JP2000229968A

JP2000229968A - シクロヘキシルピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP2000229968A
Application number: JP11349975A
Authority: JP
Inventors: Takehide Nishi; 剛秀西; Toshiyasu Takemoto; 利泰竹元; Takeshi Yamaguchi; 武山口
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1999-12-09
Publication date: 2000-08-22

Abstract

(57)【要約】【課題】ＮＫ₁受容体、ＮＫ₂受容体及びＮＫ₃受容体に
対して優れた拮抗活性を有する化合物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）で表わされる化合物、その薬
理上許容される塩、エステル又はその他の誘導体。【化１】｛Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³：Ｈ、アルキル、Ｒ⁴：置換可アリー
ル、置換可ヘテロアリール、Ａ：CH₂、CO、SO₂、
Ｂ：単結合、アルキレン、アルケニレン、Ｄ：O、S、
Ｌ：＞ＮＲ^5、＞ＣＲ⁵（Ｒ⁶）［Ｒ⁵：置換可シクロヘキシル、置換可飽和複素環基、Ｒ⁶：置換可アルキル、置換可アミノ、OH、アルコキ
シ、−ＣＯ−Ｒ⁷ （Ｒ⁷：アルキル、アルコキシ、アミン残基、置換アリ
ール、置換ヘテロアリール。）］、ｍ：１〜３、ｎ：１〜６｝

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、タキキニン受容体
（ＮＫ₁受容体、ＮＫ₂受容体及びＮＫ₃受容体）に対す
る拮抗作用を有する新規なシクロヘキシルピペリジン誘
導体、その製造方法及び使用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】タキキニン受容体に対する拮抗作用を有
し、本発明と同様に、分子構造の中央にオキサゾリジン
環又はモルホリン環を有する化合物としては、例えば、
化合物Ａ及び化合物Ｂが公知であり、それぞれ、ＥＰ０
７７６８９３Ａ１及びＵＳＰ５，６４１，７７７に開示
されている。

【０００３】

【化２】しかしながら、これらの化合物よりも強い拮抗作用を示
し、代謝をうけにくく、体内動態の優れた化合物の開発
が望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、タキキ
ニン受容体に対する拮抗作用を有する化合物について鋭
意研究を行った結果、本発明の新規なシクロヘキシルピ
ペリジン誘導体が、ＮＫ ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃の全てに対
して拮抗作用を示し、体内動態が優れていることを見出
して本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）一般
式（Ｉ）

【０００６】

【化３】｛式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は、同一又は異なって、水
素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ⁴ は、アリール
基、ヘテロアリール基、置換基群αより選択される基で
１乃至３個置換されたアリール基、又は、置換基群αよ
り選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール
基を示し、Ａは、メチレン基、カルボニル基又はスルホ
ニル基を示し、Ｂは、単結合、炭素数１乃至４個のアル
キレン基又は炭素数２乃至４個のアルケニレン基を示
し、Ｄは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｌは、＞ＮＲ
⁵又は＞ＣＲ⁵（Ｒ⁶）を示し、Ｒ⁵は、シクロヘキシル
基、飽和複素環基、置換基群αから選択される基で１乃
至３個置換されたシクロヘキシル基又は置換基群αから
選択される基で１乃至３個置換された飽和複素環基を示
し、Ｒ⁶ は、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキル
アミノ基、アシルアミノ基、窒素原子が低級アルキル基
で置換されたアシルアミノ基、アシルアミノ低級アルキ
ル基、水酸基、アラルキル基で酸素原子が置換されてい
てもよいヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基
又は一般式−ＣＯ−Ｒ⁷ を有する基（式中、Ｒ⁷ は、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、アミン残基、置換基
群αより選択される基で１乃至３個置換されたアリール
基、又は、置換基群αより選択される基で１乃至３個置
換されたヘテロアリール基を示す。）を示し、ｍは、１
乃至３の整数を示し、ｎは、１乃至６の整数を示す。｝
で表わされる化合物、その薬理上許容される塩、エステ
ル又はその他の誘導体、に関する。［置換基群α］ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシ
ル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シ
アノ基。

【０００７】上記化合物中、好適な化合物としては、
（２）Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ が、同一又は異なって、水
素原子又はメチルである化合物、（３）Ｒ¹ 、Ｒ² 及
びＲ³ が、すべてメチルであるか、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³
のうちの２つの基がメチルであり、残りの１つの基が水
素原子である化合物、（４）Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ が、
すべてメチルである化合物、（５）Ｒ⁴ が、アリール
基、又は置換基群αより選択される基で１乃至３個置換
されたアリール基である化合物、（６）Ｒ⁴ が、置換
基群αより選択される基で１乃至３個置換されたアリー
ル基である化合物、（７）Ｒ⁴ が、ハロゲン原子で１
乃至３個置換されたアリール基である化合物、（８）
Ａが、カルボニル基である化合物、（９）Ｂが、単結
合である化合物、（１０）Ｄが、酸素原子である化合
物、（１１）Ｌが、＞ＣＲ⁵（Ｒ⁶）である化合物、
（１２）Ｒ⁵が、シクロヘキシル基又は飽和複素環基
である化合物、（１３）Ｒ⁵が、シクロヘキシル基で
ある化合物、（１４）Ｒ⁶ が、低級アルキル基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、窒素原
子が低級アルキル基で置換されたアシルアミノ基、アシ
ルアミノ低級アルキル基、水酸基、ヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルコキシ基又は一般式−ＣＯ−Ｒ⁷ を有
する基（式中、Ｒ⁷ は、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基又はアミン残基を示す。）である化合物、（１５）
Ｒ⁶ が、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アシルア
ミノ基、水酸基、低級アルコキシ基又は一般式−ＣＯ−
Ｒ⁷ を有する基（式中、Ｒ⁷ は、低級アルキル基、低級
アルコキシ基又はアミン残基を示す。）である化合物、
（１６）ｍが、１又は２である化合物、（１７）ｍ
が、２である化合物、（１８）ｎが、２又は３である
化合物、又は（１９）ｎが、２である化合物、或い
は、その薬理上許容される塩、エステル又はその他の誘
導体を挙げることができる。

【０００８】特に好適には、（２０）・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘキシルピ
ペリジン−４−カルボン酸モルホリンアミド、・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘキシルピ
ペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘキシルピ
ペリジン−４−カルボン酸アミド、・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−アセチルアミノ−
４−シクロヘキシルピペリジン、・１’−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−［１，４’］−ビピペ
リジニル−４’−カルボン酸アミド、又は・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−
シクロヘキシルピペリジン、或いは、その薬理上許容さ
れる塩、エステル又はその他の誘導体である。

【０００９】更に、上記（１）の化合物において、
（２）乃至（４）、（５）乃至（７）、（８）、
（９）、（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）、
（１４）及び（１５）、（１６）及び（１７）、並びに
（１８）及び（１９）からなる１０個の群から任意に選
択した要件の組み合わせを充足するような化合物も好適
である。

【００１０】更に、本発明の他の目的は、上記（１）乃
至（２０）から選択されるいずれか１に記載の化合物、
その薬理上許容される塩又は誘導体を有効成分として含
有する医薬を提供することにあり、その医薬を適用し得
る疾患としては、例えば、不安、うつ、精神症及び分裂
症を含む中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳにおける痴呆、ア
ルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウ
ン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障
害、抹消神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患；
慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘
息、咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、
乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節
リウマチを含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレ
ルギー疾患；蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾
患；結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼
疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮
瞳を含む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、
蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患；ア
ルコール依存症を含む耽弱症；ストレスによる体性疾
患；肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロフィ
ー；気分変調；移植片の拒絶を含む望ましくない免疫反
応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑制
に関連した疾患；内臓を調節する神経の異常による疾
患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾
患；Ｘ線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭
障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭
痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴
う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、尿
失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、強皮症、肝蛭感染に
よる好酸球増多症；狭心症、偏頭痛、及びレイノー病を
含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾患；
偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛；睡眠時
無呼吸症候群を挙げることができる。本発明の新規な医
薬は、特に、喘息及び／又は気管支炎、鼻炎、アレルギ
ー、尿失禁、潰瘍性大腸炎の予防剤又は治療剤として用
いることができる。

【００１１】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及
びＲ³ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及び［置換基群α］の定義における
「低級アルキル基」；Ｒ⁶ の定義における「窒素原子が
低級アルキル基で置換されたアシルアミノ基」の「アル
キル基」；Ｒ⁶ の定義における「アシルアミノ低級アル
キル基」の「低級アルキル基」；並びにＲ⁶ の定義にお
ける「アラルキル基で酸素原子が置換されていてもよい
ヒドロキシ低級アルキル基」の「低級アルキル基」と
は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチ
ル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２
−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直
鎖又は分枝鎖アルキル基である。

【００１２】Ｒ⁴ の定義における「アリール基」、並び
に、Ｒ⁴ 及びＲ⁷ の定義における「置換基群αより選択
される基で１乃至３個置換されたアリール基」の「アリ
ール基」とは、例えば、フェニル、インデニル、ナフチ
ル、フェナンスレニル、アントラセニルのような炭素数
５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、
好適にはフェニル基である。

