1
5／21−インチダイの中において軽く突き固め、次に150
mgの膨張剤層混合物を同じダイの中の薬物層の上にお
き、硬度15Kpまで圧縮して形成した。

【０１１６】結果として得られた2層コアの全重量は600
mgであり、199．8mgのSDを含み、そのうち99．9mgが薬
物2であった。次にこのコアは、実施例2と同様にコーテ
ィングされ、ポートが設けられた（但し、コーティング
重量がコア重量の8．9重量％であり、900μmの穴が5
個、薬物層側のみに開けられた点は異なる）。

【０１１７】比較溶解性試験のため、100mgの結晶性薬
物2を含むコントロールGを製造した。薬物の溶解は、等
量の薬物2を含む2層錠剤、及びコントロールG製剤各1個
を、腸内使用環境を模した実施例3のリン酸緩衝化生理
食塩水（pH7．2、浸透圧5．3atm）50mL中におくことに
より試験された。時間に対する薬物濃度が実施例1と同
様に決定された。結果を表5に示す。

【０１１８】データは薬物が2層錠剤から漸次的に放出
され、約8時間後にMDCに達し、徐放性薬物放出が行われ
たことを示している。さらに、2層錠剤によって得られ
たMDCは608μg／mLであり、純粋な結晶性薬物で観察さ
れた77μg／mLのほぼ8倍高かった。

【０１１９】

【表５】

【０１２０】実施例8 セルトラリン（sertraline、低溶解性のセロトニン再取
り込み阻害剤）を用いた本発明による剤形例を、図2に
図示される型の2層コア構造で製造した。2層コアはセル
トラリン含有組成物層及び水膨張性組成物層から構成さ
れた。セルトラリン含有組成物は、50重量％の薬物及び
50重量％のHPMCA−55からなる固体分散物状であった。
固体分散物は、以下の点以外は実施例1と本質的に同じ
方法で製造された：溶液組成は2．5重量％の薬物、2．5
重量％のポリマー、47．5重量％のメタノール及び47．5
重量％のアセトンであった。この溶液を、2−流体ノズ
ルを使用し噴霧圧1．8bar及び供給速度193g／minで噴霧
乾燥した。入口温度は230℃、出口温度は72℃に維持さ
れた。

【０１２１】薬物層は、41．15重量％の固体分散物、2
6．75重量％のXYLITAB 200、26．75重量％の平均分子
量600，000ダルトンのPEO、4．33重量％のEXPLOTAB、及
び1．02重量％のステアリン酸マグネシウムから構成さ
れた。膨張剤層は74．66重量％のEXPLOTAB、24．73％の
PROSOLV 90、0．47重量％のステアリン酸マグネシウ
ム、及び0．14重量％のRed Lake ＃40から構成され
た。錠剤は、最初に上記薬物層成分を合わせて予備圧縮
し、コミル（comill）中で1100rpm（スクリーンサイズ
0．075インチ）で摩砕して形成した。ステアリン酸マグ
ネシウム以外の膨張剤層成分を合わせて、Turbula混合
機中で20分間混合し、次にステアリン酸マグネシウムを
加えて再び4分間混合した。各錠剤は550mgの薬物層及び
150mgの膨張剤層を使用し硬度11．5Kpまで圧縮して製造
された。

【０１２２】結果として得られた2層コアは全重量700mg
であり、226．3mgの固体分散物を含んでおり、そのうち
113．2mgがセルトラリンであった。次にこの2層コア
を、前述と同様に（但し、コーティング重量がコア重量
の9．3％であり700μmの穴を1個開けた点は異なる）コ
ーティングし、ポートを開けた。

【０１２３】比較溶解性試験のため、111．4mgの結晶性
薬物を含むコントロールHを使用した。薬物の溶解は、2
層錠剤及びコントロールHをそれぞれ40mLのMFD溶液中に
おくことにより試験された。時間に対する薬物濃度は実
施例1と同様に決定された。結果を表6に示す。

【０１２４】

【表６】

【０１２５】データは、薬物が2層錠剤から漸次的に放
出され、約6時間後に最大濃度に達し、薬物の徐放性放
出が行われたことを示す。2層錠剤により得られたMDCは
566μg／mLであり、純粋な結晶性薬物で観察された401
μg／mLより高かった。14時間においては、2層錠剤のAU
CはコントロールのAUCの1．8倍であった。

