JP2000229887A - 医薬用固体分散物 - Google Patents

医薬用固体分散物

Info

Publication number
JP2000229887A
JP2000229887A JP2000032955A JP2000032955A JP2000229887A JP 2000229887 A JP2000229887 A JP 2000229887A JP 2000032955 A JP2000032955 A JP 2000032955A JP 2000032955 A JP2000032955 A JP 2000032955A JP 2000229887 A JP2000229887 A JP 2000229887A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
polymer
acetate
cellulose acetate
phthalate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000032955A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4065640B2 (ja
Inventor
Christian Babcock Walter
ウォルター・クリスチャン・バブコック
Thomas Freesen Dwayne
ドウェイン・トーマス・フリーセン
Alan Shriver Nightingale James
ジェームズ・アラン・シュライヴァー・ナイチンゲール
Maisoaa Shanker Ravi
ラヴィ・マイソアー・シャンカー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22384228&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2000229887(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JP2000229887A publication Critical patent/JP2000229887A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4065640B2 publication Critical patent/JP4065640B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬用固体分散物を提供する。 【解決手段】 前記課題を解決するために、本発明の組
成物は低溶解性医薬品及び少なくとも１種のポリマーを
含んで成る。分散物中の医薬品の少なくとも大部分は、
無定形である。ポリマーは、５０％の相対湿度で測定し
て少なくとも１００℃のガラス転移温度を有する。本発
明のもう１つの面は、同じ組成物を有するが、但し分散
物が５０％の相対湿度で少なくとも５０℃のガラス転移
温度を有する。本発明のもう１つの面において、組成物
は低溶解性医薬品及び安定化ポリマーを含んで成る。分
散物中の医薬品の少なくとも大部分は、無定形である。
組成物は、使用環境下で医薬品の濃度を増加する濃度増
大用ポリマーも含む。安定化ポリマーは、５０％の相対
湿度で濃度増大用ポリマーのガラス転移温度よりもより
高いガラス転移温度を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】低い溶解度の薬剤は、低い生物利
用性または不規則な吸収を示し、不規則性の度合いは、
例えば、投与レベル、患者の栄養状態および薬剤の形の
ような因子によって影響を受ける。低い溶解度の薬剤の
生物利用性を高めることは、多くの研究の主題である。
生物利用性を高めることは、吸収を改善するために溶液
中の薬剤の濃度を改良することにかかっている。
【０００２】
【従来の技術】ポリマー中に低い溶解度の薬剤を含む固
体の無定形分散物がインビトロ試験で水溶液に溶解する
か、または、インビボ試験で、例えば、胃腸（ＧＩ）管
内に存在するような体液に溶解するであろう薬剤の最大
濃度を高めることができ、ひいては、薬剤の生物利用性
を高めることは公知である。例えば、ポリマーのような
マトリックス内の薬剤の固体分散物は、例えば、マトリ
ックス物質内に薬剤の均質な溶液または溶融物を形成
し、続いて、溶剤を冷却するかまたは取り除くことによ
って混合物を凝固させることにより製造することができ
る。結晶質薬剤のこのような固体分散物は、２０年より
も長く公知であり、未分散結晶質薬剤を含む組成物と比
較して、経口投与する時に、高い生物利用性を示すこと
が多い。
【０００３】固体分散物を形成するための１つの方法
は、薬剤とポリマーとの組成物を形成するための薬剤と
ポリマーとを一緒に噴霧乾燥することを含む。例えば、
薬剤とポリマーとの噴霧乾燥した組成物は、Ｋａｉ ｅ
ｔ ａｌ．， ４４ Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕ
ｌｌ． ５６８−５７１ （１９９６）； Ｔａｋｅｕ
ｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， ３５ Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒ
ｍ． Ｂｕｌｌ． ３８００−３８０６ （１９８
７）； Ｄａｎｇｐｒａｓｉｒｔ ｅｔ ａｌ．，２１
Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ： ２３２３−２３
３７ （１９９５）； Ｂｅｒｄｅ ｅｔａｌ．， 米
国特許Ｎｏ．５，７００，４８５； Ｗａｎ ｅｔ ａ
ｌ．， １８ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａ
ｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ９９
７−１０１１ （１９９２）；および、Ａｋａｇｉ，米
国特許Ｎｏ．５，７２３，２６９により開示されてい
る。
【０００４】Ｋａｉ ｅｔ ａｌ．は、例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣ
Ｐ）またはカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥ
Ｃ）のような溶腸性ポリマーで；および、非溶腸性ポリ
マーヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
で；噴霧乾燥することにより、固体分散システムを形成
することを開示している。その薬剤は、無定形状態であ
ると記載されている。Ｋａｉ ｅｔ ａｌ．は、ポリマ
ー分散物内での薬剤の結晶化が固体分散配合物の貯蔵の
間に生じ、生物利用性の低下が生ずることは周知である
と記載している。その分散物は、密閉したガラスボトル
内で高温（６０℃）の乾燥させた貯蔵条件下で２ヶ月間
安定であると報告しているが、これは、貯蔵が乾燥条件
であることを意味している。
【０００５】Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．は、溶腸
性被覆ポリマー登録商標ＥＵＤＲＡＧＩＴおよびＨＰＭ
ＣＰ中のトルブタアミドの無定形固体分散物を開示して
いる。固体分散物は、噴霧乾燥によって製造されてい
る。その薬剤は、水溶性が低いと記載されている。著者
は、薬剤の無定形状態が乾燥条件下で十分に維持される
と記載している。しかし、著者は、固体分散物内の薬剤
の無定形状態が試料周りのまたは試料中の含水率に鋭敏
であることを強調している。
【０００６】米国特許Ｎｏｓ．４，３４３，７８９、
４，４０４，１８３および４，６７３，５６４は、全
て、微結晶質セルロース、ポリエチレンオキシド、ポリ
ビニルピロリドンおよびセルロース系ポリマー、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート内に薬剤の固体無定形分散物を含む血管拡張剤
ニカルジピンの持続性組成物の類似した開示を有する。
しかし、分散物を形成するその好ましい方法は、長くて
時間のかかるボールミル粉砕により、薬剤分散物を形成
するために、イオン化可能なセルロース系誘導体の濃度
を高め、薬剤安定性とすることを全く認識していない。
【０００７】その他の方法、例えば、微粉砕、粉砕また
は溶剤蒸発により、ポリマーを含有する固体分散物を形
成することもまた公知である。例えば、Ｎａｋａｍｉｃ
ｈｉの米国特許Ｎｏ．５，４５６，９２３は、２軸スク
リュー押出機を使用して、固体分散物を形成するための
方法を開示している。Ｎａｋａｍｉｃｈｉは、生成する
組成物がＸ腺回折分析において結晶質薬剤を特性測定す
るピークの消失に気づくことにより固体分散物であるこ
とを確認している。Ｎａｋａｍｉｃｈｉは、分散物中の
薬剤の安定性は考慮していない。
【０００８】機械的プロセス、例えば、Ｎａｋａｍｉｃ
ｈｉによって使用されたプロセスは、いくつかの欠点を
有する。第１に、機械的なプロセスは、通常、分散物の
均一な均質性を達成することができない。混合後、薬剤
は、無定形状態にあってもよいが、分散物は、低い濃度
のポリマーを有する薬剤に富む領域にによって構成され
る。第２に、機械的混合プロセスは、薬剤を分解させる
かも知れない。これら２つの欠点は、分散物の均質性を
高めるためには、長時間または熱および圧力の過酷な条
件下で混合する必要があるので、相互に関連している。
混合時間が長いかまたは条件が過酷であると、多量の分
解した薬剤を生ずることが多い。
【０００９】Ｙｕａｓａ ｅｔ ａｌ．、４２ Ｃｈｅ
ｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．３５４−３５８ （１
９９９４）は、若干水溶性の薬剤の生物利用性を改良す
るために使用される固体分散物を開示している。ポリマ
ーは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）であ
る。ＨＰＣ／薬剤分散物は、溶剤蒸発によって製造さ
れ、これは、ついで、粉砕され、篩にかけられる。著者
は、薬剤が固体分散物内で無定形状態にあると報告して
いる。
【００１０】Ｎａｋａｎｏ ｅｔ．ａｌ．の米国特許Ｎ
ｏ．５，３４０，５９１は、わずかに可溶な薬剤とセル
ロース性ポリマー類との固体分散物を開示している。分
散物は、加熱しつつ、薬剤とポリマーとを混合すること
によって形成される。発明者らは、その薬剤が無定形状
態であると記載している。
【００１１】Ｈａｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，３３
Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３８８−９１
（１９８５）は、ポリマーＨＰＭＣＰを使用する溶剤
蒸発法から製造される固体分散物を開示している。
【００１２】しかし、固体分散物は、概して、低い溶解
度の薬剤の当与を生ずるるために、商業的に使用されな
いままである。Ｋａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔａｋｅｕｃ
ｈｉｅｔ ａｌ．，およびＦｏｒｄ，Ｊ．Ｌ．，Ｐｈａ
ｒｍ． Ａｃｔａ． Ｈｅｌｖ．７５， （１９８６）
によって認められているように、低い溶解度の薬剤の分
散物で遭遇する問題は、これら分散物が貯蔵の間に変化
を受けやすいことであり、かくして、経時的に安定でな
いことである。このコンテキストにおける安定性は、物
理的安定性を言い、ポリマー内の薬剤の固体無定形分散
物中に存在する薬剤が薬剤の豊富な領域内へ分離し、お
よび／または、経時的に、少なくとも一部、結晶質状態
へと変化しやすい傾向があることを示す。大部分の薬剤
または薬剤配合物は、周囲温度；および、５０％を上回
ることの多い相対湿度（大気水分）で貯蔵される。この
ような薬剤配合物は、このような環境中で、可能な限り
物理的に安定である必要がある。安定性は、少なくとも
１ヶ月間観測される必要あるが、変化することのない生
物利用性を生ずるためには、理想的には、２年以下の期
間観測される必要がある。さもなくば、このような薬剤
配合物は、処方箋および患者による使用について具体的
な取り扱いおよび制限を必要とする。
【００１３】現在の薬剤の固体分散物での主要な問題
は、調製後、短期間に投与される場合、その分散物は、
低い溶解度の薬剤の高い生物利用性を示すことが可能で
あるものの、生物利用性は、典型的には、典型的な貯蔵
環境中で、経時的に、低下する。このような固体分散物
は、分散物中に存在する薬剤が、貯蔵、特に、高温およ
び高湿での貯蔵の際に、結晶質形へと戻るように物理的
に不安定性であることが多い。したがって、分散物は、
薬剤の生物利用性が経時的に変化するので、薬剤の適切
な投与を生ずるために使用することができない。
【００１４】このような理由により、分散物の安定性を
改良するために、数多くの研究者が探求した。安定な分
散物は、薬剤が高度に可溶性であり、それによって、熱
力学的に安定な固溶体を得ることのできるマトリックス
物質を使用することによって最もよく達成されると広く
考えることができる。例えば、Ｃｈｉｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．， ５８， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １５
０５ （１９６９）；Ｓｊｏｋｕｉｓｔ ｅｔ ａ
ｌ．， ７９ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １２０ （１９９２）； Ｓ
ｈｅｅｎ ｅｔａｌ．， １１８ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ２２１（１９９５）；
および、Ｄｏｒｄｕｎｏｏ ｅｔ ａｌ．， １７，
Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． ＆ Ｉｎｄｕｓｔ． Ｐｈａｒ
ｍ． １６８５ （１９９１）参照。遺憾ながら、この
アプローチもまたいくつかの欠点を有する。第１に、当
該薬剤の各々について、熱力学的に安定な固溶体を形成
する個々のポリマーを見出すことが困難である。熱力学
的安定性は、薬剤とポリマーとの間の相互作用に依存
し、これは、十分には理解されておらず、経口剤形に使
用することの許容可能なポリマーの数は、かなり制限が
ある。第２に、薬剤とポリマーとの熱力学的に安定な分
散物は、典型的には、薬剤の分散物中での低い濃度での
み可能である。これには、慣用的な剤形（例えば、ピ
ル、錠剤またはカプセル）によって投与することのでき
ることが多い薬剤とともに投与される多量のポリマーを
必要とし、実際的ではない。
【００１５】したがって、所望されるのは、薬剤がその
平衡値よりも高い濃度で存在する、特に、分散物につい
て、典型的な貯蔵環境中での分散物の安定性を改良する
とともに、優れた生物利用性を提供する低い溶解度の薬
剤のポリマー内での分散物を含む組成物である。
【００１６】
【課題を解決するための手段】第１の態様において、本
発明は、低い溶解度の薬剤と特定のポリマー類の少なく
とも１種とを含む固体分散物を含む組成物を提供する。
生成する分散物内の薬剤の少なくとも主要な部分は、無
定形である。分散物は、溶剤処理法によって製造され
る。ポリマーは、相対湿度５０％で測定して少なくとも
１００℃のガラス転移温度を有する。
【００１７】薬剤という用語は、動物、特に、ヒトに投
与する時に、有益な予防学的および／または治療学的特
性を有する化合物を慣用的に示す。
【００１８】本発明のもう１つの態様は、（１）分散物
それ自体が相対湿度５０％で測定したガラス転移温度少
なくとも５０℃と、（２）その分散物がいずれかの方法
によって形成することができることによって特徴づけら
れる以外は、同組成物を含む。
【００１９】本発明の第３の態様において、低い溶解度
の薬剤と安定化ポリマーとを含む固体分散物を含む組成
物が提供される。この組成物は、また、使用環境に晒さ
れる時に、薬剤の最大測定濃度を高める濃度増大ポリマ
ーを含む。安定化ポリマーは、濃度を高めるポリマーの
ガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。
【００２０】本発明の第４の態様において、低い溶解度
の薬剤と、セルロース系ポリマーの個々の類の少なくと
も１種を含む固体分散物を含む組成物が提供される。ポ
リマーは、相対的な湿度５０％で測定して少なくとも１
００℃のガラス転移温度を有する。
【００２１】本発明の第５の態様において、低い溶解度
の薬剤と、少なくとも１種のポリマーとを含む固体分散
物を含む組成物が提供される。薬剤の少なくとも主要部
分は、分散物に一度分散させた時に、無定形である。ポ
リマーは、５０％相対湿度で測定して少なくとも１００
℃のガラス転移温度を有する。分散物は、実質的に均質
である。好ましくは。分散物は、１つのガラス転移温度
を示す。
【００２２】本発明の第６の態様において、患者に、薬
剤を含有する分散物および濃度を高めるポリマーを投与
することによって、病気を治療するための方法が提供さ
れる。分散物は、低い溶解度の薬剤と少なくとも１種の
安定化ポリマーとを含み、安定化ポリマーは、濃度を高
めるポリマーのガラス転移温度よりも高いガラス転移温
度を有する。濃度を高めるポリマーは、当量の未分散薬
剤を含む対照組成物に対し、使用環境内で最大薬剤濃度
を高める。
【００２３】本発明は、従来技術に優るいくつかの利点
を有する。低い溶解度の薬剤とポリマーとの固体分散物
は、使用水性環境中の薬剤の高濃度を生ずることによっ
て、低い溶解度の薬剤の生物利用性を高めることができ
る。本発明は、他の固体分散物と比較して、典型的な貯
蔵環境において驚くほど安定な組成物を提供する。した
がって、本発明の組成物は、結晶質形態で、高い生物利
用性を有しない低い溶解度の薬剤の使用を可能とし、ま
た、薬剤の投薬を減らすために生物利用性を高めること
もできる。さらに、本発明は、水性使用環境中での薬剤
の優れた生物利用性を提供する。
【００２４】本発明の前述およびその他の特性ならびに
利点は、添付の図面を参考にして、本発明についての以
下の詳細な記載を考慮するとさらに容易に理解されるで
あろう。
【００２５】
【発明の実施の形態】本発明の第１の態様は、低い溶解
度の薬剤と、少なくとも１種のポリマーとを含む固体分
散物を含む組成物を提供する。固体分散物および適した
ポリマーおよび薬剤を以下に詳細に考察する。
【００２６】固体分散物 本発明の個体分散物は、低い溶解度の薬剤と、少なくと
も１種のポリマーとを含む。分散物における少なくとも
大半の部分は、結晶質状態というよりもむしろ無定形で
存在する。“無定形”という用語によっては、単に、薬
剤が非結晶質状態にあることを意味する。無定形薬剤
は、純粋な薬剤相として、ポリマー全体に均質に分散さ
れた固溶体として、または、または、これらの状態のい
ずれかの組合わせまたはそれらの中間にあるものとして
存在する。本明細書で使用する場合、薬剤の“大半の部
分”という用語は、一度、分散物に分散させた時に、薬
剤の少なくとも６０％が結晶質形よりもむしろ無定形形
になることを意味する。好ましくは、分散物の薬剤は、
実質的に、無定形である。本明細書で使用する場合、
“実質的に無定形”という用語は、結晶質形の薬剤の量
が２０％を上回らないことを意味する。さらに好ましく
は、分散物中の薬剤が“ほとんど完全に無定形”である
ということは、結晶質形の薬剤の量が粉末Ｘ線回折また
は示差走査熱量法（“ＤＳＣ”）またはいずれかの他の
標準的な定量手段によって測定して１０％を上回らない
ことを意味する。
【００２７】一般的にいえば、固体分散物は、物理的に
安定ではなく、分散物に存在する無定形薬剤は、経時的
に、再結晶する傾向がある。これは、ポリマー中の薬剤
の濃度がその平衡値より高いか、または、過飽和である
場合に、特に真である。このような分散物は、過飽和固
溶体と考えることができる。このような過飽和固溶体
は、熱力学的に安定ではない。経時的に、このような固
体分散物は、２つ以上の相の混合物に分離し、１つの相
は、薬剤に富み、他の相は、ポリマーに富む。薬剤に富
む相は、概して、結晶質または無定形の薬剤を含有し、
他の相は、概して、薬剤が（薬剤に富む層）よりも低い
濃度であり、ポリマー中の平衡濃度またはそれに近い平
衡濃度である薬剤とポリマーとの固溶体を含有する。薬
剤に富む相内部の薬剤は、結晶質または無定形であって
もよい。さらに、経時的に、ポリマーから分離した薬剤
に富む相内部の無定形薬剤もまた結晶化する傾向があ
る。低い溶解度の薬剤の無定形形または結晶質形の生物
利用性は、通常、ポリマー中の無定形薬剤分散物のその
生物利用性よりもはるかに低いので、薬剤に富む相の分
離は、概して、生物利用性における低下を生ずる。かく
して、経時的に、固体分散物中の薬剤の生物利用性は、
無定形または結晶質薬剤として分離する薬剤の量が多く
なるにつれて減少する傾向がある。
【００２８】しかし、比較的長い時間、すなわち、数ヶ
月または数年ほども長い時間にわたって、物理的に安定
な分散物が製造することができることが測定された。驚
くべきことに、分散物の安定性が分散物のガラス転移温
度（“Ｔg”）および分散物の均質化の度合いに関連す
ることが見出された。本明細書で使用する場合、“安定
性”における変化とは、分散された無定形状態から典型
的な貯蔵環境中で経時的に薬剤に富む無定形または結晶
質状態として薬剤が存在する状態へと薬剤の変化する速
度を言う。このような変化は、概して、ひいては、哺乳
動物に投与する時に、薬剤の生物利用性を低下させる。
多くの場合に、分散された無定形状態から分散物におけ
る結晶質状態への薬剤の変化の速度は、分散物のＴgの
上昇につれて低下することが見出された（例えば、分散
物は、安定性の改良を示す。）。かくして、分散物内の
無定形薬剤が結晶化する速度は、分散物のＴgを上昇さ
せることによって低下させることができる。薬剤および