【００１３】尚、上記「アリール基」は、炭素数３乃至
１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例え
ば、５−インダニルのような基を挙げることができる。

【００１４】Ｒ⁴ の定義における「ヘテロアリール
基」、並びに、Ｒ⁴ 及びＲ⁷ の定義における「置換基群
αより選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリ
ール基」の「ヘテロアリール基」とは、硫黄原子、酸素
原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員芳
香族複素環基を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロ
リル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサ
ゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような基を挙
げることができ、好適には、窒素原子を少なくとも１個
含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至
７員芳香族複素環基を示し、例えば、ピロリル、アゼピ
ニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３
−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルのような基を挙げることができ、更に好
適には、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラ
ジニル及びチアゾリルである。

【００１５】尚、上記「ヘテロアリール基」は、他の環
式基と縮環していてもよく、例えば、インドリル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、イソキノリル、キノリル、キノキサリ
ルのような基を挙げることができる。

【００１６】Ｂの定義における「炭素数１乃至４個のア
ルキレン基」とは、例えば、メチレン、メチルメチレ
ン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、３−メチルトリメチレンのような炭素数１乃至４個
の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を挙げることができる。
好適には、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキレ
ン基である。

【００１７】Ｂの定義における「炭素数２乃至４個のア
ルケニレン基」とは、エテニレン、２−プロペニレン、
１−メチル−２−プロペニレン、２−メチル−２−プロ
ペニレン、２−エチル−２−プロペニレン、２−ブテニ
レンのような炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルケ
ニレン基を挙げることができ、好適には、エテニレン、
２−プロペニレン又は３−ブテニレンであり、更に好適
には、エテニレン又は２−プロペニレンである。

【００１８】Ｒ⁵ の定義における「飽和複素環基」、及
び「置換基群αから選択される基で１乃至３個置換され
た飽和複素環基」の「飽和複素環基」とは、硫黄原子、
酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７
員飽和複素環基を示し、例えば、アゼチジニル、ピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルの
ような基を挙げることができる。好適には、窒素原子を
少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでい
てもよい５乃至７員複素環基であり、そのような基とし
ては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾ
リジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニルを挙げることがで
きる。更に好適には、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダ
ゾリジノ、１−ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノであり、特に好適に
は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノである。

【００１９】尚、上記「飽和複素環基」は、他の環式基
と縮環していてもよく、そのような基としては、例え
ば、クロマニル、インドリニルを挙げることができる。

【００２０】Ｒ⁶ の定義における、「低級アルキルアミ
ノ基」とは、アミノ基の窒素原子に、前記「低級アルキ
ル基」が置換した基を示し、例えば、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチル
アミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イ
ソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペン
チルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシル
アミノ、イソヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミ
ノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルア
ミノ、１−メチルペンチルアミノ、３，３−ジメチルブ
チルアミノ、２，２−ジメチルブチルアミノ、１，１−
ジメチルブチルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミ
ノ、１，３−ジメチルブチルアミノ、２，３−ジメチル
ブチルアミノ、２−エチルブチルアミノを挙げることが
できる。好適には、炭素数１乃至４個のアルキルアミノ
基であり、更に好適には、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノである。

【００２１】Ｒ⁶ の定義における「アシルアミノ基」、
「アシルアミノ低級アルキル基」、及び「窒素原子が低
級アルキル基で置換されたアシルアミノ基」の「アシ
ル」とは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイ
ル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノニルカ
ルボニル、デシルカルボニル、３−メチルノニルカルボ
ニル、８−メチルノニルカルボニル、３−エチルオクチ
ルカルボニル、３，７−ジメチルオクチルカルボニル、
ウンデシルカルボニル、ドデシルカルボニル、トリデシ
ルカルボニル、テトラデシルカルボニル、ペンタデシル
カルボニル、ヘキサデシルカルボニル、１−メチルペン
タデシルカルボニル、１４−メチルペンタデシルカルボ
ニル、１３，１３−ジメチルテトラデシルカルボニル、
ヘプタデシルカルボニル、１５−メチルヘキサデシルカ
ルボニル、オクタデシルカルボニル、１−メチルヘプタ
デシルカルボニル、ノナデシルカルボニル、アイコシル
カルボニル、ヘナイコシルカルボニルのようなアルカノ
イル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化
アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級
アルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、アリ
ルカルボニル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロ
トノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２
−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の
「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β
−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロ
モベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン
化アリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベン
ゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−
ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキ
シ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２
−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニ
ル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような
低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４
−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカル
ボニル基等の「芳香族アシル基」；メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級
アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボ
ニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で
置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキ
シカルボニル基」；ベンジルカルボニル、フェナシル、
４−メトキシベンジルカルボニル、３，４−ジメトキシ
ベンジルカルボニル、２−ニトロベンジルカルボニル、
４−ニトロベンジルカルボニルのような、１乃至２個の
低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されて
いてもよい「アラルキルカルボニル基」；メタンスルホ
ニル、エタンスルホニル、１−プロパンスルホニルのよ
うな「低級アルカンスルホニル基」；トリフルオロメタ
ンスルホニル、ペンタフルオロエタンスルホニルのよう
なフッ素化された「低級アルカンスルホニル基」及びベ
ンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルのような
「アリ−ルスルホニル基」を挙げることができ、好適に
は、「脂肪族アシル基」、「芳香族アシル基」及び「低
級アルカンスルホニル基」である。更に好適には、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリ
ルのような低級脂肪族アシル基である。

【００２２】Ｒ⁶ の定義における「アラルキル基で酸素
原子が置換されていてもよいヒドロキシ低級アルキル
基」の「アラルキル基」とは、例えば、ベンジル、α−
ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチ
ル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−
ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジ
ル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−ト
リメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキ
シフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４
−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベ
ンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低
級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル
環が置換された１乃至３個の前記アリ−ル基で置換され
た前記低級アルキル基を挙げることができる。好適に
は、低級アルキル部分が、炭素数が１乃至４個のアルキ
ルであるアラルキル基である。

【００２３】Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及び［置換基群α］の定義にお
ける「低級アルコキシ基」、並びに、［置換基群α］の
定義における「低級アルコキシカルボニル基」の「低級
アルコキシ」とは、前記「低級アルキル基」が酸素原子
に結合した基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキ
シ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペント
キシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３
−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−
ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１
−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，
３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシのよ
うな炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を
示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アル
コキシ基である。

【００２４】Ｒ⁷ の定義における「アミン残基」とは、
アミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノのような
「低級アルキル基」が１又は２個置換したアミノ基；シ
クロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジシクロ
ペンチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノのような「炭
素数５乃至７個のシクロアルキル基」が１又は２個置換
したアミノ基；ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、
Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノの
ような窒素原子を環内に有する飽和環状アミン残基；ア
ニリノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチルアニリノ、Ｎ−メ
チルベンジルアミノのような、窒素原子が「低級アルキ
ル基」で置換されていてもよいアリール若しくはアラル
キルアミノ基；ピリジルアミノ、Ｎ−メチルピリジルア
ミノ、Ｎ−エチルピリジルアミノのような窒素原子が
「低級アルキル基」で置換されていてもよいヘテロアリ
ールアミノ基等の窒素原子で結合するアミン残基を挙げ
ることができ、好適には、アミノ基；「低級アルキル
基」が１又は２個置換したアミノ基；又は窒素原子を環
内に有する飽和環状アミン残基であり、更に好適には、
アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジノ、ピペ
リジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、特に好適に
は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ又はモルホリノである。

【００２５】［置換基群α］の定義における「ハロゲン
原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原
子であり、好適には、弗素原子、塩素原子である。

【００２６】［置換基群α］の定義における「ハロゲノ
低級アルキル基」とは、「低級アルキル基」にハロゲン
原子が置換した基をいい、例えば、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメ
チル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−
トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、
２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエ
チル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フ
ルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモ
エチルを挙げることができ、好適には、トリフルオロメ
チルである。

【００２７】［置換基群α］の定義における「低級脂肪
族アシル基」、及び「低級脂肪族アシルアミノ基」の
「低級脂肪族アシル基」とは、炭素数１乃至６個の低級
アルカノイル基を示す。好適には、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ピバロイル、バレリル又はイソバレリルであり、
更に好適には、アセチルである。

【００２８】「エステル」とは、本発明の化合物（Ｉ）
は、エステルにすることができる場合があるので、その
エステルをいい、そのようなエステルとしては、「水酸
基のエステル」及び「カルボキシ基のエステル」を挙げ
ることができ、各々のエステル残基が「一般的保護基」
又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開
裂し得る保護基」であるエステルをいう。

【００２９】「一般的保護基」とは、加水素分解、加水
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基をいう。

