JP2000239224A - サリチル酸誘導体の製造法 - Google Patents
サリチル酸誘導体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ベンゼン環上の２位のメトキシ基を位置選択
的に脱メチル化させることにより、サリチル酸誘導体を
効率よく製造する方法が望まれている。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なって水
素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を示し、Ｒ５はヒドロキシ基、−ＮＨ−Ｒ ６（Ｒ
６は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基、置換フェニル基等を示す。）で表される基を示
す。］で表される２−メトキシ安息香酸化合物とアミン
を、極性溶媒の存在下又は無溶媒下で、８０℃から２０
０℃の範囲の温度条件下で反応させることを特徴とす
る、一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同意義を示す。）で表されるサリチル酸誘導体を効率
よく製造する。
的に脱メチル化させることにより、サリチル酸誘導体を
効率よく製造する方法が望まれている。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なって水
素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を示し、Ｒ５はヒドロキシ基、−ＮＨ−Ｒ ６（Ｒ
６は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基、置換フェニル基等を示す。）で表される基を示
す。］で表される２−メトキシ安息香酸化合物とアミン
を、極性溶媒の存在下又は無溶媒下で、８０℃から２０
０℃の範囲の温度条件下で反応させることを特徴とす
る、一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同意義を示す。）で表されるサリチル酸誘導体を効率
よく製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、工業原料、医薬等
の製造中間体として有用なサリチル酸誘導体の製造法に
関する。
の製造中間体として有用なサリチル酸誘導体の製造法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に、ベンゼン環に置換するメトキシ
基を脱メチル化してフェノール類を製造するには、公知
の脱アルキル化反応（アルコキシ基をヒドロキシ基に変
換）が用いられている。公知の脱アルキル化反応として
は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸等の
ブレンステッド酸、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等
のルイス酸（アルキル硫黄類等との併用、又は単独で用
いられることが多い）、ピリジン塩酸塩、臭化水素酸酢
酸溶液の様な酸性試剤を用いる反応、シアン化物、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムチオメトキシド、ナトリ
ウムスルフィド、シアン化ナトリウム、リチウムジフェ
ニルホスフィン等のアルカリ性試剤を用いる反応、ヨウ
化トリメチルシリル等のケイ素試剤を用いる反応、接触
還元等の水素化還元反応が挙げられる。
基を脱メチル化してフェノール類を製造するには、公知
の脱アルキル化反応（アルコキシ基をヒドロキシ基に変
換）が用いられている。公知の脱アルキル化反応として
は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸等の
ブレンステッド酸、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等
のルイス酸（アルキル硫黄類等との併用、又は単独で用
いられることが多い）、ピリジン塩酸塩、臭化水素酸酢
酸溶液の様な酸性試剤を用いる反応、シアン化物、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムチオメトキシド、ナトリ
ウムスルフィド、シアン化ナトリウム、リチウムジフェ
ニルホスフィン等のアルカリ性試剤を用いる反応、ヨウ
化トリメチルシリル等のケイ素試剤を用いる反応、接触
還元等の水素化還元反応が挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の公知の脱アルキル化反応では、ベンゼン環上の２位の
メトキシ基以外に他の部位にアルコキシ基やエステル基
等の置換基を有する化合物に対しては、位置選択的に効
率よく２位での脱メチル化のみを達成することは困難で
ある。また、酸性条件下での脱アルキル化反応は、他の
部位に酸に不安定な置換基が存在する化合物にはこれら
の脱アルキル化反応は適用できない。さらに、アルカリ
性試剤を用いた脱アルキル化反応では、加溶媒分解や塩
基による副反応が生じ、水素化還元反応では原料に硫黄
原子等触媒毒となる部分が存在する場合は反応を達成で
きない等の問題がある。これに加えて、中性又は塩基性
条件下での公知の脱アルキル化反応は、いずれもシアン
化合物の様な毒性の強い化合物や有機硫黄化合物の様な
激しい臭いを発する化合物を使用するため、工業上安全
にサリチル酸誘導体を製造することは非常に困難を伴
う。そのため、ベンゼン環上の２−メトキシ基以外の他
の置換基に影響を及ぼさず、また副反応を起こすことな
く、さらに毒性・臭いの強い化合物を使用することな
く、位置選択的に２−メトキシ基の脱メチル化が進行
し、サリチル酸誘導体を効率良く製造する方法が望まれ
ていた。
の公知の脱アルキル化反応では、ベンゼン環上の２位の
メトキシ基以外に他の部位にアルコキシ基やエステル基
等の置換基を有する化合物に対しては、位置選択的に効
率よく２位での脱メチル化のみを達成することは困難で
ある。また、酸性条件下での脱アルキル化反応は、他の
部位に酸に不安定な置換基が存在する化合物にはこれら
の脱アルキル化反応は適用できない。さらに、アルカリ
性試剤を用いた脱アルキル化反応では、加溶媒分解や塩
基による副反応が生じ、水素化還元反応では原料に硫黄
原子等触媒毒となる部分が存在する場合は反応を達成で
きない等の問題がある。これに加えて、中性又は塩基性
条件下での公知の脱アルキル化反応は、いずれもシアン
化合物の様な毒性の強い化合物や有機硫黄化合物の様な
激しい臭いを発する化合物を使用するため、工業上安全
にサリチル酸誘導体を製造することは非常に困難を伴
う。そのため、ベンゼン環上の２−メトキシ基以外の他
の置換基に影響を及ぼさず、また副反応を起こすことな
く、さらに毒性・臭いの強い化合物を使用することな
く、位置選択的に２−メトキシ基の脱メチル化が進行
し、サリチル酸誘導体を効率良く製造する方法が望まれ
ていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記実情
に鑑み鋭意研究を行なった結果、サリチル酸誘導体の製
造において、サリチル酸類の２−ヒドロキシ基を保護し
た後にアミノ基を有する化合物と反応させて得られた２
−置換ベンズアミド化合物に対し、アミンを作用させる
ことにより、ベンゼン環上の他の置換基に影響を及ぼさ
ず、また、ベンゼン環上以外に置換基がある場合でもそ
の置換基に影響を及ぼさず、さらに副反応を起こすこと
なく選択的に２−保護ヒドロキシ基が脱保護され、ヒド
ロキシ基に変換されることを見いだし、本発明を完成し
た。
に鑑み鋭意研究を行なった結果、サリチル酸誘導体の製
造において、サリチル酸類の２−ヒドロキシ基を保護し
た後にアミノ基を有する化合物と反応させて得られた２
−置換ベンズアミド化合物に対し、アミンを作用させる
ことにより、ベンゼン環上の他の置換基に影響を及ぼさ
ず、また、ベンゼン環上以外に置換基がある場合でもそ
の置換基に影響を及ぼさず、さらに副反応を起こすこと
なく選択的に２−保護ヒドロキシ基が脱保護され、ヒド