ポリマー分散物を安定化させるための慣用的なアプロー
チは、熱力学的に安定な分散物を形成する特定の薬剤／
ポリマー対を見出すことであったので、これは、予想だ
にし得なかったことである。
【００２９】熱力学的に安定な分散物を見出す試みの慣
用的なアプローチとはまさしく対照的に、それらが熱力
学的に安定でなくとも、本質的に動力学的に安定な固体
分散物を製造することができることが測定された。特定
の理論と結び付けようとするのではないが、無定形物質
のＴgは、その構成成分の移動度に関係すると考えられ
る。分散物のＴgが高くなると、したがって、分散物内
での薬剤の移動度を抑制することができる。かくして、
固体分散物のＴgの上昇により、薬剤の移動度は、低下
し、したがって、相対的に純粋な領域を形成するその能
力も低下し、それらが無定形または結晶質であっても、
抑制することができる。無定形薬剤に富む領域形である
場合、このような領域に存在する薬剤は、概して、本来
の分散物におけるその結晶化の速度と比較して、迅速
に、結晶化する。さらに、最初に、実質的に均質な分散
物、すなわち、その薬剤が薬剤に富む領域に存在しない
分散物を生ずることによって、薬剤は、ポリマーによっ
て安定化される傾向があり、結晶化を受けやすい傾向に
ある相対的に純粋な薬剤領域においては存在しない。
【００３０】本発明は、比較的安定な分散物にもまた適
用可能であり、それらが速度論的または熱力学的に安定
であるとすると、それらは、比較的純粋な無定形状状態
において、それら自体不安定な薬剤を含有しないと考え
られる。すなわち、本発明は、それらの純粋な無定形状
態において、結晶化を受けやすい傾向のある薬剤に適用
可能である。分散物のＴgを上昇させ、分散物が実質的
に均質となるように、ポリマー全体に薬剤を均一に分散
させることによって、比較的純粋な無定形薬剤領域の形
成を防止することが可能である必要があり、それによっ
て、無定形薬剤分散物を安定化させることができる。か
くして、本発明は、熱力学的に安定である分散物にも熱
力学的に不安定な分散物にも利用性を見出すことができ
る。
【００３１】良好な安定性を達成するためには、本発明
の分散物は、以下の特徴を有する必要がある。第１に、
分散物は、好ましくは、無定形薬剤がポリマー全体にわ
たって可能な限り均質に分散されるように実質的に均質
である。本明細書で使用する場合、“実質的に均質な”
という用語は、固体分散物内の比較的純粋な無定形領域
に存在する薬剤が比較的少なく、２０％未満のオーダ
ー、好ましくは、１０％未満のオーダーである。分散物
は、若干の薬剤に富む領域を有してもよいが、分散物そ
れ自体は、分散物が実質的に均質であることを立証する
１個のＴgを有することが好ましい。これは、純粋な無
定形薬剤粒子と、概して、薬剤の１つのＴ gとポリマー
の１つのＴgとを示す２つの別個のＴgを示す純粋な無定
形ポリマー粒子との物理的混合物と対照的である。それ
にもかかわらず、均質性の度合いは、薬剤を安定化する
条件において考えられる唯一の因子であるので、実質的
に均質でない分散物でさえも分散物のＴgを上昇させる
ことによって安定化させることができる。
【００３２】第２に、分散物のＴgは、比較的高い必要
がある。最も実際的な貯蔵条件下では、水が存在するの
で、固体薬剤分散物は、中程度の湿度（５０％〜７０％
のオーダーの相対湿度）の存在においてさえ安定である
必要がある。ポリマーおよび薬剤含量（分散物を構成す
る薬剤の重量％）は、生ずる分散物のＴgが、相対湿度
（“ＲＨ”）約５０％を有する湿潤空気と平衡である時
に、少なくとも３０℃（すなわち、典型的な貯蔵環
境）、好ましくは、５０℃より高くなるように選択する
必要がある。本明細遺書で使用する場合、相対湿度は、
貯蔵雰囲気（典型的には、大気）中の水の分圧を貯蔵温
度時間１００％での純粋な水の分圧で割ったものとして
与えられる。２つ（またはそれより多い）Ｔgが観測さ
れる場合には、ＲＨ約５０％で湿潤空気と平衡となった
時に生ずる分散物の最も低いガラス転移温度が、少なく
とも３０℃、好ましくは、５０℃である。ここで、物質
の移動度は、温度、特に、物質のＴg近傍の温度の関数
として大きく変化することに留意する必要がある（例え
ば、Ｃ． Ｍ． Ｒｏｌａｎｄ ａｎｄ Ｋ． Ｌ．Ｎ
ｇａｌ （１０４， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓ．
２９６７−２９７０（１９９６））およびＲ． Ｂｏｈ
ｍｅｒ， ｅｔ ａｌ． （９９ Ｊ． Ｃｈｅｍ．
Ｐｈｙｓ． ４２０１−４２０９ （１９９２）参照。
これらは、ガラスの”もろさ（ｆｒａｇｉｌｉｔｙ）”
を考察している。）。もろさは、本質的に、ガラス状物
質の平均緩和時間のｌｏｇ勾配（ｔａｕ）対ガラスのＴ
g近傍の温度の尺度である。ここで考えるタイプのガラ
ス類のもろさは、おおよそ移動度に比例するｔａｕが、
温度の１０℃ごとの上昇について５倍〜２０倍増大する
ことができるほど十分に高くともよい。かくして、例え
ば、それらのＴg直下の温度でのガラス状物質につい
て、移動度は、１０°Ｋ上昇ごとに１０倍増大すること
ができる。かくして、物質の５または１０℃のＴgの上
昇は、実質的に、物質の安定性を増大させることができ
る。
【００３３】本明細書で使用するＴgは、ガラス状物質
が、徐々に加熱されると、ガラス状態からゴム状態へと
比較的速い（例えば、１０から１００秒の）物理的変化
を受ける特性温度である。ガラス転移領域は、緩和を便
宜的な時間測定することができるような、概して、ガラ
ス状態の物質の構造緩和時間が数秒から数十分の範囲内
に入る温度領域である。特に、Ｍｏｙｎｉｈａｎ， ｅ
ｔ ａｌ．（２７９Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ． １５−３５ （１９７６））は、このＴg
で物質について広く受け入れられる平均緩和時間（ｔａ
ｕ）が、ほぼ１００秒であると記載している。以下に記
載するように、科学者たちによって、この定義に見合う
ガラス物質のＴgを測定するためのいくつかの技術が開
発された。ポリマーの場合、加熱の際に生ずるいくつか
の物理的な変化が典型的には存在する。これら変化の各
々は、ポリマーの移動度の増大に対応する。これら転移
は、α、β、γによって表され、ここで、αは、最も高
い温度事象であり、βは、次に高く、γは、その次であ
る。本明細書で使用されるＴgは、α転移を称す。この
温度領域では、いくつかの重要な物質の性質、例えば、
比熱、機械的なモジュラス、緩和速度、長い範囲の分子
移動度および温度に伴う体積変化における不連続な変化
が存在する。
【００３４】多くの因子がポリマーのＴgに影響を及ぼ
すが、そのうち最も重要なものは、化学的な構造および
分子量である。概して、高レベルの水素結合、極性相互
作用およびπ電子相互作用ならびにポリマー骨格および
高分子量のいくつかの組合せをを有する有機物質は、Ｔ
g値をより高くする。
【００３５】例えば、ポリマー、薬剤または分散物のよ
うな無定形物質のＴgは、いくつかの技術、例えば、動
的機械的アナライザー（ＤＭＡ）、膨張計、誘電率アナ
ライザーによる技術、および、示差走査熱量計（ＤＳ
Ｃ）による技術によって測定することができる。各技術
によって測定される正確な値は、幾分変化するが、通
常、相互に１０℃から３０℃内に入る。変化する理由
は、測定の性質にある。例えば、ＤＭＡは、振動する機
械的な応力に対する（弾性または非弾性の）機械的応答
を測定する。対照的に、ＤＳＣは、試料に入ったり出た
りする合計の熱流量を温度の関数として測定する。いず
れの場合にも、ガラス転移が見られるが、原則的には、
ＤＭＡ測定において見られるＴgがＤＳＣによって測定
されるものと比較して、（典型的には、１０−２０℃）
高い温度で生ずる。これは、ＤＳＣ実験が分子間の結合
を破壊し、占めるコンホメーション状態の数を高める熱
流量を測定し、他方、ＤＭＡが、大きな機械的性質が顕
微鏡的な変化の結果として如何に変化するかを測定し、
これは、高温では必ず生ずる。
【００３６】２つの無定形物質の均質なブレンドについ
てのＴgは、多くの薬剤およびポリマーについておおよ
その場合であるように、２つの構成成分の密度が類似し
ているところで評価することができる。以下の数式は、
ゴードン−テイラーの式と称され（Ｍ． Ｇｏｒｄｏｎ
ａｎｄ Ｊ． Ｓ． Ｔａｙｌｏｒ， ２ Ｊ．ｏｆ
Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍ． ４９３−５００ （１
９５２））、２つの構成成分混合物のＴg,1,2を近似す
る： Ｔg,1,2＝（ｗ1Ｔg1＋Ｋｗ2Ｔg2）／（ｗ1＋Ｋｗ2） 〔ここで、ｗ1およびｗ2は、構成成分１および２の重量
分率であり；Ｔg1およびＴg2は、それぞれ、構成成分１
および２のガラス転移温度（ケルビン温度）〕であり；
Ｔg,1,2は、構成成分１および２の混合物のガラス転移
温度であり；Ｋは、２つの化合物の自由体積に関する定
数である。〕 対応する数式は、より多数の構成成分の混合物について
書き表すことができる。それは、分散物のＴgが先に記
載した（５０％ＲＨでのＴg＞３０℃；好ましくは、５
０％ＲＨでのＴg＞５０℃）安定性判定基準に合致する
ように、これら数式（および多くの無定形薬剤のＴgが
かなり低いという事実）に従い、第１に、分散物の有意
な部分は、比較的高いＴgを有するポリマーを含む必要
があり、第２に、平衡含水率（水は、約１３５−１３８
°Ｋの無定形Ｔgを有する）が低い必要がある。第３
に、分散物の薬剤含有率は、過度に高すぎてはならな
い。これは、無定形薬剤それ自体が湿潤空気の存在で低
いＴgを有する場合に、特に真である。分散物の種々の
構成成分の量は、したがって、分散物の生ずるガラス転
移温度が５０％ＲＨで測定される３０℃よりも高く、好
ましくは、５０％相対湿度で測定される５０℃より高く
なるように選択されるであろう。
【００３７】かくして、薬剤分散物のＴgは、高くする
ことができ、したがって、分散物の安定性は、薬剤含量
を低く、ポリマー含量を高く保つことによって高くな
る。相対的な意味において、これは、ポリマー類が本発
明以外となる十分に低いＴgを有するポリマーからなる
分散物でさえ然りである。かくして、例えば、５０％Ｒ
ＨでのＴg約９０℃を有するＨＰＭＣＰのようなポリマ
ー中の薬剤の分散物は、薬剤含量が低い限り（例えば、
約１０−２０重量％以下のオーダー）、５０℃より高い
Ｔgを有することができる。安定な分散物は、公知の中
程度のＴgを有するポリマーにおいて低い濃度で薬剤を
均質に分散させることにより製造しうるという事実にも
かかわらず、このような分散物は、大量の分散物を必要
とするので、慣用的な剤形、例えば、錠剤に使用するの
は実際的ではないことが多い。かくして、例えば、治療
学的適用量１００ｍｇを有する薬剤は、単一経口剤形、
例えば、錠剤に組込むのに非実際的とするのに１０重量
％の薬剤分散物１０００ｍｇを必要とするであろう。こ
れとは対照的に、同一薬剤の本発明の高いＴgポリマー
内での分散物は、はるかに高い薬剤負荷（例えば、２０
−３０％）を有し、なお、良好な安定性のために十分に
高いＴg（Ｔg＞３０℃、または、好ましくは、Ｔ g＞５
０℃）を有する。
【００３８】ガラス転移は、速度論的プロセスであるの
で、Ｔgを測定するためのタイムスケールは、また、測
定されるＴgへの影響を有する。熱量計実験について、
ガラス転移温度は、熱量計の走査速度に依存し、速い走
査速度については、より高い温度で生ずる。本明細書で
使用する場合、物質のＴgの数値をいう時、物質のＴ
gは、１０℃／分の走査速度でＤＳＣを使用すると、測
定されるのは、最も高いα転移であり、それについて
は、物質は、特定のＲＨで予め平衡であった。また、Ｄ
ＳＣ実験の間に、吸収される水の損失を最小とするため
に、試料は、適当なＲＨの平衡に従い、気密試料ホルダ
ー、例えば、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３０μｌ，２
−気圧アルミニウム自動サンプラーＤＳＣパンにシール
される必要がある。
【００３９】経時的な分散物の安定性は、種々の方法で
測定することができる。第１に、分散物を適当なインビ
トロ試験溶液、例えば、Ｍｏｄｅｌ Ｆａｓｔｅｄ Ｄ
ｕｏｄｅｎａｌ（“ＭＦＤ”）溶液に溶解した時に生ず
る最大薬剤濃度（“ＭＤＣ”）における変化を測定する
ことができる。インビトロで測定されるこのＭＤＣは、
インビボでの分散物の生物利用性に相関することが示さ
れた。また、薬剤濃度対時間のプロットの積分である曲
線下の面積の変化（“ＡＵＣ”）もまた測定することが
できる。ＡＵＣは、試験溶液中の薬剤濃度を経時的にプ
ロットすることによってインビトロ溶解試験について測
定することができ、あるいは、患者の血液中の薬剤濃度
を経時的にプロットすることによってインビボ試験につ
いて測定することができる。ＡＵＣは、十分に理解さ
れ、薬学的技術においてツールとしてしばしば使用さ
れ、例えば、Ｗｅｌｌｉｎｇ， “Ｐｈａｒｍａｃｏｋ
ｉｎｅｔｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ Ｍａｔｈｅ
ｍａｔｉｃｓ，”ＡＣＳ Ｍｏｎｇｒａｐｈ １８５
（１９８６）に詳しく記載されている。また、安定性
は、分散物内の薬剤の物理的状態（結晶質−無定形）に
おける変化を評価することによって測定することができ
る。特に、分散物の結晶質状態の薬剤の分率は、いずれ
かの標準的な物理学的測定、例えば、Ｘ線回折または走
査電子顕微鏡（“ＳＥＭ”）分析によって測定すること
ができる。
【００４０】好ましい実施態様において、固体分散物を
含む組成物は、薬剤の高い生物利用性を提供する。分散
物のＭＦＤ溶液へのインビトロ溶解は、インビボ特性お
よび生物利用性のよいインジケータであることが測定さ
れた。特に、分散物は、それをＭＦＤ溶液に加え、溶解
を促進するために攪拌することによって溶解試験するこ
とができる。好ましくは、本発明の分散物は、当量の未
分散薬剤を含む対照組成物の平衡濃度と比較して、因子
少なくとも１．５による薬剤のＭＤＣを生ずる。比較組
成物は、便宜上、試験組成物のポリマーの重量に対して
当量の未分散薬剤単独である（例えば、典型的には、の
最も熱力学的に安定な結晶質形における単独の結晶質薬
剤、または、薬剤の結晶質形が未知である場合、対照
は、無定形薬剤単独）か、または、未分散薬剤プラス不
活性希釈剤の重量である。さらに好ましくは、本発明の
固体分散物によって達成される薬剤のＭＤＣは、因子少
なくとも３、さらに好ましくは、因子少なくとも５、対
照の平衡薬剤濃度上回る。
【００４１】これとは別に、本発明の分散物は、0〜90
ないし１２００分の溶解時間について、当量の未分散薬
剤を含む対照組成物のそれよりも１．２５倍高いインビ
トロ溶解試験でのＡＵＣを提供する。
【００４２】あるいは、本発明の分散物は、当量の未分
散薬剤を含む対照組成物を投与する時に見られるそれよ
りも１．２５倍より高い血液中の薬剤濃度におけるＡＵ
Ｃを提供する。
【００４３】高い生物利用性を評価するための典型的な
試験は、（１）十分な量の対照組成物、典型的には、薬
剤単独を、インビトロ試験媒体、典型的には、ＭＦＤ溶
液に溶解して、薬剤の平衡濃度を達成し；（２）全ての
薬剤が溶解した場合に、理論的な濃度が因子少なくとも
２だけ未分散薬剤の平衡濃度を上回るように、当量の試
験媒体中に分散物の十分な量を溶解させ；（３）試験媒
体中の分散物の測定されるＭＤＣが未分散薬剤の平衡濃
度のそれの少なくとも１．５倍であるか否かを測定する
ことによって、行うことができる。溶解した薬剤の濃度
は、典型的には、薬剤をサンプリングし、ＭＤＣを確か
めることができるように、濃度対時間をプロットするこ
とによって、時間の関数として測定される。測定誤差を
生ずる薬剤粒状物を避けるために、試験溶液は、濾過す
るかまたは遠心分離される。“溶解させた薬剤”とは、
典型的には、０．４５μｍのシリンジフィルターを通過
する物質か、または、上澄み液に留まり、続いて、遠心
分離される物質をさす。濾過は、Ｓｃｉｅｔｉｆｉｃ
Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓにより登録商標ＴＩＴＡＮの下に販
売されている１３ｍｍ、０．４５μｍポリビニリドンジ
フルオライドシリンジフィルターを使用することによっ
て行うことができる。遠心分離は、典型的には、ポリプ
ロピレンミクロ遠心分離チューブ内で、１３，０００Ｇ
で６０秒間遠心分離することによって行うことができ
る。その他の同様の濾過または遠心分離法を使用するこ
とができ、有用な結果が得られる。例えば、その他のタ
イプのミクロフィルターを使用することにより、上記記
載したフィルターにより得られる値よりも幾分高いかま
たは低い（±１０−４０％）値を生ずるが、なお、好ま
しい分散物の特定が可能である。“溶解させた薬剤”の
この定義は、モノマーの溶媒和された薬剤分子のみなら
ず、広い範囲の種、例えば、薬剤凝集体、ポリマーおよ
び薬剤の混合物の凝集体、ミセル、高分子ミセル、コロ
イド粒子のサブミクロンのような定義を有するポリマー
／薬剤アセンブリ；ナノ結晶、ポリマー／薬剤複合体；
および、上記した溶解試験において、濾液または上澄み
液中に存在するようなその他の薬剤含有種を包含するこ
とが理解されるであろう。
【００４４】本発明の分散物における薬剤の生物利用性
は、また、動物またはヒトのインビボで、このような測
定をなすための慣用的な方法を使用し、試験することが
できる。インビボ試験、例えば、組換研究を使用して、
上記したような対照組成物を投与された試験対象が血液
中の薬剤濃度対時間ＡＵＣと比較して、分散物を投与さ
れた試験対象について、分散物が、血液（血清または血
漿）対曲線下の時間面積（ＡＵＣ）で高い薬剤濃度を生
ずるか否かを測定することができる。インビボ組換研究
において、“試験分散組成物”は、１２人以上のヒトの
半数の群に投与され、適当なウオッシュアウト時間（例
えば、一週間）後、同対象に、“試験分散組成物”とし
て当量の未分散薬剤を含む“対照組成物”が投与され
る。群の他の半分には、最初に、対照組成物を投与し、
続いて、試験分散組成物を投与する。生物利用性は、各
群について測定した曲線下の面積（ＡＵＣ）として測定
される。ＡＵＣのインビボ測定は、横軸（ｘ−軸）に沿
う時間に対して座標軸（ｙ軸）に沿って薬剤の血清また
は血漿濃度をプロットすることによってなされる。概し
て、ＡＵＣについての値は、患者試験個体群における全
ての対象から採取される値の数を表し、したがって、全
体の試験個体群にわたって平均化された値を意味する。
試験分散物組成物が投与された個体群についてのＡＵＣ
を測定し、それを対照組成物が投与された同個体群につ
いてのＡＵＣと比較することによって、試験分散物組成
物は、評価することができる。ＡＵＣの測定は、周知の
処方であり、例えば、前述したＷｅｌｌｉｎｇ ＡＣＳ
Ｍｏｎｏｇｒａｐｈに記載されている。
【００４５】分散物ポリマー 本発明の分散物に使用するのに適したポリマーは、上記
した分散物についてＴ gを生ずるように選択される。ポ
リマーは、生理学的に適当なｐＨ（例えば、ｐＨ１−
８）で、水溶液に少なくとも若干の溶解度を有する必要
がある。不活性ないずれのこのようなポリマーも適して
いる必要がある。“不活性”という用語は、望ましくな
いほど反応性であるか、または、生物活性であることを
単に意味するのではなく、なおまた、薬剤の生物利用性
に決定的に影響を及ぼすことができることを意味する。
ポリマーは、また、それが哺乳動物、例えば、ヒトに経
口投与許容可能な意味において、生物学的に不活性また
は非毒性である必要がある。分散物に存在するポリマー
の量は、分散物の約２０重量％〜約９９重量％の範囲で
あってもよい。ポリマーの好ましい類は、セルロース系
ポリマーおよびそれらのエステル類ならびにそれらのエ
ーテル類；および、いわゆる、“溶腸性”および“非溶
腸性”ポリマー類を含む混合エステル類およびエーテル
類である。
【００４６】上記考察したように、ポリマーのＴgは、
生ずる分散物が比較的高い（５０％ＲＨにおいて３０℃
より高い）Ｔgを有するに十分なほど高い必要がある。
乾燥した時に（例えば、ＲＨ約１０％以下に等しい水分
含量）、１４０℃より高いＴ gを有するポリマーは、水
分から保護される場合、固体分散物について良好な安定
性を生ずるものの、それらは、周囲水分レベル（例え
ば、３０−９０％のＲＨ）に晒した時に不安定となるこ
とが多い。かくして、分散物は、５０％を上回る相対湿
度に従う状態で貯蔵することができるので、高い相対湿
度で比較的高いＴ gを有するポリマーを選択することが
必要である。若干のポリマーは、含水率が上昇すると、
水の吸収の増大により、Ｔgの著しい低下を示す。図1
は、6種のポリマーについて相対湿度の関数として測定
したＴg値を示す。図1に示されているように、ポリビニ
ルピロリドン（ＰＶＰ）のＴgは、その他のポリマーに
ついてのＴgよりも、ＲＨが増大すると、はるかに速く
低下する。これは、所定のＲＨでＰＶＰにより吸収され
る水の量が他のポリマーよりもはるかに多いことによ
る。好ましくは、ポリマーは、５０％ＲＨで１０重量％
より多くは水を吸収しない。とにかく、ポリマーのＴg
は、湿潤空気と平衡状態にある時（５０％ＲＨ）に、比
較的高いままである。本発明の好ましい実施態様におい
て、ポリマーは、５０％ＲＨで少なくとも１００℃のＴ
gを有し、好ましくは、５０％ＲＨで少なくとも１０５
℃である必要があり、なおさらに好ましくは、５０％Ｒ
Ｈで少なくとも１１０℃である必要がある。前述したよ
うに、安定性は、Ｔgを少しだけ、５℃〜１０℃だけ上
昇させることにより、劇的に改良することができる。本
発明の範囲内のポリマー類としては、セルロースアセテ
ートフタレート（ＣＡＰ）およびセルロースアセテート
トリメリテート（ＣＡＴ）を挙げることができる。
【００４７】ポリマー名、例えば、“セルロースアセテ
ートフタレート”は、セルロース系ポリマーのヒドロキ
シル基の有意な部分にエステル結合により結合したアセ
テートおよびフタレート基を有するセルロースポリマー
