JP2000239165A - 広範囲のマラリア抑制のためのジヒドロアルテミシニンの製剤 - Google Patents
広範囲のマラリア抑制のためのジヒドロアルテミシニンの製剤Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】広範囲のマラリア感染の抑制のために有用な共
同作用性の製剤を提供する。 【解決手段】ジヒドロアルテミシニンの薬学的有効量お
よび植物油を含有する製剤。
同作用性の製剤を提供する。 【解決手段】ジヒドロアルテミシニンの薬学的有効量お
よび植物油を含有する製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、未合併症の／重篤
な合併症の／大脳のおよび多剤耐性のマラリアの緊急処
置および抑制のための、アルテミシニン誘導体（ジヒド
ロアルテミシニン）の製剤に関する。ジヒドロアルテミ
シニンは、アルテミシニンのラクトール誘導体（キンガ
オス（Qinghaosu））であり、植物Artemisia annuaの主
な抗マラリア性の成分である。
な合併症の／大脳のおよび多剤耐性のマラリアの緊急処
置および抑制のための、アルテミシニン誘導体（ジヒド
ロアルテミシニン）の製剤に関する。ジヒドロアルテミ
シニンは、アルテミシニンのラクトール誘導体（キンガ
オス（Qinghaosu））であり、植物Artemisia annuaの主
な抗マラリア性の成分である。
【０００２】
【発明の背景】マラリアは、吸血原虫のPlasmodium属に
よって引き起こされる。ヒトに感染するPlasmodiumの４
種は、Plasmodium vivax、P.malariae、P.ovaleおよび
P.falciparumであり、最後の１種は、患者を昏睡状態に
陥らせ、そして最終的に死に導き得る、重篤な合併症お
よび大脳マラリアを生じさせる原因となる。世界の多く
の部分において、クロロキン、メフロキン、ハロファン
トリン、キニン、サルファドキシン＋ピリメタミンの組
合せ、およびサルファメトピラジン＋ピリメタミンの組
合せ（マラリア抑制のため選ばれるうちの信頼される薬
物）に耐性である、P.falciparumの株が出現している。
同様に、クロロキンに耐性のP.vivax感染は、様々な国
において出現している。２億７０００万人より多くの人
々がこの疾患を被り、そして１２００〜１７００万の死
が毎年生じる。死亡率は、疾患への免疫の欠損のために
特に感受性の強い５歳以下の子供の間でより高い（Ziff
er H；Highet RJおよびKlayman DL；アルテミシニン、
A.annua由来のエンドぺルオキシド抗マラリア剤。天然
有機産物の化学における進歩：Herz W（編）。Springer
-Wien New York.1997, 121-214頁）。
よって引き起こされる。ヒトに感染するPlasmodiumの４
種は、Plasmodium vivax、P.malariae、P.ovaleおよび
P.falciparumであり、最後の１種は、患者を昏睡状態に
陥らせ、そして最終的に死に導き得る、重篤な合併症お
よび大脳マラリアを生じさせる原因となる。世界の多く
の部分において、クロロキン、メフロキン、ハロファン
トリン、キニン、サルファドキシン＋ピリメタミンの組
合せ、およびサルファメトピラジン＋ピリメタミンの組
合せ（マラリア抑制のため選ばれるうちの信頼される薬
物）に耐性である、P.falciparumの株が出現している。
同様に、クロロキンに耐性のP.vivax感染は、様々な国
において出現している。２億７０００万人より多くの人
々がこの疾患を被り、そして１２００〜１７００万の死
が毎年生じる。死亡率は、疾患への免疫の欠損のために
特に感受性の強い５歳以下の子供の間でより高い（Ziff
er H；Highet RJおよびKlayman DL；アルテミシニン、
A.annua由来のエンドぺルオキシド抗マラリア剤。天然
有機産物の化学における進歩：Herz W（編）。Springer
-Wien New York.1997, 121-214頁）。
【０００３】重篤な合併症のマラリアは、生命を脅かす
症状であり、昏睡状態の大脳マラリアの症例は、緊急の
parental療法を必要とする。重篤なP.falciparum感染
は、農村地帯および都市地帯の両方において共通であ
り、ならびにこれらの症例の処置は、薬剤耐性の感染の
問題出現のため困難になっている。昏睡状態の者は、一
般に、７２時間を超えて生存せず、それゆえ緊急の抗マ
ラリア薬物療法を必要とする。種々の抗マラリア剤の坐
薬調製物は、農村地帯および主なヘルスケアセンターに
おける緊急の処置として効果的に使用され得、そしてこ
れらは、遠隔地帯における熟練していない医療の働き手
によってでさえ容易に投与され得る。アルテミシニンの
直腸坐薬調製物が、危篤状態の病気および大脳合併症を
含む重篤な症例における熱帯熱寄生虫血症の減少におい
て強力な効果を有するという観察を陳述する、いくつか
の報告が出版されている（Vinhら（1997），Trans Roy
Soc. Trop. Med. Hyg．91, 465-467；Liら、1985，J Tr
ad.Chinese Med. ５，159-161）。
症状であり、昏睡状態の大脳マラリアの症例は、緊急の
parental療法を必要とする。重篤なP.falciparum感染
は、農村地帯および都市地帯の両方において共通であ
り、ならびにこれらの症例の処置は、薬剤耐性の感染の
問題出現のため困難になっている。昏睡状態の者は、一
般に、７２時間を超えて生存せず、それゆえ緊急の抗マ
ラリア薬物療法を必要とする。種々の抗マラリア剤の坐
薬調製物は、農村地帯および主なヘルスケアセンターに
おける緊急の処置として効果的に使用され得、そしてこ
れらは、遠隔地帯における熟練していない医療の働き手
によってでさえ容易に投与され得る。アルテミシニンの
直腸坐薬調製物が、危篤状態の病気および大脳合併症を
含む重篤な症例における熱帯熱寄生虫血症の減少におい
て強力な効果を有するという観察を陳述する、いくつか
の報告が出版されている（Vinhら（1997），Trans Roy
Soc. Trop. Med. Hyg．91, 465-467；Liら、1985，J Tr
ad.Chinese Med. ５，159-161）。
【０００４】エンドぺルオキシド類は、薬物耐性の寄生
虫、ならびに、緊急な処置が始められない限り致命的結
末となる重篤なマラリア病および合併症の迅速な進行が
もたらす二重の攻撃を対処し得る、抗マラリア薬の有望
な部類である。アルテミシニンは、エンドぺルオキシド
架橋（C-O-O-C）を含むセスキテルペンラクトンであ
り、そして抗マラリア薬物間で独特なものである。ジヒ
ドロアルテミシニン（DHA）は、アルテミシニンの還元
されたラクトール誘導体であり、そして半合成誘導体
（アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテスネー
ト、およびアルテリネート）は、ラクトールのエーテル
類またはエステル類である。一般に、これらの全ての誘
導体に存在するエンドぺルオキシド類は、既存の抗マラ
リア薬よりもいくつかの利点を有する。これらの誘導体
は、既存の抗マラリア薬物に対して交差耐性をほとんど
または全く示さない。エンドぺルオキシド類は速く作用
するものであり、他の利用可能な薬物よりも迅速に寄生
虫の抹消血を浄化し、そして結局、広範な臨床学的試行
にもかかわらず、エンドぺルオキシド類に対する耐性は
未だ発生していない（White NJ.，1994，アルテミシニ
ンの現在の状況：Trans R.Soc. Trop Med Hyg．(増刊8
8)，53-54）。薬物（アルテエーテル，アルテムエーテ
ル）の興味深い特徴は、臨床学的に処方される用量での
全身的な神経毒性の欠落である（Looaresuwan，S.ら、1
997 Acta．Tropica. 67，197-205）。
虫、ならびに、緊急な処置が始められない限り致命的結
末となる重篤なマラリア病および合併症の迅速な進行が
もたらす二重の攻撃を対処し得る、抗マラリア薬の有望
な部類である。アルテミシニンは、エンドぺルオキシド
架橋（C-O-O-C）を含むセスキテルペンラクトンであ
り、そして抗マラリア薬物間で独特なものである。ジヒ
ドロアルテミシニン（DHA）は、アルテミシニンの還元
されたラクトール誘導体であり、そして半合成誘導体
（アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテスネー
ト、およびアルテリネート）は、ラクトールのエーテル
類またはエステル類である。一般に、これらの全ての誘
導体に存在するエンドぺルオキシド類は、既存の抗マラ
リア薬よりもいくつかの利点を有する。これらの誘導体
は、既存の抗マラリア薬物に対して交差耐性をほとんど
または全く示さない。エンドぺルオキシド類は速く作用
するものであり、他の利用可能な薬物よりも迅速に寄生
虫の抹消血を浄化し、そして結局、広範な臨床学的試行
にもかかわらず、エンドぺルオキシド類に対する耐性は
未だ発生していない（White NJ.，1994，アルテミシニ
ンの現在の状況：Trans R.Soc. Trop Med Hyg．(増刊8
8)，53-54）。薬物（アルテエーテル，アルテムエーテ
ル）の興味深い特徴は、臨床学的に処方される用量での
全身的な神経毒性の欠落である（Looaresuwan，S.ら、1
997 Acta．Tropica. 67，197-205）。
【０００５】
【先行技術】ジヒドロアルテミシニン（DHA）は、アル
テミシニンの最も単純な半合成誘導体であり、薬用植物
のArtemisia annuaの主な抗マラリア性の成分である（W
arburton，D．(1984) Handbook of Experimental Pharm
acology，MaCmillan NY 471-495頁；Hoffman, S．L．(1
986)． Clin．Trop． Med．Communicable Dis．１，171
-274）。これは、インビボおよびインビトロでかなりの
活性を有し、そしてアルテミシニンよりも３．８〜５倍
強力である（de Vries， P．ら(1996)．Drugs52，818-8
36；China Cooperative Research group on Qinghaos
u， (1982b) J．Trad． Chin．Med．2，17-24）；Gu，
H．M．ら(1984) Trans．Roy．Soc．Trop．Med．Hyg，7
8，265-270）。薬物耐性P.falciparum培養物（W-2 Indo
-ChinaおよびD-6 Sierre Lone株）に対するインビトロ
バイオアッセイにおいては、DHAの直接的抗マラリア活
性が、アルテムエーテルおよびアルテエーテルβの活性
よりも優れることを示した（Lin，A．J．ら(1987) J．M
ed．Chem．30，2147-2150）。しかし、水溶性に乏しい
ので、DHAは、経口調製物（錠剤）としてのみ処方され
てきた（Li，Q．G．ら(1998) J．Pharm．Pharmacol．5
0，173-182）。DHAは、油溶性であるアルテムエーテル
（AM）およびアルテエーテル（AE）ならびに水溶性薬物
のアルテスネート（AS）のような半合成誘導体を製造す
るために、もっぱら使用されてきた（Luo，X．ら、(198
4) Helv．Chem．Acta．67，1515-1522；Lin，A．J．ら
(1987) J．Med．Chem．30，2147-2150；Brossi，A．