ロキシ基に変換されることを見いだし、本発明を完成し
た。
【０００５】即ち、本発明は一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
【０００７】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又
は異なって水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基を示し、Ｒ５はヒドロキシ基、−Ｎ
Ｈ−Ｒ ６（Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、水酸基、又は低級アルコキシ基、ニトロ基、
低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシル基が
置換していてもよいフェニル基若しくはピリジル基を示
す。）で表される基を示す。］で表される２−メトキシ
安息香酸化合物とアミンを、極性溶媒の存在下又は無溶
媒下で、８０℃から２００℃の範囲の温度条件下で反応
させることを特徴とする、一般式（II）
は異なって水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基を示し、Ｒ５はヒドロキシ基、−Ｎ
Ｈ−Ｒ ６（Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、水酸基、又は低級アルコキシ基、ニトロ基、
低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシル基が
置換していてもよいフェニル基若しくはピリジル基を示
す。）で表される基を示す。］で表される２−メトキシ
安息香酸化合物とアミンを、極性溶媒の存在下又は無溶
媒下で、８０℃から２００℃の範囲の温度条件下で反応
させることを特徴とする、一般式（II）
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及
びＲ６は前記と同意義を示す。）で表されるサリチル酸
誘導体の製造法に関する。
びＲ６は前記と同意義を示す。）で表されるサリチル酸
誘導体の製造法に関する。
【００１０】本発明において、「低級」とは炭素数１〜
６の直鎖、分枝状又は環状の炭素鎖を意味する。したが
って、「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直
鎖、分枝状又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−
ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、１−メチルブ
チル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、tert−
ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチ
ル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキ
シル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチ
ルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブ
チル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチル
ブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチ
ルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−
１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピ
ル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２
−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。このうち、より好ましい低級アルキル基は炭素数
１〜３の直鎖又は分枝状のアルキル基である。
６の直鎖、分枝状又は環状の炭素鎖を意味する。したが
って、「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直
鎖、分枝状又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−
ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、１−メチルブ
チル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、tert−
ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチ
ル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキ
シル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチ
ルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブ
チル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチル
ブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチ
ルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−
１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピ
ル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２
−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。このうち、より好ましい低級アルキル基は炭素数
１〜３の直鎖又は分枝状のアルキル基である。
【００１１】また、「低級アルコキシ基」としては、炭
素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基、例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、シクロプ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、シクロ
ブトキシ基、ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ
基、２−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、te
rt−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ
基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、
シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチ
ルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３
−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１
−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−
ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、
１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキ
シ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチル
ブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１