のいずれかの属を称することに留意する必要がある。概
して、各置換基の置換の度合いは、ポリマーのその他の
判定基準が合致する限り、０．２〜２．８の範囲である
ことができる。“置換の度合い”とは、置換されたセル
ロース鎖上の糖繰り返し単位当たり平均数3個のヒドロ
キシルを言う。例えば、セルロース上のヒドロキシルの
全てがフタレート置換されている場合、置換のフタレー
ト度合いは、３である。実質的にポリマーの性質を変化
させない比較的少量付加されるさらなる置換基を有する
セルロース系ポリマーもまた各ポリマー属のタイプ内に
含まれる。
【００４８】さらに一般的には、本発明の要件に合致す
るポリマーの１つの類としては、ポリマーが置換の度合
い少なくとも０．２を有するエステル−またはエーテル
結合した芳香族置換基を有するセルロース系ポリマーが
挙げられる。芳香族置換基の有意な部分を有するセルロ
ース系誘導体は、本発明の利用性について望ましい高い
Ｔg値および低い水吸収値を有する。例として芳香族置
換基を挙げると、例えば、ベンゾエート、フェノキシお
よびエトキシフェニルである。要求される水溶性もまた
有するこのような芳香族置換ポリマーについては、十分
に親水性の基、例えば、ヒドロキシプロピルまたはカル
ボン酸官能基がポリマーに結合していることが望まし
い。このようなカルボン酸基は、カルボキシエチル基に
ついての場合のように、ポリマーにエーテル結合する
か、または、それらは、スクシネートについてのよう
に、エステル結合によって結合していてもよい。特に望
ましい置換基の類としては、それらが、高いＴgを促進
するための芳香族基と、水溶性を促進することのできる
イオン化可能なカルボン酸基とを提供するようなカルボ
ン酸官能性芳香族置換基を含むものである。カルボン酸
置換芳香族基は、セルロース骨格のヒドロキシル基によ
るか、または、他の置換基、例えば、ヒドロキシプロポ
キシのヒドロキシ基を介してエステルまたはエーテル結
合によってセルロース系ポリマーに結合していてもよ
い。エステル結合によって結合されていてもよいカルボ
ン酸置換芳香族基の例としては、フタレート、トリメリ
レート、ピリジンジカルボン酸の種々の異性体、テレフ
タレート、イソフタレート、および、これら基のアルキ
ル置換誘導体が挙げられる。エーテル結合により結合す
ることのできるカルボン酸置換芳香族基の例としては、
サリチル酸、アルコキシ安息香酸類、例えば、エトキシ
安息香酸またはプロポキシ安息香酸；アルコキシフタル
酸の種々の異性体、例えば、エトキシフタル酸およびエ
トキシイソフタル酸；アルコキシニコチン酸の種々の異
性体、例えば、エトキシニコチン酸；および、アルコキ
シピコリン酸の種々の異性体、例えば、エトキシピコリ
ン酸を挙げることができる。
【００４９】所望される物理的性質を得るために、ポリ
マーに他の置換基を付加させることもまた望ましい。エ
ステル置換基の例としては、低級カルボン酸残基、例え
ば、アセテート、プロピオネートおよびブチレート；Ｃ
１−Ｃ４アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシおよびブトキシ；および、Ｃ１−Ｃ４ヒドロ
キシアルコキシ、例えば、ヒドロキシエトキシ、ヒドロ
キシプロポキシおよびヒドロキシブトキシが挙げられ
る。
【００５０】これらセルロース系ポリマーの特に望まし
い部分集合としては、カルボン酸官能性芳香族置換基お
よびアルキレート置換基を有するものが挙げられる。ポ
リマーの例としては、セルロースアセテートフタレー
ト、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セ
ルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピ
ルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテ
ートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリ
メリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテー
ト、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリ
テート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセ
テートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピ
オネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメ
リテート、セルロースアセテートテレフタレート、セル
ロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテー
トピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロース
アセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロース
アセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒ
ドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテー
ト、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコ
チン酸セルロースアセテート、および、エチルピコリン
酸セルロースアセテートが挙げられる。
【００５１】エステル結合したフタレートまたはトリメ
リテート基と、アルキレート基とを有するセルロース系
誘導体がなおさらに好ましい。この類のポリマーの例と
しては、セルロースアセテートフタレート、メチルセル
ロースプロピルアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシメチ
ルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピ
ルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セル
ロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピル
セルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリレート、セルロースアセテー
トトリメリテート、セルロースプロピオネートトリメリ
テート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロ
ースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテ
ートイソフタレートである。
【００５２】最も好ましいポリマーは、セルロースアセ
テートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレ
ート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレ
ート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロー
スアセテートイソフタレートおよびセルロースアセテー
トトリメリテートが挙げられる。
【００５３】上記ポリマー命名法において、エーテル結
合置換基は、エーテル基に結合した部分として、“セル
ロース”の前に挙げ（例えば、“エチル安息香酸セルロ
ース”は、エトキシ安息香酸置換基を有する。）、エス
テル結合置換基は、カルボキシレートの後に挙げる（例
えば、“セルロースフタレート”は、ポリマーおよびそ
の他の未反応カルボン酸にエステル結合した各フタレー
ト部分の１個のカルボン酸基を有する。）ことに留意す
る必要がある。しかし、上記列挙したポリマーの全てに
ついて、置換基のタイプおよび置換の度合いは、生ずる
ポリマーのＴgが上記列挙した判定基準（例えば、５０
％ＲＨにおけるＴg≧１００℃となるように）に合致す
るようにする必要がある。
【００５４】対照的に、この判定基準に合致しないカル
ボン酸官能基置換されたセルロース系ポリマー誘導体
は、一定の等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（ＨＰＭＣＰ）である。特に、ＨＰＭＣＰ−
ＨＰ５０、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５およびＨＰＭＣＰ−Ｈ
Ｐ５５Ｓは、５０％ＲＨにおける平衡の際に、全て、そ
れらの各Ｔgが１００℃以下に低下するのに十分な水を
吸収する。図1は、ポリマーＰＶＰ、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ
ＡＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート（ＨＰＭＣＰ）について、相対湿度の関数として
Ｔgを示し、単独で使用する時に、全て、本発明の範囲
内に入らないポリマーである。図１は、また、ＣＡＰお
よびＣＡＴのＴgを示し、いずれも、本発明に単独で使
用するのに適したポリマーの好ましい実施態様である。
図１が示すように、高いＲＨ（例えば、３０％から７５
％）においては、ＣＡＰおよびＣＡＴのＴgは、その他
の各ポリマーのＴgよりもはるかに高い。
【００５５】個々のポリマーについて、本発明の分散物
に単独で使用するのに適しているかを考察したが、ポリ
マーのブレンドもまた適していてよい。かくして、種々
のポリマーのブレンドは、本発明の分散物を形成するた
めに使用することができ、生ずる分散物が上記判定基準
に合致する限り、より高いＴgを有するものもあれば、
より低いＴgを有するものもある。概して、これは、５
０％ＲＨにおいて１００℃を上回るＴgを有する十分な
量のポリマーを含むことによって達成することができ
る。
【００５６】上記したように、高いＴgを有する以外
に、好ましいポリマーは、胃内でのｐＨ、ｐＨ約１−２
で不溶性であるものであるが、腸のｐＨ、ｐＨ６−８
で、可溶性のものである。これは、腸管の十二指腸に到
達するまで、概して、溶解しない分散物を生ずる。
【００５７】薬 剤 その純粋な状態における薬剤は、結晶質であっても、無
定形であってもよいが、薬剤の少なくとも大半の部分
は、固体分散物に分散させる時に、無定形である。好ま
しくは、薬剤は、上記したように、実質的に無定形また
は非結晶質状態である。分散物は、薬剤の適用量に依存
し、約１〜約８０重量％の薬剤を含有してもよい。概し
て、生物利用性および物理的安定性は、低い薬剤負荷量
（分散物において１０重量％未満）の薬剤で最大とな
る。しかし、剤形寸法の実際的な制限により、より高い
薬剤負荷量が好ましく、十分に実施可能であることが多
い。
【００５８】分散物ポリマーとして本発明の高いＴgを
有するポリマーを使用する特異な利点は、それらが、所
定の標的分散Ｔgおよび標的レベルの安定性を達成しつ
つ、使用される分散物において、より高い薬剤負荷を可
能とすることにある。前述したように、分散物のＴ
gは、概して、分散物を構成する構成成分のＴgおよび重
量分率によって支配される。かくして、所定の薬剤およ
び相対湿度について、分散物ポリマーのＴgがより高い
ほど、使用することができ、なお十分に高いＴg（例え
ば、５０％ＲＨでの５０℃）を有し、またなお、許容可
能な安定性を有する薬剤の重量分率（薬剤負荷）は、よ
り高くなる。例えば、ＨＰＭＣＰのような中程度のＴg
を有するポリマーについては、分散物Ｔgは、上記約１
０重量％のいずれの薬剤負荷においても５０％ＲＨで５
０℃以下の値に低下するものの、ＣＡＰのように高いＴ
gポリマーについて、分散Ｔgは、３５重量％以上の薬剤
負荷でのみ、５０％ＲＨで５０℃以下の値に低下させる
ことが可能である。
【００５９】薬剤は、その放出特性を改良するための剤
形内におけるか、または、その濃度を改良する剤形の外
で、その溶解度を増大させることが望ましいほど十分に
低い水溶性を有する。したがって、常に、使用環境中で
薬剤の濃度を上昇させることが望ましいことを見出すこ
とができ、本発明は、有用性を見出しうるであろう。薬
剤は、その薬剤が、“実質的に水不溶性”（これは、薬
剤が、生理学的な当該ｐＨ（例えば、ｐＨ１−８）にお
いて、最小水溶性０．０１ｍｇ／ｍｌ未満を有すること
を意味する）であるか、“わずかに水溶性”を有する、
すなわち、約１〜２ｍｇ／ｍｌ以下の水溶性を有する
か、または、なお中程度以下の水溶性であり、約２０〜
４０ｍｇ／ｍｌ程度の高さの水溶性を有することを意味
する“低溶解度の薬剤”である。概して、薬剤は、１０
０ｍｌより高い投与量対水溶性の比を有するということ
ができ、薬剤溶解度は、いずれの当該生理学的水溶液
（例えば、ｐＨ値１〜８を有するもの），例えば、ＵＳ
Ｐシミュレート胃および腸内緩衝液において観測される
最小値である。場合によっては、剤形からの拡散または
放出速度を増大させるためか、または、結腸における薬
剤の吸収を改良するために、剤形内の薬剤の溶解度を高
めることもまた望ましい。このような場合、本発明は、
２０〜４０ｍｇ／ｍｌ程度の高さの溶解度を有する薬剤
に適用することができる。これは、薬剤の溶液を供給す
ることが望ましい時に、特に真である。このような場
合、投与量対水溶性の比は、１〜１００ｍｌ程度の低さ
であってもよい。
【００６０】溶解性判定基準に合致する実際上いずれの
有益な治療学的薬剤も本発明における薬剤として使用す
ることができる。また、薬剤は、その薬学的に許容可能
な塩類の形；および、その無水および水和された形にお
いても使用することができる。
【００６１】薬剤の好ましい類としては、抗高血圧剤、
抗不安症剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、血中グルコース低下
剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、せき止め、抗腫瘍
剤、β−ブロッカー、抗炎症剤、抗精神病剤、認識向上
剤、コレステロール低下剤、抗肥満症剤、自己免疫疾患
治療剤、抗不能症剤、抗細菌剤および抗真菌剤、睡眠
剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生
物質、抗うつ病剤および抗ウイルス剤が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
【００６２】本発明によって供給可能な薬剤および治療
剤の上記および他の類の特異な例を以下に記載するが、
これは、単なる例であるに過ぎない。各薬剤の名称につ
いて含まれるものとしては、薬剤の中性形、薬学的に許
容可能な塩類、および、プロドラッグ類が挙げられる。
抗高血圧剤の特異な例としては、プラゾシン、ニフェジ
ピン、トリマゾシンおよびドキサゾシンが挙げられ；抗
不安症剤の特異な例としては、ヒドロキシジンがあり；
血中グルコース低下剤の特異な例としては、グリピジド
が挙げられ；抗不能症剤の特異な例としては、シルデナ
フィルシトレートが挙げられ；抗腫瘍剤の特異な例とし
ては、クロルアンブシル、ロムスチンおよびエキノマイ
シンが挙げられ；イミダゾールタイプの抗腫瘍剤の特異
な例としては、ツブラゾールが挙げられ；抗炎症剤の特
異な例としては、β−メタゾン、プレドニゾロン、アス
ピリン、フルルビプルフェンおよび（＋）−Ｎ−〔４−
[３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ]−２−シ
クロペンテン−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシウレアが挙
げられ；バルビツレートの特異な例としては、フェノバ
ルビタールが挙げられ；抗ウイルス剤の特異な例として
は、アシクロビルおよびビラゾールが挙げられ；ビタミ
ン類／栄養剤の特異な例としては、レチノールおよびビ
タミンＥが挙げられ；β−ブロッカーの特異な例として
は、チモロールおよびナドロールが挙げられ；催吐剤の
特異な例としては、アポモルフィネが挙げられ；利尿剤
の特異な例としては、クロロタリドンおよびスピロノラ
クトンが挙げられ；抗凝血剤の特異な例としては、ジク
マロールが挙げられ；強心剤の特異な例としては、ジゴ
キシンおよびジギトキシンが挙げられ；アンドロゲンの
特異な例としては、１７−メチルテストステロンおよび
テストステロンが挙げられ；無機コルチコイドの特異な
例としては、デソキシコルチコステロンが挙げられ；ス
テロイド様の睡眠剤／麻酔薬の特異な例としては、アル
ファキサロンが挙げられ；同化促進剤の特異な例として
は、フルオキシメステロンおよびメタンステノロンが挙
げられ；抗うつ病剤の特異な例としては、サルピリド、
〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−
フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕−（１−エチルプ
ロピル）−アミン、３，５−ジメチル−４−（３’−ペ
ントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェ
ノキシ）ピリジン、パロキセチン、フルオキセチン、ベ
ンラファキシンおよびセルタラリンが挙げられ；抗生物
質の特異な例としては、アンピシリンおよびペニシリン
Ｇが挙げられ；抗感染症剤の特異な例としては、ベンズ
アルコニウムクロライドおよびクロルヘキシジンが挙げ
られ；冠状動脈血管拡張薬の特異な例としては、ニトロ
グリセリンおよびミおフラジンが挙げられ；睡眠剤の特
異な例としては、エトミデートが挙げられ；カルボニッ
クアンヒドラーセ阻害剤の特異な例としては、アセタゾ
ールアミドおよびクロルゾールアミドが挙げられ；抗真
菌剤の特異な例としては、エコナゾール、テルコナゾー
ルおよびグリセオフルビンが挙げられ；抗原生動物剤の
特異な例としては，メトロニダゾールが挙げられ；駆虫
剤の特異な例としては、チアベンダゾールおよびオキシ
フェンダゾールが挙げられ；抗ヒスタミン剤の特異な例
としては、アステミゾール、レオカバスチン、セチリジ
ンおよびシナリジンが挙げられ；抗精神病剤の特異な例
としては、ジプラシドン、フルスピリレンおよびペンフ
リドールが挙げられ；胃腸病薬剤の特異な例としては、
ロペルアミドおよびシサピリドが挙げられ；セロトニン
アンタゴニストの特異な例としては、ケタンセリンおよ
びミアンセリンが挙げられ；麻酔薬の特異な例として
は、リドケインが挙げられ；低血糖症剤の特異な例とし
ては、アセトヘキサアミドが挙げられ；催吐剤の特異な
例としては、ジメンヒドリネートが挙げられ；抗細菌剤
の特異な例としては、コトリモキサゾールが挙げられ；
ドーパミン作働剤の特異な例としては、Ｌ−ＤＯＰＡが
挙げられ；抗アルツハイマー病剤の特異な例としては、
ＴＨＡおよびドネペジルが挙げられ；抗潰瘍剤／Ｈ２ア
ンタゴニストの特異な例としては、ファモチジンが挙げ
られ；鎮静剤／催眠剤の特異な例としては、クロルジア
ゼポキシドおよびトリアゾラムが挙げられ；血管拡張薬
の特異な例としては、アルプロスタジルが挙げられ；血
小板阻害剤の特異な例としては、プロスタサイクリンが
挙げられ；ＡＣＥ阻害剤／抗高血圧症剤の特異な例とし
ては、エナラプリル酸およびリシノプリルが挙げられ；
テトラサイクリイン抗生物質の特異な例としては、オキ
シテトラサイクリンおよびミノサイクリンが挙げられ；
マクロライド抗生物質の特異な例としては、エリスロマ
イシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよび
スプリアマイシンが挙げられ；グリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害剤の特異な例としては、〔Ｒ−（Ｒ★Ｓ★）〕
−５−クロロ−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−メトキシメ
チルアミノ〕−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プ
ロピル〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
サアミドおよび５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル；−３（（３Ｒ，４Ｓ）
−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−（２Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３−オキシプロピル〕アミドが挙げられる。
【００６３】本発明によって供給可能な薬剤のさらなる
例としては、グルコース低下薬剤クロルプロプアミド、
抗真菌剤、高コレステロール症剤アトバスタチンカルシ
ウム、抗精神病剤チオチキセン塩酸塩、抗不安症剤ヒド
ロキシジン塩酸塩およびドキセピン塩酸塩、抗高血圧症
剤アムロジピンベシレート、抗炎症剤ピロキシカムおよ
びセリコキシブ、および、抗生物質カルベニシリンイン
ダニルナトリウム、バカンピシリン塩酸塩、トロレアン
ドマイシンおよびドキシサイクリンハイクレートが挙げ
られる。
【００６４】本発明によって供給可能な薬剤のさらなる
例としては：抗うつ病剤、〔３，６−ジメチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−
４−イル〕−（１−エチル−プロピル）アミン
【００６５】
【化１】
【００６６】および、〔３，６−ジメチル−２−（２，
４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イ
ル〕−（１−エチル−プロピル）アミン塩酸塩
【００６７】
【化２】
【００６８】が挙げられ；グリコーゲンホスホリラーゼ