【００３０】「水酸基のエステル」に斯かる「一般的保
護基」としては、好適には、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピ
バロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノ
ナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メ
チルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジ
メチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、
トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイ
ル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、
１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチル
テトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘ
キサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタ
デカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイ
コサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メ
トキシアセチルのような低級アルコキシアルキルカルボ
ニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイ
ル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メ
チル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニ
ル基等の「脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至
６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α
−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボ
ニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイル
のようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６
−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級
アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのよ
うな低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニト
ロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化
アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベ
ンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ル
カルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−
ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキ
ルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等
の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−
２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、
４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒ
ドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル
又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラ
ン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよ
うな「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラ
ニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシ
リル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキ
ルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチ
ルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジ
イソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で
置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル
基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル
のような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチ
ル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス
（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級ア
ルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エト
キシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低
級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチ
ルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチル
ジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃
至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−
メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、
３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニト
ロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような
低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シ
アノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル
基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのよ
うな「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキ
シカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２
−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコ
キシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい
「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ
る。

【００３１】「カルボキシ基のエステル」に斯かる「一
般的保護基」としては、好適には、前記「低級アルキル
基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１
−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メ
チル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−
エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３
−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−
３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−
メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２
−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチ
ル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル１−
ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘ
キセニル、５−ヘキセニルのような低級アルケニル基；
エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニ
ル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プ
ロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、
２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニ
ル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メ
チル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−
ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル
−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−
ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチ
ニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−
ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘ
キシニル、５−ヘキシニルのような低級アルキニル基；
前記「ハロゲノ低級アルキル」；２−ヒドロキシエチ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプ
ロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシ
ブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」；アセチ
ルメチルのような「低級脂肪族アシル」−「低級アルキ
ル基」；前記「アラルキル基」；前記「シリル基」を挙
げることができる。

【００３２】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、
その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬
理学的に許容される塩を検出できることにより決定で
き、「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解
のような生物学的方法により開裂し得る保護基」として
は、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメ
チル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシ
エチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキ
シエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイル
オキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバ
レリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、
１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピ
ル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオ
キシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バ
レリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピ
ル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシ
ブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリル
オキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセ
トキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１
−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペン
チル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−
（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、
シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシ
ルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボ
ニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキ
シエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピ
ル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１
−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロ
ヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（「シク
ロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、
ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシ
ル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキ
シ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメ
チル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカ
ルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキ
シメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブト
キシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニ
ルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシ
ル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）
プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニル
オキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１
−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブト
キシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシ
カルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオ
キシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチ
ル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブ
トキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシ
カルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニル
オキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのよう
な（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；
（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、
〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フル
オロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、
（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオ
キソジオキソレニルメチル基；等の「カルボニルオキシ
アルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメ
トキシフタリジルのような「フタリジル基」：前記「低
級脂肪族アシル基」：前記「芳香族アシル基」：「コハ
ク酸のハーフエステル塩残基」：「燐酸エステル塩残
基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」：カルバモイ
ル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバ
モイル基：及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボ
ニルのような「１−（アシルオキシ）アルキルオキシカ
ルボニル基」を挙げることができ、好適には、「カルボ
ニルオキシアルキル基」である。

【００３３】一方、「カルボキシ基のエステル」に斯か
る「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂
し得る保護基」としては、好適には、メトキシエチル、
１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチ
ル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メト
キシエチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、
イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブト
キシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２
−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低
級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのよう
な「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２
−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキ
シ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アル
キル基等の「アルコキシ低級アルキル基」；メトキシカ
ルボニルメチルのような「「低級アルコキシ」カルボニ
ル「低級アルキル基」」；シアノメチル、２−シアノエ
チルのような「シアノ「低級アルキル基」；メチルチオ
メチル、エチルチオメチルのような「「低級アルキル」
チオメチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメ
チルのような「「アリール」チオメチル基」；２−メタ
ンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニ
ルエチルのような「ハロゲンで置換されていてもよい
「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」」；２
−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニル
エチルのような「「アリール」スルホニル「低級アルキ
ル基」」；前記「１−（アシルオキシ）「低級アルキル
基」」；前記「フタリジル基」；前記「アリール基」；
前記「低級アルキル基」；カルボキシメチルのような
「カルボキシアルキル基」；及びフェニルアラニンのよ
うな「アミノ酸のアミド形成残基」を挙げることができ
る。

【００３４】「その他の誘導体」とは、本発明の化合物
（Ｉ）がアミノ基及び／又はカルボキシ基を有する場
合、上記「エステル」及び下記「薬理上許容される塩」
以外の誘導体にすることができるので、その誘導体を示
す。そのような誘導体としては、例えばアミド誘導体を
挙げることができる。

【００３５】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（Ｉ）は、アミノ基のような塩基性の基を有す
る場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシ
基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させるこ
とにより、塩にすることができるので、その塩を示す。

【００３６】塩基性基に基づく塩としては、好適には、
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸
塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ
る。

【００３７】一方、酸性基に基づく塩としては、好適に
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属
塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジ
ン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル
ニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩を挙げることができる。

【００３８】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、
大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、
水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合が
あり、そのような塩も本発明に包含される。

【００３９】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、
その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性
体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性
体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即
ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれ
らの異性体およびこれらの異性体の混合物をもすべて含
むものである。

【００４０】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具
体例としては、例えば、下記表に記載の化合物を挙げる
ことができる。