−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリ
メチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキ
シ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このう
ち、より好ましい低級アルコキシ基は炭素数１〜３の直
鎖又は分枝状のアルコキシ基である。
素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基、例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、シクロプ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、シクロ
ブトキシ基、ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ
基、２−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、te
rt−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ
基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、
シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチ
ルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３
−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１
−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−
ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、
１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキ
シ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチル
ブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１
−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリ
メチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキ
シ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このう
ち、より好ましい低級アルコキシ基は炭素数１〜３の直
鎖又は分枝状のアルコキシ基である。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の製造法によるサリチル酸
誘導体の製造は、例えば以下の様にして行われる。
誘導体の製造は、例えば以下の様にして行われる。
【００１３】即ち、原料の２−メトキシ安息香酸化合物
（Ｉ）とアミンを混合し、加熱撹拌することにより、目
的とするサリチル酸誘導体（II）を製造することができ
る。反応は通常、極性溶媒の存在下又は非存在下で、８
０℃から２００℃の温度範囲で行われるが、特に１２０
℃から１６０℃の範囲が好ましい。極性溶媒としては、
公知のものを適宜選択して使用することができ、必要に
応じて溶媒の２種以上を混合して使用することができる
が、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エチレング
リコール、プロピレングリコール等が好ましく、さらに
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。ア
ミンとしては、公知のものを適宜選択して使用すること
ができ、必要に応じてアミンの２種以上を混合して使用
することができるが、中でも２級アミンが好ましく、さ
らにはジブチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジ
アミンもしくはピペラジン又はこれらの２種以上の混合
物がより好ましく用いられる。アミンの添加量は通常、
原料の２−メトキシ安息香酸化合物（Ｉ）に対し、０．
５〜１００倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量を加
えて行う。反応後は濾取、洗浄、結晶化、再結晶、抽出
等の通常の化学操作を適宜行うことにより単離精製さ
れ、所望により有機酸や無機酸の付加塩、溶媒和物等と
することができる。
（Ｉ）とアミンを混合し、加熱撹拌することにより、目
的とするサリチル酸誘導体（II）を製造することができ
る。反応は通常、極性溶媒の存在下又は非存在下で、８
０℃から２００℃の温度範囲で行われるが、特に１２０
℃から１６０℃の範囲が好ましい。極性溶媒としては、
公知のものを適宜選択して使用することができ、必要に
応じて溶媒の２種以上を混合して使用することができる
が、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エチレング
リコール、プロピレングリコール等が好ましく、さらに
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。ア
ミンとしては、公知のものを適宜選択して使用すること
ができ、必要に応じてアミンの２種以上を混合して使用
することができるが、中でも２級アミンが好ましく、さ
らにはジブチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジ
アミンもしくはピペラジン又はこれらの２種以上の混合
物がより好ましく用いられる。アミンの添加量は通常、
原料の２−メトキシ安息香酸化合物（Ｉ）に対し、０．
５〜１００倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量を加
えて行う。反応後は濾取、洗浄、結晶化、再結晶、抽出
等の通常の化学操作を適宜行うことにより単離精製さ
れ、所望により有機酸や無機酸の付加塩、溶媒和物等と
することができる。
【００１４】本発明の製造法によると、２−メトキシ基
以外にエステル基や低級アルコキシ基等を化合物中に有
する２−メトキシ安息香酸化合物（Ｉ）を用いて本発明
の製造法を行った場合でも、これらの２−メトキシ基以
外の基に反応は進行せず、位置選択的に２−脱メチル化
反応が起こるので、エステル基やアルコキシ基等、従来
の脱アルキル化反応により影響を受ける置換基が存在す
る化合物においても選択的に、収率良く目的のサリチル
酸誘導体（II）を製造することができる。
以外にエステル基や低級アルコキシ基等を化合物中に有
する２−メトキシ安息香酸化合物（Ｉ）を用いて本発明
の製造法を行った場合でも、これらの２−メトキシ基以
外の基に反応は進行せず、位置選択的に２−脱メチル化
反応が起こるので、エステル基やアルコキシ基等、従来
の脱アルキル化反応により影響を受ける置換基が存在す
る化合物においても選択的に、収率良く目的のサリチル
酸誘導体（II）を製造することができる。
【００１５】本発明の製造法の応用例としては、例えば
従来、サリチル酸を原料としてそのカルボキシル基が置
換された目的物を製造しようとする場合に、縮合剤、ハ
ロゲン化剤によりカルボキシル基を活性化する必要があ
るが、その際に重合等の反応が起こるため目的物の製造
が困難であったが、(1)サリチル酸の水酸基をメチル化
する、(2)カルボキシル基に対して置換反応を行う、(3)
本発明の製造法により脱メチル化する、といった操作を
行うことにより、効率良く目的物を製造することができ
る。
従来、サリチル酸を原料としてそのカルボキシル基が置
換された目的物を製造しようとする場合に、縮合剤、ハ
ロゲン化剤によりカルボキシル基を活性化する必要があ
るが、その際に重合等の反応が起こるため目的物の製造
が困難であったが、(1)サリチル酸の水酸基をメチル化