阻害剤、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸〔（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−オキシプロピル）アミド
【００６９】
【化３】
【００７０】が挙げられ；グリコーゲンホスホリラーゼ
阻害剤、〔Ｒ−（Ｒ★，Ｓ★）〕−５−クロロ−Ｎ−
〔２−ヒドロキシ−３−〔メトキシメチルアミノ）−３
−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−１Ｈ−
インドール−２−カルボキサアミド
【００７１】
【化４】
【００７２】；抗うつ病剤、３，６−ジメチル−４−
（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリ
メチルフェノキシ）ピリジン
【００７３】
【化５】
【００７４】；および、抗炎症剤、（＋）−Ｎ−〔４−
[３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ]−２−シ
クロペンテン−１−イル〕Ｎ−ヒドロキシウレア
【００７５】
【化６】
【００７６】が挙げられる。分散物を製造する方法 本発明の分散物は、薬剤の少なくとも大半（少なくとも
６０％）が無定形状態である分散物を生ずるいずれかの
公知のプロセスに従い製造することができる。機械的な
プロセスの例としては、微粉砕および押出しが挙げら
れ；溶融プロセスとしては、高温溶融および溶剤改質溶
融が挙げられ；溶剤プロセスとしては、非溶剤沈殿、噴
霧被覆および噴霧乾燥が挙げられる。本発明の分散物
は、これらプロセスのいずれかによって製造することが
できるが、分散物は、薬剤をポリマーに、実質的に無定
形であり、実質的にポリマー全体に分散されるようにポ
リマーに分散させる時に、概して、それらの最大生物利
用性および安定性を有する。若干の場合には、このよう
な実質的に無定形であり、実質的に均質な分散物は、こ
れら方法のいずれによっても製造することができ、この
ような分散物は、好ましくは、一般的な溶剤中への薬剤
の溶解および１種以上のポリマーの溶解からなる“溶剤
処理”によって形成されることが見出された。ここで、
“一般的な”とは、化合物の混合物であってもよい溶剤
が薬剤とポリマーとを同時に溶解するであろうことを意
味する。薬剤およびポリマーが溶解した後、溶剤は、蒸
発によるか、または、非溶剤を混合することによって迅
速に除去される。プロセスの例としては、噴霧乾燥、噴
霧被覆（パンゴーチング、流動床被覆等）、および、ポ
リマーおよび薬剤のＣＯ2、水またはその他のいくつか
の非溶剤との迅速な混合による沈殿が挙げられる。好ま
しくは、溶剤の除去は、ポリマーに分散された薬剤の固
溶体である固体分散物を生ずる。生ずる分散物が薬剤の
ポリマーへの固溶体を構成する時、分散物は、熱力学的
に安定であり、薬剤のポリマー中での濃度がその平衡値
以下であるか、または、それが分散物ポリマー中の薬剤
濃度がその平衡値より高くなる過飽和の固溶体であって
もよいことを意味する。
【００７７】溶剤は、噴霧乾燥のプロセスを介して除去
することができる。噴霧乾燥という用語は、便宜上かつ
広範に、液体混合物の小さな液滴への破壊（アトマイゼ
ーション）および液滴からの溶剤の蒸発のための強力な
推進力が存在するコンテナ（噴霧乾燥装置）内の混合物
から溶剤を迅速に除去することを含むプロセスを言う。
溶剤蒸発のための強力な推進力は、概して、噴霧乾燥装
置の溶剤の分圧を乾燥液滴の温度で溶剤の蒸気圧よりも
十分に低く維持することによって提供される。これは、
（１）一部減圧（例えば、０．０１〜０．５０圧力）の
噴霧乾燥装置において、その圧力を維持することによる
か、または、（２）液体の液滴を暖かい乾燥空気のガス
と混合するか、あるいは、（３）その両方によって達成
される。
【００７８】本質的には、噴霧乾燥に適した溶剤は、薬
剤およびポリマーが相互に溶解可能ないずれの有機化合
物であってもよい。好ましくは、溶剤は、また、沸点１
５０℃以下で揮発性であってもい。また、溶剤は、比較
的低い毒性を有し、ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉ
ｏｎ （ＩＣＨ） ガイドラインに従い許容可能なレベ
ルまで分散物から除去される必要がある。溶剤のこのレ
ベルまでの除去には、例えば、噴霧乾燥に続くトレー乾
燥のような処理プロセスまたは噴霧被覆プロセスを必要
とする。好ましい溶剤としては、アルコール類、例え
ば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノールおよびブタノール；ケトン類、例えば、ア
セトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケ
トン；エステル類、例えば、酢酸エチルおよび酢酸プロ
ピル；および、種々のその他の溶剤、例えば、アセトニ
トリル、塩化メチレン、トルエンおよび１，１，１−ト
リクロロエタンが挙げられる。低い揮発性の溶剤、例え
ば、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド
もまた使用することができる。溶剤の混合物、例えば、
５０％メタノールおよび５０％アセトンもまた使用する
ことができ、ポリマーおよび薬剤が噴霧乾燥プロセスを
実施可能とするに十分なほど溶解性である限り、水との
混合物であってもよい。概して、非水溶性溶剤は、溶剤
が約４０重量％未満の水を含むことを意味することが好
ましい。
【００７９】概して、乾燥ガスの温度および流速は、ポ
リマー／薬剤溶液液滴がそれらが本質的に固体である装
置の壁に到達する時間によって十分に乾燥され、かつ、
それらが微細な粉末を形成し、装置の壁に粘着しないよ
うに選択される。乾燥のこのレベルを達成する時間の実
際の長さは、液滴の寸法に依存する。液滴寸法は、概し
て、１μｍ〜５００μｍ径の範囲であり、５〜１００μ
ｍがさらに典型的である。液滴の大きな表面−体積比お
よび溶剤の蒸発のための推進力は、実際の乾燥時間数秒
以下をもたらす。この迅速な乾燥は、粒子にとって、均
一性を維持するために重要なことが多く、薬剤に富む相
およびポリマーに富む相に分離するのではなく、均質な
分散物を生ずる。凝固時間は、１００秒未満である必要
があり、好ましくは、数秒未満であり、さらに好ましく
は、１秒未満である。概して、薬剤／ポリマーのこの迅
速な凝固を達成するためには、噴霧乾燥プロセスの間に
形成される液滴の寸法が径１００μｍ未満であることが
好ましく、好ましくは、径５０μｍ未満であり、さらに
好ましくは、径２５μｍ未満である。かくして形成され
る生成固体粒子は、かくして、概して、径１００μｍ未
満であり、好ましくは、径５０μｍ未満であり、さらに
好ましくは、径２５μｍ未満である。典型的には、粒子
は、径１〜２０μｍである。
【００８０】凝固に続いて、固体粉末は、噴霧乾燥テャ
ンバに５〜６０秒間留まり、さらに、固体粉末から溶剤
を蒸発させる。固体分散物の最終溶剤含量は、それが乾
燥機を出るに連れて、低くなる必要がある。何故なら
ば、これにより、分散物での薬剤分子の移動度が低下
し、それによって、その安定性が改良されるためであ
る。概して、分散物の残留溶剤含量は、１０重量％未満
である必要があり、好ましくは、２重量％未満である。
場合によっては、分散物が悪影響を受けない限り、溶剤
またはポリマーまたは他の賦形剤の溶液を噴霧乾燥テャ
ンバ内に噴霧して、分散粒子より大きな顆粒を生ずるよ
うに凝集させることが好ましい。
【００８１】噴霧乾燥プロセスおよび乾燥装置は、概し
て、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅ
ｅｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ（Ｒ． Ｈ． Ｐｅｒｒｙ， Ｄ． Ｗ．Ｇｒｅ
ｅｎ， Ｊ． Ｏ． Ｍａｌｏｎｅｙ， ｅｄｓ．）Ｍ
ｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏ． １９８４ｐ
ａｇｅｓ ２０−５４ないし２０−５７に記載されてい
る。噴霧乾燥プロセスおよび装置についてのさらに詳細
は、Ｍａｒｓｈａｌｌによって、“Ａｔｏｍｉｚａｔｉ
ｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ， ” ５０
ＣｈｅｍＥｎｇ． Ｐｒｏｇ． Ｍｏｎｏｇｒ． Ｓ
ｅｒｉｅｓ ２ （１９５４）に概説されている。
【００８２】安定化ポリマー及び濃度増強ポリマーを有
する組成物 本発明の別の面では、ポリマーの混合物を含む組成物を
提供する。当該組成物は、低溶解性薬物及び少なくとも
「安定化ポリマー」を含む固体分散物を含む。薬物の少
なくとも過半量は無定形である。また、組成物は、使用
環境において薬物の最大測定濃度（ＭＤＣ）を増加させ
る「濃度増強ポリマー」も含む。濃度増強ポリマーは、
例えば、水溶液からの薬物の沈殿速度又は結晶化速度を
抑制又は遅延させることができる。濃度増強ポリマー
は、分散物の一部であることができるか、又は固体分散
物の形成後に組成物に加えることができる。「濃度増強
ポリマー」という用語は、一般的に、既に説明した溶解
試験において存在している場合は、「溶解される薬物の
最大濃度」を増加させる任意のポリマーを意味してい
る。既に説明したように、溶解される薬物は、溶解試験
の上澄み液又は濾液中に存在する任意の薬物含有種であ
ることができる。「安定化ポリマー」のガラス転移温度
は、比較的高い相対湿度、例えば３０％ 〜 ７５％で、
濃度増強ポリマーのガラス転移温度に比べて高い。この
事実は、薬物及び濃度増強ポリマーのみを含む組成物に
比べて、貯蔵中において薬物がより大きな安定性を有す
る組成物を得ることができることを示している。更に、
２種類のポリマーを組合せると、当該ポリマーを別々に
使用した場合よりも、生物学的利用率及び分散安定性が
増加する。
【００８３】ポリマーの安定化に使用される適当なポリ
マーとしては、例外的に高いガラス転移温度限界を有す
ることを既に説明した、本発明の固体分散物で使用する
のに適する全てのポリマーが挙げられる。安定化ポリマ
ーは、不活性であるべきであり、また生理学的に適切な
ｐＨ（例えばｐＨ１ 〜 ８）において、水中で少なくと
も幾らかの溶解性を有しているべきである。
【００８４】組成物の安定性を単に増加させたい場合
は、安定化ポリマーは、相対湿度５０％において１００
℃を超えるガラス転移温度を有するよりも、適切な相対
湿度において濃度増強ポリマーのガラス転移温度に比べ
て高い当該温度を単に有するように選択しても良い。ま
た、例えば、以下のポリマー：すなわち、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、
ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチル
セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテ
ートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース
アセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、
及びカルボキシエチルセルロースを安定化ポリマーとし
て用いることもできる。もちろん、安定化ポリマーが、
中程度の相対湿度で比較的高いガラス転移温度、すなわ
ち相対湿度５０％で少なくとも１００℃を有するように
選択される場合、より大きな安定性が得られる。
【００８５】分散物に存在する安定化ポリマーの最適量
は、薬物の物理的性質（例えば、その溶解性及び無定形
ガラス転移温度）、薬物の投与量、及び投与される剤型
のタイプにしたがって変化する。一般的に、得られる分
散物が医薬品に関する最低限の安定性基準を満たす充分
な安定性を有するように、充分な安定化ポリマーが加え
られる。典型的には、典型的な含水率を有する分散物に
関して、すなわち典型的な貯蔵環境に暴露された分散物
に関して、ガラス転移温度は、３０℃以上、好ましくは
５０℃以上である。また、生物学的利用率も重要な基準
であるので、許容できる程度に高い in vitro 及び in
vivo ＭＤＣ及びＡＵＣが得られるように、追加の濃度
増強ポリマーのための余地を配合物中に開けておくため
に、安定化ポリマーの量を制限することが望ましいかも
しれない。幾つかの場合では、安定性と生物学的利用率
との最良の妥協点を得るために、薬物と安定化ポリマー
（安定性を最小にするために）だけで分散物を製造し、
次にその分散物と濃度増強ポリマーとを乾式混合若しく
は湿式混合するか、又は剤型に対して加え、濃度増強ポ
リマーによって分散物のガラス転移温度を低下させず
に、分散物の安定性を妥協する。
【００８６】既に説明した溶解試験に暴露した場合、本
発明の濃度増強ポリマーは、等量の薬物を含む対照組成
物と比較して、溶液中における最大薬物濃度（ＭＤＣ）
を増加させる。薬物は、溶媒和モノマー分子又は任意の
他の薬物含有サブミクロン構造、アセンブリ、凝集物、
コロイド、又はミセラの形態で溶かすことができる。本
明細書で用いている「使用環境」という用語は、動物、
特にヒトの胃腸管のinvivo環境か、又は例えばＭＦＤ溶
液のような試験溶液のin vitro環境であることができ
る。濃度増強ポリマーは、in vivoで試験するか、又は
更に都合の良いことにはin vitroで試験して、本発明の
範囲内にあるか否かを確認することができる。溶解試験
及びin vivo生物学的利用率試験を、既に考察したよう
にして行うことができる。濃度増強ポリマーは、対照組
成物における非分散薬物の平衡濃度を超えるＭＤＣを達
成すべきである。好ましくは、濃度増強ポリマーは、使
用環境において、等量の非分散薬物を含む対照によって
提供されるＭＤＣの少なくとも１．５倍のＭＤＣを提供
する。例えば、対照組成物が、１mg/mLの最大薬物濃度
を提供する場合、濃度増強ポリマーを含む組成物は、好
ましくは１．５mg/mLの最大薬物濃度を提供する。
【００８７】安定化ポリマーと同様に、適当な濃度増強
ポリマーは、不利な仕方で薬物と化学的に反応しないよ
うに不活性であるべきであり、また生理学的に適切なｐ
Ｈ（例えば１ 〜 ８）で、水溶液において少なくとも幾
らかの溶解性を有しているべきである。１ 〜 ８のｐＨ
で水溶性である殆どの任意の中性ポリマー又はイオン化
可能なポリマーは、特有な薬物にとって適することが分
かるかもしれない。ポリマーの１つの好ましい組は、水
溶性セルロースポリマーであり、別の好ましい組は、腸
及びいわゆる腸以外の所（non-enterics）でイオン化可
能なセルロースポリマーである。
【００８８】例えば、ある種の薬物に関しては、ＰＶＰ
は、過飽和溶液からの薬物の沈殿又は結晶化を抑制する
のに有効であることが知られている。高い相対湿度にお
けるＰＶＰの低いガラス転移温度により（図１参照）、
薬物とＰＶＰとの無定形分散物は、しばしば、工業的に
実用的である程に充分に物理的に安定ではない。しかし
ながら、ＰＶＰ及び安定化ポリマーの双方を用いること
によって、薬物を安定させることができ、ＰＶＰの利益
を実現させることができる。例えば、薬物、ＰＶＰ及び
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
スクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）のような安定化ポリマー
を全て混合して、薬物とＰＶＰ単独との分散物に比べ
て、相対湿度５０％において高いガラス転移温度を有
し、その結果として改良された物理的安定性を有する単
一分散物を生成させることができる。別法として、薬物
及びＨＰＭＣＡＳを混合して分散物を作ることができ、
そして例えば配合、混合、又は湿式顆粒化若しくは乾式
顆粒化することによって、又は錠剤、ビーズ若しくはカ
プセル上に被覆することによって、剤型に対してＰＶＰ
を加えることができる。而して、薬物の溶解の程度を促
進し、また薬物の沈殿又は結晶化を抑制するようにＰＶ
Ｐを存在させる任意の方法が適当である。第二の態様、
すなわち薬物及びＨＰＭＣＡＳ単独から分散物を作る
（更に、分散物の一部分ではないように当該処方に対し
てＰＶＰを加える）態様は好ましい。その理由は、等量
の薬物及び各ポリマーに関して、薬物とＨＰＭＣＡＳと
の分散物のガラス転移温度は、一般的に、相対湿度６０
％において、薬物と、ＨＰＭＣＡＳと、ＰＶＰとの分散
物に比べて高いので、改良された物理的安定性を有する
ことが期待されるからである。
【００８９】他の濃度増強ポリマーとしては：ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチル
エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース
アセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセル
ロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシエチルセルロース、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルアルコールポリビニルアルコールコポ
リマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコ
ールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリ
マー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官
能化ポリメタクリレート、キトサン、及びキチンが挙げ
られる。
【００９０】組成物は幾つもの形態を取ることできる。
例えば、組成物は、薬物と、任意の適当な方法によって
形成された、好ましくは共通の溶媒から溶媒加工によっ
て形成された２種類のポリマーとの混合物を含む単一の
固体無定形薬物分散物を含むことができる。この形態で
は、分散物は、例えば、共通の溶媒中において、薬物
と、安定化ポリマー及び濃度増強ポリマーの双方とを溶
かすことによって形成される。次に、溶媒を除去して、
薬物及び２種類のポリマーを含む固体分散物を生成させ
る。
【００９１】別法として、組成物は、薬物と、任意の適
当な方法によって形成される、好ましくは溶媒加工によ
って形成される安定化ポリマー（濃度増強ポリマーでは
ない）とを含む固体分散物を含むことができる。次に、
その固体分散物を、濃度増強ポリマーと乾式混合又は湿
式混合して、組成物を作る。混合プロセスは、物理的加
工並びに湿式顆粒化プロセス及び被覆プロセスを含む。
更に、組成物は、更なる追加のポリマーを含むことがで
き、当該ポリマーは、安定性を促進する高いガラス転移
温度を有するか、又は溶解時に薬物の濃度を増加させる
か、又はその両方が得られるように選択される。
【００９２】別法として、固体無定形分散物において安
定化ポリマーと一緒に分散される場合に低溶解性である
薬物と、濃度増強ポリマーとを、使用環境に対して２種
類の成分を同時投与することによって混合することもで
きる。同時投与とは、薬物と安定化ポリマーとを含む固
体無定形分散物を、別々にではあるが、濃度増強ポリマ
ーと同じ概略時間枠内で投与することを意味している。
例えば、分散物は、別の剤型にしてある濃度増強ポリマ
ーとほぼ同じ時間において、分散物独自の剤型で投与す
ることができる。薬物含有分散物の投与と濃度増強ポリ
マーの投与との時間差は、その使用環境において、薬物
含有分散物と濃度増強ポリマーとが物理的に接触する時
間差である。それらが同じ時間に投与されない場合、分
散物中薬物を投与する前に、濃度増強ポリマーを投与す
ることが一般的に好ましい。
【００９３】賦形剤及び剤型 本発明の組成物中に存在する重要な成分は、単純に、送
達される薬物、及びポリマー（１種又は複数種）である
が、組成物中に賦形剤を含ませることは、固体分散物中
に含有されるか、又は後で分散物と配合若しくは混合さ
れるかにかかわらず、有用であるかもしれず、また好ま
しくさえもあるかもしれない。賦形剤のつの非常に有用
な組は界面活性剤である。適当な界面活性剤としては、
脂肪酸及びアルキルスルホネート；市販の界面活性剤、
例えばベンズエタニウムクロリド（Lonza, Inc., Fairl
awn, N.J.から市販されているHYAMINE（登録商標）162
2）；DOCUSATE SODIUM （Mallinckrodt Spec. Chem., S
t. Louis, MOから市販されている）；ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル（ICI. Americas Inc., Wi
lmington, DEから市販されているTWEEN（登録商
標））； LIPOSORB（登録商標）P-20（Lipochem Inc.,
Patterson NJから市販されている）；CAPMUL（登録商
標）POE-0（Abitec Corp., Janesville, WIから市販さ
れている）、及び天然界面活性剤、例えばタウロコール
酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓ
ｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、及び他の
ホスホリピド、及びモノグリセリド及びジグリセリドが
挙げられる。前記材料は、例えば湿潤を促進することに
よって溶解速度を増加させるために、又は達成されるＭ
ＤＣを増加させるために、有利に用いることができる。
これらの界面活性剤は、許容不可能な物理的安定性を有
する程度まで分散物のガラス転移温度に悪影響を及ぼさ
ない限りにおいて、噴霧乾燥された分散物を１０重量％
以下含むことができる。
【００９４】例えば酸、塩基、又は緩衝剤のようなｐＨ
調節剤を加えることも有利であり、分散物の溶解を遅延
し（例えば、分散ポリマーがアニオンである場合には、
クエン酸又は琥珀酸のような酸）、又は分散物の溶解速