ら、(1988) J．Med． Chem．31，645-650）。
テミシニンの最も単純な半合成誘導体であり、薬用植物
のArtemisia annuaの主な抗マラリア性の成分である（W
arburton，D．(1984) Handbook of Experimental Pharm
acology，MaCmillan NY 471-495頁；Hoffman, S．L．(1
986)． Clin．Trop． Med．Communicable Dis．１，171
-274）。これは、インビボおよびインビトロでかなりの
活性を有し、そしてアルテミシニンよりも３．８〜５倍
強力である（de Vries， P．ら(1996)．Drugs52，818-8
36；China Cooperative Research group on Qinghaos
u， (1982b) J．Trad． Chin．Med．2，17-24）；Gu，
H．M．ら(1984) Trans．Roy．Soc．Trop．Med．Hyg，7
8，265-270）。薬物耐性P.falciparum培養物（W-2 Indo
-ChinaおよびD-6 Sierre Lone株）に対するインビトロ
バイオアッセイにおいては、DHAの直接的抗マラリア活
性が、アルテムエーテルおよびアルテエーテルβの活性
よりも優れることを示した（Lin，A．J．ら(1987) J．M
ed．Chem．30，2147-2150）。しかし、水溶性に乏しい
ので、DHAは、経口調製物（錠剤）としてのみ処方され
てきた（Li，Q．G．ら(1998) J．Pharm．Pharmacol．5
0，173-182）。DHAは、油溶性であるアルテムエーテル
（AM）およびアルテエーテル（AE）ならびに水溶性薬物
のアルテスネート（AS）のような半合成誘導体を製造す
るために、もっぱら使用されてきた（Luo，X．ら、(198
4) Helv．Chem．Acta．67，1515-1522；Lin，A．J．ら
(1987) J．Med．Chem．30，2147-2150；Brossi，A．
ら、(1988) J．Med． Chem．31，645-650）。
【０００６】ZhaoおよびSong（1993 Yao Hsuch Pao，2
8，342-346）は、ヒトボランティアにおける経口ジヒド
ロアルテミシニン（DHA）およびキンガオス（QHS）錠剤
の薬物動態学を比較し、そしてQHS（経口）と比較して
非常に高いDHA（経口錠剤）の生物学的利用能を報告
し、またQHS後の血清レベルは、経口DHA調製物のレベル
のわずか１．６２〜１０．８％であった。経口投与につ
いて、DHAは、QHSに比較してはるかに優れた血液殺シゾ
ント剤であることが報告された。Qi-Gui Liら（1998
J．Pharm．Pharmacol．50，173-182）は、ラットにおい
て、アルテムエーテル、アルテエーテル、およびアルテ
スン酸（artesunic acid）と、ジヒドロアルテミシニン
（DHA）との経口対生物作用性を比較し、そしてアルテ
ムエーテル（381±113）、アルテエーテル（324±1
0）、およびアルテスン酸（208±25ng ml-1）と比較し
て、経口DHAによって最高の血漿濃度（769±218）が生
じたことを結論づけた。さらに、血漿濃度時間曲線下の
面積（ngh ml-1）は、アルテムエーテル（306±52）、
アルテエーテル（298±68）、およびアルテスン酸（217
±34）と比較して、経口DHAで最も高かった（615±5
6）。消失半減期（時間）は、アルテムエーテル（2.04
±0.18）、アルテエーテル（1.79±0.47）、およびアル
テスン酸（1.34±.26h）と比較して、DHAにおいてより
長かった（4.94±0.73）。DHAは、アルテムエーテル（A
M）、アルテエーテル（AE）、アルテスネート（AS）、
およびアルテリン酸（artelinic acid）（AL）のような
他のアルテミシニン誘導体の活性な代謝産物であること
が報告された。
8，342-346）は、ヒトボランティアにおける経口ジヒド
ロアルテミシニン（DHA）およびキンガオス（QHS）錠剤
の薬物動態学を比較し、そしてQHS（経口）と比較して
非常に高いDHA（経口錠剤）の生物学的利用能を報告
し、またQHS後の血清レベルは、経口DHA調製物のレベル
のわずか１．６２〜１０．８％であった。経口投与につ
いて、DHAは、QHSに比較してはるかに優れた血液殺シゾ
ント剤であることが報告された。Qi-Gui Liら（1998
J．Pharm．Pharmacol．50，173-182）は、ラットにおい
て、アルテムエーテル、アルテエーテル、およびアルテ
スン酸（artesunic acid）と、ジヒドロアルテミシニン
（DHA）との経口対生物作用性を比較し、そしてアルテ
ムエーテル（381±113）、アルテエーテル（324±1
0）、およびアルテスン酸（208±25ng ml-1）と比較し
て、経口DHAによって最高の血漿濃度（769±218）が生
じたことを結論づけた。さらに、血漿濃度時間曲線下の
面積（ngh ml-1）は、アルテムエーテル（306±52）、
アルテエーテル（298±68）、およびアルテスン酸（217
±34）と比較して、経口DHAで最も高かった（615±5
6）。消失半減期（時間）は、アルテムエーテル（2.04
±0.18）、アルテエーテル（1.79±0.47）、およびアル
テスン酸（1.34±.26h）と比較して、DHAにおいてより
長かった（4.94±0.73）。DHAは、アルテムエーテル（A
M）、アルテエーテル（AE）、アルテスネート（AS）、
およびアルテリン酸（artelinic acid）（AL）のような
他のアルテミシニン誘導体の活性な代謝産物であること
が報告された。
【０００７】Benakisら（1996）は、経口ジヒドロアル
テミシニン錠剤を６人の未合併症の熱帯熱マラリア症例
に投与し（１日あたりの投与量の半分に相当する60mgの
用量）、そしてジヒドロアルテミシニンの最高時の血漿
レベル（0.26〜0.71μg/ml）が、４人の被験体において
１〜２時間の間で報告された。その後、血漿レベルは低
下し、そして６時間で完全に排出された。DHAの消失半
減期は、０．７１〜１．４５時間であり、薬物は２人の
被験体において良好に許容されたが、４人の被験体は、
軽度の頭痛、吐き気、または嘔吐を経験した。１人の被
験体は、胃腸出血を示し、そして薬物（錠剤）投与の30
分後に昏迷した。Benakisら（1996 J．Trop．Med．Hy
g．24，増刊１，7-11）は、DHAの持続的放出形態の開発
は、薬物の錠剤形態の有害な薬物反応を克服し得ること
を示唆した。
テミシニン錠剤を６人の未合併症の熱帯熱マラリア症例
に投与し（１日あたりの投与量の半分に相当する60mgの
用量）、そしてジヒドロアルテミシニンの最高時の血漿
レベル（0.26〜0.71μg/ml）が、４人の被験体において
１〜２時間の間で報告された。その後、血漿レベルは低
下し、そして６時間で完全に排出された。DHAの消失半
減期は、０．７１〜１．４５時間であり、薬物は２人の
被験体において良好に許容されたが、４人の被験体は、
軽度の頭痛、吐き気、または嘔吐を経験した。１人の被
験体は、胃腸出血を示し、そして薬物（錠剤）投与の30
分後に昏迷した。Benakisら（1996 J．Trop．Med．Hy
g．24，増刊１，7-11）は、DHAの持続的放出形態の開発
は、薬物の錠剤形態の有害な薬物反応を克服し得ること
を示唆した。
【０００８】Benakisら(1997)はまた、経口アルテスネ
ート投与後、生じた最大のジヒドロアルテミシニン血漿
レベルは、parent化合物のアルテスネート（これは、0.
12±0.11μg/mlの最高時のレベルを記録した）のレベル
に比較して非常に高い（0.57±0.18μg/ml）ということ
を報告している。DHAレベルが、アルテスネートのレベ
ルに比較して５倍高いこと、およびDHAは、アルテスネ
ート投与後の主な抗マラリア性の素因であることが強調
され得る。さらに、アルテスネート型の抗マラリア剤に
ついて、薬物の非常に短い半減期のために、用量投与
（３時間毎）が必要であることが指摘された。しかし、
Bethellら（1997 Trans R．Soc．Trop．Med．Hyg．91，
195-198）は、DHAの最高時の血漿濃度において広範な変
化を観察した（経口アルテスネートを投与されたベトナ
ム人のP.falciparumの症例において、664ngのDHA/ml，9
5/Cl 387-9410，範囲（79-1394））。
ート投与後、生じた最大のジヒドロアルテミシニン血漿
レベルは、parent化合物のアルテスネート（これは、0.
12±0.11μg/mlの最高時のレベルを記録した）のレベル
に比較して非常に高い（0.57±0.18μg/ml）ということ
を報告している。DHAレベルが、アルテスネートのレベ
ルに比較して５倍高いこと、およびDHAは、アルテスネ
ート投与後の主な抗マラリア性の素因であることが強調
され得る。さらに、アルテスネート型の抗マラリア剤に
ついて、薬物の非常に短い半減期のために、用量投与
（３時間毎）が必要であることが指摘された。しかし、
Bethellら（1997 Trans R．Soc．Trop．Med．Hyg．91，
195-198）は、DHAの最高時の血漿濃度において広範な変
化を観察した（経口アルテスネートを投与されたベトナ
ム人のP.falciparumの症例において、664ngのDHA/ml，9
5/Cl 387-9410，範囲（79-1394））。
【０００９】アルテミシニン坐薬についての最初の研究
は、P.falciparumを抑制するために中国において行われ
た。坐薬処置は、熱クリアランス時間（15〜39時間）お
よび寄生虫クリアランス時間（35〜52時間）によって示
されるように、満足なものであることが見出された（Li
ら，1989．IV World Cong．Clin．Pharmacol．& Therap
eutics，Munnich-Heidel-berge，Germany，July 198
9）。Arnoldら（1990；Trans Roy．Soc．Trop．Med．Hy
g．85，499-502）は、アルテミシニン坐薬（56時間内に
投与された2800mgの全薬物を含む）は、急性P.falcipar
um感染を伴う症例において４１．８時間内の完全な寄生
虫クリアランスを生じさせたが、毎日１５００ｍｇの用
量で１４日間、キニン（経口）を受けた人は、寄生虫ク
リアランスのために６８．１時間を要したことを報告し
た。
は、P.falciparumを抑制するために中国において行われ
た。坐薬処置は、熱クリアランス時間（15〜39時間）お
よび寄生虫クリアランス時間（35〜52時間）によって示
されるように、満足なものであることが見出された（Li
ら，1989．IV World Cong．Clin．Pharmacol．& Therap
eutics，Munnich-Heidel-berge，Germany，July 198
9）。Arnoldら（1990；Trans Roy．Soc．Trop．Med．Hy
g．85，499-502）は、アルテミシニン坐薬（56時間内に
投与された2800mgの全薬物を含む）は、急性P.falcipar
um感染を伴う症例において４１．８時間内の完全な寄生
虫クリアランスを生じさせたが、毎日１５００ｍｇの用
量で１４日間、キニン（経口）を受けた人は、寄生虫ク
リアランスのために６８．１時間を要したことを報告し
た。
