JP2000239274A - 新規ナフチリジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】タキキニン受容体拮抗剤として高い活性を示す
新規ナフチリジン誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】例えば下記一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃ が独立に、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリ
ール基、アミノ基等を示し、Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれハ
ロゲン原子を示す。］で表される化合物に、カルボン酸
誘導体などのアシル化剤を反応させることにより、タキ
キニン受容体拮抗剤として高い活性を示す新規ナフチリ
ジン誘導体を効率良く製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、タキキニン受容体
拮抗作用、特にニューロキニンＡ受容体（ＮＫ−２受容
体）拮抗作用を有する新規ナフチリジン誘導体の製造
法、該製造法に用いる中間体及び該中間体の製造法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】従来から、各タイプのタキキニン受容体
に拮抗する化合物が報告されている。例えば特開平４−
２６１１５５号公報には、ニューロキニン受容体（特に
ＮＫ−２受容体）拮抗作用を有する化合物が記載されて
いる。更に、特開平５−１４０１０３号公報には、サブ
スタンスＰ、ニューロキニンＡまたはニューロキニンＢ
受容体拮抗作用を有する化合物が記載されている。これ
らの化合物は、ピペリジン環などの窒素原子を含む単環
を有しているが、ナフチリジン環を有する化合物は記載
されていない。一方、ナフチリジン環を有する化合物と
しては、例えば特開昭５８−５７３７９号公報には、抗
めまい作用を有するナフチリジン化合物が記載されてい
る。しかしながら、これらナフチリジン環を有する化合
物がダキキニン受容体拮抗作用を有することは従来全く
報告されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、タキキニン
受容体拮抗薬として高い活性を示す新規ナフチリジン誘
導体の新規製造法、該製造法に用いる中間体及び該中間
体の製造法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、ナフチリジン環を基本骨格とした新規ナフ
チリジン誘導体が優れたタキキニン受容体拮抗作用等を
有し、医薬として十分に満足できることを見出した。さ
らにその製造法についても研究を行い、工業化に十分耐
えられる方法を見出し、これらに基づいて本発明を完成
した。

【０００５】本発明の新規ナフチリジン誘導体は不斉炭
素原子を有するため単一の光学活性体、あるいはラセミ
体として存在し、それぞれがタキキニン受容体拮抗剤と
して優れた活性を有する化合物である。また本発明の新
規ナフチリジン誘導体の一部は、他の一部の本発明のナ
フチリジン誘導体の合成中間体として用いることができ
るものである。

【０００６】本発明の新規ナフチリジン誘導体の光学活
性体は、必要ならば、例えばその中間体を光学分割する
ことにより容易に得ることが出来る。すなわち、合成中
間体のラセミ体に、光学活性なアミンを作用させること
により生成したジアステレオマー塩はその物理化学的性
質の差を利用する等の方法により光学分割することがで
き、さらには、異性化晶出法を用いることにより、通常
の光学分割より優れた収率で目的とする中間体の光学活
性体を得ることができる。かかる光学活性体をもちいる
ことにより、本発明の新規ナフチリジン誘導体の光学活
性体を効率よく得ることができる。本発明は、上記知見
により完成されたものである。すなわち、以下の(ｉ)〜
（xｉｘ）に関する。 （ｉ）下記一般式（１）

【０００７】

【化１０】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、それぞれ独立に、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、
ヘテロアリール基、アミノ基またはハロゲン原子を示
し、あるいはＲ₁とＲ₂もしくはＲ₂とＲ₃が、一緒になっ
て、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して、窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれつヘテロ原子を
１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、該環状基
は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチ
ル基から選択される置換基を有していてもよく、Ｘ₁及
びＸ₂は、それぞれハロゲン原子を示す。］で表される
化合物に、下記一般式（２）

【０００８】

【化１１】 ［式中、Ｙは、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から
選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリー
ル基を示し、Ｚは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
ルカルボニルオキシ基またはアリールカルボニルオキシ
基を示す。］で表される化合物を縮合反応させることに
より、下記一般式（３）

【０００９】

【化１２】 ［Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ₁、Ｘ₂及びＹは、上記定義に同じ
である。］で表される化合物を製造することからなる、
新規ナフチリジン誘導体の製造法。

【００１０】(ii)一般式（１）において、Ｒ₁とＲ₂が、
一緒になって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介
して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、
該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基及びトリフル
オロメチル基から選択される置換基を有していてもよ
く、Ｒ₃は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、アリール基、アミノ基またはハロゲン原子を示
す、上記（ｉ）記載の製造法。