度を向上させる（例えば酢酸ナトリウム又はアミンのよ
うな塩基）ことができる。従来のマトリックス材料、界
面活性剤、充填剤、崩壊剤（disintegrants）、又は結
合剤を、分散物それ自体の一部として加えても良く、ま
た湿式手段又は機械的手段又は他の手段を介して顆粒化
することによって加えても良い。前記添加剤が分散物そ
れ自体の一部として含有される場合、添加剤は、噴霧乾
燥溶媒中で薬物及びポリマー（１種又は複数種）と一緒
に混合しても良く、また噴霧乾燥によって分散物を生成
させる前に、薬物及びポリマー（１種又は複数種）と一
緒に溶解するか若しくは溶解しないかもしれない。これ
らの材料は、許容不可能な物理的安定性を有する程度ま
で分散物のガラス転移温度に悪影響を及ぼさない限りに
おいて、薬物/ポリマー/添加ポリマーを５０重量％以下
含むことができる。
【００９５】噴霧乾燥された溶液及び得られた分散物
は、分散物の安定性、溶解、成形（tabletting）又は加
工を助ける様々な添加剤を含むこともできる。前記添加
剤としては、例えば：界面活性剤、ｐＨ調節物質（例え
ば、酸、塩基、緩衝剤）、充填剤、崩壊剤、又は結合剤
が挙げられる。前記添加剤が溶解するか又はスラリーと
して懸濁するように、添加剤は、噴霧乾燥溶液に直接加
えることができる。別法として、前記添加剤を、噴霧プ
ロセス後に加えて、最終剤型の形成を助けることができ
る。
【００９６】当業において公知の（例えば、Remington'
s Pharmaceutical Sciences, MackPublishing Co., Eas
ton, Pennsylvaniaに記載されている）賦形剤を含む他
の従来の配合賦形剤を、本発明の組成物で用いることが
できる。一般的に、賦形剤、例えば充填剤、崩壊剤、顔
料、結合剤、滑沢剤、香味料などを、組成物の特性に悪
影響を及ぼさない典型的な量で、通常の目的のために用
いることができる。これらの賦形剤は、薬物/ポリマー
分散物が生成した後に用いて、当該分散物を、錠剤、カ
プセル、懸濁剤、懸濁剤用の粉末、クリーム、経皮吸収
パッチなどへと処方することができる。
【００９７】好ましくは、本発明の組成物は、薬物を経
口投与するための広範な様々な形態で用いることができ
る。剤型としては、例えば、乾燥状態で経口投与できる
か、又は水を加えて再構成してペースト、スラリー、懸
濁液又は溶液を形成できる粉末又は顆粒；錠剤、カプセ
ル、マルチ粒子（multiparticulate）、ピルである。様
々な添加剤を本発明の組成物と一緒に混合、粗砕、又は
顆粒化して、上記剤型に適する材料を作ることができ
る。潜在的に有益な添加剤は、一般的に、次の組：すな
わち、他のマトリックス材料又は希釈剤、界面活性剤、
薬物錯化剤（drug complexing agents）、充填剤、崩壊
剤、結合剤、又は滑沢剤、及びｐＨ調節剤（例えば、
酸、塩基、又は緩衝剤）に分類される。
【００９８】他のマトリックス材料、充填剤、又は希釈
剤としては、例えば、ラクトース、マンニトール、キシ
リトール、微結晶質セルロース、二リン酸カルシウム、
澱粉、例えばポリエチレンオキシドのようなポリオキサ
マー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げ
られる。
【００９９】界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫
酸ナトリウム及びポリソルベート８０が挙げられる。
【０１００】薬物錯化剤又は安定化剤としては、例え
ば、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテ
ン、ゲンチシン酸及びシロデキストリンが挙げられる。
【０１０１】崩壊剤としては、例えば、スターチグリコ
ール酸ナトリウム（sodium starchglycolate）、アルギ
ン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、及びクロスカルメロースナトリ
ウム（croscarmellose sodium）が挙げられる。
【０１０２】結合剤としては、例えば、メチルセルロー
ス、微結晶質セルロース、澱粉、及び例えばガーゴムの
ようなゴム、及びトラガカントが挙げられる。
【０１０３】滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。
【０１０４】pH調節剤の例としては、、酸、例えばクエ
ン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸、アスパラ
ギン酸、琥珀酸、燐酸など；塩基、例えば酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウ
ム、燐酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カル
シウム、水酸化アルミニウムなど；及び酸と、当該酸の
塩との混合物を一般的に含む緩衝剤が挙げられる。前記
ｐＨ調節剤を含有させることの少なくとも１つの機能
は、薬物、ポリマー、又はその双方の溶解速度を調節
し、それによって溶解中に局所的な薬物濃度を調節する
ことである。幾つかの場合では、固体分散物が比較的ゆ
っくりと、例えば６０分未満ではなく、６０〜 １８０
分にわたって溶解するとき、幾つかの薬物に関するＭＤ
Ｃ値は、より高いことが測定された。
【０１０５】幾つかの場合では、剤型が胃を出るまで、
溶解を妨げるか又は遅延させるための腸溶性ポリマーで
被覆されるならば、当該剤型は優れた性能を有する可能
性がある。腸溶性被覆材料としては、ＨＰＭＣＡＳ、Ｈ
ＰＭＣＰ、セルロースアセテートフタレート、セルロー
スアセテートトリメリテート、カルボン酸官能化ポリメ
タクリレート、及びカルボン酸官能化ポリアクリレート
が挙げられる。
【０１０６】本発明の組成物を経口投与するために、発
明者によって有用であると見出された１つの剤型は、構
造用の経口粉末（an oral powder for constitution
（OPC））である。薬物含有組成物は、薬物と上記ポリ
マーとを混合することによって調製される。水中におい
て、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート
TWEEN 80（登録商標）（ICI Surfactants, Everberg, B
elgium）を０．５重量％及び分子量３３５０ダルトンを
有するポリエチレングリコールを９重量％含む第一溶液
を調製し、水中において、ヒドロキシプロピルセルロー
スである METHOCEL（登録商標）（Dow Chemical Compan
y)）を０．７５重量％含む第二溶液も調製する。ＯＰＣ
は、薬物含有組成物をフラスコに入れ、第一溶液１０mL
を加えることによって調製する。フラスコは、２分間震
盪する。次に、第二溶液２０mLをフラスコに入れ、その
溶液をもう２分間震盪する。このＯＰＣは哺乳動物に対
して経口投与することができる。
【０１０７】上記添加剤又は賦形剤に加えて、処方のた
めの任意の従来の材料及び手順の使用、及び当業者に公
知の本発明組成物を用いる経口剤型の調製は、潜在的に
有用である。
【０１０８】
【実施例】以下、実施例を掲げて、本発明の他の特徴及
び態様を説明するが、当該実施例は説明のためのもので
あって、意図される発明の範囲を限定するものではな
い。
【０１０９】実施例１ ＨＰＬＣ等級アセトン（Aldrich）１５ｇ中に、薬物で
ある［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチ
ル−プロピル）−アミン塩化水素（「薬物１」Pfizer,
Inc.）を６７mgと、ＣＡＰ（Eastman, 製造番号＃６０
６１６、フタロイル３５％、アセチル２４％、その場合
アセトン中１５重量％溶液の粘度は５０ 〜 ９０センチ
ポアズである）１１３mgとを溶かすことによって、薬物
とポリマーとの溶液を調製した。次に、その薬物/ポリ
マー溶液を２０mLシリンジの中に入れ、そのシリンジを
シリンジポンプ（Harvard Apparatus model 22）中に挿
入した。
【０１１０】番号１０で一般的に示した垂直に配向され
たステンレス鋼パイプの上蓋のところにある噴霧器から
成る図２に概略示した噴霧乾燥装置の中に上記溶液を噴
霧することによって、溶液から溶媒を迅速に除去した。
噴霧器は二流体ノズル（Spraying Systems Co. l650）
であり、噴霧ガスは窒素であり、当該窒素は、ライン１
２を通して１００℃及び流量１５ｇ/分でノズルへと送
達され、溶液は、室温において、シリンジポンプを用い
て１．０ｇ/分の流量でライン１４を通してノズルへと
送達される。支持スクリーン（図示されていない）を有
する濾紙１６をパイプの元口（bottom end）に固定し
て、固体噴霧乾燥材料を捕集し、窒素及び蒸発した溶媒
を逃がすことができる。得られた材料は、乾燥した白色
の実質的に無定形の粉末であった。
【０１１１】実施例２ 〜 １３及び比較実施例Ｃ１ 〜
Ｃ８ 実施例６及び７と、比較実施例Ｃ４及びＣ５は、薬物、
すなわち［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリ
メチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−
エチル−プロピル）−アミン（「薬物２」Pfizer, In
c.）を用いて、実施例８ 〜 １１及び比較実施例Ｃ６及
びＣ７は、薬物、すなわち２−（４−フルオロフェノキ
シ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチ
ル）−ベンジル］ニコチンアミド（「薬物３」Pfizer,
Inc.）を用いて、及び実施例１２及び１３と、比較実施
例Ｃ８は、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［（１）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼ
チジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
（「薬物４」）を用いて調製した以外は、実施例２ 〜
１３及び比較実施例Ｃ１ 〜 Ｃ８を、実施例１のように
して調製した。他の変数は表１に掲げてある。
【０１１２】
【表１】
【０１１３】比較実施例Ｃ９及びＣ１０ 比較実施例Ｃ９及びＣ１０では、それぞれ約１ 〜 ２０
μm及び１ 〜 １０μmの結晶サイズを有するそれらの平
衡結晶質状態にある薬物１及び薬物２は、それぞれ単純
に５５６mg及び５００mgであった。
【０１１４】実施例１４ より高い温度及び湿度に晒す前に、実施例１から得られ
た材料の溶解性能を、次のようにして測定した。３７℃
に調節した温度ボックス（temperature box）におい
て、実施例１の材料３．０mgを、ポリプロピレンマイク
ロ遠心管（microcentrifuge tube）（Sorenson Bioscie
nc Inc.）の中に入れた。溶液における理論的ＭＤＣ
（すなわち、全ての薬物が溶解した場合）は４９０μg/
mlであった［（３．０mg ｘ １０００μg/mg） ｘ（薬
物０．３３ｇ/分散物ｇ）ｘ ０．９０塩因子 ｘ ０．９
８薬物アッセイ/１．８ml ＝ ４９０μg/ml）］ （こ
の値は、サンプルの実薬物アッセイ力価が少し異なるの
で、サンプル間でわずかに変化する）。タウロコール酸
を１４．７mM及び１−パルミトイル−２−オレオイル−
sn−グリセロ−３−ホスホコリンを２．８mM含む、燐酸
塩で緩衝された塩水溶液（塩化ナトリウム８．２mM、燐
酸ナトリウム１．１mM、燐酸カリウム４．７mM、ｐＨ
６．５、２９０mOsm/kg）１．８mLのＭＦＤ溶液を、前
記遠心管に加えた。その遠心管を閉じ、タイマーをスタ
ートさせた。次に、遠心管の内容物を、６０秒間、ボル
テックスミキサー（vortex mixer）（Fisher VortexGen
ie 2）によって最高速で連続して混合した。その遠心管
を遠心分離機（Marathon, Model Micro A）に移し、６
０秒間１３，０００Ｇで遠心分離した。タイマーをスタ
ートさせた４分間後に、ピペットで、遠心管からサンプ
ル５０μLを取出した。ボルテックスミキサーで３０秒
間連続してサンプルを混合することによって、遠心管の
中にある固体を再懸濁させた。その遠心管を遠心分離機
に戻し、次のサンプルが採取されるまで、静置した。各
サンプルを遠心分離し、サンプル化し、説明したように
再懸濁させ、次に、ＨＰＬＣ等級のメタノール（Burdic
k & Jackson）２５０μLで希釈し、薬物の濃度をＨＰＬ
Ｃで測定した。サンプルは、４分、１０分、２０分、４
０分後及び９０分後に採取し、分析し、各時点の薬物濃
度を算出した。４分後の平均薬物濃度は３９３μg/mLで
あり、１０分後は４０９μg/mLであり、２０分後は３６
５μg/mLであり、４０分後は３３４μg/mLであり、９０
分後は３０７μg/mLであった。而して、より高い温度及
び湿度で貯蔵する前のこのサンプルに関するＭＤＣは、
４０９μg/mLであり、in vitro溶解試験中に観察された
最高平均薬物濃度であった。
【０１１５】更に、ＡＵＣ90値を実施例１に関して算出
した。ＡＵＣ90値は、０ 〜 ９０分で算出されたＡＵＣ
である。曲線中の２つの各時点間のＡＵＣは、次のよう
にして決めた。まず最初に、データポイントｔ１，ｃ１
及びｔ２，ｃ２つのセットの間に直線を引く。その場
合、ｔ１及びｔ２は時点であり、ｃ１及びｃ２は薬物濃
度であり、ｔ２＞ｔ１である。それによって、台形の幾
何学的領域が規定される。この台形の面積は、ＡＵＣ
＝ ｃ１（ｔ２−ｔ１）＋１／２（（ｔ２−ｔ１））ｘ
（ｃ２−ｃ１））である。ＡＵＣ90は、０及び４分、４
及び１０分、１０及び２０分、２０及び４０分、及び４
０及び９０分に相当するｔ1およびｔ2で観察された薬物
濃度によって規定されるこれらの面積の合計を算出する
ことによって決定される。
【０１１６】比較するために、比較実施例Ｃ９における
薬物の結晶質形態の溶解性能を、同量の結晶質薬物を同
じ試験に暴露することによって測定した。
【０１１７】同様な方法において、実施例２ 〜 ５のよ
うに処方された薬物１の他の分散物に関しても溶解試験
を実施した。これらの試験の結果は、表２に要約してあ
る。このデータから、薬物１の様々な分散物に関するＭ
ＤＣ及びＡＵＣ90値は、結晶質薬物単独の場合に比べ
て、２．５倍 〜 ４倍高かったことが分かる。
【０１１８】同様な方法において、実施例６及び７のよ
うに処方された薬物２の分散物、及び比較実施例Ｃ１０
における薬物２の結晶質形態に関して溶解試験を実施し
た。これらの結果は、表３に要約してある。このデータ
から、薬物２の様々な分散物に関するＭＤＣ及びＡＵＣ
90値は、結晶質薬物単独の場合に比べて、１８倍 〜２
３倍高かったことが分かる。
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
【表３】
【０１２１】実施例１５ この実施例では、高Ｔg ポリマー を含む分散物の改良
された安定性を証明する。実施例１及び２、及び比較実
施例Ｃ１で調製されたサンプルを、高温及び高湿度条件
下で貯蔵して、典型的な貯蔵環境における長期の貯蔵を
シミュレートするために、材料中で起こる物理的変化の
速度を増大させた。前記の貯蔵前及び貯蔵後に、in vit
ro 溶解試験による溶解性能の分析、及びＳＥＭによる
結晶化度の評価を行って、分散物の安定性を評価した。
【０１２２】より高い温度及び湿度に晒す前に、実施例
１から得られた材料の溶解性能を、実施例１４で説明し
たようにして測定した。４分後の平均薬物濃度は３９３
μg/mLであり、１０分後は４０９μg/mLであり、２０分
後は３６５μg/mLであり、４０分後は３３４μg/mLであ
り、９０分後は３０７μg/mLであった。而して、より高
い温度及び湿度で貯蔵する前のこのサンプルに関するＭ
ＤＣは、４０９μg/mLであり、in vitro溶解試験中に観
察された最高平均薬物濃度であった。
【０１２３】次に、組成物の材料を制御環境で老化させ
た。２mLガラスバイアルの中へ、実施例１及び２、及び
比較実施例Ｃ１で調製された材料を約１０mg入れ、その
バイアルを真空室の中に１６時間配置して、サンプルか
ら残留溶媒を除去した。次に、そのバイアルを、キャッ
プを外して、４０℃及び相対湿度４４％で温度／湿度が
制御されているオーブン（Environmental Specialties
Inc., Model ES2000）の中に入れ、１時間静置した。次
に、サンプルをオーブンから取出して、真空デシケータ
ーの中に１６時間入れて置き、サンプルから吸着水を除
去した。そのサンプルを真空デシケーターから取出し、
しっかりと栓をした。
【０１２４】１ヶ月貯蔵した後、実施例１から得られた
材料に関して溶解試験を行った。４分後に測定された平
均薬物濃度は３９０μg/mLであり、１０分後は３７８μ
g/mLであり、２０分後は３３５μg/mLであり、４０分後
は３１５μg/mLであり、９０分後は２８７μg/mLであっ
た。而して、より高い温度及び湿度で貯蔵した後のこの
サンプルに関するＭＤＣは３９０μg/mLであった。材料
の溶解性能を決定するために、老化後の材料のＭＤＣ
を、老化前の材料のＭＤＣで割ると（３９０μg/mL／４
０９μg/mL ＝ ０．９５）、老化した材料のＭＤＣは、
新鮮な材料の９５％であった。
【０１２５】同様の手順を用いて、より高い温度及び湿
度に晒す前及び晒した後に、実施例２及びＣ１から得ら
れた材料の溶解性能を評価した。前記試験から得られた
結果は表４に要約してある。注意すべきは、比較実施例
Ｃ１から得られた材料のＭＤＣ（老化させた場合／新鮮
な場合）は、実施例１の０．９５及び実施例２の１．１
に比べてわずか０．８６であるという点であって、実施
例２の測定値は、老化によってＭＤＣが実際に向上した
ことを証明している。
【０１２６】同様に、実施例１及び２、及び比較実施例
Ｃ１に関するＡＵＣ90値を測定した。材料の溶解性能を
測定するために、老化後の材料のＡＵＣ90値を、老化前
の材料のＡＵＣ90値で割った。その計算の結果は、実施
例１のＡＵＣ90値（老化させた場合／新鮮な場合 の
比）０．９３であり、実施例２に関しては１．１であ
り、実施例Ｃ１に関しては０．４６であった。
【０１２７】このデ―タは、実施例１及び実施例２の分
散物（高Ｔg ポリマー であるＣＡＰ及びＣＡＴからそ
れぞれ作られた分散物）は、（高い相対湿度において）
低いガラス転移温度ポリマーであるＰＶＰから作られた
比較実施例Ｃ１の分散物に比べて、より高い温度及び湿
度に暴露された後に、更に安定であったことを証明して
いる。
【０１２８】
【表４】
【０１２９】実施例１，２及びＣ１から得られた材料
を、上記したＳＥＭ分析を用いて、より高い温度及び湿
度に晒す前及び晒した後に、結晶の存在と、粒子の形状
及び微細構造（morphology）における変化に関して評価
した。サンプル約０．５ｇを、両面カーボンテープでア
ルミニウムスタブ（aluminum stub）に取付けた。その
サンプルを、１５mVで１０分間、金／白金ステージでス
パッター被覆し（Humther Sputtering System, Model
6.2, Anatech Ltd.）、ＳＥＭで研究した。老化前のサ
ンプルは、一般的に、球体か、又は滑らかな及び丸い面
及び表面を有する潰れた球体として見える。物理的不安
定性を示す粒子外観の変化としては：各粒子の融合、表
面組織の変化、全体的な粒子形状の変化、及び粒子にお
けるストレートエッジ（traight edges）の外観（潜在
的な結晶化度を示している）が挙げられる。実施例１，
２及び比較実施例Ｃ１から得られた材料に関するより高
い温度及び湿度に晒す前と晒した後の走査型電子顕微鏡
写真の説明を表５に要約してある。老化後において、実
施例１及び２から得られた材料に関しては有意な変化は
観察されなかった。しかしながら、比較実施例Ｃ１のサ
ンプルに関するＳＥＭ分析では、融合粒子、粒子の粗さ
の非常な増加、及び薬物の結晶化を示唆する粒子中に存
在する縁が真っ直ぐな物質の存在を含む、老化後の実質
的な物理的変化が観察された。その事実から、実施例１
及び２の分散物は、比較実施例Ｃ１の分散物に比べて、
より安定であったことを示している。
【０１３０】
【表５】
【０１３１】更に、実施例１及び比較実施例Ｃ１のサン
プルを、粉末Ｘ線回折を用いて分析した。実施例１の材
料のサンプルは、老化前に、粉末Ｘ線回折を用いて試験
した。薬物の結晶化度を示すピークは観察されなかっ
た。４０℃／４４％で１ヶ月老化させた後の実施例１の
サンプルに関しても、粉末Ｘ線回折で分析した。その場
合も、薬物の結晶化度を示すピークは観察されなかっ
た。老化前及び老化後のＸ線回折データの比較では、有
意な差異は認められなかった。同様に、老化前の比較実
施例Ｃ１の材料を、粉末Ｘ線回折で試験したが、薬物の
結晶化度を示すピークは観察されなかった。４０℃／４
４％で１ヶ月老化させた後の比較実施例Ｃ１のサンプル
を、粉末Ｘ線回折で試験すると、薬物の結晶化を示して
いる幾つもの強いピーク（９．５、１６及び２０．５度
の回折角において）が観察された。而して、比較実施例
Ｃ１の老化前及び老化後の粉末Ｘ線回折データを比較す
ると、比較実施例Ｃ１において薬物の結晶化が起こった
ことが分かる。また、粉末Ｘ線回折データは、実施例１
及び２の分散物は、比較実施例Ｃ１の分散物と比較した
場合、より安定であったことも示唆している。
【０１３２】実施例１６ この実施例では、少ない薬物使用量における、高Ｔg ポ
リマー を有する分散物の改良安定性を証明する。実施
例３及び比較実施例Ｃ２のサンプルを、実施例１５のサ
ンプルに関して説明したのと同じ手順を用いて、１ヶ月
間、４０℃／相対湿度４４％において貯蔵した。サンプ
ルのin vitro溶解試験を、実施例１４で説明しているよ
うにして行った。これらの結果は、表６に要約してあ
る。注意すべきは、比較実施例Ｃ２の材料のＭＤＣ（老