【０１２６】実施例9 固体非晶性分散物として形成される制御された薬物放出
を与える多微粒子物（multiparticulate）は、融解−凍
結処理を介して薬物含有コアを作製し、次にこのコアの
周囲に水透過性コーティングを施すことにより製造でき
る。薬物含有コアを作製するには、実施例1と同様に製
造された薬物分散物をベヘン酸グリセリル（COMPRITOL
888 ATO、Gattefosse Corporation、Westwood、New
Jersey）、及び平均分子量600，000ダルトンのPEOと混
合する。この混合物は、50重量％のCOMPRITOL、25重量
％のPEO、及び25重量％の薬物分散物からなり、攪拌及
び加熱された容器内で混合される。混合物を85℃まで加
熱し、COMPRITOLを融解して、PEO及び薬物分散物の懸濁
液を形成する。この懸濁液を回転噴霧機へ供給し、冷却
により凝固して薬物分散物含有ビーズを形成する液滴を
形成させる。懸濁液は、噴霧機の回転ディスクへ約1kg
／hrの速度で供給される。回転速度は約3600rpmであ
る。凝固したビーズを回収し、微粒子、及びあらゆる大
きな粒子又は塊を除去するため、ふるい分ける。

【０１２７】次にこれらのビーズに、従来の流動床コー
ティング処理によって水透過性コーティングを施す。7
重量％のCA 389−10、PEG 3350及び18重量％の水から
なり、アセトン中に溶解したコーティング溶液を、攪拌
された容器内で調製する。このコーティング溶液を、Wu
rster挿入で合わせた底−噴霧流動床コーティング機（b
ottom−spray fluid bed coater）によりビーズ上に
噴霧コーティングする。コーティング重量が約15重量％
（コア重量に比較して）に達するまでコーティング溶液
を施す。薬物送達ポートは、使用環境において、ビーズ
のコア中へ水が吸収されてコア物質が膨張し、コーティ
ングを破断することにより形成される。次にコア物質が
コーティング中の破断部を通って押し出され、薬物分散
物の制御された放出をもたらす。

【０１２８】実施例10 固体非晶性分散物として形成される薬物の制御された放
出を与える多微粒子は、噴霧コーティング処理によって
薬物含有コアを作製し、これらのコアの周囲に水透過性
コーティングを施すことにより製造できる。薬物含有コ
アの作製には、薬物溶液を、従来の流動床コーティング
処理によってシードコア上に噴霧コーティングする。薬
物溶液は、アセトン中に溶解している1重量％の薬物、1
重量％の平均分子量600，000ダルトンのPEO、及び3重量
％のHPMCASからなる。この薬物溶液を、Wurster挿入で
合わせた流動床コーティング機中で、600μmの公称直径
を有する微結晶セルロース球（CELPHERE CP−507、FMC
Corporation、Philadelphia、Pennsylvania）上にコ
ーティングする。コアへのコーティングは、コーティン
グ重量がコアの元の重量の約100重量％に達するまで行
われる。薬物含有ビーズをも形成するこの噴霧コーティ
ング処理により、非晶性薬物分散物が形成される。

【０１２９】次にこれらのビーズに従来の流動床コーテ
ィング処理によって水透過性コーティングを施す。7重
量％のCA 389−10、PEG 3350 及び18重量％の水から
なりアセトン中に溶解したコーティング溶液を攪拌され
た容器内で調製する。このコーティング溶液を、Wurste
rインサートで合わせた下方噴霧流動床コーティング機
によりビーズ上に噴霧コーティングする。コーティング
重量がビーズの元の重量に比較して約15重量％に達する
までコーティング溶液を施す。薬物送達ポートは、使用
環境において、ビーズのコア中へ水が吸収されてコア物
質が膨張し、コーティングを破断することによりこれら
のコーティング中に形成される。次にコア物質がコーテ
ィング中の破断部を通って押し出され薬物分散物の制御
された放出をもたらす。