【００１１】（ｉｉｉ）一般式（１）において、Ｒ₁と
Ｒ₂が一緒になって、炭素原子２〜５のアルキレン基ま
たは２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成し、
該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置換
基を有していてもよく、Ｒ₃が水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはハ
ロゲン原子を示し、一般式（２）において、Ｙは、ハロ
ゲン原子及び低級アルコキシ基から選択される１〜３個
の置換基を有していてもよいフェニル基を示す、上記
（ｉ）記載の製造法。

【００１２】（ｉｖ）一般式（１）において、Ｒ₁とＲ₂
が、一緒になって、ブチレン基またはブテニレン基を介
して環状基を形成し、Ｒ₃は、水素原子、アリール基、
アミノ基またはハロゲン原子を示し、一般式（２）にお
いて、Ｙがフェニル基を示す、上記（ｉ）記載の製造
法。

【００１３】（ｖ）下記一般式（３）’

【化１３】 ［式中、Ｒ₁’、Ｒ₂’及びＲ₃’は、それぞれ独立に、
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリー
ル基、ヘテロアリール基、アミノ基またはハロゲン原子
を示し、あるいはＲ₁’とＲ₂’もしくはＲ₂’とＲ₃’
が、一緒になって飽和または不飽和の炭素−炭素結合介
して、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテ
ロ原子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、該
環状基は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリー
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオ
ロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、
かつＲ ₁’、Ｒ₂’及びＲ₃’の少なくとも一つはアミノ
基を示し、Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれハロゲン原子示し、
Ｙは、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択され
る１〜３個の置換基を有していてもよいアリール基を示
す。］で表される化合物のアミノ基をアシル化して、一
般式（３）”

【００１４】

【化１４】 ［式中、Ｒ₁”、Ｒ₂”及びＲ₃”は、それぞれ独立に、
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリー
ル基、ヘテロアリール基またはハロゲン原子を示し、あ
るいはＲ₁”とＲ₂”もしくはＲ₂”とＲ₃”が、一緒にな
って、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して、窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子
を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、該環状基
は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチ
ル基から選択される置換基を有していてもよく、かつＲ
₁”、Ｒ₂”及びＲ₃”の少なくとも一つは、低級アルキ
ルカルボニルアミノ基またはアリールカルボニルアミノ
基を示し、Ｘ₁、Ｘ₂及びＹは上記定義に同じである。］
で表される化合物を製造することからなる、新規ナフチ
リジン誘導体の製造法。

【００１５】(vi)一般式（３）’においてＲ₁’とＲ₂’
が、一緒になって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合
を介して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
るヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成
し、該環状基は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロ
アリール基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリ
フルオロメチル基から選択される置換基を有していても
よく、Ｒ₃’は、アミノ基を示し、一般式（３）”にお
いて、Ｒ₁”とＲ₂”が一緒になって、飽和または不飽和
の炭素−炭素結合を介して、窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでいても
よい環状基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、ア
リール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置換
基を有していてもよく、Ｒ₃”は、低級アルキルカルボ
ニルアミノ基またはアリールカルボニルアミノ基を示す
、上記(v)記載の製造法。

【００１６】(vii)一般式（３）’において、Ｒ₁’とＲ
₂’が、一緒なって、炭素原子数２〜５のアルキレン基
または炭素原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状
基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選
択される置換基を有していてもよく、Ｒ₃’はアミノ基
を示し、Ｙがハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選
択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル
基を示し、一般式（３）”において、Ｒ₁”とＲ₂”が一
緒になって、炭素原子数２〜５のアルキレン基または炭
素原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成
し、該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される
置換基を有していてもよく、Ｒ₃”は、低級アルキルカ
ルボニルアミノ基を示す 、上記(v)記載の製造法。

【００１７】(viii)一般式（３）’において、Ｒ₁’と
Ｒ₂’が、一緒になって、ブチレン基またはブテニレン
基を介して環状基を形成し、Ｒ₃’はアミノ基を示し、
Ｙがフェニル基を示し、一般式（３）”において、
Ｒ₁”とＲ₂”が一緒になって、ブチレン基、またはブテ
ニレン基を介して環状基を形成し、Ｒ₃”は、低級アル
キルカルボニルアミノ基を示す (v)記載の製造法。

【００１８】(ix)下記一般式（４）

【化１５】 ［式中、Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれハロゲン原子を示し、
Ｒ₄は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を
示す。］で表される３−（３，４−ジハロゲノフェニ
ル）プロピオン酸誘導体のラセミ体、光学活性体または
その塩。