化／新鮮）は、実施例３の０．９８と比較して、わずか
０．９２であるという点である。更に、Ｃ２のＡＵＣ90
値（老化／新鮮）は、実施例３の０．９８と比較して、
わずか０．８０である。このデータは、実施例３の分散
物（高Ｔg ポリマー で作られた分散物）は、比較実施
例Ｃ２の分散物に比べて、より高い温度及び湿度に晒し
た後では、より安定である。
【０１３３】
【表６】
【０１３４】実施例３及び比較実施例Ｃ２の材料を、よ
り高い温度及び湿度に晒す前及び晒した後で、実施例１
５で既に説明した走査型電子顕微鏡法分析によって、結
晶の存在と、粒子の形状及び微細構造の変化に関して評
価した。老化後の実施例３の材料に関して、有意な変化
は観察されなかった。しかしながら、比較実施例Ｃ２の
サンプルに関するＳＥＭ分析では、融合粒子、及び薬物
の結晶化を示唆する粒子中に存在する縁が真っ直ぐな物
質の存在を含む、老化後の実質的な物理的変化が観察さ
れた。これらの結果は表７に要約してある。それらのデ
ータは、高Ｔgポリマー ＣＡＰから作られた実施例３の
分散物が、ポリマーＰＶＰから作られた比較実施例Ｃ２
の分散物に比べて、より安定であることを示している。
【０１３５】
【表７】
【０１３６】実施例１７ この実施例では、濃度増強ポリマー及び高ガラス転移温
度ポリマーの双方を有する分散物の安定性を証明する。
実施例１と実施例４のサンプル、及び比較実施例Ｃ１の
サンプルを、実施例１５のサンプルについて説明した同
じ手順を用いて、４０℃／相対湿度４４％で１ヶ月貯蔵
した。実施例４の分散物は、ＰＶＰ及びＣＡＰの双方を
含み、実施例１はＣＡＰのみを含み、及び比較実施例Ｃ
１はＰＶＰのみを含む。サンプルのin vitro溶解試験
は、実施例１４で説明したようにして行った。これらの
結果は表８に要約してある。注目すべきは、比較実施例
Ｃ１から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は、実施
例１の０．９５及び実施例４の１．０２と比較して、わ
ずか０．８６であるという点である。同様に、比較実施
例Ｃ１から得られた材料のＡＵＣ90（老化／新鮮）は、
それぞれ実施例１及び実施例４の０．９３及び０．８０
と比較して、０．４６である。このデータは、実施例４
の分散物（濃度増強ポリマーＰＶＰと、安定化ポリマー
ＣＡＰとの混合物を用いて作られた分散物）は、比較実
施例Ｃ１（ＰＶＰポリマー単独で作られた分散物）の分
散物に比べて、より高い温度及び湿度に晒した後では、
より安定であることを証明している。更に、実施例４の
老化分散物のＭＤＣは、実施例１の老化分散物のＭＤＣ
に比べて高く、濃度増強ポリマー及び安定化ポリマーの
双方を用いて作られた分散物は、改良された溶解性能を
示す。
【０１３７】
【表８】
【０１３８】実施例１と実施例４、及び比較実施例Ｃ１
の材料を、より高い温度及び湿度に晒す前及び晒した後
で、走査型電子顕微鏡分析によって、結晶の存在と、粒
子の形状及び微細構造の変化に関して評価した。手順
は、より高い温度及び湿度に３日晒した後に、ＳＥＭ分
析を行った以外は、実施例１５で既に説明した手順であ
った。３日老化させた後、実施例１と実施例４から得ら
れた材料に関しては有意な変化は観察されなかった。し
かしながら、比較実施例Ｃ１から得られたサンプルをＳ
ＥＭ分析すると、融合粒子、当該粒子の粗面、及び薬物
の結晶化を示唆する粒子中に存在する縁が真っ直ぐな物
質の存在を含む、３日老化させた後の実質的な物理的変
化が認められた。これらの結果は、表９に要約してあ
る。これらの結果は、比較実施例Ｃ１の分散物に比べ
て、実施例１及び実施例４の分散物が、優れた安定性を
有することを示している。
【０１３９】
【表９】
【０１４０】実施例１８ この実施例では、高Ｔg ポリマー （ＣＡＰ）及び濃度
増強ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）の双方を有する別の分散
物（実施例５）の安定性を証明する。実施例１と実施例
５、及び比較実施例Ｃ３からのサンプルを、高温及び高
湿度に７５日間晒した以外は、実施例１５においてサン
プルに関して説明したのと同じ手順を用いて、４０℃／
相対湿度４４％で貯蔵した。サンプルのin vitro溶解試
験は、実施例１４で説明したようにして行った。これら
の結果は表１０に要約してある。注意すべきは、実施例
１の０．８７及び実施例５の０．８８と比較して、比較
実施例Ｃ３の材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は、わずか
０．４６であるという点である。同様に、実施例１の
０．８０及び実施例５の０．５６に比べて、比較実施例
Ｃ３の材料のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は、わずか０．
３１である。このデータは、実施例５の分散物（ＨＰＭ
ＣＡＳ−ＬＦポリマーとＣＡＰポリマーとの混合物で作
られた分散物）は、より高い温度及び湿度に晒した後に
おいて、比較実施例Ｃ３の分散物（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ
ポリマー単独で作られた材料）に比べて一層安定である
ことを証明している。この事実は、例えばＨＰＭＣＡＳ
のような濃度増強ポリマーに対して、例えばＣＡＰのよ
うな安定化ポリマーを添加すると、改良された安定性が
得られることを示している。
【０１４１】
【表１０】
【０１４２】実施例１と実施例５、及び比較実施例Ｃ３
の材料を、より高い温度及び湿度に晒す前及び晒した後
で、走査型電子顕微鏡分析によって、結晶の存在と、粒
子の形状及び微細構造の変化に関して評価した。手順
は、より高い温度及び湿度に３６日晒した後にＳＥＭ分
析を行った以外は、実施例１５で既に説明した手順であ
った。３６日間老化させた実施例１と実施例５から得ら
れた材料に関しては有意な変化は観察されなかった。し
かしながら、比較実施例Ｃ３から得られたサンプルをＳ
ＥＭ分析すると、融合粒子、当該粒子の粗面、及び薬物
の結晶化を示唆する粒子中に存在する縁が真っ直ぐな物
質の存在を含む実質的な物理的変化は、３６日間の老化
後に認められる。これらの結果は、表１１に要約してあ
る。それらの結果は、実施例１及び実施例５の分散物
が、比較実施例Ｃ３の分散物に比べて、より安定である
ことを示している。
【０１４３】
【表１１】
【０１４４】実施例１９ この実施例では、高Ｔｇポリマー及び薬物２を用いて作
られた分散物の安定性を証明する。実施例６、比較実施
例Ｃ４及び比較実施例Ｃ５のサンプルを、２週間、高温
高湿に曝露した以外は、実施例１５においてサンプルに
ついて説明した同じ手順を用いて、４０℃／相対湿度４
４％で貯蔵した。サンプルのin vitro溶解試験は実施例
１４で説明したようにして行った。これらの結果は表１
２に要約してある。注意すべきは、実施例６の１．１と
比較して、比較実施例Ｃ４及びＣ５の材料のＭＤＣ（老
化／新鮮）は、それぞれ０．４５及び０．５２であると
いう点である。実施例６の０．９０に比べて、比較実施
例Ｃ４及びＣ５から得られた材料のＡＵＣ90値（老化／
新鮮）は、それぞれ０．４０及び０．３７である。この
データは、実施例６の分散物（ＣＡＰポリマーで作られ
た分散物）は、より高い温度及び湿度に晒した後におい
て、比較実施例Ｃ４及びＣ５の分散物（ＰＶＰ又はＨＰ
ＭＣＡＳ−ＬＦポリマーで作られた分散物）に比べて、
より安定であることを証明している。
【０１４５】
【表１２】
【０１４６】実施例６と、比較実施例Ｃ４及びＣ５から
得られた材料を、より高い温度及び湿度に晒す前及び晒
した後で、走査型電子顕微鏡分析によって、結晶の存在
と、粒子の形状及び微細構造の変化に関して評価した。
その手順は、より高い温度及び湿度に２周間晒した後に
ＳＥＭ分析を行った以外は、実施例１５で既に説明した
手順であった。２周間老化させた実施例６の材料に関し
ては有意な変化は観察されなかった。しかしながら、比
較実施例Ｃ４及びＣ５から得られたサンプルをＳＥＭ分
析すると、融合粒子、及び薬物の結晶化を示唆する粒子
中に存在する縁が真っ直ぐな物質の存在を含む実質的な
物理的変化が、２周間の老化後に認められる。これらの
結果は表１３に要約してある。それらの結果は、実施例
６の分散物が、比較実施例Ｃ４及びＣ５の分散物に比べ
て、より安定であることを示している。
【０１４７】
【表１３】
【０１４８】実施例２０ この実施例では、高Ｔｇポリマー（ＣＡＰ）及び濃度増
強ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）を有する分散物の安定性を
証明する。実施例６と実施例７、及び比較実施例Ｃ５の
サンプルを、２週間、高温高湿に曝露した以外は、実施
例１５においてサンプルについて説明した同じ手順を用
いて、４０℃／相対湿度４４％で貯蔵した。サンプルの
in vitro溶解試験は実施例８で説明したようにして行っ
た。これらの結果は表１４に要約してある。注意すべき
は、実施例６の１．１及び実施例７の０．９５と比較し
て、比較実施例Ｃ５の材料のＭＤＣ（老化／新鮮）が
０．５２であるという点である。比較実施例Ｃ５から得
られた材料のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は、実施例６の
０．９０及び実施例７の０．６５に比べて、０．３７で
ある。このデータは、実施例７の分散物（濃度増強ポリ
マーＨＰＭＣＡＳ−ＬＦと、安定化ポリマーＣＡＰとの
１：１混合物で作られた分散物）は、より高い温度及び
湿度に晒した後において、比較実施例Ｃ５（ＨＰＭＣＡ
Ｓ−ＬＦポリマー単独によって作られた分散物）の分散
物（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦポリマー単独で作られた材料）
に比べてより安定であることを証明している。
【０１４９】
【表１４】
【０１５０】実施例６、実施例７、及び比較実施例Ｃ５
の材料を、より高い温度及び湿度に晒す前及び晒した後
で、走査型電子顕微鏡分析によって、結晶の存在と、粒
子の形状及び微細構造の変化に関して評価した。その手
順は、より高い温度及び湿度に２周間晒した後に、ＳＥ
Ｍ分析を行った以外は、実施例１５で既に説明した手順
であった。２周間老化させた後、実施例６及び実施例７
から得られた材料に関しては有意な変化は観察されなか
った。しかしながら、比較実施例Ｃ５から得られたサン
プルのＳＥＭ分析では、融合粒子、及び薬物の結晶化を
示唆する粒子中に存在する縁が真っ直ぐな物質の存在を
含む、２周間老化させた後の実質的な物理的変化が認め
られた。これらの結果は表１５に要約してある。当該結
果は、比較実施例Ｃ５の分散物に比べて、実施例６及び
実施例７の分散物は、より安定であることを示してい
る。
【０１５１】
【表１５】
【０１５２】実施例２１ この実施例では、特定の相対湿度において、本発明の分
散物を含むポリマー材料のガラス転移温度を測定するた
めに用いた熱式方法（thermal method）を開示する。こ
の方法では、サンプルを平衡させ、環境チャンバー（en
vironmentalchamber）中に密封して、サンプル中に特定
量の水分を取り入れさせた。次に、ＤＳＣを用いてガラ
ス転移温度を測定した。
【０１５３】実施例１から得られた材料のサンプルを、
次のようにして、相対湿度０％で平衡させた。３０μＬ
のPerkin-Elmer気圧ロボットアルミニウム製パン（atmo
sphere robotic aluminum pans ）と蓋（パート ＃ Ｂ
０１６−９３２０とのペア４つを、パンと蓋とを対にし
て、微量天秤（Sartorius Model MCS）で計量した。４
つのパン・蓋ペアのそれぞれの重量を±１μgまで記録
した。次に、実施例１の材料５ 〜 １０mgを、周囲温度
及び相対湿度において、４つの空のパンのそれぞれの中
に配置した。これらのサンプル（蓋付き）の全てを、液
体窒素タンクからのボイルオフ（boil-off）でパージ
し、較正された湿度センサーの検出限界に比べて低い湿
度のチャンバー中に配置した。次に、そのチャンバーの
温度を、約２３℃の製造温度で平衡を維持した。実施例
１のサンプルを、少なくとも２０時間、チャンバー中に
配置して、サンプル中にある水分を完全に除去した。
【０１５４】環境チャンバー中の相対湿度０％とサンプ
ルを平衡させたら、各サンプルの蓋をその対応するサン
プルのパン上に置き、Perkin-Elmer万能けん縮機プレス
（パート ＃ Ｂ０１３−９００５）で圧着した。サンプ
ルのそれぞれを圧着することによって、サンプルを密閉
し、実験中にサンプルが水分を吸収しなようにする。微
量天秤で各サンプルを計量し、サンプル重量を０．００
１mgまで記録した。
【０１５５】次に、ガラス転移温度を次のようにして測
定した。全てのガラス転移温度を、Perkin-Elmer Pyris
1 示差走査熱量計で測定した。サンプルに関する熱流
の出入りを、温度上昇の関数としてモニターした。サン
プルをガラス転移領域を通して加熱すると（サンプルへ
のエネルギー注入）、サンプルの熱容量の変化に対応す
る熱流の段階的増加が認められた。熱流・温度曲線のこ
の領域を分析し、そのデータを以下の表１６に掲げた。
【０１５６】実施例１の材料に関する全ての熱量測定実
験は、以下の手順で行った。圧着されたサンプルを、バ
ックグラウンドの分を引算するために用いられる空のパ
ン（素手でアルミニウムのパンに触らないように注意せ
よ）と一緒に、ＤＳＣ自動サンプリングカルーセル上に
配置した。独立した空の３０μＬアルミニウムパンを、
ＤＳＣの基準炉中に配置して、サンプルパンの熱容量を
補償した。
【０１５７】空のパンをロードするようにＤＳＣをプロ
グラムし、１０℃／分で０℃から２２０℃へとバックグ
ランドスキャンを加熱した。このスキャンの終わりに、
自動試料採取装置によって空のバックグランドパンを取
出し、実施例１の４つのサンプルの内の一番目をサンプ
ル炉の中に配置した。まず最初に、このサンプルを、１
０℃／分で１００℃まで加熱して、ガラス転移を不明瞭
にすることがあるサンプルの熱履歴（例えば、側鎖又は
β遷移）を取除いた。次に、そのサンプルを、約１００
℃／分で０℃まで冷却し、最終熱スキャンを、１０℃／
分で０℃から１７５℃まで行った。図３は、ガラス転移
温度を測定するためのソフトウェアによって用いられる
座標と共に、ガラス転移の領域における、得られた熱流
・温度スキャンを示している。
【０１５８】ガラス転移温度を測定するために、バック
グランドスキャンを差し引いて、データから曲率を取除
き、次に、傾きを０に調整して、ガラス転移温度を更に
容易に確認できるようにする。Pyris 1 ソフトウェアを
用いて、熱流の段階的変化を一括している領域（すなわ
ち、ガラス転移温度）を選択し、接線を調整して、接線
が、ガラス転移温度の前及び後で熱流と平行になるよう
に、接線を（ガラス転移温度と、ガラス転移温度におけ
る熱容量の変化とを算出するソフトウェアを用いて）調
整した。ガラス転移温度は、熱容量が総ΔＣｐの１／２
である温度として測定された。図３は、相対湿度０％に
おいて実施例１に関して得られたスキャン及び測定され
たガラス転移温度とΔＣｐを示している。幾つかの場合
では、類似の方法を用いた。当該方法では、図３におけ
るような、交点附近で少量の曲率を有する２つの交線の
外観を有するスキャンの総体（integral ）が得られ
た。ラインが交差している温度として、ガラス転移温度
が得られた。この方法は、 Gert Strobl による The Ph
ysics of Polymers，p. 237-239, Springer-Verlug (19
96) に記載されている。どちらの方法で測定された値
も、１℃又は２℃の範囲内で一致する。
【０１５９】湿らせたサンプルのガラス転移温度は、開
放サンプルを湿度チャンバー中に配置して、設定した湿
度で平衡させた以外は、同じ方法で測定した。実施例１
のサンプルの全て（蓋付きアルミニウムパンの中に配置
したポリマーサンプル）を、音波加湿器及び調節器によ
って相対湿度５０％ 〜 ５２％に保たれた環境チャンバ
ー（Electra-tech Systems, Inc. , model ＃518）中に
配置した。次に、これらのサンプルは、当該チャンバー
内に圧着して、吸収水中に密封し、ガラス転移温度測定
中の水の損失を最少にして、Pyris 1 ＤＳＣで測定し
た。得られた熱量計のデータを既に説明した同じ方法で
分析して、各ガラス転移温度を決定した。その結果は表
１６に要約してある。
【０１６０】また、実施例１の分散物に関して説明した
同じ方法で相対湿度０％（乾燥）及び相対湿度５０％で
平衡させた後、実施例２ 〜 １１、比較実施例Ｃ１ 〜
Ｃ７及びＣＡＰポリマー、ＣＡＴポリマー、ＰＶＰポリ
マー、及びＨＰＭＣＡＳ−ＬＦポリマーの分散物に関し
てもガラス転移温度を測定した。その結果は表１６に要
約してある。
【０１６１】
【表１６】
【０１６２】実施例２２ この実施例では、別の薬物に関する本発明の有用性を開
示する。実施例１５のサンプルに関して説明した同じ手
順を用いて、実施例８ 〜 １１及び比較実施例Ｃ６及び
Ｃ７のサンプルを、２周間、４０℃／相対湿度７５％で
貯蔵した。サンプルのin vitro溶解試験は、実施例１４
で説明したように実施した。これらの結果は表１７に要
約してある。比較実施例Ｃ６から得られた材料のＭＤＣ
（老化／新鮮）はわずか０．８７であり、比較実施例Ｃ
７から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）はわずか
０．２７である。老化させた低Ｔｇポリマーで作られた
これらの２種類の分散物は、高Ｔｇポリマーで作られた
実施例８ 〜 １１の材料に有意に匹敵する。実施例８か
ら得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）は０．９０であ
り、実施例９から得られた材料のＭＤＣ（老化／新鮮）
は０．９４であり、及び実施例１０から得られた材料の
ＭＤＣ（老化／新鮮）は０．９５である。同様に、Ｃ６
及びＣ７のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は、それぞれ０．
６２及び０．３３であり、実施例８，９及び１０のＡＵ
Ｃ90値（老化／新鮮）は、０．９０、１．０１及び０．
９５である。高ＴｇＣＡＰを低ＴｇＰＶＰとを配合する
と（実施例１１）、ＰＶＰポリマー単独（Ｃ７）で作っ
た分散物の安定性が向上する。
【０１６３】
【表１７】
【０１６４】実施例８ 〜 １１の材料、及び比較実施例
Ｃ６と比較実施例Ｃ７の材料を、より高い温度及び湿度
に晒した後で、走査型電子顕微鏡分析によって、結晶の
存在と、粒子の形状及び微細構造の変化に関して評価し
た。これらの結果は表１８に要約してある。
【０１６５】
【表１８】
【０１６６】実施例８及び９（ＣＡＴ及びＣＡＰ分散
物）は、４０℃／相対湿度７５％で２周間老化させた効
果は認められなかった。実施例１０（ＨＰＭＣＡＳ分散
物）は、粒子の融合が認められたが、結晶は生成しなか
った。しかしながら、実施例１１（ＣＡＰ／ＰＶＰ配合
物）は、有意な形態学的変化を示したが、明らかな結晶
は観察されなかった。（粒子中に存在する縁が真っ直ぐ
な物質の存在は薬物の結晶化を示唆しているかもしれな
い）実施例１１は、多くの明瞭な結晶を示すＣ７（ＰＶ
Ｐ単独による薬物分散物）に匹敵することができる。こ
の事実は、高Ｔｇポリマーを添加することによって安定
性が向上することを証明している。また、比較実施例Ｃ
６でも、より高い温度及び湿度に晒した後で、結晶が認
められた。
【０１６７】実施例２３ この実施例では、別の薬物に関する本発明の有用性を証
明する。実施例１５のサンプルに関して説明した同じ手
順を用いて、実施例１２と実施例１３、及び比較実施例
Ｃ８のサンプルを、３ヶ月間、４０℃／相対湿度７５％
で貯蔵した。サンプルのin vitro溶解試験は、実施例１
４で説明したように実施した。これらの結果は表１８に
要約してある。比較実施例Ｃ８から得られた材料のＭＤ
Ｃ（老化／新鮮）はわずか０．８９である。老化させた
低Ｔｇポリマーで作られたこの分散物は、高Ｔｇポリマ
ーで作られた実施例１２及び１３の材料に有意に匹敵す
る。実施例１２から得られた材料のＭＤＣ（老化／新
鮮）は１．１０であり、実施例１３から得られた材料の
ＭＤＣ（老化／新鮮）は１．１１である。同様に、Ｃ８
のＡＵＣ90値（老化／新鮮）は０．７６であり、実施例
１２及び１３のＡＵＣ 90値（老化／新鮮）は、１．０５
及び１．１０である。
【０１６８】
【表１９】
【０１６９】上記明細で用いてきた用語及び表現は、本
明細書では、説明のためのものであって、限定するため
のものではなく、また当該用語及び表現を用いる場合、
示され及び説明される特徴の等価物又はそれらの部分を
排除することを意図しておらず、本発明の範囲は、上記
特許請求の範囲によってのみ規定され限定されることが
認識される。
【図面の簡単な説明】
【図１】相対湿度の関数としての数種のポリマーのガラ
ス転移温度を示すグラフである。
【図２】本発明の個体分散物を製造するのに有用な例と
しての噴霧乾燥装置の概略図である。
【図３】相対湿度０％における実施例１についての示差
走査熱量計のトレースのグラフであり、実施例１５に記
載した測定されるガラス転移温度を示す。
【符号の説明】
１０ アトマイザー １２，１４ 導管 １６ 濾紙
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年４月２７日（２０００．４．２
７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェームズ・アラン・シュライヴァー・ナ イチンゲール アメリカ合衆国オレゴン州97708，ベンド, ピー・オー・ボックス 8026 (72)発明者 ラヴィ・マイソアー・シャンカー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・インク，セントラル・リ サーチ・ディヴィジョン