【００４１】

【化４】

【００４２】

【表１】表１ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物番号 A B R⁴ R⁵ R⁶ m n −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx H₂NCO- 2 2 2 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeHNCO- 2 2 3 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx (Me)₂NCO- 2 2 4 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Pyrd-CO- 2 2 5 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Piprd-CO- 2 2 6 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Mor-CO- 2 2 7 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeO₂C- 2 2 8 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx PrNH- 2 2 9 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx AcNH- 2 2 10 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeCO- 2 2 11 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx HO- 2 2 12 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeO- 2 2 13 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx H₂NCO- 2 2 14 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeHNCO- 2 2 15 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx (Me)₂NCO- 2 2 16 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Pyrd-CO- 2 2 17 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Piprd-CO- 2 2 18 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Mor-CO- 2 2 19 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeO₂C- 2 2 20 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx PrNH- 2 2 21 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx AcNH- 2 2 22 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeCO- 2 2 23 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx HO- 2 2 24 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeO- 2 2 25 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd H₂NCO- 2 2 26 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeHNCO- 2 2 27 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd (Me)₂NCO- 2 2 28 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Pyrd-CO- 2 2 29 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Piprd-CO- 2 2 30 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Mor-CO- 2 2 31 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeO₂C- 2 2 32 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd PrNH- 2 2 33 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd AcNH- 2 2 34 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeCO- 2 2 35 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd HO- 2 2 36 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeO- 2 2 37 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd H₂NCO- 2 2 38 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeHNCO- 2 2 39 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd (Me)₂NCO- 2 2 40 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Pyrd-CO- 2 2 41 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Piprd-CO- 2 2 42 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Mor-CO- 2 2 43 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeO₂C- 2 2 44 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd PrNH- 2 2 45 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd AcNH- 2 2 46 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeCO- 2 2 47 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd HO- 2 2 48 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeO- 2 2 49 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx H₂NCO- 2 3 50 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeHNCO- 2 3 51 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx (Me)₂NCO- 2 3 52 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Pyrd-CO- 2 3 53 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Piprd-CO- 2 3 54 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Mor-CO- 2 3 55 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeO₂C- 2 3 56 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx PrNH- 2 3 57 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx AcNH- 2 3 58 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeCO- 2 3 59 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx HO- 2 3 60 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeO- 2 3 61 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx H₂NCO- 2 3 62 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeHNCO- 2 3 63 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx (Me)₂NCO- 2 3 64 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Pyrd-CO- 2 3 65 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Piprd-CO- 2 3 66 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Mor-CO- 2 3 67 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeO₂C- 2 3 68 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx PrNH- 2 3 69 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx AcNH- 2 3 70 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeCO- 2 3 71 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx HO- 2 3 72 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeO- 2 3 73 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd H₂NCO- 2 3 74 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeHNCO- 2 3 75 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd (Me)₂NCO- 2 3 76 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Pyrd-CO- 2 3 77 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Piprd-CO- 2 3 78 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Mor-CO- 2 3 79 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeO₂C- 2 3 80 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd PrNH- 2 3 81 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd AcNH- 2 3 82 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeCO- 2 3 83 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd HO- 2 3 84 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeO- 2 3 85 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd H₂NCO- 2 3 86 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeHNCO- 2 3 87 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd (Me)₂NCO- 2 3 88 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Pyrd-CO- 2 3 89 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Piprd-CO- 2 3 90 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Mor-CO- 2 3 91 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeO₂C- 2 3 92 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd PrNH- 2 3 93 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd AcNH- 2 3 94 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeCO- 2 3 95 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd HO- 2 3 96 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeO- 2 3 97 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx H₂NCO- 1 2 98 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeHNCO- 1 2 99 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx (Me)₂NCO- 1 2 100 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Pyrd-CO- 1 2 101 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Piprd-CO- 1 2 102 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Mor-CO- 1 2 103 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeO₂C- 1 2 104 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx PrNH- 1 2 105 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx AcNH- 1 2 106 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeCO- 1 2 107 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx HO- 1 2 108 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeO- 1 2 109 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx H₂NCO- 1 2 110 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeHNCO- 1 2 111 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx (Me)₂NCO- 1 2 112 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Pyrd-CO- 1 2 113 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Piprd-CO- 1 2 114 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Mor-CO- 1 2 115 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeO₂C- 1 2 116 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx PrNH- 1 2 117 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx AcNH- 1 2 118 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeCO- 1 2 119 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx HO- 1 2 120 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeO- 1 2 121 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd H₂NCO- 1 2 122 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeHNCO- 1 2 123 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd (Me)₂NCO- 1 2 124 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Pyrd-CO- 1 2 125 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Piprd-CO- 1 2 126 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Mor-CO- 1 2 127 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeO₂C- 1 2 128 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd PrNH- 1 2 129 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd AcNH- 1 2 130 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeCO- 1 2 131 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd HO- 1 2 132 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeO- 1 2 133 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd H₂NCO- 1 2 134 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeHNCO- 1 2 135 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd (Me)₂NCO- 1 2 136 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Pyrd-CO- 1 2 137 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Piprd-CO- 1 2 138 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Mor-CO- 1 2 139 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeO₂C- 1 2 140 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd PrNH- 1 2 141 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd AcNH- 1 2 142 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeCO- 1 2 143 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd HO- 1 2 144 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeO- 1 2 145 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx H₂NCO- 1 3 146 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeHNCO- 1 3 147 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx (Me)₂NCO- 1 3 148 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Pyrd-CO- 1 3 149 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Piprd-CO- 1 3 150 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Mor-CO- 1 3 151 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeO₂C- 1 3 152 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx PrNH- 1 3 153 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx AcNH- 1 3 154 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeCO- 1 3 155 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx HO- 1 3 156 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeO- 1 3 157 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx H₂NCO- 1 3 158 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeHNCO- 1 3 159 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx (Me)₂NCO- 1 3 160 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Pyrd-CO- 1 3 161 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Piprd-CO- 1 3 162 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Mor-CO- 1 3 163 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeO₂C- 1 3 164 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx PrNH- 1 3 165 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx AcNH- 1 3 166 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeCO- 1 3 167 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx HO- 1 3 168 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeO- 1 3 169 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd H₂NCO- 1 3 170 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeHNCO- 1 3 171 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd (Me)₂NCO- 1 3 172 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Pyrd-CO- 1 3 173 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Piprd-CO- 1 3 174 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd Mor-CO- 1 3 175 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeO₂C- 1 3 176 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd PrNH- 1 3 177 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd AcNH- 1 3 178 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeCO- 1 3 179 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd HO- 1 3 180 CO 単結合 3,4-diCl-Ph Piprd MeO- 1 3 181 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd H₂NCO- 1 3 182 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeHNCO- 1 3 183 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd (Me)₂NCO- 1 3 184 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Pyrd-CO- 1 3 185 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Piprd-CO- 1 3 186 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Mor-CO- 1 3 187 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeO₂C- 1 3 188 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd PrNH- 1 3 189 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd AcNH- 1 3 190 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeCO- 1 3 191 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd HO- 1 3 192 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeO- 1 3 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 上記表中、「Ac」は、アセチルを示し、「cHx」は、シ
クロヘキシルを示し、「Me」は、メチルを示し、「Mo
r」はモルホリノを示し、「Ph」は、フェニルを示し、
「Piprd」はピペリジノを示し、「Pr」は、プロピルを
示し、「Pyrd」は、ピロリジノを示す。

【００４３】上記表において、好適な化合物としては、
化合物番号１乃至３６の化合物、化合物番号４９乃至６
０の化合物、並びに化合物番号７３乃至８４の化合物を
挙げることができ、更に好適な化合物としては、化合物
番号１乃至１２の化合物、並びに化合物番号２５乃至２
７の化合物を挙げることができる。

【００４４】特に好適な化合物としては、・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘキシルピ
ペリジン−４−カルボン酸モルホリンアミド（化合物
番号６）、・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘキシルピ
ペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド（化合物番
号３）、・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘキシルピ
ペリジン−４−カルボン酸アミド（化合物番号１）、・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−アセチルアミノ−
４−シクロヘキシルピペリジン（化合物番号９）、・１’−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−［１，４’］−ビピペ
リジニル−４’−カルボン酸アミド（化合物番号２
５）、及び・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−
シクロヘキシルピペリジン（化合物番号１１）、を挙げ
ることができる。

【００４５】

【発明の実施の形態】本発明のシクロヘキシルピペリジ
ン誘導体は、以下に記載する方法によって製造すること
ができる。［Ａ法］

【００４６】

【化５】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、
Ｚ、ｍ及びｎは、前記と同意義を示す。

【００４７】Ｙは、通常、求核残基として脱離する基で
あれば特に限定はないが、好適には、塩素、臭素、沃素
のようなハロゲン原子；トリクロロメチルオキシのよう
なトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスル
ホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハ
ロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスル
ホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホ
ニルオキシ基を挙げることができ、更に好適には、ハロ
ゲン原子及び低級アルカンスルホニルオキシ基である。

【００４８】ＳｔｅｐＡ１は、化合物（ＩＩ）と化合
物（ＩＩＩ）とを、溶媒中、塩基の存在下に、反応さ
せ、本願発明化合物（Ｉ）を製造する工程である。

【００４９】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合
物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホ
スホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ
シド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げること
ができ、更に好適には、アミド類、エ−テル類及びニト
リル類であり、最も好適には、アミド類である。

【００５０】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、沃化カリウムのような金属沃化物と、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのような
アルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸
水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類又は弗化ナトリウ
ム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無
機塩基類との組合わせ、或は、Ｎ−メチルモルホリン、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリ
ジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、更
に好適には、金属沃化物と無機塩基類との組合わせであ
り、最も好適には、金属沃化物とアルカリ金属炭酸水素
塩類との組合わせである。

【００５１】反応温度は、０℃乃至１５０℃で行なわれ
るが、好適には、２０℃乃至１２０℃である。

【００５２】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間
乃至１２時間である。

【００５３】上記各反応終了後、目的化合物は常法に従
って、反応混合物から採取される。

【００５４】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去
することによって得られる。

【００５５】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。

【００５６】尚、原料化合物については、市販品を購入
するか又は公知の方法に準じて容易に合成することがで
きる。例えば、前記一般式（ＩＩ）を有する化合物は、
ＥＰ−７７６８９３号等にしたがって製造することがで
き、前記一般式（ＩＩＩ）を有する化合物は、公知の方
法及び後記参考例に準じて製造することができる。

【００５７】本発明の新規なシクロヘキシルピペリジン
誘導体は、タキキニンに対して優れた拮抗作用を有し、
ＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃受容体に対して優れた拮抗活性
を有し、優れた経口吸収性を有し、優れた体内動態を示
し、且つ、毒性も少ないので、医薬（特に、タキキニン
介在性疾患の予防剤又は治療剤）として有用であり、例
えば、不安、うつ、精神症及び分裂症を含む中枢神経系
の疾患；睡眠時無呼吸症；ＡＩＤＳにおける痴呆、アル
ツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン
症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、
抹消神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患；慢性
閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳
を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、
結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマ
チを含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレルギー
疾患；蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；結
膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に
伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含
む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻
疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患；アルコ
ール依存症を含む耽弱症；ストレスによる体性疾患；肩
・手症候群を含む反射性交感神経ジストロフィー；気分
変調；移植片の拒絶を含む望ましくない免疫反応及び全
身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑制に関連し
た疾患；内臓を調節する神経の異常による疾患、大腸
炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患；Ｘ線
照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術
後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋
内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用
により誘発される嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、尿失禁を含
む膀胱機能疾患；膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸
球増多症；狭心症、偏頭痛、及びレイノー病を含む血管
拡張、或は収縮による血流の異常による疾患；偏頭痛、
頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛の予防剤及び治療
剤として有用である。

【００５８】本発明の化合物（Ｉ）の投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
シロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口投与を挙げることができ、これらの製剤
は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニッ
ト、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カル
ボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセ
ルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラ
ンのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪
酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよ
うな珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭
酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような
硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金
属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のよ
うなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの
ような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリ
ウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫
酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウ
リル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及
び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤
（例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、前記賦形剤と同様の化合物、
及び、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのよ
うな化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げるこ
とができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパ
ラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアル
コールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；
フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロ
サール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げること
ができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、
甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希
釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