【００１０】Hienら（1991 Trans．Roy．Soc．Trop．Me
d．Hyg．84，499-502）は、アルテミシニン（600〜2200
mg）の坐薬が、子供において無性のP.falciparum寄生虫
を迅速に浄化たことを報告し、そしてこの薬物に伴う高
い再発率の問題を確認した。坐薬は、強い寄生虫血症の
発症を防止するための仮処置として使用され得た。研究
において、１０〜１４mg/kgのアルテミシニンを受けた
１０人の子供は、寄生虫血症の最初の95%のクリアラン
スを達成するために１８．９±４．７時間を要した。
d．Hyg．84，499-502）は、アルテミシニン（600〜2200
mg）の坐薬が、子供において無性のP.falciparum寄生虫
を迅速に浄化たことを報告し、そしてこの薬物に伴う高
い再発率の問題を確認した。坐薬は、強い寄生虫血症の
発症を防止するための仮処置として使用され得た。研究
において、１０〜１４mg/kgのアルテミシニンを受けた
１０人の子供は、寄生虫血症の最初の95%のクリアラン
スを達成するために１８．９±４．７時間を要した。
【００１１】アルテスネート坐薬（３日間にわたって投
与される1600mg用量）は、Looareesuwanら（1997，Am
J．Trop．Med．Hyg．57，348-53）によって評価され、
および（200mg×３日間）は、Kyawら、1996による。こ
れらの研究者らによれば、アルテスネート坐薬は、アル
テスネートの経口錠剤によって達成されるスピードと同
様に、素晴らしいスピード（16〜36時間）で完全な寄生
虫クリアランスを達成する。大脳症状および衰えた知覚
レベルを伴う患者は、一般に、良好な応答示し回復す
る。直腸坐薬は、昏睡状態の症例において完全な意識を
取り戻すための時間によって示されるように、筋肉内注
射アルテムエーテルよりも良好に、P.falcipurum症例の
重篤な合併症を抑制し得た。
与される1600mg用量）は、Looareesuwanら（1997，Am
J．Trop．Med．Hyg．57，348-53）によって評価され、
および（200mg×３日間）は、Kyawら、1996による。こ
れらの研究者らによれば、アルテスネート坐薬は、アル
テスネートの経口錠剤によって達成されるスピードと同
様に、素晴らしいスピード（16〜36時間）で完全な寄生
虫クリアランスを達成する。大脳症状および衰えた知覚
レベルを伴う患者は、一般に、良好な応答示し回復す
る。直腸坐薬は、昏睡状態の症例において完全な意識を
取り戻すための時間によって示されるように、筋肉内注
射アルテムエーテルよりも良好に、P.falcipurum症例の
重篤な合併症を抑制し得た。
【００１２】アルテミシニン坐薬処理された症例は、昏
睡からの回復に２４（18〜30）時間要したが、一方アル
テムエーテルは、４７（31〜63時間）時間を要した。直
腸アルテミシニン坐薬の効力は、Heinら(1992)によって
報告されているように、昏睡状態の症例についての最も
速い作用処置であると考えられる静脈内注射アルテスネ
ートに等価であった。直腸製剤の開発は、早い吸収、高
い生物学的利用能および血中の抗マラリア効果を行使す
るのに十分な有効な血漿レベルの点で、経口処置に対す
る良好な代替を提供する。
睡からの回復に２４（18〜30）時間要したが、一方アル
テムエーテルは、４７（31〜63時間）時間を要した。直
腸アルテミシニン坐薬の効力は、Heinら(1992)によって
報告されているように、昏睡状態の症例についての最も
速い作用処置であると考えられる静脈内注射アルテスネ
ートに等価であった。直腸製剤の開発は、早い吸収、高
い生物学的利用能および血中の抗マラリア効果を行使す
るのに十分な有効な血漿レベルの点で、経口処置に対す
る良好な代替を提供する。
【００１３】早い排出速度は、何の毒性も生じることな
く、重篤な合併症の感染を抑制するために、初期に４時
間毎の反復された直腸投与を許容する。直腸坐薬は、投
与するのが簡単であり、室温での保存が容易であり、お
よびその投与には任意の特別な器具を必要とせず、そし
てマラリアに関連する死亡率が高い発展途上国の至る所
の農村のヘルスセンターでの緊急の薬物として投与され
得る。
く、重篤な合併症の感染を抑制するために、初期に４時
間毎の反復された直腸投与を許容する。直腸坐薬は、投
与するのが簡単であり、室温での保存が容易であり、お
よびその投与には任意の特別な器具を必要とせず、そし
てマラリアに関連する死亡率が高い発展途上国の至る所
の農村のヘルスセンターでの緊急の薬物として投与され
得る。
【００１４】DHAの水溶性誘導体、すなわちアルテスン
酸は、インビトロでマラリアに対して非常に有効である
ことが見出され、そしてインビボおよびインビトロで低
い毒性をもたらした（Yang，Q．ら(1982) J．Trad．Chi
n．Med．，3，99-103；Lin，A．J．ら(1987)J．Med．Ch
em．30，2147-2150）。アルテスネート（AS）は、アル
テミシニンよりも３．２倍強力であり、またアルテムエ
ーテルよりも毒性が低いが、これは、溶液中においては
乏しい安定性を有し（Zhou，Z．M．ら(1987)J．Chromat
o 414，77-90；Panisko，M．D．およびKeystone，J．
S．(1990)Drugs，39，160-189）、そして用量は、投与
前に迅速に調製されなくてはならない。ヒト、ウサギ、
ラットおよびイヌにおいて得られた薬物動態学データ
は、アルテスン酸が、分散され、そしてウサギにおいて
２〜４分間またイヌにおいて２７分間の消失半減期で、
血漿エステラーゼによってDHAに加水分解されることを
示唆した（Zhao，K．C．ら（1986）Acta．Pharm．Sin．
21，736-739）。その迅速且つ多量のDHAへの変換に起因
して、アルテスン酸はDHAのプロドラッグとして考慮さ
れ得る（Titulaer，H．A．C．ら，Int．J．Pharm．69,
83-90，1991）。アルテスネートの薬物動態学活性は、
投与されるものに起因するよりも代謝物（DHA）に起因
する。
酸は、インビトロでマラリアに対して非常に有効である
ことが見出され、そしてインビボおよびインビトロで低
い毒性をもたらした（Yang，Q．ら(1982) J．Trad．Chi
n．Med．，3，99-103；Lin，A．J．ら(1987)J．Med．Ch
em．30，2147-2150）。アルテスネート（AS）は、アル
テミシニンよりも３．２倍強力であり、またアルテムエ
ーテルよりも毒性が低いが、これは、溶液中においては
乏しい安定性を有し（Zhou，Z．M．ら(1987)J．Chromat
o 414，77-90；Panisko，M．D．およびKeystone，J．
S．(1990)Drugs，39，160-189）、そして用量は、投与
前に迅速に調製されなくてはならない。ヒト、ウサギ、
ラットおよびイヌにおいて得られた薬物動態学データ
は、アルテスン酸が、分散され、そしてウサギにおいて
２〜４分間またイヌにおいて２７分間の消失半減期で、
血漿エステラーゼによってDHAに加水分解されることを
示唆した（Zhao，K．C．ら（1986）Acta．Pharm．Sin．
21，736-739）。その迅速且つ多量のDHAへの変換に起因
して、アルテスン酸はDHAのプロドラッグとして考慮さ
れ得る（Titulaer，H．A．C．ら，Int．J．Pharm．69,
83-90，1991）。アルテスネートの薬物動態学活性は、
投与されるものに起因するよりも代謝物（DHA）に起因
する。
【００１５】Karbwang，J.ら（1998）（Ann．Trop．Me
d．and Parasitol，92，31-36）は、P.falciparum症例
におけるアルテムエーテル（経口）の薬物動態学および
そのDHAへの変換を研究し、そしてDHAは、首尾よい処置
の主な決定因子であると考えられると結論づけ、抗マラ
リア活性が血漿中のDHAレベルに対応したことを示唆す
る。DHA代謝物の血漿レベルは、感受性P.falciparum感
染を伴う患者においてほぼ３倍高かった。タイにおいて
単離されたP.falciparumに対するアルテムエーテル対DH
Aの阻害活性の平均比は、６〜１２時間以内で１：２．
９であり、血漿のアルテムエーテルレベルは速く減少し
たが、DHAレベルは依然としてより高かった。しかし、
アルテムエーテルおよびアルテスネートは両方とも、室
温での湿度、光および酸性条件により分解しやすい。pH
７〜８でのナトリウムアルテスネートの水溶液は、1時
間以内にDHAに加水分解する。
d．and Parasitol，92，31-36）は、P.falciparum症例
におけるアルテムエーテル（経口）の薬物動態学および
そのDHAへの変換を研究し、そしてDHAは、首尾よい処置
の主な決定因子であると考えられると結論づけ、抗マラ
リア活性が血漿中のDHAレベルに対応したことを示唆す
る。DHA代謝物の血漿レベルは、感受性P.falciparum感
染を伴う患者においてほぼ３倍高かった。タイにおいて
単離されたP.falciparumに対するアルテムエーテル対DH
Aの阻害活性の平均比は、６〜１２時間以内で１：２．
９であり、血漿のアルテムエーテルレベルは速く減少し
たが、DHAレベルは依然としてより高かった。しかし、
アルテムエーテルおよびアルテスネートは両方とも、室
温での湿度、光および酸性条件により分解しやすい。pH
７〜８でのナトリウムアルテスネートの水溶液は、1時
間以内にDHAに加水分解する。
【００１６】DHAは、インビボでのアルテムエーテル、
アルテエーテルおよびアルテスン酸／アルテスネートの
主な代謝物である（de Vriens，P．J．およびDien，T．
K．(1996) Drugs，52，181-836；Chi，H．T．ら(1991)
Biol Mass Spectrum 20，609-628；Zhou，Z．M．ら(198
7) J．Chromatog．414，77-90；Li，Q．G．(1988) J．P
harm．Pharmacol．50，173-182）。他のアルテミシニン
誘導体に関連するマラリア再発の高い確率は、短い血漿
半減期に少なくとも部分的に起因してきた。
アルテエーテルおよびアルテスン酸／アルテスネートの
主な代謝物である（de Vriens，P．J．およびDien，T．
K．(1996) Drugs，52，181-836；Chi，H．T．ら(1991)
Biol Mass Spectrum 20，609-628；Zhou，Z．M．ら(198
7) J．Chromatog．414，77-90；Li，Q．G．(1988) J．P
harm．Pharmacol．50，173-182）。他のアルテミシニン
誘導体に関連するマラリア再発の高い確率は、短い血漿
半減期に少なくとも部分的に起因してきた。
【００１７】健常な成人におけるアルテムエーテルの薬
物動態学活性が、投与されたプロドラッグよりも代謝物
DHAに起因することが報告された。主な代謝物DHAは、P.
falciparumに対する抗マラリア活性の点においてparent
化合物よりも約３倍活性である（Teja-Isavadharm，P．
ら(1996) Br．J．Clin．Pharmacol．42，599-604）。他
の未同定の代謝物の抗マラリア活性への寄与はごくわず
かであることが報告された（Lee，I．S．およびHeeffor
d，C．D．(1990) Pharmacol Ther．48，345）。
物動態学活性が、投与されたプロドラッグよりも代謝物
DHAに起因することが報告された。主な代謝物DHAは、P.