Claims (145)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 低溶解度の医薬品及び少なくとも１種の
    ポリマーを含む固体分散物を含んで成る組成物であっ
    て、該分散物中に一度分散した該医薬品の少なくとも大
    部分が無定形であり、該ポリマーが５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも１００℃のガラス転移温度を有し、
    そして該分散物が溶媒加工により形成される、前記組成
    物。
  2. 【請求項２】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で測
    定して少なくとも１０５℃のガラス転移温度を有する、
    請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で測
    定して少なくとも１１０℃のガラス転移温度を有する、
    請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記分散物が、５０％の相対湿度で測定
    して少なくとも３０℃のガラス転移温度を有する、請求
    項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記分散物が、５０％の相対湿度で測定
    して少なくとも５０℃のガラス転移温度を有する、請求
    項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記ポリマーが、セルロース系誘導体で
    ある、請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記ポリマーが、エステル結合した芳香
    族置換基及びエーテル結合した芳香族置換基の少なくと
    も１種を有する、請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記エステル結合した芳香族置換基の前
    記少なくとも１種が、エステル結合したカルボン酸官能
    芳香族置換基であり、そして前記エーテル結合した芳香
    族置換基が、エーテル結合したカルボン酸官能芳香族置
    換基である、請求項７記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記ポリマーが、前記エステル結合した
    カルボン酸官能芳香族置換基及び前記エーテル結合した
    カルボン酸官能芳香族置換基に対して少なくとも０．２
    の置換度を有する、請求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記エステル結合したカルボン酸官能
    芳香族置換基の前記少なくとも１種が、フタレ−ト、ト
    リメリテート及びピリジンジカルボン酸並びにそれらの
    アルキル置換誘導体の種々の構造異性体から成る群から
    選択されそして前記エーテル結合したカルボン酸官能芳
    香族置換基が、サリチル酸、エトキシ安息香酸、プロポ
    キシ安息香酸、ブトキシ安息香酸、エトキシフタル酸、
    プロポキシフタル酸、ブトキシフタル酸、エトキシニコ
    チン酸、プロポキシニコチン酸、ブトキシニコチン酸及
    びそれらのアルキル置換誘導体の種々の構造異性体から
    成る群から選択される、請求項８記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記ポリマーが、セルロースアセテー
    トフタレート、メチルセルロースアセテートフタレー
    ト、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒ
    ドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、
    セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロ
    ピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセ
    テートトリメリテート、メチルセルロースアセテートト
    リメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテ
    ート、ヒドロキシプロピルセルロースセルロースアセテ
    ートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセ
    ルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セル
    ロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチ
    レートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタ
    レート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロ
    ースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル
    酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル
    酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースア
    セテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロー
    スアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、
    エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピ
    コリン酸セルロースアセテートからなる群から選択され
    る、請求項１０記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記ポリマーが、セルロースアセテー
    トフタレート、メチルセルロースアセテートフタレー
    ト、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セ
    ルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピ
    ルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテ
    ートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリ
    メリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテー
    ト、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリ
    テート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
    トトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセ
    テートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピ
    オネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメ
    リテート、セルロースアセテートテレフタレート、セル
    ロースアセテートイソフタレート、サリチル酸セルロー
    スアセテート、及びエチル安息香酸セルロースアセテー
    トから成る群から選択される、請求項１０記載の組成
    物。
  13. 【請求項１３】 前記ポリマーが、セルロースアセテー
    トフタレート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキ
    シプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロー
    スアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテ
    ートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレ
    ート、及びセルロースアセテートイソフタレートから成
    る群から選択される、請求項１０記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記医薬品及び前記ポリマーが、共通
    の非水溶媒に可溶である、請求項１記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記分散物が、噴霧乾燥により形成さ
    れる請求項１４記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 更に濃度増大用ポリマーを含んで成
    り、該濃度増大用ポリマーが、同等の量の分散していな
    い医薬品を含んで成る対照組成物と比較して使用環境下
    での最大医薬品濃度を増加する、請求項１記載の組成
    物。
  17. 【請求項１７】 前記濃度増大用ポリマーが、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレ
    ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
    ピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチル
    セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒド
    ロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチル
    エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース
    アセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセル
    ロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロ
    ース、カルボキシエチルセルロース、ポリビニルアルコ
    ール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポ
    リマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコ
    ールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニル
    ピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリ
    マー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官
    能化ポリメタクリレート、キトサン、及びキチンから成
    る群から選択される、請求項１６記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 前記濃度増大用ポリマーが、他のポリ
    マーと共分散している、請求項１６記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記濃度増大用ポリマーが、該分散物
    の形成の後に該分散物と混合される、請求項１６記載の
    組成物。
  20. 【請求項２０】 前記組成物が、同等の量の分散してい
    ない医薬品を含んで成る対照の少なくとも１．５倍の濃
    度である使用環境下での前記医薬品の最大濃度を与え
    る、請求項１記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記分散物が、実質的に均質である、
    請求項１記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 前記医薬品が、実質的に無定形であ
    る、請求項１記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 前記医薬品が、殆ど完全に無定形であ
    る、請求項１記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 ０％の相対湿度で測定された前記ポリ
    マーの前記ガラス転移温度が、少なくとも１４０℃であ
    る、請求項１記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    １０重量％未満の水を吸収する、請求項２４記載の組成
    物。
  26. 【請求項２６】 低溶解性医薬品及び少なくとも１種の
    ポリマーを含んで成る固体分散物を含んで成る組成物で
    あって、該分散物中に一度分散した該医薬品の少なくと
    も大部分が無定形であり、そして該分散物が５０％の相
    対湿度で測定して少なくとも３０℃のガラス転移温度を
    有する、前記低溶解性医薬品及び少なくとも１種のポリ
    マーを含んで成る固体分散物を含んで成る組成物。
  27. 【請求項２７】 前記分散物が、５０％の相対湿度で測
    定して５０℃のガラス転移温度を有する、請求項２６記
    載の組成物。
  28. 【請求項２８】 前記低溶解性医薬品が、少なくとも１
    ５重量％の前記分散物を含んで成る、請求項２６記載の
    組成物。
  29. 【請求項２９】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも１００℃のガラス転移温度を有す
    る、請求項２６記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 前記ポリマーが、セルロース系誘導体
    である、請求項２６記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 前記ポリマーが、エステル結合した芳
    香族置換基及びエーテル結合した芳香族置換基の少なく
    とも１種を有する、請求項３０記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 前記エステル結合した芳香族置換基の
    前記少なくとも１種が、エステル結合したカルボン酸官
    能芳香族置換基でありそして前記エーテル結合した芳香
    族置換基が、エーテル結合したカルボン酸官能芳香族置
    換基である、請求項３１記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 前記ポリマーが、前記置換基に対して
    少なくとも０．２の置換度を有する、請求項３２記載の
    組成物。
  34. 【請求項３４】 前記エステル結合したカルボン酸官能
    芳香族置換基の前記少なくとも１種が、フタレート、ト
    リメリテート及びピリジンジカルボン酸並びにそれらの
    アルキル置換誘導体の種々の構造異性体から成る群から
    選択されそして前記エーテル結合したカルボン酸官能芳
    香族置換基が、サリチル酸、エトキシ安息香酸、プロポ
    キシ安息香酸、ブトキシ安息香酸、エトキシフタル酸、
    プロポキシフタル酸、ブトキシフタル酸、エトキシニコ
    チン酸、プロポキシニコチン酸、ブトキシニコチン酸及
    びそれらのアルキル置換誘導体の種々の構造異性体から
    成る群から選択される、請求項３３記載の組成物。
  35. 【請求項３５】 前記ポリマーが、セルロースアセテー
    トフタレート、メチルセルロースアセテートフタレー
    ト、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒ
    ドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスク
    シネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒド
    ロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セル
    ロースアセテートリメリテート、メチルセルロースアセ
    テートトリメリテート、エチルセルロースアセテートト
    リメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテー
    トトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセル
    ロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロ
    ースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレ
    ートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレ
    ート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロー
    スアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸
    セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸
    セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセ
    テート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロース
    アセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エ
    チルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコ
    リン酸セルロースアセテートから成る群から選択され
    る、請求項３４記載の組成物。
  36. 【請求項３６】 前記ポリマーが、セルロースアセテー
    トフタレート、メチルセルロースアセテートフタレー
    ト、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セ
    ルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピ
    ルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテ
    ートリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメ
    リテート、エチルセルロースアセテートトリメリテー
    ト、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリ
    テート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
    トトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセ
    テートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピ
    オネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメ
    リテート、セルロースアセテートテレフタレート、セル
    ロースアセテートイソフタレート、サリチル酸セルロー
    スアセテート及びエチル安息香酸セルロースアセテート
    から成る群から選択される、請求項３４記載の組成物。
  37. 【請求項３７】 前記ポリマーが、セルロースアセテー
    トフタレート、メチルセルロースアセテートフタレー
    ト、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレー
    ト、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセル
    ロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテー
    トテレフタレート、及びセルロースアセテートフタレー
    トから成る群から選択される、請求項３４記載の組成
    物。
  38. 【請求項３８】 前記医薬品及び前記ポリマーが、共通
    の非水溶媒に可溶である、請求項２６記載の組成物。
  39. 【請求項３９】 前記分散物が、前記医薬品及び前記ポ
    リマーから前記溶媒を除去することにより形成される、
    請求項３８記載の組成物。
  40. 【請求項４０】 前記分散物が、噴霧乾燥により形成さ
    れる、請求項３９記載の組成物。
  41. 【請求項４１】 更に濃度増大用ポリマーを含んで成
    り、該濃度増大用ポリマーが、同等の量の分散していな
    い医薬品を含んで成る対照と比較して使用環境下での前
    記医薬品の測定濃度を増加する、請求項２６記載の組成
    物。
  42. 【請求項４２】 前記濃度増大用ポリマーが、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレ
    ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
    ピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチル
    セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒド
    ロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチル
    エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース
    アセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセル
    ロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロ
    ース、カルボキシエチルセルロース、ポリビニルアルコ
    ール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポ
    リマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコ
    ールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニル
    ピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリ
    マー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官
    能化ポリメタクリレート、キトサン、及びキチンから成
    る群から選択される、請求項４１記載の組成物。
  43. 【請求項４３】 前記濃度増大用ポリマーが、他のポリ
    マーと共分散している、請求項４１記載の組成物。
  44. 【請求項４４】 前記濃度増大用ポリマ−が、前記分散
    物の形成の後に該分散物と混合される、請求項４１記載
    の組成物。
  45. 【請求項４５】 前記組成物が、同等の量の分散してい
    ない医薬品を含んで成る対照の少なくとも１．５倍の濃
    度である使用環境下での前記医薬品の最大濃度を与え
    る、請求項２６記載の組成物。
  46. 【請求項４６】 前記分散物が、実質的に均質である、
    請求項２６記載の組成物。
  47. 【請求項４７】 前記医薬品が、実質的に無定形であ
    る、請求項２６記載の組成物。
  48. 【請求項４８】 前記医薬品が、殆ど完全に無定形であ
    る、請求項２６記載の組成物。
  49. 【請求項４９】 ０％の相対湿度で前記ポリマーの前記
    ガラス転移温度が、少なくとも１４０℃である、請求項
    ２６記載の組成物。
  50. 【請求項５０】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    １０重量％未満の水を吸収する、請求項４９記載の組成
    物。
  51. 【請求項５１】 以下の（ａ）及び（ｂ）： （ａ）低溶解性医薬品及び安定化ポリマーを含んで成る
    固体分散物、該医薬品の少なくとも大部分は無定形であ
    る；及び（ｂ）同等の量の分散していない医薬品を含ん
    で成る対照と比較して使用環境下で最大医薬品濃度を増
    加する濃度増大用ポリマー、該安定化ポリマー及び該濃
    度増大用ポリマーの各々は、５０％の相対湿度で測定し
    て各々のガラス転移温度を有し、該安定化ポリマーの該
    ガラス転移温度は該濃度増大用ポリマーの該ガラス転移
    温度よりもより高い、を含んで成る組成物。
  52. 【請求項５２】 前記安定化ポリマーの前記ガラス転移
    温度が、５０％の相対湿度で前記濃度増大用ポリマーの
    前記ガラス転移温度よりも少なくとも１０℃高い、請求
    項５１記載の組成物。
  53. 【請求項５３】 前記安定化ポリマーの前記ガラス転移
    温度が、５０％の相対湿度で測定して前記濃度増大用ポ
    リマーの前記ガラス転移温度よりも少なくとも２０℃高
    い、請求項５１記載組成物。
  54. 【請求項５４】 前記安定化ポリマーが、セルロース系
    誘導体である、請求項５１記載の組成物。
  55. 【請求項５５】 前記安定化ポリマーが、セルロースア
    セテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタ
    レート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒド
    ロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒド
    ロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレー
    ト、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレー
    トスクシネート、セルロースプロピオネートフタレー
    ト、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレー
    ト、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセル
    ロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースア
    セテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロー
    スアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプ
    ロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネー
    ト、セルロールプロピオネートトリメリテート、セルロ
    ースブチレートトリメリテート、セルロースアセテート
    テレフタレート、セルロースアセテ−トイソフタレー
    ト、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレー
    ト、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロ
    ピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸
    セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息
    香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロース
    アセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、
    エチルピコリン酸セルロースアセテート、ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒド
    ロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ
    キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
    ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
    ース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシ
    エチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチル
    セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテ
    ートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース
    アセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、
    及びカルボキシエチルセルロースから成る群から選択さ
    れる、請求項５４記載の組成物。
  56. 【請求項５６】 前記安定化ポリマーが、セルロースア
    セテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタ
    レート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒド
    ロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒド
    ロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレー
    ト、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシ
    プロピルセルロースブチレートフタレート、セルロース
    アセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテー
    トトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメ
    リテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
    ートトリメリテート、セルロースプロピオネートトリメ
    リテート、セルロースブチレートトリメリテート、セル
    ロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテー
    トイソフタレート、サリチル酸セルロースアセテート、
    エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロ
    キシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及び
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群から選
    択される、請求項５４記載の組成物。
  57. 【請求項５７】 前記安定化ポリマーが、セルロースア
    セテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタ
    レート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタ
    レート、セルロースアセテートトリメリテート、メチル
    セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、セル
    ロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテー
    トイソフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチル
    セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル
    メチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメ
    チルセルロースから成る群から選択される、請求項５４
    記載の組成物。
  58. 【請求項５８】 前記医薬品及び前記安定化ポリマー
    が、共通溶媒に可溶である、請求項５１記載の組成物。
  59. 【請求項５９】 前記分散物が、前記医薬品及び前記安
    定化ポリマーから溶媒を除去することにより形成され
    る、請求項５８記載の組成物。
  60. 【請求項６０】 前記分散物が、噴霧乾燥により形成さ
    れる、請求項５９記載の組成物。
  61. 【請求項６１】 前記濃度増大用ポリマーが、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレ
    ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
    ピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチル
    セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒド
    ロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチル
    エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース
    アセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセル
    ロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、カル
    ボキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ
    ビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポ
    リエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプ
    ロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリド
    ン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、カ
    ルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官能化ポリ
    メタクリレート、キトサン、及びキチンから成る群から
    選択される、請求項５１記載の組成物。
  62. 【請求項６２】 前記濃度増大用ポリマーが、前記安定
    化ポリマーと共分散している、請求項５１記載の組成
    物。
  63. 【請求項６３】 前記濃度増大用ポリマーが、前記分散
    物の形成の後に前記分散物と混合される、請求項５１記
    載の組成物。
  64. 【請求項６４】 前記組成物が、同等の量の分散してい
    ない医薬品を含んで成る対照の少なくとも１．５倍の濃
    度である使用環境下での前記医薬品の最大濃度を与え
    る、請求項５１記載の組成物。
  65. 【請求項６５】 前記分散物が、実質的に均質である、
    請求項５１記載の組成物。
  66. 【請求項６６】 前記濃度増大用ポリマが、同等な量の
    前記安定化ポリマー中に及び該濃度増大用ポリマーの非
    存在下で分散された同等な量の医薬品を含んで成る対照
    の最小の１．５倍の濃度の前記使用環境下での前記医薬
    品の最大濃度を与える、請求項５１記載の組成物。
  67. 【請求項６７】 一度、前記分散物に分散された前記医
    薬品が、実質的に無定形である、請求項５１記載の組成
    物。
  68. 【請求項６８】 一度、前記分散物に分散された前記医
    薬品が、殆ど完全に無定形である、請求項５１記載の組
    成物。
  69. 【請求項６９】 以下の（ａ）及び（ｂ）： （ａ）低溶解性医薬品及び少なくとも１種のポリマーを
    含んで成る固体分散物、該分散物に一度分散した該医薬
    品の少なくとも大部分は無定形であり、該ポリマーが５
    ０％の相対湿度で測定して少なくとも１００℃のガラス
    転移温度を有し；そして（ｂ）ここで該ポリマーは、セ
    ルロース系誘導体でありそしてエステル結合したカルボ
    ン酸官能芳香族置換基及びエーテル結合したカルボン酸
    官能芳香族置換基の少なくとも１種を有し、該エステル
    結合したカルボン酸官能芳香族置換基が、トリメリテー
    ト及びピリジンジカルボン酸並びにそれらのアルキル置
    換誘導体の種々の構造異性体から成る群から選択されそ
    して該エーテル結合したカルボン酸官能芳香族置換基
    が、サリチル酸、エトキシ安息香酸、プロポキシ安息香
    酸、ブトキシ安息香酸、エトキシフタル酸、プロポキシ
    フタル酸、ブトキシフタル酸、エトキシニコチン酸、プ
    ロポキシニコチン酸、ブトキシニコチン酸及びそれらの
    アルキル置換誘導体の種々の構造異性体から成る群から
    選択される、を含んで成る組成物。
  70. 【請求項７０】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも１０５℃のガラス転移温度を有す
    る、請求項６９記載の組成物。
  71. 【請求項７１】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも１１０℃のガラス転移温度を有す
    る、請求項６９記載の組成物。
  72. 【請求項７２】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも３０℃のガラス転移温度を有する、
    請求項６９記載の組成物。
  73. 【請求項７３】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも５０℃のガラス転移温度を有する、
    請求項６９記載の組成物。
  74. 【請求項７４】 前記ポリマーが、前記置換基に対して
    少なくとも０．２の置換度を有する、請求項６９記載の
    組成物。
  75. 【請求項７５】 前記ポリマーが、セルロースアセテー
    トトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメ
    リテート、エチルセルロースアセテートトリメリテー
    ト、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリ
    テート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
    トトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセ
    テートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピ
    オネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメ
    リテート、セルロースアセテートテレフタレート、セル
    ロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテー
    トピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロース
    アセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロース
    アセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒ
    ドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテー
    ト、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコ
    チン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セ
    ルロースアセテートから成る群から選択される、請求項
    ６９記載の組成物。
  76. 【請求項７６】 前記ポリマーが、セルロースアセテー
    トトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメ
    リテート、エチルセルロースアセテートリメリテート、
    ヒドロキシプロピルセルロースアセテートリメリテー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートト
    リメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテー
    トトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネ
    ートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテ
    ート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロー
    スアセテートイソフタレート、サリチル酸セルロースア
    セテート、及びエチル安息香酸セルロースアセテートか
    ら成る群から選択される、請求項６９記載の組成物。
  77. 【請求項７７】 前記ポリマーが、セルロースアセテー
    トトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメ
    リテート、セルロースアセテートテレフタレート、及び
    セルロースアセテートイソフタレートから成る群から選
    択される、請求項６９記載の組成物。
  78. 【請求項７８】 前記医薬品及びポリマーが、共通の非
    水溶媒に可溶である、請求項６９記載の組成物。
  79. 【請求項７９】 前記分散物が噴霧乾燥により形成され
    る、請求項７８記載の組成物。
  80. 【請求項８０】 更に濃度増大用ポリマーを含んで成
    り、該濃度増大用ポリマーが、同等の量の分散していな
    い医薬品を含んで成る対照と比較して使用環境下での該
    医薬品の最大測定濃度を増大する、請求項６９記載の組
    成物。
  81. 【請求項８１】 前記濃度増大用ポリマーが、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレ
    ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
    ピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチル
    セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒド
    ロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチル
    エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース
    アセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセル
    ロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロ
    ース、カルボキシエチルセルロース、ポリビニルアルコ
    ール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポ
    リマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコ
    ースポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニル
    ピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリ
    マー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官
    能化ポリメタクリレート、キトサン、及びキチンから成
    る群から選択される、請求項８０記載の組成物。
  82. 【請求項８２】 前記濃度増大用ポリマーが、他のポリ
    マーと共分散している、請求項８１記載の組成物。
  83. 【請求項８３】 前記濃度増大用ポリマーが、前記分散
    物の形成の後に該分散物と混合される、請求項８１記載
    の組成物。
  84. 【請求項８４】 前記組成物が、同等の量の分散してい
    ない医薬品を含んで成る対照の濃度の少なくとも１．５
    倍である使用環境下での前記医薬品の最大濃度を与え
    る、請求項６９記載の組成物。
  85. 【請求項８５】 前記分散物が、実質的に均質である、
    請求項６９記載の組成物。
  86. 【請求項８６】 前記医薬品が、実質的に無定形であ
    る、請求項６９記載の組成物。
  87. 【請求項８７】 前記医薬品が、殆ど完全に無定形であ
    る、請求項６９記載の組成物。
  88. 【請求項８８】 ０％の相対湿度で測定して前記ポリマ
    ーの前記ガラス転移温度が、少なくとも１４０℃であ
    る、請求項６９記載の組成物。
  89. 【請求項８９】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    １０重量％未満の水を吸収する、請求項８８記載の組成
    物。
  90. 【請求項９０】 以下の（ａ）及び（ｂ）： （ａ）低溶解性医薬品及び少なくとも１種のポリマーを
    含んで成る固体分散物、該分散物中に一度分散した該医
    薬品の少なくとも大部分が無定形であり、該ポリマーが
    ５０％の相対湿度で測定して少なくとも１００℃のガラ
    ス転移温度を有し；そして（ｂ）該ポリマーが、メチル
    セルロースアセテートフタレート、エチルセルロースア
    セテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースア
    セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロ
    ースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプ
    ロピオネートフタレート、及びヒドロキシプロピルセル
    ロースブチレートフタレートから成る群から選択され
    る、を含んで成る組成物。
  91. 【請求項９１】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも１０５℃のガラス転移温度を有す
    る、請求項９０記載の組成物。
  92. 【請求項９２】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも１１０℃のガラス転移温度を有す
    る、請求項９０記載の組成物。
  93. 【請求項９３】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも３０℃のガラス転移温度を有する、
    請求項９０記載の組成物。
  94. 【請求項９４】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも５０℃のガラス転移温度を有する、
    請求項９０記載の組成物。
  95. 【請求項９５】 前記ポリマーが、フタレート置換基に
    対して少なくとも０．２の置換度を有する、請求項９０
    記載の組成物。
  96. 【請求項９６】 前記医薬品及び前記ポリマーが、共通
    の非水溶媒に可溶である、請求項９０記載の組成物。
  97. 【請求項９７】 前記組成物が、溶媒加工により形成さ
    れる、請求項９６記載の組成物。
  98. 【請求項９８】 前記分散物が、噴霧乾燥により形成さ
    れる、請求項９７記載の組成物。
  99. 【請求項９９】 更に濃度増大用ポリマーを含んで成
    り、該濃度増大用ポリマーが使用環境下での該医薬品の
    最大測定濃度を増加する、請求項９０記載の組成物。
  100. 【請求項１００】 前記濃度増大用ポリマーが、ヒドロ
    キシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフ
    タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
    ート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
    ピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチル
    セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒド
    ロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチル
    エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース
    アセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセル
    ロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロ
    ース、カルボキシエチルセルロース、ポリビニルアルコ
    ール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポ
    リマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコ
    ールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニル
    ピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリ
    マー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官
    能化ポリメタクリレート、キトサン、及びキチンから選
    択される、請求項９９記載の組成物。
  101. 【請求項１０１】 前記濃度増大用ポリマーが、他のポ
    リマーと共分散している、請求項９９記載の組成物。
  102. 【請求項１０２】 前記濃度増大用ポリマーが、前記分
    散物の形成の後に該分散物と混合される、請求項９９記
    載の組成物。
  103. 【請求項１０３】 前記組成物が、同等の量の分散して
    いない医薬品を含んで成る対照の少なくとも１．５倍の
    濃度である使用環境下での前記医薬品の最大濃度を与え
    る、請求項９９記載の組成物。
  104. 【請求項１０４】 前記分散物が、実質的に均質であ
    る、請求項９０記載の組成物。
  105. 【請求項１０５】 前記医薬品が、実質的に無定形であ
    る、請求項９０記載の組成物。
  106. 【請求項１０６】 前記医薬品が、殆ど完全に無定形で
    ある、請求項９０記載の組成物。
  107. 【請求項１０７】 ０％の相対湿度で測定して前記ポリ
    マーの前記ガラス転移温度が、少なくとも１４０℃であ
    る、請求項９０記載の組成物。
  108. 【請求項１０８】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度
    で１０重量％未満の水を吸収する、請求項１０７記載の
    組成物。
  109. 【請求項１０９】 低溶解性医薬品及び少なくとも１種
    のポリマーを含んで成る固体分散物を含んで成る組成物
    であって、該分散物中に一度分散された該医薬品の少な
    くとも大部分が無定形であり、該ポリマーが５０％の相
    対湿度で測定して少なくとも１００℃のガラス転移温度
    を有し、そして該分散物が実質的に均質である、前記低
    溶解性医薬品及び少なくとも１種のポリマーを含んで成
    る固体分散物を含んで成る組成物。
  110. 【請求項１１０】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度
    で測定して少なくとも１０５℃のガラス転移温度を有す
    る、請求項１０９記載の組成物。
  111. 【請求項１１１】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度
    で測定して少なくとも１１０℃のガラス転移温度を有す
    る、請求項１０９記載の組成物。
  112. 【請求項１１２】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度
    で測定して少なくとも３０℃のガラス転移温度を有す
    る、請求項１０９記載の組成物。
  113. 【請求項１１３】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度
    で測定して少なくとも５０℃のガラス転移温度を有す
    る、請求項１０９記載の組成物。
  114. 【請求項１１４】 前記ポリマーが、セルロース系誘導
    体である、請求項１０９記載の組成物。
  115. 【請求項１１５】 前記ポリマーが、エステル結合した
    芳香族置換基及びエーテル結合した芳香族置換基の少な
    くとも１種を有する、請求項１１４記載の組成物。
  116. 【請求項１１６】 前記エステル結合した芳香族置換基
    の前記少なくとも１種が、エステル結合したカルボン酸
    官能芳香族置換基であり、そしてエーテル結合した芳香
    族置換基が、エーテル結合したカルボン酸官能芳香族置
    換基である、請求項１１５記載の組成物。
  117. 【請求項１１７】 前記ポリマーが、前記エステル結合
    したカルボン酸官能芳香族置換基及び前記エーテル結合
    したカルボン酸官能芳香族置換基に対して少なくとも
    ０．２の置換度を有する、請求項１１６記載の組成物。
  118. 【請求項１１８】 前記少なくとも１種のエステルカル
    ボン酸官能芳香族置換基が、フタレート、トリメリテー
    ト及びピリジンジカルボン酸並びにそれらのアルキル置
    換誘導体の種々の構造異性体から成る群から選択されそ
    してエーテル結合したカルボン酸官能芳香族置換基が、
    サリチル酸、エトキシ安息香酸、プロポキシ安息香酸、
    ブトキシ安息香酸、エトキシフタル酸、プロポキシフタ
    ル酸、ブトキシフタル酸、エトキシニコチン酸、プロポ
    キシニコチン酸、ブトキシニコチン酸及びそれらのアル
    キル誘導体の種々の構造異性体から成る群から選択され
    る、請求項１１６記載の組成物。
  119. 【請求項１１９】 前記ポリマーが、セルロースアセテ
    ートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレー
    ト、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒ
    ドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスク
    シネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒド
    ロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セル
    ロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースア
    セテートトリメリテート、エチルセルロースアセテート
    トリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテ
    ートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセ
    ルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セル
    ロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチ
    レートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタ
    レート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロ
    ースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル
    酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル
    酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースア
    セテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロー
    スアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、
    エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピ
    コリン酸セルロースアセテートから成る群から選択され
    る、請求項１１８記載の組成物。
  120. 【請求項１２０】 前記ポリマーが、セルロースアセテ
    ートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレー
    ト、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セ
    ルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピ
    ルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテ
    ートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリ
    メリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテー
    ト、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリ
    テート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
    トトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセ
    テートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピ
    オネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメ
    リテート、セルロースアセテートテレフタレート、セル
    ロースアセテートイソフタレート、サリチル酸セルロー
    スアセテート、及びエチル安息香酸セルロースアセテー
    トから成る群から選択される、請求項１１８記載の組成
    物。
  121. 【請求項１２１】 前記ポリマーが、セルロースアセテ
    ートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレ−
    ト、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレー
    ト、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセル
    ロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテー
    トテレフタレート、及びセルロースアセテートイソフタ
    レートから成る群から選択される、請求項１１８記載の
    組成物。
  122. 【請求項１２２】 前記医薬品及び前記ポリマーが、共
    通の非水溶媒に可溶である、請求項１０９記載の組成
    物。
  123. 【請求項１２３】 前記分散物が、噴霧乾燥により形成
    される、請求項１２２記載の組成物。
  124. 【請求項１２４】 更に濃度増大用ポリマーを含んで成
    り、該濃度増大用ポリマーが、同等の量の分散していな
    い医薬品を含んで成る対照と比較して使用環境下での最
    大医薬品濃度を増加する、請求項１０９記載の組成物。
  125. 【請求項１２５】 前記濃度増大用ポリマーが、ヒドロ
    キシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフ
    タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
    ート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネー
    ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
    ピルセルロース、メチルセルロール、ヒドロキシエチル
    セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒド
    ロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチル
    エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース
    アセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセル
    ロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロ
    ース、カルボキシエチルセルロース、ポリビニルアルコ
    ール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポ
    リマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコ
    ールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニル
    ピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリ
    マー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官
    能化ポリメタクリレート、キトサン、及びキチンから成
    る群から選択される、請求項１２４記載の組成物。
  126. 【請求項１２６】 前記ポリマーが、他のポリマーと共
    分散している、請求項１２４記載の組成物。
  127. 【請求項１２７】 前記濃度増大用ポリマーが、前記分
    散物の形成の後に該分散物と混合される、請求項１２４
    記載の組成物。
  128. 【請求項１２８】 前記分散物が、同等の量の分散して
    いない医薬品を含んで成る対照の少なくとも１．５倍の
    濃度である使用環境下での前記医薬品の最大濃度を与え
    る、請求項１０９記載の組成物。
  129. 【請求項１２９】 前記医薬品が、実質的に無定形であ
    る、請求項１０９記載の組成物。
  130. 【請求項１３０】 前記医薬品が、殆ど完全に無定形で
    ある、請求項１０９記載の組成物。
  131. 【請求項１３１】 ０％の相対湿度で前記ポリマーの前
    記ガラス転移温度が、少なくとも１４０℃である、請求
    項１０９記載の組成物。
  132. 【請求項１３２】 前記ポリマーが、５０％の相対湿度
    で１０重量％未満の水を吸収する、請求項１３１記載の
    組成物。
  133. 【請求項１３３】 前記分散物が、単一のガラス転移温
    度を示す、請求項１０９記載の組成物。
  134. 【請求項１３４】 疾患の治療方法であって、請求項１
    記載の組成物の治療的に有効な量を患者に投与すること
    を含んで成る、前記疾患の治療方法。
  135. 【請求項１３５】 疾患の治療方法であって、請求項２
    ６記載の組成物の治療的に有効な量を患者に投与するこ
    とを含んで成る、前記疾患の治療方法。
  136. 【請求項１３６】 疾患の治療方法であって、請求項５
    １記載の組成物の治療的に有効な量を患者に投与するこ
    とを含んで成る、前記疾患の治療方法。
  137. 【請求項１３７】 疾患の治療方法であって、請求項６
    ８記載の組成物の治療的に有効な量を患者に投与するこ
    とを含んで成る、前記疾患の治療方法。
  138. 【請求項１３８】 疾患の治療方法であって、請求項９
    ０記載の組成物の治療的に有効な量を患者に投与するこ
    とを含んで成る、前記疾患の治療方法。
  139. 【請求項１３９】 疾患の治療方法であって、請求項１
    ０９記載の組成物の治療的に有効な量を患者に投与する
    ことを含んで成る、前記疾患の治療方法。
  140. 【請求項１４０】 以下の（ａ）及び（ｂ）： （ａ）低溶解性医薬品及び少なくとも１種の安定化ポリ
    マーを含んで成る固体分散物、該分散物中に一度分散し
    た該医薬品の少なくとも大部分が、無定形である、及び
    （ｂ）濃度増大用ポリマー、該濃度増大用ポリマーは同
    等の量の分散していない医薬品を含んで成る対照と比較
    して使用環境下で該医薬品の最大濃度を増加する、を、
    該医薬品を必要とする患者に投与することを含んで成る
    医薬品の投与方法であって、該安定化ポリマーが、濃度
    増大用ポリマーのガラス転移温度よりもより大きいガラ
    ス転移温度を有する、前記医薬品の投与方法。
  141. 【請求項１４１】 前記医薬品を、前記濃度増大用ポリ
    マーとは別個に投与する、請求項１４０記載の方法。
  142. 【請求項１４２】 前記医薬品及び前記濃度増大用ポリ
    マーを、本質的に同じ時に投与する、請求項１４０記載
    の方法。
  143. 【請求項１４３】 前記医薬品を、前記濃度増大用ポリ
    マーも含んで成る製剤において投与する、請求項１４０
    記載の方法。
  144. 【請求項１４４】 前記分散物が、５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも３０℃のガラス転移温度を有する、
    請求項１４０記載の方法。
  145. 【請求項１４５】 前記分散物が、５０％の相対湿度で
    測定して少なくとも５０℃のガラス転移温度を有する、
    請求項１４０記載の方法。
JP2000032955A 1999-02-10 2000-02-10 医薬用固体分散物 Expired - Lifetime JP4065640B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11940199P 1999-02-10 1999-02-10
US60/119401 1999-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2000229887A true JP2000229887A (ja) 2000-08-22
JP4065640B2 JP4065640B2 (ja) 2008-03-26