する、(2)カルボキシル基に対して置換反応を行う、(3)
本発明の製造法により脱メチル化する、といった操作を
行うことにより、効率良く目的物を製造することができ
る。
【００１６】
【実施例】以下に本発明の製造法を実施例をあげて詳述
するが、本発明はこれに限定されるものではない。
するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１７】実施例１ ４−メトキシサリチル酸の製造 原料として２，４−ジメトキシ安息香酸５００mg、アミ
ンとしてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７２０mg
及び溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５mlの混
合液をアルゴンガス雰囲気下、１５５℃に加熱し、同温
で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ
塩酸２０mlを加え析出物を濾取した。濾取物を水で洗浄
し、乾燥することにより、標記化合物４１０mgを得た。
収率８９％。 製造物の融点：１５８℃
ンとしてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７２０mg
及び溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５mlの混
合液をアルゴンガス雰囲気下、１５５℃に加熱し、同温
で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ
塩酸２０mlを加え析出物を濾取した。濾取物を水で洗浄
し、乾燥することにより、標記化合物４１０mgを得た。
収率８９％。 製造物の融点：１５８℃
【００１８】以下、原料、アミン、溶媒及び反応時間
（撹拌時間）を必要に応じて設定し、実施例１と同様の
操作を行い、実施例２〜２５の化合物を製造した。
（撹拌時間）を必要に応じて設定し、実施例１と同様の
操作を行い、実施例２〜２５の化合物を製造した。
【００１９】実施例２ ２−［Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベン
ゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−
チアゾールの製造 ＜原料＞２−［Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チ
アゾール、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジア
ミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応
時間＞１時間、＜製造物の収率＞６５％、＜製造物の融
点＞１９３℃
ゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−
チアゾールの製造 ＜原料＞２−［Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チ
アゾール、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジア
ミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応
時間＞１時間、＜製造物の収率＞６５％、＜製造物の融
点＞１９３℃
【００２０】実施例３ ２−［Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベン
ゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−
チアゾールの製造 ＜原料＞２−［Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チ
アゾール、＜アミン＞ジブチルアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、＜製造
物の収率＞９１％、＜製造物の融点＞１９３℃
ゾイル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−
チアゾールの製造 ＜原料＞２−［Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）アミノ］−４−エトキシカルボニル−１，３−チ
アゾール、＜アミン＞ジブチルアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、＜製造
物の収率＞９１％、＜製造物の融点＞１９３℃
【００２１】実施例４ Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベ
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジア
ミン、＜溶媒＞ジメチルスルホキシド、＜反応時間＞５
時間、＜製造物の収率＞８８％、＜製造物の融点＞１５
４℃
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジア
ミン、＜溶媒＞ジメチルスルホキシド、＜反応時間＞５
時間、＜製造物の収率＞８８％、＜製造物の融点＞１５
４℃
【００２２】実施例５ Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベ
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジア
ミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、＜反応
時間＞５時間、＜製造物の収率＞６８％、＜原料回収率
＞３１．５％、＜製造物の融点＞１５４℃
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジア
ミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、＜反応
時間＞５時間、＜製造物の収率＞６８％、＜原料回収率
＞３１．５％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２３】実施例６ Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベ
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジア
ミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応
時間＞４時間、＜製造物の収率＞９７％、＜製造物の融
点＞１５４℃
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジア
ミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応
時間＞４時間、＜製造物の収率＞９７％、＜製造物の融
点＞１５４℃
【００２４】比較例１ Ａ．Ｍ．Ｂｅｒｎａｒｄらの方法（Synthesis.287(198
9)）に従って、Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキ
シベンズアミド２．００ｇ、塩化リチウム８８６mg及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlを混合した。氷に
あけ、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
で精製して、Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−
ヒドロキシベンズアミド１．２２３ｇ（収率６４％）及
びＮ−フェニル−２，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ
ベンズアミド２２０mg（収率１２％、融点：１３８℃）
を得た。したがって、この方法ではベンゼン環上の２位
のメトキシ基が脱メチル化されず、４位のメトキシ基が