falciparumに対する抗マラリア活性の点においてparent
化合物よりも約３倍活性である（Teja-Isavadharm，P．
ら(1996) Br．J．Clin．Pharmacol．42，599-604）。他
の未同定の代謝物の抗マラリア活性への寄与はごくわず
かであることが報告された（Lee，I．S．およびHeeffor
d，C．D．(1990) Pharmacol Ther．48，345）。
【００１８】ラットにおけるアルテエーテル（AE）、ア
ルテムエーテル（AM）およびアルテスネート（AS）のDH
Aへのインビボの変換が３つの全ての投与の経路（経
口、筋肉内注射および直腸）を介して比較され、そして
変換速度は、ASでより早く、次いでAEおよびAMであっ
た。ASのDHAへの高い変換は、ASおよびDHAが、P.bergei
のクロロキン感受性のおよびクロロキン耐性の株に対し
て同じインビトロ抗マラリア力を示すという事実によっ
て説明され得る。AM、AEおよびASの投与後に得られるDH
Aレベルは、DHAでの筋肉内注射投与後の２．６％のレベ
ルよりも低いが、DHAの高い抗マラリア活性は、おそら
く、インビボでのこれらの薬物の全体の抗マラリア活性
に有意に寄与する（Li，Q．G．ら(1998)J．Pharm．Phar
macol，50，173-182）。
ルテムエーテル（AM）およびアルテスネート（AS）のDH
Aへのインビボの変換が３つの全ての投与の経路（経
口、筋肉内注射および直腸）を介して比較され、そして
変換速度は、ASでより早く、次いでAEおよびAMであっ
た。ASのDHAへの高い変換は、ASおよびDHAが、P.bergei
のクロロキン感受性のおよびクロロキン耐性の株に対し
て同じインビトロ抗マラリア力を示すという事実によっ
て説明され得る。AM、AEおよびASの投与後に得られるDH
Aレベルは、DHAでの筋肉内注射投与後の２．６％のレベ
ルよりも低いが、DHAの高い抗マラリア活性は、おそら
く、インビボでのこれらの薬物の全体の抗マラリア活性
に有意に寄与する（Li，Q．G．ら(1998)J．Pharm．Phar
macol，50，173-182）。
【００１９】筋肉内および直腸内経路によって薬物を投
与された健常な被験体におけるアルテムエーテルの生物
学的利用能は、直腸内（ir）投与後にその活性な代謝物
のジヒドロアルテミシニンの血漿プロフィールが、この
経路が農村の熱帯地方において筋肉内経路の代替として
評価されるべきであることを示唆したことを示した（Te
ja Isavadharmら．1996．Br．J．Clin．Pharmacol．4
2，599-604）。その活性な代謝物ジヒドロアルテミシニ
ンへのアルテスネートの変換は、その迅速なクリアラン
ス速度のために、抗マラリア薬理学において独特である
（Benthellら．1998，Br．J．Clin Pharmacol．45，123
-129）。
与された健常な被験体におけるアルテムエーテルの生物
学的利用能は、直腸内（ir）投与後にその活性な代謝物
のジヒドロアルテミシニンの血漿プロフィールが、この
経路が農村の熱帯地方において筋肉内経路の代替として
評価されるべきであることを示唆したことを示した（Te
ja Isavadharmら．1996．Br．J．Clin．Pharmacol．4
2，599-604）。その活性な代謝物ジヒドロアルテミシニ
ンへのアルテスネートの変換は、その迅速なクリアラン
ス速度のために、抗マラリア薬理学において独特である
（Benthellら．1998，Br．J．Clin Pharmacol．45，123
-129）。
【００２０】AMおよびAEの筋肉内注射生物活性利用能
は、非常に低く、少なくとも筋肉内注射投与後の最初の
８時間の間におけるこれら薬物の不完全な吸収を示唆す
る。一方、DHAの生物学的利用能は、他の油溶性薬物と
水溶性薬物との間の中間である。アルテムエーテルの筋
肉内注射および経口調製物の両方の比較的遅く且つ不完
全な生物学的利用能は、これが重篤な合併症の熱帯熱マ
ラリアについての前線処置であるので、いくらか懸念さ
れる。呼吸障害を付随する重篤なマラリア（大脳マラリ
ア（CM））を伴う子供におけるアルテムエーテルの筋肉
内注射の吸収は、遊走性であり、ある研究において５人
のCM症例は、血漿のDHAレベルを示さなかったことが報
告された（Murphy，S．A．ら（1997）Trans．Roy．So
c．Trop．Med．Hyg．91，332-334）。子供におけるアル
テムエーテルの減じられる吸収を考慮して、子供のため
の有効な抗マラリア剤を開発する緊急の必要性がある。
経口アルテムエーテルは、P.falciparum症例において不
完全な薬物吸収を経て、結果再発となることが報告され
ている（Bangchang，K．N．A．ら(1994) J．Chem．Phar
mac．37，249-253）。それゆえ、臨床研究者は、子供に
おける重篤なマラリアの処置について静脈注射アルテス
ネート調製物でのアルテムエーテルの置換を提唱する
（Murphy，S．A．ら(1997)Trans，Roy Soc．Trop．Me
d．Hyg．91，332-334）。
は、非常に低く、少なくとも筋肉内注射投与後の最初の
８時間の間におけるこれら薬物の不完全な吸収を示唆す
る。一方、DHAの生物学的利用能は、他の油溶性薬物と
水溶性薬物との間の中間である。アルテムエーテルの筋
肉内注射および経口調製物の両方の比較的遅く且つ不完
全な生物学的利用能は、これが重篤な合併症の熱帯熱マ
ラリアについての前線処置であるので、いくらか懸念さ
れる。呼吸障害を付随する重篤なマラリア（大脳マラリ
ア（CM））を伴う子供におけるアルテムエーテルの筋肉
内注射の吸収は、遊走性であり、ある研究において５人
のCM症例は、血漿のDHAレベルを示さなかったことが報
告された（Murphy，S．A．ら（1997）Trans．Roy．So
c．Trop．Med．Hyg．91，332-334）。子供におけるアル
テムエーテルの減じられる吸収を考慮して、子供のため
の有効な抗マラリア剤を開発する緊急の必要性がある。
経口アルテムエーテルは、P.falciparum症例において不
完全な薬物吸収を経て、結果再発となることが報告され
ている（Bangchang，K．N．A．ら(1994) J．Chem．Phar
mac．37，249-253）。それゆえ、臨床研究者は、子供に
おける重篤なマラリアの処置について静脈注射アルテス
ネート調製物でのアルテムエーテルの置換を提唱する
（Murphy，S．A．ら(1997)Trans，Roy Soc．Trop．Me
d．Hyg．91，332-334）。
【００２１】筋肉内注射経路によるDHAの血漿レベルは
３０時間にわたって持続され、そして殺寄生虫剤効果
は、経口または直腸内経路に比較して非常に長い期間維
持されたが（筋肉内注射経路におけるDHA活性、AUC ３
４４５ n mlo l-1時間、一方経口経路は３８５５n mol
-1時間、DHAに起因する活性は３０時間を超えて長引い
たのに対して、経口用量は最大１０時間の有効レベルを
提供した（Teja-Isavadharm，P．ら(1996) Br．J．Cli
n．Pharmacol．42，599-604）。
３０時間にわたって持続され、そして殺寄生虫剤効果
は、経口または直腸内経路に比較して非常に長い期間維
持されたが（筋肉内注射経路におけるDHA活性、AUC ３
４４５ n mlo l-1時間、一方経口経路は３８５５n mol
-1時間、DHAに起因する活性は３０時間を超えて長引い
たのに対して、経口用量は最大１０時間の有効レベルを
提供した（Teja-Isavadharm，P．ら(1996) Br．J．Cli
n．Pharmacol．42，599-604）。
【００２２】筋肉内注射製剤によって投与されたアルテ
ミシニン、アルテエーテル、アルテリネート、アルテス
ネート、ならびに経口経路により投与されたアルテエー
テルおよびDHAにおける初期の研究は、動物モデルにお
いておよびP.falciparumに対しての両方で、良好なgeme
tocidal活性を示した。これらの薬物は、マラリア伝達
の阻止についての可能性を有する（Dutta，G．P．ら(19
89)Chemotherapy（Bansal） 35，2000-2007；Tripath
i，R．ら(1990) Amer．J．Trop．Med．Hyg．43，571-57
5；同書、(1985) 54，652-654）。
ミシニン、アルテエーテル、アルテリネート、アルテス
ネート、ならびに経口経路により投与されたアルテエー
テルおよびDHAにおける初期の研究は、動物モデルにお
いておよびP.falciparumに対しての両方で、良好なgeme
tocidal活性を示した。これらの薬物は、マラリア伝達
の阻止についての可能性を有する（Dutta，G．P．ら(19
89)Chemotherapy（Bansal） 35，2000-2007；Tripath
i，R．ら(1990) Amer．J．Trop．Med．Hyg．43，571-57
5；同書、(1985) 54，652-654）。
【００２３】費用は、抗マラリア薬物の使用を決定する
のにおいて重要な因子である。アルテミシニン由来の薬
物は、いくつかの国において市販されているが、高い費
用のために制限されている。例えば、現在経口アルテス
ネートは、メフロキンについての１．８５ドルおよびク
ロロキンのような薬物についての７0Ｃに比較して、処
置あたり約５〜６ドルかかる。注射可能なアルテスネー
ト、アルテムエーテルおよびアルテエーテルはさらに、
処置当たり２ドル未満のキニン注射に比較して、より費
用がかかる。
のにおいて重要な因子である。アルテミシニン由来の薬
物は、いくつかの国において市販されているが、高い費
用のために制限されている。例えば、現在経口アルテス
ネートは、メフロキンについての１．８５ドルおよびク
ロロキンのような薬物についての７0Ｃに比較して、処
置あたり約５〜６ドルかかる。注射可能なアルテスネー
ト、アルテムエーテルおよびアルテエーテルはさらに、
処置当たり２ドル未満のキニン注射に比較して、より費
用がかかる。
【００２４】改善された吸収性、生物学的利用能、より
長い持続時間についての高い血漿薬物濃度、ならびに多
剤耐性のおよび重篤な合併症の／大脳のマラリアを処置
するための費用有効性を有する、アルテミシニンまたは
その半合成誘導体に基づく有効な新規の抗マラリア薬に
ついての真の必要性が確かに存在する。
長い持続時間についての高い血漿薬物濃度、ならびに多
剤耐性のおよび重篤な合併症の／大脳のマラリアを処置
するための費用有効性を有する、アルテミシニンまたは
その半合成誘導体に基づく有効な新規の抗マラリア薬に
ついての真の必要性が確かに存在する。
【００２５】本発明の主な目的は、広範囲なマラリアを
抑制するためのジヒドロアルテミシニンの製剤を開発す
ることである。
抑制するためのジヒドロアルテミシニンの製剤を開発す
ることである。
【００２６】本発明の別の目的は、未合併症のマラリア
感染についての、ならびに多剤耐性のマラリアの抑制お
よび重篤な合併症の大脳マラリア感染の緊急の処置につ
いての、改善された安全な製剤を安価に開発することで
ある。
感染についての、ならびに多剤耐性のマラリアの抑制お
よび重篤な合併症の大脳マラリア感染の緊急の処置につ
いての、改善された安全な製剤を安価に開発することで
ある。
【００２７】本発明のさらに別の目的は、子供および成
人の間のマラリアに関連する死亡を終止し得る製剤を開
発することである。
人の間のマラリアに関連する死亡を終止し得る製剤を開
発することである。
【００２８】