Family

ID=22384228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000032955A Expired - Lifetime JP4065640B2 (ja) 1999-02-10 2000-02-10 医薬用固体分散物

Country Status (8)

Country Link
US (3) US8481081B2 (ja)
EP (1) EP1027886B1 (ja)
JP (1) JP4065640B2 (ja)
AT (1) ATE400252T1 (ja)
BR (1) BR0000346A (ja)
CA (1) CA2298214A1 (ja)
DE (1) DE60039379D1 (ja)
ES (1) ES2307482T3 (ja)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004534811A (ja) * 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物
JP2005523895A (ja) * 2002-02-01 2005-08-11 ファイザー・プロダクツ・インク コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の固体非晶質分散物を含む医薬組成物
JP2008524291A (ja) * 2004-12-22 2008-07-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 固体医薬組成物
JP2009539804A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド Ｔｍｃ１２５の噴霧乾燥された調製物の調製方法
JP2010505901A (ja) * 2006-10-13 2010-02-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた化合物を含む医薬固形製剤の剤形
JP2010529964A (ja) * 2007-06-07 2010-09-02 ノバルティス アーゲー メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態
JP2011057958A (ja) * 2009-08-12 2011-03-24 Fujifilm Corp セルロース誘導体、樹脂組成物、成形体及びその製造方法並びに電気電子機器用筐体
WO2011152297A1 (ja) * 2010-05-31 2011-12-08 アステラス製薬株式会社 トリアゾール化合物の固体分散体
JP2017523206A (ja) * 2014-08-07 2017-08-17 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の新規製剤
JP2019534886A (ja) * 2016-10-12 2019-12-05 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． アモルファス固体分散体
US10828259B2 (en) 2015-03-03 2020-11-10 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10961251B1 (en) 2012-06-04 2021-03-30 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
JP2022000464A (ja) * 2015-11-30 2022-01-04 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激薬を含んでなる固体分散剤

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0182801B1 (ko) * 1991-04-16 1999-05-01 아만 히데아키 고체 분산체의 제조방법
EP1027886B1 (en) 1999-02-10 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical solid dispersions
DE19930454A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-04 Knoll Ag Feste Paroxetin enthaltende Zubereitungen
CA2359945C (en) * 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
GEP20053427B (en) 1999-12-23 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations
EP2415462A1 (en) 1999-12-23 2012-02-08 Mayne Pharma International Pty Ltd. Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
US20010053791A1 (en) 2000-03-16 2001-12-20 Babcock Walter C. Glycogen phosphorylase inhibitor
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
AU2001281846B2 (en) 2000-06-27 2006-04-27 Cheplapharm Arzneimittel Gmbh Method for preparing a composition
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
EP1381358B1 (en) * 2001-04-02 2006-05-03 Astrazeneca AB Solid pharmaceutical composition comprising 4'-cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide and pvp
KR20040011549A (ko) 2001-06-22 2004-02-05 화이자 프로덕츠 인크. 저용해도 및(또는) 산-민감성 약물 및 중화된 산성중합체를 포함하는 제약 조성물
ES2284871T3 (es) * 2001-06-22 2007-11-16 Pfizer Products Inc. Composiciones farmaceuticas que contienen una dispersion solida de farmaco poco soluble y un polimero potenciador de la solubilidad.
WO2003000235A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
SE0103838D0 (sv) * 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation & product
PL371593A1 (en) 2002-02-01 2005-06-27 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
ATE395044T1 (de) 2002-02-01 2008-05-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
EP1920766B1 (en) * 2002-02-01 2017-08-23 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
EP1469833B1 (en) 2002-02-01 2021-05-19 Bend Research, Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
DE60329188D1 (de) 2002-08-12 2009-10-22 Bend Res Inc Arzneizubereitungen bestehend aus arzneimitteln in halb-geordneter form und polymeren
KR100556503B1 (ko) * 2002-11-26 2006-03-03 엘지전자 주식회사 건조기의 건조 시간제어 방법
JP2006518380A (ja) 2003-01-31 2006-08-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 固体分散体組成物
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
KR20060101762A (ko) * 2003-11-21 2006-09-26 쉐링 코포레이션 포스포디에스테라제 ｖ 억제제 제형
CA2551254A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Stabilized pharmaceutical solid compositions of low-solubility drugs, poloxamers, and stabilizing polymers
WO2005115330A2 (en) 2004-05-28 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
JP2008525313A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬の安定化方法
EP1844078B1 (en) * 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
GB0502790D0 (en) * 2005-02-10 2005-03-16 Univ London Pharmacy Solid dispersion of hydrophobic bioactive
CN101272769B (zh) * 2005-07-28 2013-04-24 Isp投资有限公司 生物利用度提高的苯醌类化合物
EP1926476B1 (en) * 2005-08-29 2013-04-10 Sanofi-Aventis U.S. LLC Amorphous solid dispersions of 7-chloro-n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5,-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide
CN101583620B (zh) 2005-11-28 2016-08-17 马里纳斯医药公司 加奈索酮组合物及其制备和使用方法
US20080299210A1 (en) * 2006-04-13 2008-12-04 Min Wei Stable nanosized amorphous drug
WO2008002485A2 (en) * 2006-06-23 2008-01-03 Alza Corporation Increased amorphous stability of poorly water soluble drugs by nanosizing
GB0613925D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
BRPI0622054B8 (pt) 2006-09-22 2021-05-25 Oxford Amherst Llc composto e composição farmacêutica
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
DE602007008470D1 (en) * 2006-10-17 2010-09-23 Bend Res Inc Off
CN101541170B (zh) 2006-11-13 2013-07-17 巴斯夫欧洲公司 基于乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯的嵌段共聚物作为增溶剂的用途
WO2008065504A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core
US11116728B2 (en) 2006-11-30 2021-09-14 Bend Research, Inc. Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
WO2008076780A2 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Isp Investments Inc. Amorphous valsartan and the production thereof
US8613946B2 (en) * 2006-12-21 2013-12-24 Isp Investment Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
JP5508859B2 (ja) 2007-01-26 2014-06-04 アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド 噴霧乾燥製品を製造するための調剤処理方法
WO2009009665A2 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. O-desmethylvenlafaxine
JP5411141B2 (ja) 2007-09-10 2014-02-12 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
RU2353351C1 (ru) * 2007-10-29 2009-04-27 Общество с ограниченной ответственностью "ЛИОТЕК" Способ выделения из жидкой среды термочувствительных лекарственных препаратов и установка для его осуществления
EP2105130A1 (de) 2008-03-25 2009-09-30 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung
EP2133068A1 (de) * 2008-06-13 2009-12-16 Ratiopharm GmbH Verfahren zur Auswahl eines geeigneten Hilfsstoffs für die Herstellung von festen Dispersionen für pharmazeutische Formulierungen
US7906553B2 (en) 2008-08-27 2011-03-15 Calcimedica, Inc. Substituted thiophene modulators of intracellular calcium
GB0815852D0 (en) * 2008-09-01 2008-10-08 Unilever Plc Improvements relating to pharmaceutical compositions
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
ES2602475T3 (es) 2010-04-15 2017-02-21 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
DK2563776T3 (en) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Relations that modulate intracellular calcium
CN109674753A (zh) * 2010-06-23 2019-04-26 希玛贝治疗股份有限公司 固态分散体
EP2609095A4 (en) 2010-08-27 2014-06-18 Calcimedica Inc COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM
EP2572731A1 (en) * 2011-09-26 2013-03-27 Abbott GmbH & Co. KG Formulations based on solid dispersions
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2013169523A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bpsi Holdings, Llc. Solubility enhanced compositions
BR112014031706A8 (pt) 2012-06-21 2021-10-19 Mayne Pharma Int Pty Ltd Composições farmacêuticas orais, e composição farmacêutica oral compreendendo itraconazol
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
PT2950786T (pt) 2013-01-31 2020-03-03 Gilead Pharmasset Llc Formulação de combinação de dois compostos antivirais
EP2832723B1 (en) * 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
EA201690473A1 (ru) 2013-08-27 2017-03-31 ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи Комбинированный состав двух противовирусных соединений
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU2014360446A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Pharmacyclics, Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2015120389A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
PL3104854T3 (pl) 2014-02-10 2020-11-30 Respivant Sciences Gmbh Stabilizatory komórek tucznych do leczenia choroby płuc
WO2015164213A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 The Research Foundation For The State University Of New York A rapid and efficient bioorthogonal ligation reaction and boron-containing heterocycles useful in conjuction therewith
US9955318B1 (en) 2014-06-05 2018-04-24 Steelcase Inc. Space guidance and management system and method
US9839644B2 (en) 2014-09-09 2017-12-12 ARKAY Therapeutics, LLC Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome
US9359316B1 (en) 2014-11-25 2016-06-07 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
BR112017018198A2 (pt) 2015-02-27 2018-04-10 Curtana Pharmaceuticals Inc inibição da atividade de olig2
ES3063790T3 (en) 2015-06-09 2026-04-20 Lonza Sales Ag Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
WO2017027387A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
WO2017147146A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists
AU2017263574B2 (en) 2016-05-12 2022-11-17 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
EP3463576A4 (en) 2016-05-25 2020-01-15 Concentric Analgesics, Inc. PRODRUGS BY PHENOLIC TRPV1 AGONISTS IN COMBINATION WITH LOCAL ANESTHETIC AND VASOCONSTRICTORS FOR IMPROVED LOCAL ANESTHESIA
WO2017205762A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205769A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205766A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2018039621A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of olig2 activity
EP3506893A4 (en) 2016-08-31 2020-01-22 Respivant Sciences GmbH CROMOLYN COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC COUGH DUE TO IDIOPATHIC PULMONAL FIBROSIS
JP2019531308A (ja) 2016-10-07 2019-10-31 レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物
US11382897B2 (en) 2017-11-07 2022-07-12 The Regents Of The University Of Michigan Therapeutic combination for treatment of cerebellar ataxia
WO2019094772A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l degraders and methods of treatment therewith
CN112040947A (zh) 2017-12-07 2020-12-04 密歇根大学董事会 Nsd家族抑制剂及用其进行治疗的方法
JP7244536B2 (ja) 2018-04-06 2023-03-22 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマーからなる低アスペクト比の粒子のための噴霧乾燥方法
CN110551224B (zh) * 2018-05-30 2022-04-22 华南理工大学 一种超耐折纳米纤维素薄膜及其制备方法
EP3813784B1 (en) 2018-06-07 2024-01-10 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and prc1 inhibitors for use in methods of treatment therewith
US10717712B2 (en) 2018-07-27 2020-07-21 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US12246042B2 (en) 2018-08-29 2025-03-11 Myos Corp. Methods for alleviating, inhibiting or reversing muscle disuse atrophy in mammals
US12251405B2 (en) 2018-10-03 2025-03-18 Myos Corp. Spray dried follistatin product
WO2020096660A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Myos Rens Technology, Inc. Methods and compositions for improving skeletal muscle protein fractional synthetic rate
EP3906026A4 (en) 2018-12-31 2022-10-19 Biomea Fusion, LLC IRREVERSIBLE INHIBITORS OF MENIN-MLL INTERACTION
WO2020160113A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Myos Rens Technology Inc. Egg yolk powder for improving quality of life and increasing activity in aging and chronically ill mammals
CN109730967B (zh) * 2019-02-19 2021-08-03 广东工业大学 一种硝苯地平固体分散体及其制备方法
EP3937938B1 (en) 2019-03-15 2026-01-28 Unicycive Therapeutics Inc. Nicorandil derivatives
EP4714503A2 (en) 2020-01-24 2026-03-25 Handa Therapeutics, LLC Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
CA3168680A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
JP2023523295A (ja) * 2020-04-26 2023-06-02 アポロミクス インコーポレイテッド Ｃ－ｍｅｔ阻害剤のための新規医薬製剤
WO2021222739A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
US20240124467A1 (en) 2020-12-16 2024-04-18 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction
CN112791056A (zh) * 2021-01-22 2021-05-14 河北农业大学 一种氟苯尼考固体分散体及其制备方法
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses
AU2022325861A1 (en) 2021-08-11 2024-02-29 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
JP2024534268A (ja) 2021-08-31 2024-09-18 セレスピア インコーポレイテッド 共結晶
US20240409558A1 (en) 2021-09-13 2024-12-12 Biomea Fusion, Inc. Irreversible inhibitors of kras
US20250066386A1 (en) 2021-11-09 2025-02-27 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of kras
TW202340177A (zh) 2021-12-30 2023-10-16 美商拜歐米富士恩股份有限公司 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物
CN114917199A (zh) * 2022-05-24 2022-08-19 长治医学院 一种白藜芦醇亲水凝胶骨架缓释片及其制备方法
US20250353854A1 (en) 2022-06-03 2025-11-20 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin
CN120265301A (zh) 2022-10-19 2025-07-04 迈欧斯公司 肌源性化合物
US20250002458A1 (en) 2023-05-24 2025-01-02 Unicycive Therapeutics Inc. Salt forms of nicorandil derivative
WO2024249950A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin
WO2025062372A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
US20250145571A1 (en) 2023-09-26 2025-05-08 Unicycive Therapeutics, Inc. Amino acid prodrugs of nicorandil
WO2025194102A1 (en) 2024-03-15 2025-09-18 Unicycive Therapeutics, Inc. Pyridine modified nicorandil derivatives
WO2025208111A1 (en) 2024-03-29 2025-10-02 Biomea Fusion, Inc. Heterocyclic glp-1r agonists
WO2026033474A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Deuterated compounds and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449489A (en) * 1965-10-21 1969-06-10 William E Gaunt Pharmaceutical compositions and their preparation
US4835186A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
WO1990001329A1 (en) * 1988-07-30 1990-02-22 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
WO1993000889A1 (en) * 1991-07-08 1993-01-21 L.C. Pharchem Ltd. METHOD FOR THE PREPARATION OF PROLONGED-RELEASE ORAL PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCES HAVING A SOLUBILITY DEPENDENT UPON THE pH VALUE
JPH11116502A (ja) * 1997-08-11 1999-04-27 Pfizer Prod Inc 噴霧乾燥固体分散系を含む組成物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB742544A (en) * 1952-02-23 1955-12-30 Kodak Ltd Enteric products
GB742554A (en) 1952-07-15 1955-12-30 Reyrolle A & Co Ltd Improvements relating to high-voltage instrument transformers
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
JPS61227524A (ja) 1985-03-30 1986-10-09 Tooa Eiyoo Kk プラゾシン製剤及びその製法
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
GB8903593D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
KR0182801B1 (ko) 1991-04-16 1999-05-01 아만 히데아키 고체 분산체의 제조방법
AU659645B2 (en) 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
TW272942B (ja) * 1993-02-10 1996-03-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
AU4314196A (en) 1994-12-21 1996-07-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Solid composition with improved solubility and absorbability
DE19509806A1 (de) * 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Lagerstabile Arzneiformen
ATE226826T1 (de) 1995-06-01 2002-11-15 Searle & Co Misoprostolhaltige feste stabilisierte dispersionen
US6254889B1 (en) * 1995-07-26 2001-07-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Solid dispersion dosage form of amorphous xanthine derivative and enteric-coating polymer
US5985313A (en) * 1997-10-22 1999-11-16 New York Blood Center, Inc. Method for decreasing the frequency of transmission of viral infections using cellulose acetate phthalate or hydroxypropyl methylcellulose phthalate excipients
DE19800927A1 (de) * 1998-01-13 1999-07-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
WO1999052931A1 (fr) 1998-04-10 1999-10-21 Mitsubishi Chemical Corporation Dispersion solide contenant un derive d'acide sialique
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
EP1027886B1 (en) 1999-02-10 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical solid dispersions
WO2009097156A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Barr Laboratories, Inc. Pharmaceutical capsules comprising extended release dipyridamole pellets

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449489A (en) * 1965-10-21 1969-06-10 William E Gaunt Pharmaceutical compositions and their preparation
US4835186A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
WO1990001329A1 (en) * 1988-07-30 1990-02-22 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
WO1993000889A1 (en) * 1991-07-08 1993-01-21 L.C. Pharchem Ltd. METHOD FOR THE PREPARATION OF PROLONGED-RELEASE ORAL PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCES HAVING A SOLUBILITY DEPENDENT UPON THE pH VALUE
JPH11116502A (ja) * 1997-08-11 1999-04-27 Pfizer Prod Inc 噴霧乾燥固体分散系を含む組成物

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004534811A (ja) * 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物
JP2005523895A (ja) * 2002-02-01 2005-08-11 ファイザー・プロダクツ・インク コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の固体非晶質分散物を含む医薬組成物
JP2008524291A (ja) * 2004-12-22 2008-07-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 固体医薬組成物
JP2009539804A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド Ｔｍｃ１２５の噴霧乾燥された調製物の調製方法
JP2010505901A (ja) * 2006-10-13 2010-02-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた化合物を含む医薬固形製剤の剤形
JP2010529964A (ja) * 2007-06-07 2010-09-02 ノバルティス アーゲー メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態
JP2013227324A (ja) * 2007-06-07 2013-11-07 Novartis Ag メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態
JP2011057958A (ja) * 2009-08-12 2011-03-24 Fujifilm Corp セルロース誘導体、樹脂組成物、成形体及びその製造方法並びに電気電子機器用筐体
US9074020B2 (en) 2009-08-12 2015-07-07 Fujifilm Corporation Cellulose derivative, resin composition, molded body, method for preparation thereof, and case for electric and electronic device
WO2011152297A1 (ja) * 2010-05-31 2011-12-08 アステラス製薬株式会社 トリアゾール化合物の固体分散体
US10961251B1 (en) 2012-06-04 2021-03-30 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
JP2017523206A (ja) * 2014-08-07 2017-08-17 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の新規製剤
US10828259B2 (en) 2015-03-03 2020-11-10 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US12551448B2 (en) 2015-03-03 2026-02-17 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
JP2022000464A (ja) * 2015-11-30 2022-01-04 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激薬を含んでなる固体分散剤
JP7277534B2 (ja) 2015-11-30 2023-05-19 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激薬を含んでなる固体分散剤
JP2023100851A (ja) * 2015-11-30 2023-07-19 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激薬を含んでなる固体分散剤
JP7641320B2 (ja) 2015-11-30 2025-03-06 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激薬を含んでなる固体分散剤
JP2019534886A (ja) * 2016-10-12 2019-12-05 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． アモルファス固体分散体
JP7013454B2 (ja) 2016-10-12 2022-02-15 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド アモルファス固体分散体

Also Published As

Publication number Publication date
ES2307482T3 (es) 2008-12-01
DE60039379D1 (de) 2008-08-21
EP1027886A2 (en) 2000-08-16
US8828442B2 (en) 2014-09-09
US20040013734A1 (en) 2004-01-22
US8883209B2 (en) 2014-11-11
ATE400252T1 (de) 2008-07-15
US20100256110A1 (en) 2010-10-07
US8481081B2 (en) 2013-07-09
EP1027886B1 (en) 2008-07-09
BR0000346A (pt) 2001-08-21
JP4065640B2 (ja) 2008-03-26
US20130029965A1 (en) 2013-01-31
EP1027886A3 (en) 2001-03-14
CA2298214A1 (en) 2000-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4065640B2 (ja) 医薬用固体分散物
JP2984661B2 (ja) 噴霧乾燥固体分散系を含む組成物
JP6932746B2 (ja) エンザルタミドの製剤
US8491933B2 (en) Pharmaceutical compositions of semi-ordered drugs and polymers
KR20140107691A (ko) 의약 조성물
JP2005517690A (ja) 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形
EP1741424B1 (en) Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailabilty
JP2007517016A (ja) 低溶解性薬剤及びポロキサマーの固体組成物
JP2007517015A (ja) 低溶解性薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーの安定化された医薬用固体組成物
MXPA00001463A (en) Pharmaceutical solid dispersions
KR20050040918A (ko) 반-질서 약물과 폴리머의 약제학적 조성물
JP2007131587A (ja) キノリノン誘導体を有効成分とする医薬組成物、及びその製造方法
MXPA00001417A (en) Matrix controlled release device
HK1132172A (en) Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20031126

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20031201

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040220

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20041028

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050126

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20050126

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20050309

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20050624

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060609

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060614

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20060911

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080107

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 4065640

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110111

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110111

Year of fee payment: 3

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110111

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110111

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120111

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130111

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130111

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term