【図面の簡単な説明】

図1〜4は本発明の実施態様の略図である。図5〜7は本発
明の制御された放出形態により送達される様々な薬物の
放出速度及び比較した様々なコントロールの放出速度の
プロットを含むグラフである。

【図１】 コア12、コーティング18及び少なくとも1個
の送達ポート19よりなる「顆粒状コア」錠剤10を説明し
ている。コアは薬物含有組成物11、及び薬物含有組成物
11と均一に混合された膨張剤含有組成物14の多顆粒より
なる。

【図２】 薬物層組成物22及び膨張剤層組成物24を有す
るコア21、並びに、コアを包んでおり、コーティングを
貫通して薬物層22を剤形の外側と接続する少なくとも1
個の送達ポート29を有するコーティング28よりなる「2
層」錠剤20を説明している。

【図３】 膨張剤層組成物24を包む薬物層組成物22を有
するコア21、及び、コアを包んでおり、コーティングを
貫通して薬物層22を剤形の外側と接続する少なくとも1
個の送達ポート29を有するコーティング28よりなる「同
心状コア」錠剤30を説明している。

【図４】 図4は、膨張剤層組成物24の各側に2個の薬物
層組成物22a及び22bを有するコア21、並びに、コアを包
んでおり、コーティングを貫通して各薬物層22a及び22b
を剤形の外側と接続する少なくとも1個の送達ポート29
を有するコーティング28よりなる「3層」錠剤40を説明
するものである。

【図５】 図5は、実施例1の、3種類の剤形からの薬物
のin vitro溶解を説明している。

【図６】 図6は、実施例2の、3種類の剤形からの薬物
のin vitro溶解を説明している。

【図７】 図7は、実施例3の、2種類の剤形からの薬物
のin vitro溶解を説明している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/404 31/404 31/44 31/44 31/497 31/497 31/505 31/505 31/517 31/517 31/522 31/522 47/32 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 (72)発明者 ウィリアム・ジョン・キュラトロ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・インク，セントラル・リ サーチ・ディヴィジョン (72)発明者 スコット・マックス・ハービッグ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・インク，セントラル・リ サーチ・ディヴィジョン (72)発明者 ジェームズ・アラン・シュライヴァー・ナ イチンゲール アメリカ合衆国オレゴン州97708，ベンド, ピー・オー・ボックス 8026 (72)発明者 アヴィナシュ・ゴーヴィンド・ソンブレ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・インク，セントラル・リ サーチ・ディヴィジョン