【発明の要旨】本発明は、両未合併症のマラリア症例の
抑制のための、および重篤な合併症のおよび大脳のマラ
リア症例の緊急の処置のための、ならびに多剤耐性マラ
リアの処置のための、アルテミシニン誘導体の改善され
た製剤を開発することである。この製剤は、、無菌の中
性化精製油中にアルテミシニン誘導体の調製物を含み、
それは成人および子供における速い作用性の血液殺シゾ
ント活性を示し、また長期の貯蔵寿命を有する。異なる
経路（直腸の、筋肉内の、および経口の）によって与え
られる製剤の抗マラリア性プロフィールは、高い活性を
確認した。
抑制のための、および重篤な合併症のおよび大脳のマラ
リア症例の緊急の処置のための、ならびに多剤耐性マラ
リアの処置のための、アルテミシニン誘導体の改善され
た製剤を開発することである。この製剤は、、無菌の中
性化精製油中にアルテミシニン誘導体の調製物を含み、
それは成人および子供における速い作用性の血液殺シゾ
ント活性を示し、また長期の貯蔵寿命を有する。異なる
経路（直腸の、筋肉内の、および経口の）によって与え
られる製剤の抗マラリア性プロフィールは、高い活性を
確認した。
【００２９】 本発明について、私達は以下の理由のためにジヒドロア
ルテミシニンの製剤を開発することを選択した：この産
物は、効力の点で、元来の分子であるアルテミシニンに
優れる；ジヒドロアルテミシニンは、最も単純な１工程
の、高収量のおよび経済的なアルテミシニンの半合成誘
導体である；ジヒドロアルテミシニンはアルテムエーテ
ル、アルテエーテル、アルテスン酸およびアルテリン酸
（artelinic acid）の活性な代謝物であることが知られ
ており、これらの薬物の抗マラリア活性を担う（Lee，
Q．G．ら(1998) J．Pharm．Pharmacol．50，173-18
2）。
ルテミシニンの製剤を開発することを選択した：この産
物は、効力の点で、元来の分子であるアルテミシニンに
優れる；ジヒドロアルテミシニンは、最も単純な１工程
の、高収量のおよび経済的なアルテミシニンの半合成誘
導体である；ジヒドロアルテミシニンはアルテムエーテ
ル、アルテエーテル、アルテスン酸およびアルテリン酸
（artelinic acid）の活性な代謝物であることが知られ
ており、これらの薬物の抗マラリア活性を担う（Lee，
Q．G．ら(1998) J．Pharm．Pharmacol．50，173-18
2）。
【００３０】経口経路によって与えられる化合物の抗マ
ラリア性プロフィールは、ジヒドロアルテミシニン製剤
の高い活性によって確認されてきた。投与における経口
経路は、村における、ならびに農村および都市地帯にお
ける処置のために重要である。経口投与は、MDR P.yoel
ii nigeriensisマラリアに対して１００％の治癒率を与
え、そしてその効力は、QHS（アルテミシニン）や初期
の研究者らによって使用されたその他の誘導体よりも良
好であり、非常に高い用量で最大５０〜９０％有効であ
る。匹敵する抗マラリア効果が、安全なおよび低い用量
のDHAで達成され得るのに対して、最大５．０ｇ用量のQ
HSの高い用量は５５％の治癒率を与え、最大７００ｍｇ
のアルテムエーテルは９０％の治癒率を与え、ならびに
最大７５０ｍｇのアルテスネートは７０〜９０％の治癒
率を与える。DHA製剤の安全性は、アルテムエーテルお
よびアルテスネートよりも良好である。
ラリア性プロフィールは、ジヒドロアルテミシニン製剤
の高い活性によって確認されてきた。投与における経口
経路は、村における、ならびに農村および都市地帯にお
ける処置のために重要である。経口投与は、MDR P.yoel
ii nigeriensisマラリアに対して１００％の治癒率を与
え、そしてその効力は、QHS（アルテミシニン）や初期
の研究者らによって使用されたその他の誘導体よりも良
好であり、非常に高い用量で最大５０〜９０％有効であ
る。匹敵する抗マラリア効果が、安全なおよび低い用量
のDHAで達成され得るのに対して、最大５．０ｇ用量のQ
HSの高い用量は５５％の治癒率を与え、最大７００ｍｇ
のアルテムエーテルは９０％の治癒率を与え、ならびに
最大７５０ｍｇのアルテスネートは７０〜９０％の治癒
率を与える。DHA製剤の安全性は、アルテムエーテルお
よびアルテスネートよりも良好である。
【００３１】投与の経路は、重篤な合併症の／大脳のマ
ラリアの緊急の処置のために重要である（Shenら 198
9，中国における抗マラリア薬物の開発 31-45；Hein，T
& White NJ (1993) Lancet 34，603-608）。DHAの直腸
製剤は、投与するのに簡単であり、保存が容易であり、
またその投与には特別な器具をなんら必要としない。よ
り高い効力を達成するために、最初の４〜６時間毎の薬
物の反復される直腸投与は、何ら毒性を生じることなく
重篤な合併症の感染を抑制する。
ラリアの緊急の処置のために重要である（Shenら 198
9，中国における抗マラリア薬物の開発 31-45；Hein，T
& White NJ (1993) Lancet 34，603-608）。DHAの直腸
製剤は、投与するのに簡単であり、保存が容易であり、
またその投与には特別な器具をなんら必要としない。よ
り高い効力を達成するために、最初の４〜６時間毎の薬
物の反復される直腸投与は、何ら毒性を生じることなく
重篤な合併症の感染を抑制する。
【００３２】筋肉内DHA製剤は、重篤な合併症のP.falci
parum感染を抑制することにおいて有効である。筋肉内
注射製剤は、静脈内注入装置を必要としない。ロフィリ
ゼート（lophilizate）のアンプルおよび使用の前に混
合されなくてはならない溶媒のアンプルの形態において
利用可能である静脈内アルテスネートとは異なり、筋肉
内DHAは使用するのが容易である。アルテスネートの調
製溶液は、貯蔵においてきわめて安定しておらず、注入
は迅速に行われなくてはならない。さらに、筋肉内注射
製剤において不慮の過剰用量の危険性は、静脈内注射調
製物よりも確かに低い。
parum感染を抑制することにおいて有効である。筋肉内
注射製剤は、静脈内注入装置を必要としない。ロフィリ
ゼート（lophilizate）のアンプルおよび使用の前に混
合されなくてはならない溶媒のアンプルの形態において
利用可能である静脈内アルテスネートとは異なり、筋肉
内DHAは使用するのが容易である。アルテスネートの調
製溶液は、貯蔵においてきわめて安定しておらず、注入
は迅速に行われなくてはならない。さらに、筋肉内注射
製剤において不慮の過剰用量の危険性は、静脈内注射調
製物よりも確かに低い。
【００３３】Liら（1998，J．Pharm．Pharmacol．50，1
73-182）によれば、DHAを用いてラットにおいて達成さ
れる筋肉内注射経路による最大血漿濃度は、アルテエー
テルおよびアルテムエーテルに比較して非常に高い（DH
A 1579±443；AM 692±234およびAE 160±12.4）。薬物
動態学の観点から、DHAの半減期は他のアルテミシニン
誘導体の半減期よりも長い（DHA 4.44±0.27時間対AE
3.62±0.9時間対AM 1.78±0.80時間）。アルテミシニン
およびジヒドロアルテミシニンの細胞障害が、ジヒドロ
アルテミシニンのエーテル類およびエステル類と比較さ
れた場合、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテ
リン酸およびナトリウムアルテリネートよりも、ジヒド
ロアルテミシニンは有意に細胞障害性が低かったことが
わかり得た（Woerdenbagら J．Nat．Prod．56，848-5
6、1993）。８時間以内のDHAの吸収率（%）は、８５．
４±１２．１であり、これはAM（54.2±25.9）およびAE
（34.0±9.6）よりも非常に高い。
73-182）によれば、DHAを用いてラットにおいて達成さ
れる筋肉内注射経路による最大血漿濃度は、アルテエー
テルおよびアルテムエーテルに比較して非常に高い（DH
A 1579±443；AM 692±234およびAE 160±12.4）。薬物
動態学の観点から、DHAの半減期は他のアルテミシニン
誘導体の半減期よりも長い（DHA 4.44±0.27時間対AE
3.62±0.9時間対AM 1.78±0.80時間）。アルテミシニン
およびジヒドロアルテミシニンの細胞障害が、ジヒドロ
アルテミシニンのエーテル類およびエステル類と比較さ
れた場合、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテ
リン酸およびナトリウムアルテリネートよりも、ジヒド
ロアルテミシニンは有意に細胞障害性が低かったことが
わかり得た（Woerdenbagら J．Nat．Prod．56，848-5
6、1993）。８時間以内のDHAの吸収率（%）は、８５．
４±１２．１であり、これはAM（54.2±25.9）およびAE
（34.0±9.6）よりも非常に高い。
【００３４】
【００３５】上述のアルテミシニン誘導体と対照的に、
ジヒドロアルテミシニン（DHA）は、最も高い血漿濃
度、RBCにおける最も高い結合能力、もっとも長い消失
半減期および最も低い毒性を有するので、良好な抗マラ
リア剤候補であるようである。８時間におけるDHAの吸
収は、他の薬物に比較して非常に高い。DHAはこれら全
ての薬物の主な代謝物であり、そしてこれら薬物の抗マ
ラリア活性は主な代謝物のDHAに起因する。DHAは、アル
テムエーテルおよびアルテエーテルに比較して低い再発
率を示した。それゆえ、ジヒドロアルテミシニンが合成
され、そして増強された生物学的利用能を有する安定な
製剤が、未合併症の／重篤な合併症の／大脳のマラリア
および多剤耐性マラリア感染の抑制および緊急処置のた
めに調製された。
ジヒドロアルテミシニン（DHA）は、最も高い血漿濃
度、RBCにおける最も高い結合能力、もっとも長い消失
半減期および最も低い毒性を有するので、良好な抗マラ
リア剤候補であるようである。８時間におけるDHAの吸
収は、他の薬物に比較して非常に高い。DHAはこれら全
ての薬物の主な代謝物であり、そしてこれら薬物の抗マ
ラリア活性は主な代謝物のDHAに起因する。DHAは、アル
テムエーテルおよびアルテエーテルに比較して低い再発
率を示した。それゆえ、ジヒドロアルテミシニンが合成
され、そして増強された生物学的利用能を有する安定な
製剤が、未合併症の／重篤な合併症の／大脳のマラリア
および多剤耐性マラリア感染の抑制および緊急処置のた
めに調製された。
【００３６】従って、本発明は、広範囲のマラリアを抑
制するためのジヒドロアルテミシニンの製剤を提供し、
これは(ａ)公知の方法による、アルテミシニンからジヒ
ドロアルテミシニンの調製と、（ｂ）７０〜９０℃で２
〜４分間加熱することによって、滅菌された中性の精製
植物油にジヒドロアルテミシニンを溶解することと、室
温で溶液を冷却することとを含有し、所望の製剤を得
る。
制するためのジヒドロアルテミシニンの製剤を提供し、
これは(ａ)公知の方法による、アルテミシニンからジヒ
ドロアルテミシニンの調製と、（ｂ）７０〜９０℃で２
〜４分間加熱することによって、滅菌された中性の精製
植物油にジヒドロアルテミシニンを溶解することと、室
温で溶液を冷却することとを含有し、所望の製剤を得
る。
【００３７】本発明はさらに、ジヒドロアルテミシニン
錠剤での処置において見出される胃の悪影響、出血な
ど、を示さない製剤を提供する。
錠剤での処置において見出される胃の悪影響、出血な
ど、を示さない製剤を提供する。
【００３８】本発明はさらに、アルテムエーテルおよび
アルテエーテルから選択される他のアルテミシニン誘導