脱メチル化された副生成物が得られた。
9)）に従って、Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキ
シベンズアミド２．００ｇ、塩化リチウム８８６mg及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlを混合した。氷に
あけ、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
で精製して、Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−
ヒドロキシベンズアミド１．２２３ｇ（収率６４％）及
びＮ−フェニル−２，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ
ベンズアミド２２０mg（収率１２％、融点：１３８℃）
を得た。したがって、この方法ではベンゼン環上の２位
のメトキシ基が脱メチル化されず、４位のメトキシ基が
脱メチル化された副生成物が得られた。
【００２５】実施例７ Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベ
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞エチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製
造物の収率＞７３％、＜原料回収率＞２３．０％、＜製
造物の融点＞１５４℃
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞エチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製
造物の収率＞７３％、＜原料回収率＞２３．０％、＜製
造物の融点＞１５４℃
【００２６】実施例８ Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベ
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞Ｎ−メチルエチレンジアミン、＜
溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４
時間、＜製造物の収率＞７７％、＜原料回収率＞１８．
７％、＜製造物の融点＞１５４℃
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞Ｎ−メチルエチレンジアミン、＜
溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞４
時間、＜製造物の収率＞７７％、＜原料回収率＞１８．
７％、＜製造物の融点＞１５４℃
【００２７】実施例９ Ｎ−フェニル−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベ
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞３０
％、＜原料回収率＞６５．０％、＜製造物の融点＞１５
４℃
ンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２，４，５−トリメトキシベン
ズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率＞３０
％、＜原料回収率＞６５．０％、＜製造物の融点＞１５
４℃
【００２８】実施例１０ Ｎ−メチル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド、＜ア
ミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、
＜製造物の収率＞５５％、＜製造物の融点＞８６℃
ミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時間、
＜製造物の収率＞５５％、＜製造物の融点＞８６℃
【００２９】実施例１１ Ｎ−メチル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド、＜ア
ミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンジアミン、＜溶媒
＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時
間、＜製造物の収率＞４８％、＜製造物の融点＞８６℃
ミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンジアミン、＜溶媒
＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時
間、＜製造物の収率＞４８％、＜製造物の融点＞８６℃
【００３０】実施例１２ Ｎ−フェニル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２−メトキシベンズアミド、＜
アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒
＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時
間、＜製造物の収率＞５３％、＜製造物の融点＞７０℃
アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒
＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時間＞６時
間、＜製造物の収率＞５３％、＜製造物の融点＞７０℃
【００３１】実施例１３ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシベンズ
アミドの製造 ＜原料＞Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メトキシ
ベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレン
ジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜
反応時間＞３．５時間、＜製造物の収率＞６２％、＜製
造物の融点＞１５７℃
アミドの製造 ＜原料＞Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メトキシ
ベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレン
ジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜
反応時間＞３．５時間、＜製造物の収率＞６２％、＜製
造物の融点＞１５７℃
【００３２】実施例１４ Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−ヒドロ
キシベンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２
−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチ
ルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、＜反応時間＞３時間、＜製造物の収率＞８２
％、＜製造物の融点＞１４６℃
キシベンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２
−メトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジメチ
ルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、＜反応時間＞３時間、＜製造物の収率＞８２
％、＜製造物の融点＞１４６℃
【００３３】実施例１５ Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−
２，４−ジメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’