Claims (48)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 放出制御型の剤形であって、 （a）浸透剤、並びに低溶解性の薬物からなるコアであ
   って、前記薬物が分散ポリマー中で前記薬物の固体分散
   物の形態であり、及び前記薬物の少なくとも大部分が非
   晶性であるもの；及び（b）前記コアの周囲の、実質的
   に水透過性のコーティングであって、前記コーティング
   中には少なくとも1個の送達ポートが存在し、前記コー
   ティングが水性使用環境から前記コアへの水の流入を制
   御して、前記コアの少なくとも一部が前記少なくとも1
   個の送達ポートを通って前記水性使用環境へ押し出さ
   れ、及び前記コーティングが前記薬物放出の間、非溶解
   性であり、かつ非侵食性であるもの；からなる、前記剤
   形。
2. 【請求項２】 前記薬物が実質的にすべて非晶性であ
   る、請求項1に記載の剤形。
3. 【請求項３】 前記薬物が本質的にすべて非晶性であ
   る、請求項1に記載の剤形。
4. 【請求項４】 前記コーティングがポリマー膜である、
   請求項1に記載の剤形。
5. 【請求項５】 前記ポリマー膜が半透過性である、請求
   項4に記載の剤形。
6. 【請求項６】 前記ポリマー膜が多孔性である、請求項
   4に記載の剤形。
7. 【請求項７】 前記ポリマー膜が少なくとも1つの非対
   称膜からなる、請求項4に記載の剤形。
8. 【請求項８】 前記少なくとも1個の送達ポートが前記
   コーティング中の孔からなる、請求項7に記載の剤形。
9. 【請求項９】 前記少なくとも1個の送達ポートがレー
   ザードリルにより形成される、請求項1に記載の剤形。
10. 【請求項１０】 前記少なくとも1個の送達ポートが前
    記使用環境中で形成される、請求項1に記載の剤形。
11. 【請求項１１】 前記少なくとも1個の送達ポートが、
    水溶性物質である栓を侵食することにより形成される、
    請求項10に記載の剤形。
12. 【請求項１２】 前記コーティングが、前記少なくとも
    1個の送達ポートを形成するように破断しうるものであ
    る、請求項10に記載の剤形。
13. 【請求項１３】 前記の少なくとも1個の送達ポート
    が、前記コーティングの比較的小さい部分の破断により
    形成される、請求項12に記載の剤形。
14. 【請求項１４】 前記破断が、前記コア中のくぼみを覆
    う前記コーティングの薄い部分で生じる、請求項13に記
    載の剤形。
15. 【請求項１５】 前記コーティングが、ポリ（アクリ
    ル）酸及びエステル、ポリ（メタクリル）酸及びエステ
    ル、ポリ（アクリル）酸及びエステルとポリ（メタクリ
    ル）酸及びエステルとのコポリマー、セルロースエステ
    ル、セルロースエーテル、並びにセルロースエステル／
    エーテルからなる群より選択されるポリマーで形成され
    る、請求項4に記載の剤形。
16. 【請求項１６】 前記コーティングが、ポリエチレング
    リコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレング
    リコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、
    ポリ（ビニルピロリドン）、エチルセルロース、ヒドロ
    キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
    ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエ
    チルセルロース、デンプン、デキストラン、デキストリ
    ン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ブロメライン、
    酢酸セルロース、非可塑化酢酸セルロース、可塑化酢酸
    セルロース、強化酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロ
    ース、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチル
    セルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロース、ニトロセルロース、二酢酸セルロース、
    三酢酸セルロース、酢酸アガー、三酢酸アミロース、酢
    酸ベータグルカン、三酢酸ベータグルカン、ジメチル酢
    酸アセトアルデヒド、酢酸エチルカルバミド酸セルロー
    ス、酢酸フタル酸セルロース、酢酸メチルカルバミド酸
    セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ジメトアミ
    ノ酢酸セルロース、酢酸エチル炭酸セルロース、酢酸ク
    ロロ酢酸セルロース、酢酸エチルシュウ酸セルロース、
    酢酸メチルスルホン酸セルロース、酢酸ブチルスルホン
    酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸p−
    トルエンスルホン酸セルロース、ニセアカシアゴムの三
    酢酸エステル、アセチル化ヒドロキシエチルセルロース
    を伴う酢酸セルロース、水酸化エチレンビニル酢酸、酢
    酸酪酸セルロース、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリ
    スルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリ
    ビニルハロゲン化物、ポリビニルエステル及びエーテ
    ル、並びに天然ワックス及び合成ワックスからなる群よ
    り選択されるポリマーから形成される、請求項4に記載
    の剤形。
17. 【請求項１７】 錠剤、カプセル、ビーズ、及び異なる
    薬物放出特性を有する少なくとも2つのタイプのビーズ
    の集合物からなる群より選択される剤形であり、及び前
    記使用環境がヒト胃腸管である、請求項1に記載の剤
    形。
18. 【請求項１８】 前記浸透剤が、浸透効果を有する溶
    質、及び水膨張性親水性ポリマーからなる群より選択さ
    れる、請求項1に記載の剤形。
19. 【請求項１９】 前記浸透剤が水膨張性であり、かつ前
    記固体分散物から実質的に分離されている、請求項18に
    記載の剤形。
20. 【請求項２０】 前記浸透剤及び前記固体分散物がそれ
    ぞれ別個の層に存在する、請求項19に記載の剤形。
21. 【請求項２１】 前記浸透剤が第1層中に存在し、前記
    固体分散物が第2層中に存在する、請求項20に記載の剤
    形。
22. 【請求項２２】 第3層中の固体分散物を含み、前記浸
    透剤が前記第1層及び前記第2層の間にある、請求項21に
    記載の剤形。
23. 【請求項２３】 前記固体分散物が前記浸透剤を包んで
    いる、請求項19に記載の剤形。
24. 【請求項２４】 前記浸透剤及び前記分散ポリマーが同
    一である、請求項1に記載の剤形。
25. 【請求項２５】 前記水膨張性親水性ポリマーが、親水
    性ビニル及びアクリルポリマー、アルギン酸ポリサッカ
    リド、ポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレングリコ
    ール、ポリプロピレングリコール、ポリ（2−ヒドロキ
    シエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ
    （メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビ
    ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
    ロリドン／ポリビニルアルコールコポリマー、酢酸ビニ
    ル、大きなポリエチレンオキシドブロックを含有する親
    水性ポリウレタン、カラゲーニン、ヒドロキシエチルセ
    ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
    ス、カルボキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
    ム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンテンガム、ク
    ロスカルメロースナトリウム、及びデンプングリコール
    酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項18に記
    載の剤形。
26. 【請求項２６】 前記水膨張性親水性ポリマーが、ポリ
    エチレンオキシド、ポリエチレングリコール、カルボキ
    シメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロース、ポリ（アクリル）酸、架
    橋ポリ（アクリル）酸、クロスカルメロースナトリウ
    ム、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群よ
    り選択される、請求項25に記載の剤形。
27. 【請求項２７】 前記コアがさらに溶解促進剤を含む、
    請求項1に記載の剤形。
28. 【請求項２８】 前記溶解促進剤が、有機酸及び有機酸
    塩；部分グリセリド；グリセリド；グリセリド誘導体；
    ポリエチレングリコールエステル；ポリプロピレングリ
    コールエステル；多価アルコールエステル；ポリオキシ
    エチレンエーテル；ソルビタンエステル；ポリオキシエ
    チレンソルビタンエステル；炭酸塩；及びシクロデキス
    トリンからなる群より選択される、請求項27に記載の剤
    形。
29. 【請求項２９】 前記固体分散物が噴霧乾燥により形成
    される、請求項1に記載の剤形。
30. 【請求項３０】 前記分散ポリマーが（a）イオン化し
    うるセルロース誘導体ポリマー；（b）イオン化しない
    セルロース誘導体ポリマー；及び（c）ヒドロキシル、
    アルキルアシルオキシ、及び環状アミドからなる群より
    選択される置換基を有する、ビニルポリマー及びコポリ
    マー；からなる群より選択される、請求項1に記載の剤
    形。
31. 【請求項３１】 前記分散ポリマーが、ヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメ
    チルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチル
    セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト
    酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
    コール、及びポリビニルピロリドンとポリビニルアルコ
    ールとのコポリマーからなる群より選択される、請求項
    30に記載の剤形。
32. 【請求項３２】 前記薬物が、前記固体分散物を形成す
    る前に非晶性である、請求項29に記載の剤形。
33. 【請求項３３】 前記薬物が、前記固体分散物を形成す