体に比較して最大の生物学的利用能を提供する製剤を提
供する。
アルテエーテルから選択される他のアルテミシニン誘導
体に比較して最大の生物学的利用能を提供する製剤を提
供する。
【００３９】本発明はさらに、８時間以内に８０％を超
える化合物の吸収を有する製剤を提供し、これは他のア
ルテミシニン誘導体（アルテムエーテル、アルテエーテ
ル）よりも非常に高い。
える化合物の吸収を有する製剤を提供し、これは他のア
ルテミシニン誘導体（アルテムエーテル、アルテエーテ
ル）よりも非常に高い。
【００４０】本発明の別の実施態様において、ジヒドロ
アルテミシニンおよび植物油は、．０２２〜．０３３：
１ｗ／ｗの比で存在する。
アルテミシニンおよび植物油は、．０２２〜．０３３：
１ｗ／ｗの比で存在する。
【００４１】本発明の実施態様において、調製のために
使用される精製された植物油は、groundnut油、ゴマ
油、茶油などから選択される。
使用される精製された植物油は、groundnut油、ゴマ
油、茶油などから選択される。
【００４２】本発明の別の実施態様において、調製物に
おいて使用されるジヒドロアルテミシニンは、溶媒クロ
ロホルム（１：１）およびメタノール（２：１）におけ
るおよびβの比率で、αおよびβ互変異体の混合物に出
現する。
おいて使用されるジヒドロアルテミシニンは、溶媒クロ
ロホルム（１：１）およびメタノール（２：１）におけ
るおよびβの比率で、αおよびβ互変異体の混合物に出
現する。
【００４３】本発明の別の実施態様において、製剤に使
用されるジヒドロアルテミシニンは以下の特徴を有す
る：融点：(１５３〜１５４℃)、分子量：２８４、分子
式：Ｃ 15Ｈ24Ｏ5。
用されるジヒドロアルテミシニンは以下の特徴を有す
る：融点：(１５３〜１５４℃)、分子量：２８４、分子
式：Ｃ 15Ｈ24Ｏ5。
【００４４】本発明は、粘性の性質であり、および明黄
色である製剤を提供する。
色である製剤を提供する。
【００４５】本発明はさらに、安全な、十分に許容性
の、そしてその安全性においてアルテムエーテルおよび
アルテスネートよりも良好である製剤を提供する。
の、そしてその安全性においてアルテムエーテルおよび
アルテスネートよりも良好である製剤を提供する。
【００４６】本発明はさらに、少なくとも２年の貯蔵寿
命を有する製剤を提供する。
命を有する製剤を提供する。
【００４７】本発明はさらに、この製剤の高い抗マラリ
ア力を示して、マラリアに感染された赤血球において、
正常な赤血球よりも２００〜３００倍多い蓄積する、製
剤を提供する。
ア力を示して、マラリアに感染された赤血球において、
正常な赤血球よりも２００〜３００倍多い蓄積する、製
剤を提供する。
【００４８】本発明はさらに、速い作用性であり、血液
殺シゾント活性を有し、そして未合併症の、重篤な合併
症の／大脳の、および多剤耐性のマラリア感染について
有用である、製剤を提供する。
殺シゾント活性を有し、そして未合併症の、重篤な合併
症の／大脳の、および多剤耐性のマラリア感染について
有用である、製剤を提供する。
【００４９】本発明はさらに、クロロキン、アミドキ
ン、マパエリン、メフロキン、キニンおよびハロファン
トリンの高い経口用量に対して耐性である、多剤耐性Pl
asmodium yoelii nigerienses寄生虫に対して効果的で
ある、製剤を提供する。
ン、マパエリン、メフロキン、キニンおよびハロファン
トリンの高い経口用量に対して耐性である、多剤耐性Pl
asmodium yoelii nigerienses寄生虫に対して効果的で
ある、製剤を提供する。
【００５０】本発明はさらに、プリマキンの安全な置換
体であり、そしてP.falciparumおよび他のマラリア感染
の伝達を阻止するために有用である製剤を提供する。
体であり、そしてP.falciparumおよび他のマラリア感染
の伝達を阻止するために有用である製剤を提供する。
【００５１】本発明はさらに、経口、直腸内、および筋
肉内の経路を介して投与され得、そしてgamatocidal効
果を減少し得る製剤を提供する。
肉内の経路を介して投与され得、そしてgamatocidal効
果を減少し得る製剤を提供する。
【００５２】本発明は、プリマキンの投与と関連するこ
とが知られている毒性の有害な反マット（mat）ヘモグ
ロビン型を有しない製剤を提供する。
とが知られている毒性の有害な反マット（mat）ヘモグ
ロビン型を有しない製剤を提供する。
【００５３】本発明はさらに、P.falciparumおよびP.vi
vex寄生虫の両方の血液無性段階および血液有性段階に
対して効果的である製剤を提供する。
vex寄生虫の両方の血液無性段階および血液有性段階に
対して効果的である製剤を提供する。
【００５４】本発明はさらに、未合併症のPlasmodium f
alciparumおよびP.vivex感染の抑制のために、経口経路
を介して使用され得る製剤を提供する。
alciparumおよびP.vivex感染の抑制のために、経口経路
を介して使用され得る製剤を提供する。
【００５５】本発明はさらに、クロロキン耐性およびハ
ロファントリン耐性のP.vivexマラリアの抑制のため
に、経口経路を介して使用され得る製剤を提供する。
ロファントリン耐性のP.vivexマラリアの抑制のため
に、経口経路を介して使用され得る製剤を提供する。
【００５６】本発明はさらに、クロロキン、メフロキ
ン、キニン、アミドキン、およびハロフェントリンによ
って引き起こされる、多剤耐性のP.falciparum感染の抑
制のために、経口経路を介して使用され得る製剤を提供
する。
ン、キニン、アミドキン、およびハロフェントリンによ
って引き起こされる、多剤耐性のP.falciparum感染の抑
制のために、経口経路を介して使用され得る製剤を提供
する。
【００５７】本発明はさらに、P.malariaeおよびP.oval
e感染の処置の制御のために、経口経路を介して使用さ
れ得る製剤を提供する。
e感染の処置の制御のために、経口経路を介して使用さ
れ得る製剤を提供する。
【００５８】本発明はさらに、マラリアの再発率を減少
するために、３回の分割された用量（８時間毎）におけ
る、毎日の用量の投与による経口経路を介するマラリア
の処置方法を提供する。
するために、３回の分割された用量（８時間毎）におけ
る、毎日の用量の投与による経口経路を介するマラリア
の処置方法を提供する。
【００５９】本発明はさらに、未合併症の、重篤な合併
症の／大脳のおよび多剤耐性のマラリア感染の緊急の処
置および抑制のために、直腸内経路を介して使用され得
る製剤を提供する。
症の／大脳のおよび多剤耐性のマラリア感染の緊急の処
置および抑制のために、直腸内経路を介して使用され得
る製剤を提供する。
【００６０】本発明はさらに、速く作用するために直腸
坐薬として直腸内経路を介して使用され得る製剤を提供
する。
坐薬として直腸内経路を介して使用され得る製剤を提供
する。
【００６１】本発明はさらに、重篤な、合併症のおよび
昏睡状態の大脳のマラリア感染の迅速な処置のために直
腸経路を介して使用され得る、疾患の進行を防止する製
剤を提供する。
昏睡状態の大脳のマラリア感染の迅速な処置のために直
腸経路を介して使用され得る、疾患の進行を防止する製
剤を提供する。
【００６２】本発明はさらに、重篤な合併症のマラリア
における子供の処置、ならびに死亡および疾患の重篤度
の進行の防止のために、直腸経路を介して使用され得る
製剤を提供する。
における子供の処置、ならびに死亡および疾患の重篤度
の進行の防止のために、直腸経路を介して使用され得る
製剤を提供する。
【００６３】本発明はさらに、重篤な昏睡状態および大
脳のマラリア症例の緊急のおよび生命を救う処置とし
て、直腸経路を介して使用され得る製剤を提供する。
脳のマラリア症例の緊急のおよび生命を救う処置とし
て、直腸経路を介して使用され得る製剤を提供する。
【００６４】本発明はさらに、マラリア感染を抑制する
ために、８〜１２時間の間隔で２または３回の分割され
た用量において、毎日の製剤の投与により、直腸経路を
介して使用され得る製剤を提供する。
ために、８〜１２時間の間隔で２または３回の分割され
た用量において、毎日の製剤の投与により、直腸経路を
介して使用され得る製剤を提供する。
【００６５】本発明はさらに、重篤な合併症のおよび大
脳のマラリアについての緊急の生命を救う処置として、
筋肉内経路を介して使用され得る製剤を提供する。
脳のマラリアについての緊急の生命を救う処置として、
筋肉内経路を介して使用され得る製剤を提供する。
【００６６】本発明はさらに、昏睡状態の患者の速い回
復のために、筋肉内経路を介して使用され得る製剤を提
供する。
復のために、筋肉内経路を介して使用され得る製剤を提
供する。
【００６７】本発明はさらに、未合併症の、重篤な合併
症の／大脳のマラリアおよび多剤耐性マラリア感染の完
全な治癒のために、筋肉内経路を介して使用され得る、
製剤を提供する。
症の／大脳のマラリアおよび多剤耐性マラリア感染の完
全な治癒のために、筋肉内経路を介して使用され得る、
製剤を提供する。
【００６８】本発明はさらに、マラリアの伝達を防止お
よび阻止して患者における多剤耐性を止めるために、筋
肉内経路を介して使用され得る製剤を提供する。
よび阻止して患者における多剤耐性を止めるために、筋
肉内経路を介して使用され得る製剤を提供する。
【００６９】本発明はさらに、成人について、連続して
５日間、２つに分割された用量で毎日注射することによ
って製剤を投与することによる、筋肉内経路を介してマ
ラリアを処置する方法を提供する。用量は、子供および
幼児については、対応して減少されうる。
５日間、２つに分割された用量で毎日注射することによ
って製剤を投与することによる、筋肉内経路を介してマ
ラリアを処置する方法を提供する。用量は、子供および
幼児については、対応して減少されうる。
【００７０】本発明は、以下の実施例において詳細に記
載される。しかし、本発明の範囲を制限するように解釈
されるべきではない。
載される。しかし、本発明の範囲を制限するように解釈
されるべきではない。
【００７１】
【実施例】ジヒドロアルテミシニン（DHA）の化学、処
方および抗マラリア性の評価：
方および抗マラリア性の評価：
【００７２】ａ）アルテミシニンからのジヒドロアルテ
ミシニンの調製 ２５０mlのメタノール中のアルテミシニン(１０ｇ)を、
氷浴において０℃に冷却した。攪拌した溶液に、４ｇの
NaBH4を、30分間にわたって添加した。NaBH4の完全な添
加後、反応混合物を１時間攪拌した。破砕した氷を、反
応混合物に添加し、即座に沈殿を生じた。白色の沈殿を
濾過し、そして冷水で洗浄した。沈殿を、CH2Cl2（２５
０ml）に溶解し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を、真空下エバポレートし、そしてエチルアセ
テート−ヘキサン（１：３）溶媒で残渣を再結晶化し、
そして融点１５１〜１５３℃の純粋な結晶物質を生じた
（９．１gm）。ジヒドロアルテミシニン（分子式：C15H
24O5；分子量２８４）が、ヘミアセタールであること、
および溶媒依存性の比率でαおよびβアノマーの混合物
として存在することが見出された。ジヒドロアルテミシ
ニンが結晶質である場合水酸基がβ位であるが、溶液中
の場合、エピマーの混合物が形成される。ジヒドロアル
テミシニンの13CNMRにおけるαおよびβ異性体の比率
は、CDCl3溶媒において(1：1)であること、およびCD3OD
溶媒において(2：1)であることが見出された（Pathak
ら、Ind．J．Chem．34B，992−93(1995)）。物質は、ス