【００１９】（ｘ）Ｘ₁及びＸ₂が、それぞれ塩素原子を
示し、Ｒ₄は、アリール基で置換されていてもよい炭素
原子数１〜５のアルキル基を示す、上記(ix)記載の化合
物。 （ｘｉ）光学活性なアミンとの塩である、上記（ｉｘ）
または（ｘ）に記載の化合物。 （ｘｉｉ）光学活性なアミンが、置換基を有していても
良い１−アリ−ルエチルアミンである、上記（ｘｉ）記
載の化合物。

【００２０】（ｘｉｉｉ）光学活性なアミンが（Ｓ）−
または（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−ま
たは（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）
−または（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐートリ
ル）エチルアミン、あるいは、（Ｓ）−または（Ｒ）−
Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンである上記
（ｘｉｉ）記載の化合物。

【００２１】（ｘｉｖ）一般式（４）

【化１６】 ［式中、Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれハロゲン原子を示し、
Ｒ₄は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
子又は硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示
す。］で表される３−（３，４−ジハロゲノフェニル）
プロピオン酸誘導体のラセミ体に、光学活性なアミンを
作用させて、生成したジアステレオマー塩を光学分割
し、得られた光学活性なジアステレオマー塩を分解する
ことからなる、光学活性な３−（３，４−ジハロゲノフ
ェニル）プロピオン酸誘導体の製造法。

【００２２】（ｘｖ）Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれ塩素原子
を示し、Ｒ₄は、アリール基で置換されていてもよい炭
素原子数１〜５のアルキル基示す、上記（ｘｉｖ）記載
の製造法。 （ｘｖｉ）光学活性なアミンが置換基を有していても良
い１−アリ−ルエチルアミンである上記(ｘｉｖ)または
（ｘｖ）記載の製造法。

【００２３】（ｘｖｉｉ）光学活性なアミンが（Ｓ）−
または（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−ま
たは（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）
−または（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐートリ
ル）エチルアミン、あるいは（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ
−ベンジル−１−フェニルエチルアミンである上記（ｘ
ｖｉ）記載の製造法。

【００２４】（ｘｖｉｉｉ）一般式（５）

【化１７】 ［式中、Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれハロゲン原子を示し、
Ｒ₄は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を
示す。］で表される化合物にアルキル化反応を行つて、
一般式（４）

【００２５】

【化１８】 ［式中、Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれハロゲン原子を示し、
Ｒ₄は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を
示す。］で表される化合物を得ることからなる、３−
（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘導体の
製造法。

【００２６】（ｘｉｘ）非プロトン性極性溶媒中におい
て強塩基の存在下、−４０℃から＋２５℃の温度下アル
カリ金属ハロゲノ酢酸塩で処理することによる上記（ｘ
ｖｉｉｉ）記載の製造法。

【００２７】

【発明の実施の形態】本発明において、低級アルキル基
とは、好ましくは、炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分
岐鎖のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基，
ｎ−プロピル基、イソプロピル基，ｎ−ブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることがで
きる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基、エ
チル基を挙げることができる。

【００２８】本発明において低級アルコキシ基とは、好
ましくは、炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のア
ルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、
イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げること
ができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキシ
基、エトキシ基を挙げることができる。本発明において
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子お
よびヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子である。

【００２９】本発明においてアリール基とは、好ましく
は、炭素原子数６〜１４のアリール基であり、例えばフ
ェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、
フェナントリル基等を挙げることができる。これらのう
ち、好ましい基としてはフェニル基、ナフチル基を挙げ
ることができる。本発明においてヘテロアリール基と
は、好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれるヘテロ原子を１〜５個、好ましくは１〜２個
含む不飽和の５〜７員環である。具体的には、チエニ
ル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリジミニル、ピリダ
ジニル等が挙げられる。

【００３０】本発明において炭素原子数２〜５のアルキ
レン基とは、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、
ペンチレン基等を挙げることができる。本発明において
炭素原子数２〜５のアルケニレン基とは、エチニレン
基、プロペニレン基、ブチニレン基、ペンテニレン基等
を挙げることができる。本発明において低級アルキルカ
ルボニルオキシ基とは、上記した低級アルキル基にカル
ボニルオキシ基が結合したものである。本発明において
アリールカルボニルオキシ基とは、上記したアリール基
にカルボニルオキシ基が結合したものである。本発明に
おいて炭化水素残基とは、好ましくは、上記した炭素原
子数２〜５のアルキレン基、炭素原子数２〜５のアルケ
ニレン基、炭素原子数６〜１４のアリール基などであ
る。