【００５９】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、
下限として、０．０１mg（好ましくは、０．１mg）、上
限として、１００mg（好ましくは、５０mg）を、静脈内
投与の場合には、１回当り、下限として、０．０１mg
（好ましくは、０．０５mg）、上限として、１００mg
（好ましくは、５０mg）を１日当り１乃至数回症状に応
じて投与することが望ましい。

【００６０】以下に、実施例、参考例及び試験例を挙げ
て、本発明を更に具体的に説明する。

【００６１】

【実施例】

【００６２】

【実施例１】１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）モルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘ
キシルピペリジン−４−カルボン酸モルホリンアミド
（例示化合物番号６）２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−
２−イル］エタノールメタンスルフォネート（４００
ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、参考例２で得られた４−シ
クロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸モルホリン
アミド塩酸塩（２５４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸
水素ナトリウム（１８４ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、ヨ
ウ化ナトリウム（１８２ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をジ
メチルアセトアミド（８．０ｍＬ）にけん濁させ、８０
℃で８時間撹袢した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０
ｇ、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：
１、塩化メチレン：エタノール＝５０：１→２０：１）
で精製し、１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）モルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘキ
シルピペリジン−４−カルボン酸モルホリンアミド
（４３０ｍｇ，８０％）を白色結晶として得た。融点 128-129℃ [α]_D ²³+14.2 (c 0.53, メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃)δppm：1.15-1.3
4 (6H, m), 1.46-2.19 (13H, m), 2.57-2.79 (2H, m),
3.31-3.90 (16H, m), 3.85 (9H, s), 6.46 (2H, br.s),
7.20-7.77 (3H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：2933, 1632,
1584, 1462, 1426, 1414, 1235, 1127 マススペクトルFAB (m/z)：732 ([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₈H₅₁N₃O₇Cl₂として%) 計算値：C : 62.29, H : 7.02, N : 5.74, Cl : 9.68 実測値：C : 61.93, H : 7.07, N : 5.64, Cl : 9.65。

【００６３】

【実施例２】１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）モルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘ
キシルピペリジン−４−カルボン酸モルホリンアミド
塩酸塩（例示化合物番号６・塩酸塩）実施例１で得られた１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−
ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝−４−シ
クロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸モルホリン
アミド（３８０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のエタノール
（４．０ｍＬ）溶液に、氷冷下４規定塩酸／ジオキサン
（０．６５ｍＬ）を加え３０分間撹袢した。溶媒を減圧
下留去した後、エーテルで洗浄し１−｛２−［（２Ｒ）
−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−
トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチ
ル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸
モルホリンアミド塩酸塩（３９４ｍｇ，９９％）を
白色固体として得た。融点 171-172℃ [α]_D ²³ +13.7 (c 0.56, メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃)δppm：1.06-1.3
7 (6H, m), 1.75-3.00 (12H, m), 3.05-4.60 (11H, m),
3.65 (8H, s),3.87 (3H, s), 3.93 (6H, s), 6.74 (2
H, br.s), 7.15-7.65 (3H, m), 12.39 (1H, br.s). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：3433, 2932,
2854, 2482, 1631, 1464, 1125 マススペクトルFAB (m/z)：732 ([M+H]⁺，フリー体と
して) 元素分析値；(C₃₈H₅₁N₃O₇Cl₂-HCl-H₂Oとして%) 計算値：C : 57.98, H : 6.91, N : 5.34, Cl : 13.51 実測値：C : 57.77, H : 6.85, N : 5.28, Cl : 13.7
5。

【００６４】

【実施例３】１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）モルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘ
キシルピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
（例示化合物番号３）実施例１と同様の方法で反応を行い、２−［（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エタノ
ールメタンスルフォネート（１００ｍｇ，０．１８ｍ
ｍｏｌ）と参考例３で得られた４−シクロヘキシルピペ
リジン−４−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩（５５
ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から１−｛２−［（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチ
ル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸
ジメチルアミド（１０５ｍｇ，８３％）を白色結晶と
して得た。融点 102-103℃ [α]_D ²³ +13.9 (c 0.56, メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃)δppm：1.00-1.3
5 (6H, m), 1.40-2.25 (14H, m), 2.60-2.80 (2H, m),
3.02 (6H, s),3.30-4.65 (7H, m), 3.85 (9H, s), 6.48
(2H, br.s), 7.15-7.70 (3H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：3430, 2932,
2853, 1630, 1463, 1128マススペクトルFAB (m/z)：690
([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₆H₄₉N₃O₆Cl₂-0.5H₂Oとして%) 計算値：C : 61.80, H : 7.20, N : 6.01, Cl : 10.13 実測値：C : 61.91, H : 6.97, N : 6.03, Cl : 10.0
6。

【００６５】

【実施例４】１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）モルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘ
キシルピペリジン−４−カルボン酸アミド（例示化合
物番号１）実施例１と同様の方法で反応を行い、２−［（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エタノ
ールメタンスルフォネート（１５４ｍｇ，０．２８ｍ
ｍｏｌ）と参考例４で得られた４−シクロヘキシルピペ
リジン−４−カルボン酸アミド塩酸塩（７６ｍｇ，
０．３１ｍｍｏｌ）から１−｛２−［（２Ｒ）−（３，
４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメト
キシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝−４
−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸アミド
（１４７ｍｇ，８０％）を白色結晶として得た。 [α]_D ²³+15.3 (c 0.50, メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃)δppm：0.90-2.9
0 (23H, m), 3.10-4.80 (6H, m), 3.84 (3H, s), 3.86
(6H, s), 5.44(2H, br.s), 6.50 (2H, br.s), 6.90-7.8
0 (3H, m). 赤外吸収スペクトル ν_maxcm^-1(KBr)：2932, 1672,
1634, 1584, 1464, 1427, 1330, 1237, 1128 マススペクトルFAB (m/z)：662([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₄H₄₅N₃O₆Cl₂-H₂Oとして%) 計算値：C : 60.00, H : 6.96, N : 6.17, Cl : 10.42 実測値：C : 60.22, H : 6.43, N : 6.06, Cl : 10.7
1。

【００６６】

【実施例５】１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）モルホリン−２−イル］エチル｝−４−アセチル
アミノ−４−シクロヘキシルピペリジン（例示化合物番
号９）実施例１と同様の方法で反応を行い、２−［（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エタノ
ールｐ−ニトロベンゼンスルフォネート（２００ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と参考例７で得られた４−アセ
チルアミノ−４−シクロヘキシルピペリジン（７５ｍ
ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から１−｛２−［（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチ
ル｝−４−アセチルアミノ−４−シクロヘキシルピペリ
ジン（１１２ｍｇ，５５％）を白色結晶として得た。融点 126-128℃ [α]_D ²⁴ +12.8 (c 0.51, メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃)δppm：0.91-1.0
5 (3H, m), 1.06-1.11 (2H, m), 1.17-1.25 (4H, m),
1.67-1.77 (10H,m), 1.97 (3H, s), 1.93-2.16 (4H,
m), 2.57-2.77 (2H, m), 3.47-3.77 (6H,m), 3.86 (9H,
s), 4.78 (1H, br.s), 6.51-6.61 (2H, m), 7.27-7.68
(3H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：2930, 1638,
1583, 1501, 1427, 1127. マススペクトルFAB (m/z)：676([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₅H₄₇N₃O₆Cl₂-1.5H₂Oとして%) 計算値：C : 59.74, H : 7.16, N : 5.97, Cl : 10.08 実測値：C : 59.17, H : 7.05, N : 6.09, Cl : 10.6
0。

【００６７】

【実施例６】１’−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝−［１，
４’］−ビピペリジニル−４’−カルボン酸アミド
（例示化合物番号２５）実施例１と同様の方法で反応を行い、２−［（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エタノ
ールｐ−ニトロベンゼンスルフォネート（１２５ｍ
ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と［１，４’］ビピペリジニル
−４’−カルボン酸アミド（４０ｍｇ，０．１９ｍｍ
ｏｌ）から１’−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）モルホリン−２−イル］エチル｝−［１，４’］
−ビピペリジニル−４’−カルボン酸アミド（１０２
ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。融点 118-119℃ [α]_D ²³ +14.8 (c 0.74, メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃)δppm：1.36-1.8
5 (10H, m), 2.04-2.73 (12H, m), 3.31-3.92 (6H, m),
3.84 (6H, s),3.85 (3H, s), 5.09 (1H, br.s), 6.37-
6.74 (3H, m), 7.25-7.71 (3H, m). 赤外吸収スペクトル ν_maxcm^-1(KBr)：3449, 3349,
2933, 1677, 1634, 1583, 1465, 1427, 1330, 1236, 11
28. マススペクトルFAB (m/z)：663([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₃H₄₄N₄O₆Cl₂-0.5H₂Oとして%) 計算値：C : 58.93, H : 6.74, N : 8.33, Cl : 10.54 実測値：C : 58.75, H : 6.73, N : 7.78, Cl : 10.3
4。