ペクトル法（IR、1H NMR、13C NMRおよびmass）および
真性のサンプルによって特徴づけした。
ミシニンの調製 ２５０mlのメタノール中のアルテミシニン(１０ｇ)を、
氷浴において０℃に冷却した。攪拌した溶液に、４ｇの
NaBH4を、30分間にわたって添加した。NaBH4の完全な添
加後、反応混合物を１時間攪拌した。破砕した氷を、反
応混合物に添加し、即座に沈殿を生じた。白色の沈殿を
濾過し、そして冷水で洗浄した。沈殿を、CH2Cl2（２５
０ml）に溶解し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を、真空下エバポレートし、そしてエチルアセ
テート−ヘキサン（１：３）溶媒で残渣を再結晶化し、
そして融点１５１〜１５３℃の純粋な結晶物質を生じた
（９．１gm）。ジヒドロアルテミシニン（分子式：C15H
24O5；分子量２８４）が、ヘミアセタールであること、
および溶媒依存性の比率でαおよびβアノマーの混合物
として存在することが見出された。ジヒドロアルテミシ
ニンが結晶質である場合水酸基がβ位であるが、溶液中
の場合、エピマーの混合物が形成される。ジヒドロアル
テミシニンの13CNMRにおけるαおよびβ異性体の比率
は、CDCl3溶媒において(1：1)であること、およびCD3OD
溶媒において(2：1)であることが見出された（Pathak
ら、Ind．J．Chem．34B，992−93(1995)）。物質は、ス
ペクトル法（IR、1H NMR、13C NMRおよびmass）および
真性のサンプルによって特徴づけした。
【００７３】ｂ)ジヒドロアルテミシニン（DHA）の処
方：ジヒドロアルテミシニン（DHA）２００gを、滅菌し
た精製中和化groundnut油（１０ml）にとり、そして８
０〜９０℃で温和に加熱することによって溶解し、そし
て溶液を室温で冷却した。製剤を使用するまで、室温で
保存した。数ヶ月間、室温で安定であることが見出され
た。
方：ジヒドロアルテミシニン（DHA）２００gを、滅菌し
た精製中和化groundnut油（１０ml）にとり、そして８
０〜９０℃で温和に加熱することによって溶解し、そし
て溶液を室温で冷却した。製剤を使用するまで、室温で
保存した。数ヶ月間、室温で安定であることが見出され
た。
【００７４】(ｃ) 抗マラリア効果：試験寄生虫：多剤
耐性Plasmodium yoeli nigerienses（げっ歯類マラリア
株）。P.yoeli nigeriensesは、高い経口用量のクロロ
キン（１２８mg/kg×４）、アモジアキン（１２８mg/kg
×４）、メパエリン（１２８mg/kg×４）、メフロキン
（１２８mg/kg×４）、キニン（４００mg/kg×４）およ
びハロファントリン（３２mg/kg×４）に耐性の多剤耐
性株である。この寄生虫は、２０〜２５ｇのSwissマウ
スにおいて、100％の死亡を生じ、そしてマウスにとっ
て非常に猛毒である。これは、P.falciparumの圃場単離
物において報告された耐性の範囲に類似する多剤耐性の
広範な範囲を伴う急性の感染を生じるので、抗マラリア
性の評価のための理想的な寄生虫である。
耐性Plasmodium yoeli nigerienses（げっ歯類マラリア
株）。P.yoeli nigeriensesは、高い経口用量のクロロ
キン（１２８mg/kg×４）、アモジアキン（１２８mg/kg
×４）、メパエリン（１２８mg/kg×４）、メフロキン
（１２８mg/kg×４）、キニン（４００mg/kg×４）およ
びハロファントリン（３２mg/kg×４）に耐性の多剤耐
性株である。この寄生虫は、２０〜２５ｇのSwissマウ
スにおいて、100％の死亡を生じ、そしてマウスにとっ
て非常に猛毒である。これは、P.falciparumの圃場単離
物において報告された耐性の範囲に類似する多剤耐性の
広範な範囲を伴う急性の感染を生じるので、抗マラリア
性の評価のための理想的な寄生虫である。
【００７５】（ｉ）直腸経路による、ジヒドロ−アルテ
ミシニン製剤の抗マラリア（血液殺シゾント剤）活性：
DHA製剤を、Swissマウス（２０ｇ）においてインビボで
評価した。マウスを寄生虫（P.yoelii nigeriensisの多
剤耐性株）で腹腔内感染させ、そして感染したマウス
を、連続して５〜７日間（０日以降）、中和化ground n
ut油において調製されたDHA製剤の各マウス用量（直腸
経路によって、０．２〜０．３mlの油）で処置した。よ
り高い用量（１５および２０mg/kg）について、薬物は
直腸経路により分割した用量で与えられた。マウスの尾
血スミアを、ギームザ染色後、定期的に、感染後３０日
まで試験した。３０日の観察までの寄生虫血症の完全な
不在によって示されるように、直腸経路によって与えら
れるDHA製剤は、多剤耐性げっ歯類感染および重篤な／
悪性の／ethalのマラリアの感染に対して、治癒力のあ
る効果を示した（表１）。
ミシニン製剤の抗マラリア（血液殺シゾント剤）活性：
DHA製剤を、Swissマウス（２０ｇ）においてインビボで
評価した。マウスを寄生虫（P.yoelii nigeriensisの多
剤耐性株）で腹腔内感染させ、そして感染したマウス
を、連続して５〜７日間（０日以降）、中和化ground n
ut油において調製されたDHA製剤の各マウス用量（直腸
経路によって、０．２〜０．３mlの油）で処置した。よ
り高い用量（１５および２０mg/kg）について、薬物は
直腸経路により分割した用量で与えられた。マウスの尾
血スミアを、ギームザ染色後、定期的に、感染後３０日
まで試験した。３０日の観察までの寄生虫血症の完全な
不在によって示されるように、直腸経路によって与えら
れるDHA製剤は、多剤耐性げっ歯類感染および重篤な／
悪性の／ethalのマラリアの感染に対して、治癒力のあ
る効果を示した（表１）。
【００７６】
【表１】
【００７７】（ii）筋肉内経路による、ジヒドロ-アル
テミシニン製剤の抗マラリア（血液殺シゾント剤）活
性：Swissマウス（２０±１g）ならびにベビーマウス
（１２±１g）において、インビボで、DHA製剤を評価し
た。マウスを、寄生虫（P.yoelii nigeriensisの多剤耐
性株）で腹腔内感染し、そして感染したマウスが、連続
して５日間（０、＋１、＋２、＋３、＋４日目）、DHA
製剤の各マウス用量（０．２mlの油注射剤）で筋肉内に
処置された。マウスの尾血スミアが、ギームザ染色後、
定期的に、感染後３０日まで試験された。３０日の観察
までの寄生虫血症の完全な不在によって示されるよう
に、DHA製剤は、多剤耐性げっ歯類感染に対して、治癒
力のある効果を示した（表２）。
テミシニン製剤の抗マラリア（血液殺シゾント剤）活
性：Swissマウス（２０±１g）ならびにベビーマウス
（１２±１g）において、インビボで、DHA製剤を評価し
た。マウスを、寄生虫（P.yoelii nigeriensisの多剤耐
性株）で腹腔内感染し、そして感染したマウスが、連続
して５日間（０、＋１、＋２、＋３、＋４日目）、DHA
製剤の各マウス用量（０．２mlの油注射剤）で筋肉内に
処置された。マウスの尾血スミアが、ギームザ染色後、
定期的に、感染後３０日まで試験された。３０日の観察
までの寄生虫血症の完全な不在によって示されるよう
に、DHA製剤は、多剤耐性げっ歯類感染に対して、治癒
力のある効果を示した（表２）。
【００７８】筋肉内注射経路によって与えられたDHA製
剤は、Swissマウスにとって非常に致死的である多剤耐
性P.yoelii nigeriensisマラリアを完全に抑制し得る。
薬物DHAはまた、２０〜２５gの成人マウスおよびベビー
マウス（１２±１g）において重篤な／悪性の／致死の
マラリア感染を抑制することにおいて有用である。
剤は、Swissマウスにとって非常に致死的である多剤耐
性P.yoelii nigeriensisマラリアを完全に抑制し得る。
薬物DHAはまた、２０〜２５gの成人マウスおよびベビー
マウス（１２±１g）において重篤な／悪性の／致死の
マラリア感染を抑制することにおいて有用である。
【００７９】
【表２】
【００８０】(iii) 経口経路による、ジヒドロアルテミ
シニン製剤の抗マラリア（血液殺シゾント剤）活性：Sw
issマウス（２０〜２５g）において、インビボで、DHA
製剤を評価した。マウスを、寄生虫（P.yoelii nigerie
nsisの多剤耐性株）で腹腔内感染し、そして感染したマ
ウスを、連続して５日間（０日以後）、経口餌食によっ
て、０．２５mlの各マウス用量（油中）で処置した。DH
A製剤は、中和化滅菌ground nut油中に調製される。処
置したマウスの尾血スミアを、ギムーザ後、定期的に、
寄生虫血症のパーセントを記録するために試験した。経
口経路によって与えられるDHA製剤は、高用量のクロロ
キン、メフロキン、キニン、アモジアキン、メパクリン
およびハロファントリンなどに耐性な多剤耐性マラリア
原虫に対して、治癒力のある効果を示した。３０mg/kg
用量×５日間のDHA経口製剤は、P.yoelii nigeriensis
のMDR株に対して１００％の治癒力のある効果を示した
（表３）。
シニン製剤の抗マラリア（血液殺シゾント剤）活性：Sw
issマウス（２０〜２５g）において、インビボで、DHA
製剤を評価した。マウスを、寄生虫（P.yoelii nigerie
nsisの多剤耐性株）で腹腔内感染し、そして感染したマ
ウスを、連続して５日間（０日以後）、経口餌食によっ
て、０．２５mlの各マウス用量（油中）で処置した。DH
A製剤は、中和化滅菌ground nut油中に調製される。処
置したマウスの尾血スミアを、ギムーザ後、定期的に、
寄生虫血症のパーセントを記録するために試験した。経
口経路によって与えられるDHA製剤は、高用量のクロロ
キン、メフロキン、キニン、アモジアキン、メパクリン
およびハロファントリンなどに耐性な多剤耐性マラリア
原虫に対して、治癒力のある効果を示した。３０mg/kg
用量×５日間のDHA経口製剤は、P.yoelii nigeriensis
のMDR株に対して１００％の治癒力のある効果を示した
（表３）。
【００８１】
【表３】
【００８２】改良されたジヒドロアルテミシニンの製剤
−本特許の主な内容は、多くの利点を提供する。 １．油製剤としての産物ジヒドロアルテミシニンは、未
合併症の／重篤な合併症の／大脳のおよび多剤耐性のマ
ラリア感染を抑制し得る、速い作用の、血液殺シゾント
剤である。
−本特許の主な内容は、多くの利点を提供する。 １．油製剤としての産物ジヒドロアルテミシニンは、未
合併症の／重篤な合併症の／大脳のおよび多剤耐性のマ
ラリア感染を抑制し得る、速い作用の、血液殺シゾント
剤である。
【００８３】２．筋肉内注射および直腸経路によって与
えられる製剤は、匹敵する分子静脈内注射アルテスネー
トの静脈内投与について一般に使用される、一定点滴の
ような器具が、利用可能でない農村地帯において、使用
され得る。
えられる製剤は、匹敵する分子静脈内注射アルテスネー
トの静脈内投与について一般に使用される、一定点滴の
ような器具が、利用可能でない農村地帯において、使用
され得る。
【００８４】３．直腸投与は、マラリア感染のきびしさ
を抑制するための推定の処置として、また昏睡状態のマ
ラリアの症例の及び合併症の症例における大脳が巻き込
まれることから死を防止する緊急の処置として、村にお
ける家族のメンバーによってまたは準医療活動者によっ
て、シリンジまたはカテーテルを介して、反復して与え
られ得る。
を抑制するための推定の処置として、また昏睡状態のマ
ラリアの症例の及び合併症の症例における大脳が巻き込
まれることから死を防止する緊急の処置として、村にお