−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、＜反応時間＞３時間、＜製造物の収率
＞８７％、＜製造物の融点＞１９３℃
キシ−４−メトキシベンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−
２，４−ジメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’
−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、＜反応時間＞３時間、＜製造物の収率
＞８７％、＜製造物の融点＞１９３℃
【００３４】実施例１６ Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−ヒドロ
キシ−５−メトキシベンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−
２，５−ジメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’
−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率
＞８４％、＜製造物の融点＞２０１℃
キシ−５−メトキシベンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−
２，５−ジメトキシベンズアミド、＜アミン＞Ｎ，Ｎ’
−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、＜反応時間＞４時間、＜製造物の収率
＞８４％、＜製造物の融点＞２０１℃
【００３５】実施例１７ サリチル酸の製造 ＜原料＞２−メトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞７
８％、＜製造物の融点＞１５８℃
メチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の収率＞７
８％、＜製造物の融点＞１５８℃
【００３６】実施例１８ ５−メトキシサリチル酸の製造 ＜原料＞２，５−ジメトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，
Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の
収率＞８７％、＜製造物の融点＞１４２℃
Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の
収率＞８７％、＜製造物の融点＞１４２℃
【００３７】実施例１９ ３−メトキシサリチル酸の製造 ＜原料＞２，３−ジメトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，
Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の
収率＞８７％、＜製造物の融点＞１５０℃
Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、＜反応時間＞１時間、＜製造物の
収率＞８７％、＜製造物の融点＞１５０℃
【００３８】実施例２０ ３−メトキシサリチル酸の製造 ＜原料＞２，３−ジメトキシ安息香酸＜アミン＞Ｎ，
Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞なし、＜反
応時間＞０．５時間、＜製造物の収率＞８６％、＜製造
物の融点＞１５０℃
Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、＜溶媒＞なし、＜反
応時間＞０．５時間、＜製造物の収率＞８６％、＜製造
物の融点＞１５０℃
【００３９】実施例２１ サリチル酸の製造 ＜原料＞２−メトキシ安息香酸、＜アミン＞ピペラジ
ン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時
間＞１時間、＜製造物の収率＞８４％、＜製造物の融点
＞１６０℃
ン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応時
間＞１時間、＜製造物の収率＞８４％、＜製造物の融点
＞１６０℃
【００４０】実施例２２ ２−ヒドロキシベンズアミドの製造 ＜原料＞２−メトキシベンズアミド、＜アミン＞ピペラ
ジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応
時間＞８時間、＜製造物の収率＞７４％、＜製造物の融
点＞１４２℃
ジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、＜反応
時間＞８時間、＜製造物の収率＞７４％、＜製造物の融
点＞１４２℃
【００４１】実施例２３ Ｎ−メチル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド、＜ア
ミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、＜反応時間＞１３時間、＜製造物の収率＞６７
％、＜製造物の融点＞８８℃
ミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、＜反応時間＞１３時間、＜製造物の収率＞６７
％、＜製造物の融点＞８８℃
【００４２】実施例２４ Ｎ−フェニル−２−ヒドロキシベンズアミドの製造 ＜原料＞Ｎ−フェニル−２−メトキシベンズアミド、＜
アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、＜反応時間＞５時間、＜製造物の収率＞９５
％、＜製造物の融点＞１３５℃
アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、＜反応時間＞５時間、＜製造物の収率＞９５
％、＜製造物の融点＞１３５℃
【００４３】実施例２５ （４−メトキシメトキシ）サリチル酸の製造 ＜原料＞４−メトキシメトキシ−２−メトキシ安息香
酸、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、＜反応時間＞０．５時間、＜製造物の収
率＞９３％、＜製造物の融点＞１４３℃
酸、＜アミン＞ピペラジン、＜溶媒＞Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、＜反応時間＞０．５時間、＜製造物の収
率＞９３％、＜製造物の融点＞１４３℃
【００４４】比較例２ 原料をＮ−メチル−４−メトキシベンズアミド、アミン
をＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、溶媒をＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、反応時間を６時間として実施
例１の操作を行った結果、反応は進行しなかった。
をＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、溶媒をＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、反応時間を６時間として実施
例１の操作を行った結果、反応は進行しなかった。
【００４５】以上より、本発明の製造法は従来法と比較
して、ベンゼン環上に他にメトキシ基が置換していて
も、位置選択的に２位のメトキシ基のみが脱メチル化さ
れることがわかる。
して、ベンゼン環上に他にメトキシ基が置換していて
も、位置選択的に２位のメトキシ基のみが脱メチル化さ
れることがわかる。
【００４６】
【発明の効果】本発明の製造法は、従来の製造法と比
べ、簡便であり、高選択的に目的とするサリチル酸誘導
体を収率良く得ることができるので、操作性、経済性に
優れ、工業的に有用である。
べ、簡便であり、高選択的に目的とするサリチル酸誘導
体を収率良く得ることができるので、操作性、経済性に