【００６８】

【実施例７】１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）モルホリン−２−イル］エチル｝−４−ヒドロキ
シ−４−シクロヘキシルピペリジン（例示化合物番号
１１）実施例１と同様の方法で反応を行い、２−［（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エタノ
ールｐ−ニトロベンゼンスルフォネート（２００ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−４−シクロ
ヘキシルピペリジン（６２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）か
ら、１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−
シクロヘキシルピペリジン（１３６ｍｇ，６９％）を白
色固体として得た。融点 104-106℃ [α]_D ²⁴+15.3 (c 0.54, メタノール) 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃)δppm：0.95-1.2
8 (8H, m), 1.50-1.68 (6H, m), 1.76-1.81 (5H, m),
2.05-2.36 (4H,m), 2.61-2.62 (2H, m), 3.43-3.73 (4
H, m), 3.86 (9H, s), 4.53 (1H, br.s),6.51-6.52 (2
H, m), 7.24-7.63 (3H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：3433, 2930,
1633, 1583, 1465, 1426, 1127 マススペクトルFAB (m/z)：635([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₃H₄₄N₂O₆Cl₂-H₂Oとして%) 計算値：C : 60.64, H : 7.09, N : 4.29, Cl : 10.85 実測値：C : 60.45, H : 6.67, N : 4.12, Cl : 11.3
9。

【００６９】

【参考例】

【００７０】

【参考例１】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロ
ヘキシルピペリジン−４−カルボン酸Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン
−４−カルボン酸（５００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）
の酢酸溶液（１０ｍＬ）に、５％ロジウム−アルミナ
（２００ｍｇ）を加え水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、室
温で３日間撹拌した。この反応液を濾過して触媒を取り
除いた後、溶媒を留去し、白色固体を得た。酢酸エチル
を用いて再結晶を行いＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸（４６０
ｍｇ，９０％）を白色結晶として得た。核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl₃)δppm：0.93-1.
82 (13H, m), 1.45 (9H, s), 2.02-2.13 (2H, m), 2.70
-2.92 (2H, m),3.91-4.08 (2Ｈ, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：3411, 2928,
1713, 1628, 1482, 1445, 1193, 1179 マススペクトルFAB (m/z)：312 ([M+H]⁺)。

【００７１】

【参考例２】４−シクロヘキシルピペリジン−４−カル
ボン酸モルホリンアミド塩酸塩参考例１で合成したＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸（４００ｍ
ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液
に、０℃でモルホリン（２．２４ｍＬ，２５．７ｍｍｏ
ｌ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホス
フィン酸クロリド（３．２７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を
加え室温で１５時間撹拌した。この反応液を濾過して沈
殿物を取り除き、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１→５：１→２：１）で精製し、モルホリンアミド
（３４２ｍｇ，７０％）を得た。この化合物（３１０ｍ
ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶
液に、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加
え室温で３時間撹拌した。溶媒を留去したのちエーテル
を加えて洗浄し、４−シクロヘキシルピペリジン−４−
カルボン酸モルホリンアミド塩酸塩（２５４ｍｇ，
９８％）を白色結晶として得た。融点 191-192℃ 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl₃)δppm：0.97-1.3
0 (6H, m), 1.52-1.90 (5H, m), 2.04-2.28 (4H, m),
2.88-3.19 (2H,m), 3.30-3.53 (2H, m), 3.67 (8H, s),
9.36 (2H, br.s). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：3431, 2928,
2853, 1619, 1450, 1407マススペクトルEI (m/z)：280
(M⁺，フリー体として)。

【００７２】

【参考例３】４−シクロヘキシルピペリジン−４−カル
ボン酸ジメチルアミド塩酸塩参考例２と同様の方法で反応を行い、Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カル
ボン酸（４００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）とジメチルア
ミン塩酸塩（２．０９ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）からＮ−
ｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロヘキシルピペリジ
ン−４−カルボン酸ジメチルアミド（３８３ｍｇ，８
８％）を得た。さらにこのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸ジ
メチルアミド（２９１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をエタ
ノール中、４規定塩酸／ジオキサン溶液にて脱保護を行
い、４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸
ジメチルアミド塩酸塩（２２７ｍｇ，９６％）を白色
結晶として得た。融点 235-236℃ 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl₃)δppm：0.98-2.3
1 (15H, m), 2.88-3.20 (2H, m), 3.06 (6H, s), 3.34-
3.50 (2H, m),9.29 (2H, br.s). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：2927, 2729,
1612, 1383 マススペクトルEI (m/z)：238 (M⁺，フリー体として)。

【００７３】

【参考例４】４−シクロヘキシルピペリジン−４−カル
ボン酸アミド塩酸塩４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸アミド塩酸
塩（５００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１０
ｍＬ）に、５％ロジウム−アルミナ（２００ｍｇ）を加
え水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、室温で１２日間撹拌し
た。この反応液を濾過して触媒を取り除いた後、溶媒を
留去し、白色固体を得た。これを塩化メチレンに溶解
し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート及びトリエチルアミ
ンを加えて、窒素原子を保護した後に分離精製した。精
製後、このＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロヘ
キシルピペリジン−４−カルボン酸アミド（４００ｍ
ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を４規定塩酸／ジオキサン（１
０ｍＬ）にて脱保護を行い、４−シクロヘキシルピペリ
ジン−４−カルボン酸アミド塩酸塩（３１０ｍｇ，９７
％）を白色結晶として得た。マススペクトルEI (m/z)：210 (M⁺，フリー体として)。

【００７４】

【参考例５】４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシピペ
リジン酢酸塩４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（３．００
ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３０ｍＬ）に、５
％ロジウム−アルミナ（１．２０ｇ）を加え水素雰囲気
下（６０ｐｓｉ）、室温で７時間撹拌した。この反応液
を濾過して触媒を取り除いた後、溶媒を留去し、目的化
合物（４．００ｇ，９９％）を白色固体として得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl₃)δppm：0.97-1.
29 (3H, m), 1.16-1.30 (3H, m), 1.61-1.70 (3H, m),
1.80-1.88 (3H,m), 1.96 (3H, s), 3.10-3.20 (3H, m),
5.66 (3H, br.s). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr)：3296, 2921,
2853, 1622, 1547, 1403. マススペクトルEI (m/z)：183 (M⁺，フリー体として)。

【００７５】

【参考例６】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アセチ
ルアミノ−４−シクロヘキシルピペリジン参考例５で得られた、４−シクロヘキシル−４−ヒドロ
キシピペリジン酢酸塩（１．５０ｇ，６．１６ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、
濃硫酸（６ｍＬ）を４０分間かけて滴下した。氷冷下６
時間、室温で１７時間撹拌後、反応混合物を氷水（３０
ｍＬ）に注ぎ、３規定水酸化ナトリウム水溶液（１００
ｍＬ）を加え、塩化メチレン（７０ｍＬ x ３）で抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
し、残留物を１規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．００ｇ，９．１６
ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌後、塩化メチレン
（５０ｍＬ）で抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、目的化合物
（９８５ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl₃)δppm：0.92-1.
03 (2H, m), 1.05-1.13 (2H, m), 1.18-1.29 (2H, m),
1.45 (9H, s), 1.52-1.61 (2H, m), 1.64-1.78 (6H,
m), 1.93 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.84 (2H, m), 3.95
(2H, m), 4.90 (1H, br.s). 赤外吸収スペクトル ν_maxcm^-1(KBr)：3312, 2930,
1697, 1655, 1550, 1425. マススペクトルEI (m/z)：324 (M⁺)。

【００７６】

【参考例７】４−アセチルアミノ−４−シクロヘキシル
ピペリジン参考例６で得られた、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−アセチルアミノ−４−シクロヘキシルピペリジン（９
７０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍ
Ｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室
温で２時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残留物を１
０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、塩
化メチレン（５０ｍＬ x ３）で抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化
合物（６１０ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl₃)δppm：0.93-1.
03 (2H, m), 1.09 (1H, m), 1.18-1.30 (3H, m), 1.54-
1.62 (2H, m), 1.74-1.79 (4H, m), 1.95 (1H, m), 2.0
0 (3H, s), 2.03-2.07 (4H, m),2.72-2.79 (2H, m), 2.
90-2.93 (2H, m), 4.90 (1H, s). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(CHCl₃)：2932, 285
6, 1670, 1511, 1449. マススペクトルEI (m/z)：224 (M⁺)。

【００７７】

【製剤例】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物、
その薬理上許容される塩又は誘導体を有効成分として含
有する製剤は、例えば次の方法により製造することがで
きる。

【００７８】

【製剤例１】散剤実施例１の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇおよびトウモ
ロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合すると、
散剤が得られる。

【００７９】

【製剤例２】顆粒剤実施例２の化合物５ｇ、乳糖８６５ｇおよび低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇを混合した
後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３０
０ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて
造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。

【００８０】

【製剤例３】カプセル剤実施例３の化合物５ｇ、乳糖１１５ｇ、トウモロコ
シデンプン５８ｇおよびステアリン酸マグネシウム
２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに
１８０ｍｇずつ充填するとカプセル剤が得られる。

【００８１】

【製剤例４】錠剤実施例４の化合物５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシ
デンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した
後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。