ける家族のメンバーによってまたは準医療活動者によっ
て、シリンジまたはカテーテルを介して、反復して与え
られ得る。
【００８５】４．異なる経路による製剤の投与は、有効
な抗マラリア薬の処置についての血漿薬物濃度を増加す
る。筋肉内注射投与製剤の高い効力が、合併症の症例、
大脳の／重篤な／多剤耐性の症例を抑制するために与え
られ得るからである。
な抗マラリア薬の処置についての血漿薬物濃度を増加す
る。筋肉内注射投与製剤の高い効力が、合併症の症例、
大脳の／重篤な／多剤耐性の症例を抑制するために与え
られ得るからである。
【００８６】５．筋肉内注射経路または経口に続いて直
腸により与えられるDHA製剤は、より高いレベルの抗マ
ラリア活性を発揮する。
腸により与えられるDHA製剤は、より高いレベルの抗マ
ラリア活性を発揮する。
【００８７】６．クロロキンに感受性および耐性のP.vi
vex、ならびにP.malariae／P.ovaleの感染は、この製剤
を用いることによりまた抑制され得、そして血液段階の
寄生虫血症は、MDR感染に対するその高い効力のため
に、経口製剤によって未合併症の症例において効果的に
抑制される。
vex、ならびにP.malariae／P.ovaleの感染は、この製剤
を用いることによりまた抑制され得、そして血液段階の
寄生虫血症は、MDR感染に対するその高い効力のため
に、経口製剤によって未合併症の症例において効果的に
抑制される。
【００８８】７．DHAの油剤ベースの経口製剤は、DHA錠
剤について報告されるような胃の有害な反応をなんら生
じない。
剤について報告されるような胃の有害な反応をなんら生
じない。
【００８９】８．この製剤は、アルテムエーテルおよび
アルテスネート（iv）のような匹敵するparental調製物
よりも経済的に安親の価である。
アルテスネート（iv）のような匹敵するparental調製物
よりも経済的に安親の価である。
【００９０】９．LD50の基準におけるこの化合物の安全
性は、アルテエーテルに匹敵し、そしてアルテムエーテ
ルおよびアルテスネートよりも良好である。
性は、アルテエーテルに匹敵し、そしてアルテムエーテ
ルおよびアルテスネートよりも良好である。
【００９１】１０．製剤は、室温で長期間安定である。
【００９２】１１．DHA製剤は、マラリア合併症に起因
する子供および成人の両方の死を防止し得、ならびにそ
れらのより高い抗マラリア効力、生物学的利用能および
血漿濃度によって、昏睡状態の進行を停止し得る。
する子供および成人の両方の死を防止し得、ならびにそ
れらのより高い抗マラリア効力、生物学的利用能および
血漿濃度によって、昏睡状態の進行を停止し得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラジェンダ サイ バクニ インド，ラックナウ 226 015 ユーピ ー，セントラルインスティトウト オブ メディカル アンド アロマティック プ ランツ (72)発明者 ラム プラカシ シャルマ インド，ラックナウ 226 015 ユーピ ー，セントラルインスティトウト オブ メディカル アンド アロマティック プ ランツ (72)発明者 スシル クマール インド，ラックナウ 226 015 ユーピ ー，セントラルインスティトウト オブ メディカル アンド アロマティック プ ランツ (72)発明者 グル プラカシ ドゥッタ インド，ラックナウ 226 001 ユーピ ー，セントラルドラッグ リサーチ イン スティトウト Ｆターム(参考） 4C076 AA11 BB01 BB07 BB15 CC34 4C086 AA01 AA02 BA17 MA02 MA05 MA52 MA60 MA66 NA03 NA05 NA06 NA10 ZB38 4C088 AB12 AB26 AB45 MA52 MA60 MA66 NA03 NA05 NA06 NA10 ZB38
Claims (40)
- 【請求項１】 広範囲のマラリア感染の抑制のために有
用な共同作用性の製剤であって、ジヒドロアルテミシニ
ンの薬学的有効量および植物油を含有する、製剤。 - 【請求項２】 植物油が滅菌された中性の精製油である
請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 ジヒドロアルテミシニンおよび植物油
が、．０２２〜．０３３：１ｗ／ｗの比で存在する請求
項１記載の製剤。 - 【請求項４】 前記製剤が、アルテムエーテルおよびア
ルテエーテルから選択される他のアルテミシニン誘導体
に比較して最大の生物学的利用能を提供する請求項１記
載の製剤。 - 【請求項５】 前記製剤が、８時間以内に８０％を超え
る化合物の吸収率を有し、これは他のアルテミシニン誘
導体（アルテムエーテル、アルテエーテル）よりも非常
に高い請求項１記載の製剤。 - 【請求項６】 ジヒドロアルテミシニン錠剤での処置に
おいて見出される、出血などの有害な胃腸の影響を示さ
ない請求項１記載の製剤。 - 【請求項７】 精製された植物油がgroundnut油、ゴマ
油、茶油などから選択される請求項１記載の製剤。 - 【請求項８】 調製物において使用されるジヒドロアル
テミシニンが、溶媒クロロホルム（１：１）およびメタ
ノール（２：１）中のαおよびβの比率でαおよびβ互
変異性体の混合物に現れる請求項１記載の製剤。 - 【請求項９】 前記製剤が粘性であり、そして明黄色で
ある請求項１記載の製剤。 - 【請求項１０】 安全な、十分に許容性の、そしてその
安全性においてアルテムエーテルおよびアルテスネート
よりも良好である請求項１記載の製剤。 - 【請求項１１】 製剤が少なくとも２年の貯蔵寿命を有
する請求項１記載の製剤。 - 【請求項１２】 製剤が、この製剤の高い抗マラリア力
を示しながら正常な赤血球よりマラリアに感染された赤
血球に２００〜３００倍多くの蓄積を有する請求項１記
載の製剤。 - 【請求項１３】 クロロキン、アモドキン、マパエリ
ン、メフロキン、キニンおよびハロファントリンの高い
経口用量に耐性である、多剤耐性Plasmodium yoelii ni
gerienses寄生虫に対して効果的である請求項１記載の
製剤。 - 【請求項１４】 速い作用性であり、血液殺シゾント活
性を有し、そして未合併症の重篤な合併症の／大脳のお
よび多剤耐性のマラリア感染の処置について有用である
請求項１記載の製剤。 - 【請求項１５】 プリマキンの安全な置換体であり、そ
してP.falciparumおよび他のマラリア感染の伝達を阻止
するために有用である請求項１記載の製剤。 - 【請求項１６】 経口、直腸内、および筋肉内の経路を
介して投与され得、そしてgamatocidal効果を減少し得
る請求項１記載の製剤。 - 【請求項１７】 前記製剤が、プリマキニンの投与と関
連することが知られている有害な反マットヘモグロビン
型を有しない請求項１記載の製剤。 - 【請求項１８】 前記製剤がP.falciparumおよびP.vive
x寄生虫の血液無性段階および血液有性段階の両方に対
して効果的である請求項１記載の製剤。 - 【請求項１９】 広範囲のマラリアの抑制のために有用
な製剤を調製するためのプロセスであって、(ａ)公知の
方法によって、アルテミシニンからジヒドロアルテミシ
ニンを調製する、（ｂ）７０〜９０℃で２〜４分間、加
熱することによって、滅菌された中性の精製植物油にジ
ヒドロアルテミシニンを溶解する、および（ｃ）室温で
溶液を冷却し、所望の製剤を得る、を包含するプロセ
ス。 - 【請求項２０】 使用される植物油が、groundnut油、
ゴマ油および茶油から選択される請求項１９記載の製剤
を調製するためのプロセス。 - 【請求項２１】 使用されるジヒドロアルテミシニン
が、溶媒中におけるαおよびβ互変異性体の混合物を含
む請求項１９記載の製剤を調製するためのプロセス。 - 【請求項２２】 ジヒドロアルテミシニンのαおよびβ
互変異性体の溶媒に対する比率が、１：１または２：１
であり得る請求項１９記載の製剤を調製するためのプロ
セス。 - 【請求項２３】 溶媒が、クロロホルムおよびメタノー
ルから選択され得る請求項１９記載の製剤を調製するた
めのプロセス。 - 【請求項２４】 ジヒドロアルテミシニンおよび植物油
が、．０２２〜．０３３：１ｗ／ｗの間の比で存在する
請求項１９記載の製剤を調製するためのプロセス。 - 【請求項２５】 哺乳動物においてマラリアを処置する
ための方法であって、患者に請求項１における製剤の治
療有効量を投与を包含する方法。 - 【請求項２６】 請求項１の製剤が、未合併症のPlasmo
dium falciparumおよびP.vivex感染の抑制のために、経
口経路を介して投与される請求項２５記載の方法。 - 【請求項２７】 請求項１の製剤が、クロロキン耐性お
よびハロファントリン耐性のP.vivexマラリアの抑制の
ために、経口経路を介して投与される請求項２５記載の
方法。 - 【請求項２８】 請求項１の製剤が、クロロキン、メフ
ロキン、キニン、アミドキンおよびハロフェントリンに
よって引き起こされる、多剤耐性のP.falciparum感染の
抑制のために、経口経路を介して投与される請求項２５
記載の方法。 - 【請求項２９】 請求項１の製剤が、P.malariaeおよび
P.ovale感染の処置の制御のために、経口経路を介して
投与される請求項２５記載の方法。 - 【請求項３０】 請求項１の製剤が、マラリアの再発率
を減少するために、３回の分割された用量（８時間毎）
を用いて、毎日の用量を経口経路を介して投与される請
求項２５記載の方法。 - 【請求項３１】 請求項１の製剤が、未合併症の、重篤
な合併症の／大脳のおよび多剤耐性のマラリア感染の緊
急の処置および抑制のために、直腸内経路を介して投与
される請求項２５記載の方法。 - 【請求項３２】 請求項１の製剤が、速く作用するため
に直腸坐薬として直腸内経路を介して投与される請求項
２５記載の方法。 - 【請求項３３】 請求項１の製剤が、重篤な、合併症の
および昏睡状態の大脳のマラリア感染の緊急の処置のた
めに直腸経路を介して投与されて、疾患の進行を防止す
る請求項２５記載の方法。 - 【請求項３４】 請求項１の製剤が、重篤な合併症のマ
ラリアにおける子供の処置、ならびに死亡および疾患の
きびしさの進行の防止のために、直腸経路を介して投与
される請求項２５記載の方法。 - 【請求項３５】 請求項１の製剤が、重篤な昏睡状態お
よび大脳のマラリア症例の緊急のおよび生命を救う処置
として、直腸経路を介して投与される請求項２５記載の
方法。 - 【請求項３６】 請求項１の製剤が、マラリア感染を抑
制するために、８〜１２時間の間隔で２または３回の分
割された用量を用いて毎日の製剤を、直腸経路を介して
投与される請求項２５記載の方法。 - 【請求項３７】 請求項１の製剤が、重篤な合併症のお
よび大脳のマラリアについての緊急の、生命を救う処置
のために、筋肉内経路を介して投与される請求項２５記
載の方法。 - 【請求項３８】 請求項１の製剤が、昏睡状態の患者の
速い回復のために、筋肉内経路を介して投与される請求
項２５記載の方法。 - 【請求項３９】 請求項１の製剤が、未合併症の、重篤
な合併症の／大脳のマラリアおよび多剤耐性マラリア感
染の完全な治癒のために、筋肉内経路を介して投与され
る請求項２５記載の方法。 - 【請求項４０】 筋肉内経路が、成人について連続して
５日間２回に分割された用量で毎日注射による請求項１
の製剤の投与を包含し、そしてこのような毎日の用量は
子供および幼児について対応され得る請求項２５記載の
方法。
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