    る前に結晶性である、請求項29に記載の剤形。
34. 【請求項３４】 前記コアがさらに賦形剤を含む、請求
    項1に記載の剤形。
35. 【請求項３５】 前記賦形剤が、界面活性剤、水溶性ポ
    リマー、pH制御剤、増量剤、結合剤、色素、潤滑剤、抗
    酸化剤及び風味剤からなる群より選択される、請求項34
    に記載の剤形。
36. 【請求項３６】 前記剤形が、使用環境中で前記剤形の
    与える前記薬物の最大濃度が、等量の非分散性薬物を含
    有する同一の剤形により構成されるコントロール剤形の
    少なくとも1．2倍であるものである、請求項1に記載の
    剤形。
37. 【請求項３７】 前記剤形が、使用環境中で前記剤形の
    与えるAUCが、等量の非分散性薬物を含有する同一の剤
    形により構成されるコントロール剤形の少なくとも1．2
    5倍であるものである、請求項1に記載の剤形。
38. 【請求項３８】 前記剤形が、哺乳類に経口投与された
    ときに前記剤形の与える血中薬物濃度AUCが、等量の非
    分散性薬物を含有する以外、同一である剤形により構成
    されるコントロール剤形の少なくとも1．25倍であるも
    のである、請求項1に記載の剤形。
39. 【請求項３９】 前記剤形が、前記コントロール剤形で
    観察されるt_maxよりも少なくとも30分長いが24時間より
    は長くないt_maxにおいて、血中最大薬物濃度を与えるも
    のである、請求項38に記載の剤形。
40. 【請求項４０】 前記薬物が、抗高血圧剤、抗不安剤、
    抗血栓剤、血糖低下剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン
    剤、鎮咳剤、抗炎症剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗
    精神病剤、認識強化剤、コレステロール低下剤、抗肥満
    剤、自己免疫疾患剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗
    生物質、抗ウイルス剤、抗性的不能症剤、抗腫瘍剤、鎮
    静剤、バルビタール、栄養剤、ベータブロッカー、催吐
    剤、制吐剤、利尿剤、抗凝固剤、強心剤、アンドロゲ
    ン、コルチコイド、同化剤、抗うつ剤、抗感染剤、冠状
    血管拡張剤、カーボニックアンヒドラーゼ阻害剤、抗真
    菌剤、抗原虫剤、胃腸剤、ドパミン作用剤、抗アルツハ
    イマー病剤、抗潰瘍剤、血小板阻害剤、及びグリコーゲ
    ンホスホリラーゼ阻害剤からなる群より選択されるもの
    である、請求項1に記載の剤形。
41. 【請求項４１】 前記薬物が、プラゾシン、ニフェジピ
    ン、トリマゾシン及びドキサゾシンからなる群より選択
    される抗高血圧剤である、請求項40に記載の剤形。
42. 【請求項４２】 前記薬物が抗精神病剤ジプラシドンで
    ある、請求項40に記載の剤形。
43. 【請求項４３】 前記薬物が血糖低下剤グリピジドであ
    る、請求項40に記載の剤形。
44. 【請求項４４】 前記薬物がシルデナフィル、及びその
    薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される抗性的
    不能症剤である、請求項40に記載の剤形。
45. 【請求項４５】 前記薬物が抗炎症剤（＋）−N−｛4−
    ［3−（4−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−2−シ
    クロペンテン−1−イル｝−N−ヒドロキシ尿素である、
    請求項40に記載の剤形。
46. 【請求項４６】 前記薬物がフルオキセチン、パロキセ
    チン、ベンラファキシン、セルトラリン、［3，6−ジメ
    チル−2−（2，4，6−トリメチル−フェノキシ）−ピリ
    ジン−4−イル］−（1−エチルプロピル）−アミン、及
    び3，5−ジメチル−4−（3’−ペントキシ）−2−
    （2’，4’，6’−トリメチルフェノキシ）ピリジンか
    らなる群より選択される抗うつ剤である、請求項40に記
    載の剤形。
47. 【請求項４７】 前記薬物が［R−（R^*S^*）］−5−クロ
    ロ−N−［2−ヒドロキシ−3−［メトキシメチルアミノ
    −3−オキソ−1−（フェニルメチル）プロピル］プロピ
    ル］−1H−インドール−2−カルボキサミド、及び5−ク
    ロロ−1H−インドール−2−カルボン酸［（1S）−ベン
    ジル−3−（（3R，4S）−ジヒドロキシピロリジン−1−
    イル−）−（2R）−ヒドロキシ−3−オキシプロピル］
    アミドからなる群より選択されるグリコーゲンホスホリ
    ラーゼ阻害剤である、請求項40に記載の剤形。
48. 【請求項４８】 ヒトの疾患又は障害の治療方法であっ
    て、 （a）浸透剤、並びに低溶解性の薬物からなるコアであ
    って、前記薬物が分散ポリマー中で前記薬物の固体分散
    物の形態であり、及び前記薬物の少なくとも大部分が非
    晶性であるもの；及び（b）前記コアの周囲の、実質的
    に水透過性のコーティングであって、前記コーティング
    中には少なくとも1個の送達ポートが存在し、前記コー
    ティングが水性使用環境から前記コアへの水の流入を制
    御して、前記コアの少なくとも一部が前記少なくとも1
    個の送達ポートを通って前記水性使用環境へ押し出さ
    れ、及び前記コーティングが前記薬物放出の間、非溶解
    性かつ非侵食性であるもの；からなる剤形を前記ヒトに
    投与することを含む、前記治療方法。