【００８２】

【試験例】

【００８３】

【試験例１】ＮＫ₁受容体結合試験（ａ）粗肺膜標本の作製 Hartley系雄性モルモットの肺より粗膜標本を作製し
た。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血
殺し、速やかに肺気道組織を摘出した。

【００８４】摘出肺は緩衝液（５０ｍＭトリス−塩
酸、ｐＨ７．４）で潅流した後、細切し、更に、緩衝液
（１２０ｍＭ塩化ナトリウム及び５ｍＭ塩化カリウム
含有緩衝液）中で、ポリトロンを用いてホモゲナイズ
した。

【００８５】ホモジネートより、ナイロンメッシュ（５
０μｍ）濾過にて、組織塊を除去し、遠心分離した（３
０，０００ｘｇ、３０分、４℃）。

【００８６】ペレットを、氷冷緩衝液（１０ｍＭＥ
ＤＴＡ及び３００ｍＭ塩化カリウム含有緩衝液）に再
浮遊し、４℃で、６０分静置した後、２回遠心洗浄した
（３０，０００ｘｇ、１５分、４℃）。

【００８７】粗膜標本は、使用するまで、−８０℃で保
存した。（ｂ）受容体結合試験被検薬物と、［³Ｈ］−サブスタンスＰ（最終濃度１ｎ
Ｍ）の混合液２５０μｌ（５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ
７．４、６ｍＭ塩化マンガン、８００μｇ／ｍｌＢＳ
Ａ、８μｇ／ｍｌキモスタチン、８μｇ／ｍｌロイペプ
チン、８０μｇ／ｍｌバシトラシン、２０μｇ／ｍｌホ
スホラミドン）に、粗肺膜標本液２５０μｌを加え、室
温で、３０分インキュベートした。

【００８８】反応後、自動濾過装置（Brandel社）を用
いて、ＧＦ／Ｂグラス繊維フィルター（Whatman社）上
に膜成分を回収した。

【００８９】尚、グラスフィルターは、非特異結合を低
く抑えるため、０．１％ポリエチレンイミン液で、約４
時間前処理して用いた。

【００９０】膜成分回収フィルターを、ピコフロー４ｍ
ｌを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチ
レーション・カウンター（ベックマン社、ＬＳＣ３５０
０）にて放射活性を測定した。

【００９１】

【表２】表２に示した通り、本発明の化合物は、先行技術の化合
物よりも優れたＮＫ₁受容体結合作用を示した。

【００９２】

【試験例２】血管透過性亢進の抑制作用健常モルモット（体重４００ｇ前後、ハートレー系雄性
モルモット）を用い、ＮＫ₁受容体作動剤であるサブス
タンス P（ＳＰ）による血管透過性亢進に対する抑制作
用を漏出色素量を指標にして調べた。

【００９３】ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）で麻酔したモルモットの大腿静脈内に色素
（Evans blue：４０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、直ちにＳＰ
（１μｇ／ｋｇ）を静脈注射することにより、血管透過
性の亢進を惹起した。１５分後、モルモットをクロロホ
ルム麻酔下に致死させ、主気管部位に漏出した色素量を
Ｈａｒａｄａ法（J. Pharm. Pharmacol. 23, 218(197
1)）に従って測定した。被験薬物は、０．１Ｍ β−シ
クロデキストリンスルホブチルエーテル７−ナトリウ
ム塩（ｃａｐｔｉｓｏｎ、Ｃｉｄｅｘ社）水溶液に溶解
又は懸濁させ、ＳＰを投与する５分前に静脈内投与し
た。

【００９４】その抑制作用は、被検薬物投与群と非投与
群の漏出色素量より求めた。

【００９５】本発明の化合物は、血管透過性亢進に対し
て、優れた抑制作用を示した。

【００９６】

【試験例３】ＮＫ₂受容体結合試験（ａ）粗回腸膜標本の作製 Hartley 系雄性モルモットの回腸より粗膜標本を作製し
た。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血
殺し、速やかに回腸を摘出した。

【００９７】摘出回腸は、スライドガラスを用いて、内
腔の内容物、分泌物、上皮を擦過、剥離し、緩衝液
（５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．４）中で細切後、更
に、緩衝液（１２０ｍＭ塩化ナトリウム及び５ｍＭ塩
化カリウム含有緩衝液）中で、ポリトロンを用いてホ
モゲナイズした。

【００９８】ホモジネートより、ナイロンメッシュ（５
０μｍ）濾過にて、組織塊を除去し、遠心分離した（３
０，０００ｘｇ、３０分、４℃）。

【００９９】ペレットを、氷冷緩衝液（１０ｍＭＥ
ＤＴＡ及び３００ｍＭ塩化カリウム含有緩衝液）に再
浮遊し、４℃で、６０分静置した後、２回遠心洗浄した
（３０，０００ｘｇ、１５分、４℃）。

【０１００】粗膜標本は、使用するまで、−８０℃で保
存した。（ｂ）受容体結合試験被検薬物と、［³Ｈ］−ＳＲ−４８９６８（アマシャム
社、最終濃度１ｎＭ）の混合液２５０μｌ（５０ｍＭト
リス−塩酸、ｐＨ７．４、６ｍＭ塩化マンガン、８００
μｇ／ｍｌＢＳＡ、８μｇ／ｍｌキモスタチン、８μ
ｇ／ｍｌロイペプチン、８０μｇ／ｍｌバシトラシン、
２０μｇ／ｍｌホスホラミドン）に、粗回腸膜標本液２
５０μｌを加え、室温で、３０分インキュベートした。

【０１０１】反応後、自動濾過装置（Brandel社）を用
いて、ＧＦ／Ｂグラス繊維フィルター（Whatman社）上
に膜成分を回収した。

【０１０２】尚、グラスフィルターは、非特異結合を低
く抑えるため、０．１％ポリエチレンイミン液で、約４
時間前処理して用いた。

【０１０３】膜成分回収フィルターを、ピコフロー４ｍ
ｌを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチ
レーション・カウンター（ベックマン社、ＬＳＣ３５０
０）にて放射活性を測定した。

【０１０４】

【表３】表３に示した通り、本発明の化合物は、先行技術の化合
物よりも優れたＮＫ₂受容体結合作用を示した。

【０１０５】

【試験例４】気道収縮の抑制作用健常モルモット（体重５００ｇ前後、ハートレー系雄性
モルモット）を用い、ＮＫ₂受容体作動剤であるＮＫＡ
による気道収縮に対する抑制作用をＫｏｎｚｅｔｔ−Ｒ
ｏｅｓｓｌｅｒ（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pa
thol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法に準じて、気
道内圧を指標として調べた。

【０１０６】即ち、ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋ
ｇ、ｓ．ｃ．）で麻酔したモルモットに気道カニューレ
を装着して、ガラミン（ｇａｌｌａｍｉｎｅ２０ｍｇ
／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で処置した後、速やかに８ｍｌ／ｋ
ｇ、６０回／分の陽圧呼吸（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ、７
０２５）を施した。人工呼吸の気道内圧は、気管カニュ
ーレの側枝に装着した圧力トランデューサー（日本電
工、ＴＰ−２００Ｔ）を介して増幅、受感（日本電工、
ＡＰ−６０１Ｇ）して、レコーダー（日本電工、ＷＴ−
６８５Ｇ）に記録した。ＮＫＡを４μｇ／ｋｇ静脈内投
与して気道収縮を惹起し、以後１０分間気道内圧を測定
した。被験薬物は試験例２と同様に調製し、ＮＫＡを投
与する５分前に静脈内投与した。

【０１０７】抑制作用は被検薬物投与群と非投与群の気
道内圧面積値より求めた。

【０１０８】本発明の化合物は、優れた気道収縮抑制作
用を示した。

【０１０９】

【試験例５】ＮＫ₃受容体結合試験（ａ）脳粗膜標本の作製ハートレー系雄性モルモットの脳より、粗膜標本を作製
した。

【０１１０】すなわち、ハートレー系雄性モルモット
を、クロロホルム麻酔下に腹部大静脈より放血致死さ
せ、右心室より緩衝液（５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ
７．４）で灌流後、速やかに脳を摘出した。摘出した脳
を、緩衝液（１２０ｍＭ塩化ナトリウム及び５ｍＭ塩
化カリウム含有緩衝液）中で、ポリトロン（Ｋｉｎｅ
ｍａｔｉｃａ社）を用いてホモジナイズした後、ガーゼ
及びナイロンメッシュ（５０μｍ）で濾過して、組織塊
を除去し、濾液を遠心分離（３０，０００ｇ、３０分、
４℃）した。得られたペレット（膜成分）を氷冷緩衝液
（１０ｍＭＥＤＴＡ及び３００ｍＭ塩化カリウム含
有緩衝液）に浮遊させ、４℃で、６０分間静置した
後、遠心分離（３０，０００ｇ、１５分、４℃）により
２回洗浄した。これを緩衝液に浮遊させて粗膜標本と
し、受容体結合試験に使用するまで−８０℃で保存し
た。（ｂ）受容体結合試験反応に用いる試験管は、あらかじめ、５ｍｇ／ｍｌウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する緩衝液で前処
理した。［³Ｈ］−センクタイド、６ｍＭ塩化マンガ
ン、８００μｇ／ｍｌＢＳＡ、８μｇ／ｍｌキモス
タチン、８μｇ／ｍｌロイペプチン、８０μｇ／ｍｌ
バシトラシン及び２０μｇ／ｍｌホスホラミドンを
含有する緩衝液１００μｌに、４００μｇ／ｍｌ
ＢＳＡを含有する緩衝液１５０μｌ及び被検薬物を
加え、更に、脳粗膜標本（タンパク濃度を１ｍｇ／ｍｌ
に調整したもの）２５０μｌを加えて反応を開始した
（このとき、反応相中の［³Ｈ］−センクタイドの最終
濃度は、２．５ｎＭである。）。