優れ、工業的に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 277/56 Ｃ０７Ｄ 277/56 (72)発明者 永野 英一 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 石井 克幸 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 中尾 竜 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なって水
素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を示し、Ｒ５はヒドロキシ基、−ＮＨ−Ｒ ６（Ｒ
６は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基、又は低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルコキ
シカルボニル基若しくはカルボキシル基が置換していて
もよいフェニル基若しくはピリジル基を示す。）で表さ
れる基を示す。］で表される２−メトキシ安息香酸化合
物とアミンを、極性溶媒の存在下又は無溶媒下で、８０
℃から２００℃の範囲の温度条件下で反応させることを
特徴とする、一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同意義を示す。）で表されるサリチル酸誘導体の製造
法。 - 【請求項２】 アミンが２級アミンである請求項１記載
の製造法。 - 【請求項３】 アミンがジブチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルエチレンジアミンもしくはピペラジン又はこれら
の２種以上の混合物である請求項１又は２記載の製造
法。 - 【請求項４】 極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドである請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】 反応温度が１２０℃から１６０℃の範囲
である請求項１記載の製造法。
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|---|---|---|---|
| JP35446099A JP4427850B2 (ja) | 1998-12-18 | 1999-12-14 | サリチル酸誘導体の製造法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36012098 | 1998-12-18 | ||
| JP10-360120 | 1998-12-18 | ||
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|---|---|
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Family
ID=26580065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP35446099A Expired - Fee Related JP4427850B2 (ja) | 1998-12-18 | 1999-12-14 | サリチル酸誘導体の製造法 |
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|---|---|
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005040242A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-06 | Zonglai Liu | Color developer resin composition, its emulsion and its preparing process |
| WO2006022252A1 (ja) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノチアゾール誘導体の製造法及び製造中間体 |
| CN105924406A (zh) * | 2016-05-04 | 2016-09-07 | 河北国龙制药有限公司 | 一种盐酸阿考替胺的制备方法 |
-
1999
- 1999-12-14 JP JP35446099A patent/JP4427850B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005040242A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-06 | Zonglai Liu | Color developer resin composition, its emulsion and its preparing process |
| WO2006022252A1 (ja) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノチアゾール誘導体の製造法及び製造中間体 |
| EP2269997A2 (en) | 2004-08-23 | 2011-01-05 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate |
| EP2269975A2 (en) | 2004-08-23 | 2011-01-05 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate |
| EP2275415A2 (en) | 2004-08-23 | 2011-01-19 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate |
| CN101006040B (zh) * | 2004-08-23 | 2011-07-27 | 泽里新药工业株式会社 | 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体 |
| JP4844395B2 (ja) * | 2004-08-23 | 2011-12-28 | ゼリア新薬工業株式会社 | アミノチアゾール誘導体の製造法及び製造中間体 |
| JP2012006958A (ja) * | 2004-08-23 | 2012-01-12 | Zeria Pharmaceutical Co Ltd | アミノチアゾール誘導体の製造法及び製造中間体 |
| JP2012236863A (ja) * | 2004-08-23 | 2012-12-06 | Zeria Pharmaceutical Co Ltd | アミノチアゾール誘導体の製造法及び製造中間体 |
| JP2012250993A (ja) * | 2004-08-23 | 2012-12-20 | Zeria Pharmaceutical Co Ltd | アミノチアゾール誘導体の製造法及び製造中間体 |
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| US8772528B2 (en) | 2004-08-23 | 2014-07-08 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate |
| US8841461B2 (en) | 2004-08-23 | 2014-09-23 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate |
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| CN105924406A (zh) * | 2016-05-04 | 2016-09-07 | 河北国龙制药有限公司 | 一种盐酸阿考替胺的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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