【０１１１】室温で、６０分間インキュベートした後、
自動濾過装置（Brandel社）を用いて、０．１％ポリ
エチレンイミンで４時間以上前処理を行ったＧＦ／Ｂグ
ラス繊維フィルター（Whatman社）上に膜成分を回収
し、氷冷した緩衝液（４００μｇ／ｍｌＢＳＡ及び
０．０１％ドデシル硫酸ナトリウムを含有する５ｍＭ
トリス−塩酸、ｐＨ７．４）５ｍｌで３回洗浄した。

【０１１２】膜成分が付着したＧＦ／Ｂグラス繊維フィ
ルターを、ピコフロー４ｍｌを含むミニプラスチック
バイヤルに移し、液体シンチレーションカウンター（ア
ロカ社、ＬＳＣ３５００）にて放射活性を測定した。

【０１１３】［³Ｈ］−センクタイドの非特異的結合
（受容体以外の部位（例えばフィルターなど）への結
合）による放射活性を知るために、過剰量のセンクタイ
ド（最終濃度：１０μＭ）を添加して試験を行い、放射
活性を測定した。

【０１１４】被検薬物によるセンクタイド−受容体結合
阻害率は、次式より求めた。

【０１１５】阻害率（％）＝［１−（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−
Ａ）］×１００Ａ：非特異的結合による放射活性Ｂ：被検薬物を添加せずに行った試験における放射活性Ｃ：被検薬物を添加した試験における放射活性。

【０１１６】本発明の化合物は、優れたＮＫ₃受容体結
合作用を示した。

【０１１７】

【発明の効果】本発明の化合物は、ＮＫ₁受容体、ＮＫ₂
受容体及びＮＫ₃受容体に対して優れた拮抗活性を有
し、優れた経口吸収性を有し、代謝をうけにくく、優れ
た体内動態を示し、且つ、毒性も少ないので、医薬とし
て有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 277/04 Ｃ０７Ｄ 277/04 277/24 277/24 413/14 413/14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】｛式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は、同一又は異なって、水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒ⁴ は、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群αよ
り選択される基で１乃至３個置換されたアリール基、又
は、置換基群αより選択される基で１乃至３個置換され
たヘテロアリール基を示し、Ａは、メチレン基、カルボニル基又はスルホニル基を示
し、Ｂは、単結合、炭素数１乃至４個のアルキレン基又は炭
素数２乃至４個のアルケニレン基を示し、Ｄは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｌは、＞ＮＲ⁵又は＞ＣＲ⁵（Ｒ⁶）を示し、Ｒ⁵は、シクロヘキシル基、飽和複素環基、置換基群α
から選択される基で１乃至３個置換されたシクロヘキシ
ル基又は置換基群αから選択される基で１乃至３個置換
された飽和複素環基を示し、Ｒ⁶ は、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、アシルアミノ基、窒素原子が低級アルキル基で置
換されたアシルアミノ基、アシルアミノ低級アルキル
基、水酸基、アラルキル基で酸素原子が置換されていて
もよいヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基又
は一般式−ＣＯ−Ｒ⁷ を有する基（式中、Ｒ⁷ は、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、アミン残基、置換基群
αより選択される基で１乃至３個置換されたアリール
基、又は、置換基群αより選択される基で１乃至３個置
換されたヘテロアリール基を示す。）を示し、ｍは、１乃至３の整数を示し、ｎは、１乃至６の整数を示す。｝で表わされる化合物、
その薬理上許容される塩、エステル又はその他の誘導
体。［置換基群α］ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシ
ル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シ
アノ基。
【請求項２】請求項１において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³
が、同一又は異なって、水素原子又はメチルである化合
物、その薬理上許容される塩、エステル又はその他の誘
導体。
【請求項３】請求項１において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³
が、すべてメチルであるか、Ｒ¹ 、Ｒ ² 及びＲ³ のうち
の２つの基がメチルであり、残りの１つの基が水素原子
である化合物、その薬理上許容される塩、エステル又は
その他の誘導体。
【請求項４】請求項１において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³
が、すべてメチルである化合物、その薬理上許容される
塩、エステル又はその他の誘導体。
【請求項５】請求項１乃至４から選択されるいずれか１
項において、Ｒ⁴ が、アリール基、又は置換基群αより
選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である
化合物、その薬理上許容される塩、エステル又はその他
の誘導体。
【請求項６】請求項１乃至４から選択されるいずれか１
項において、Ｒ⁴ が、置換基群αより選択される基で１
乃至３個置換されたアリール基である化合物、その薬理
上許容される塩、エステル又はその他の誘導体。
【請求項７】請求項１乃至４から選択されるいずれか１
項において、Ｒ⁴ が、ハロゲン原子で１乃至３個置換さ
れたアリール基である化合物、その薬理上許容される
塩、エステル又はその他の誘導体。
【請求項８】請求項１乃至７から選択されるいずれか１
項において、Ａが、カルボニル基である化合物、その薬
理上許容される塩、エステル又はその他の誘導体。
【請求項９】請求項１乃至８から選択されるいずれか１
項において、Ｂが、単結合である化合物、その薬理上許
容される塩、エステル又はその他の誘導体。
【請求項１０】請求項１乃至９から選択されるいずれか
１項において、Ｄが、酸素原子である化合物、その薬理
上許容される塩、エステル又はその他の誘導体。
【請求項１１】請求項１乃至１０から選択されるいずれ
か１項において、Ｌが、＞ＣＲ⁵（Ｒ⁶）である化合物、
その薬理上許容される塩、エステル又はその他の誘導
体。
【請求項１２】請求項１乃至１１から選択されるいずれ
か１項において、Ｒ⁵が、シクロヘキシル基又は飽和複
素環基である化合物、その薬理上許容される塩、エステ
ル又はその他の誘導体。
【請求項１３】請求項１乃至１１から選択されるいずれ
か１項において、Ｒ⁵が、シクロヘキシル基である化合
物、その薬理上許容される塩、エステル又はその他の誘
導体。
【請求項１４】請求項１乃至１３から選択されるいずれ
か１項において、Ｒ⁶ が、低級アルキル基、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、窒素原子が低
級アルキル基で置換されたアシルアミノ基、アシルアミ
ノ低級アルキル基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルコキシ基又は一般式−ＣＯ−Ｒ⁷ を有する
基（式中、Ｒ⁷ は、低級アルキル基、低級アルコキシ基
又はアミン残基を示す。）である化合物、その薬理上許
容される塩、エステル又はその他の誘導体。
【請求項１５】請求項１乃至１３から選択されるいずれ
か１項において、Ｒ⁶ が、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、アシルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基又は
一般式−ＣＯ−Ｒ⁷ を有する基（式中、Ｒ⁷ は、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基又はアミン残基を示す。）
である化合物、その薬理上許容される塩、エステル又は
その他の誘導体。
【請求項１６】請求項１乃至１５から選択されるいずれ
か１項において、ｍが、１又は２である化合物、その薬
理上許容される塩、エステル又はその他の誘導体。
【請求項１７】請求項１乃至１５から選択されるいずれ
か１項において、ｍが、２である化合物、その薬理上許
容される塩、エステル又はその他の誘導体。
【請求項１８】請求項１乃至１７から選択されるいずれ
か１項において、ｎが、２又は３である化合物、その薬
理上許容される塩、エステル又はその他の誘導体。
【請求項１９】請求項１乃至１８から選択されるいずれ
か１項において、ｎが、２である化合物、その薬理上許
容される塩、エステル又はその他の誘導体。
【請求項２０】請求項１において、・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘキシルピ
ペリジン−４−カルボン酸モルホリンアミド、・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘキシルピ
ペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−シクロヘキシルピ
ペリジン−４−カルボン酸アミド、・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−アセチルアミノ−
４−シクロヘキシルピペリジン、・１’−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−［１，４’］−ビピペ
リジニル−４’−カルボン酸アミド、又は・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−
シクロヘキシルピペリジン、その薬理上許容される塩、
エステル又はその他の誘導体。
【請求項２１】請求項１乃至２０から選択されるいずれ
か１項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、エス
テル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医
薬。