【００３１】一般式（１）及び（３）においては、好ま
しくは、Ｒ₁とＲ₂は、一緒になって、飽和または不飽和
の炭素−炭素結合を介して、窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいても
よい環状基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、低
級アルコシキ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロ
ゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置換
基を有してもよい。Ｒ ₃は水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、アリール基、アミノ基、ハロゲン原
子等が好ましい。さらに好ましくは、Ｒ₁とＲ₂は、一緒
になって、炭素原子数２〜５のアルキレン基または炭素
原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成
し、該環状基は、上記の置換基を有していてもよい。最
も好ましくは、Ｒ₁とＲ₂は、一緒になって、ブチレン
基、またはブテニレン基を介して環状基を形成し、Ｒ₃
は水素原子、アリール基、アミノ基またはハロゲン原子
である。

【００３２】一般式（３）’において、好ましくは、Ｒ
₁’とＲ₂’は、一緒になって、飽和または不飽和の炭素
−炭素結合を介して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい環
状基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から
選択される置換基を有していてもよい。Ｒ₃’はアミノ
基が好ましい。さらに好ましくは、Ｒ₁’とＲ₂’は一緒
になって、炭素原子数２〜５のアルキレン基または炭素
原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成
し、該環状基は、低級アルキル基、低級アルコシキ基、
ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される
置換基を有していてもよい。最も好ましくは、Ｒ₁’と
Ｒ₂’は、一緒になって、ブチレン基、またはブテニレ
ン基を形成する。

【００３３】一般式（３）”においては、好ましくは、
Ｒ₁”とＲ₂”は、一緒になって、飽和または不飽和の炭
素−炭素結合を介して、窒素原子、酸素原子及び、硫黄
原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよ
い環状基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲ
ン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置換基
を有してもよい。Ｒ₃”は、低級アルキルカルボニルア
ミノ基またはアリールカルボニルアミノ基が好ましい。
さらには、Ｒ１”とＲ２”は、一緒になって、炭素原子
数２〜５のアルキレン基または炭素原子数２〜５のアル
ケニレン基を介して環状基を形成し、該環状基は、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリ
フルオロメチル基から選択される置換基を有していても
よい。Ｒ₃”は低級アルキルカルボニルアミノ基が好ま
しい。最も好ましくは、Ｒ₁”とＲ₂”は、一緒になっ
て、ブチレン基またはブテニレン基を介して環状基を形
成し、Ｒ₃”が低級アルキルカルボニルアミノ基であ
る。

【００３４】一般式（４）および（５）のＲ₄におい
て、炭化水素残基の炭素原子数の好ましい範囲は１〜１
０であり、より好ましい範囲は１〜５である。該炭化水
素残基の置換基としては、例えば炭素原子数１〜５のア
ルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン、アリール基等が挙げ
られ、好ましくは、炭素原子数１〜５のアルコキシ基ま
たはアリール基である。好ましいＲ₄は、具体的にはメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル基等が挙げ
られるが、実用的にはメチル、エチル基、またはベンジ
ル基が好ましい。

【００３５】一般式（２）、（３）および（３）’にお
いては、好ましくは、Ｙは、ハロゲン原子及び低級アル
コキシ基から選択される１〜３個の置換基を有していて
もよいフェニル基であり、さらに好ましくはフェニル基
である。

【００３６】一般式（３）で表される化合物としては、
例えば以下のような化合物が挙げられる。 −ａ （±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ン −ｂ （−）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ン −ｃ（＋）−１０−アミノ− ２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ン

【００３７】−ａ （±）−２−［４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｂ （−）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン

【００３８】−ａ （±）−２−［４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１０−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｂ （−）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン

【００３９】−ａ （±）−２−［４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｂ （−）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン

【００４０】一般式（３）”で表される化合物として
は、例えば以下のような化合物番号の物が挙げられる。

【００４１】−ａ （±）−１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン −ｂ （−）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジン −ｃ （＋）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジン

【００４２】−ａ （±）−１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン −ｂ （−）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン

【００４３】−ａ （±）−１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン −ｂ（−）−１０−アセチルアミノ− ２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジフルオロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジフルオロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン

【００４４】−ａ （±）−２−［４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロ
フェニル）ブチル］−１０−ベンゾイルアミノ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジン −ｂ （−）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブ
チル］−１０−ベンゾイルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブ
チル］−１０−ベンゾイルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン

【００４５】本発明によって製造される新規ナフチリジ
ン誘導体は薬理学的に許容される塩として用いてもよ
い。このような塩としては、具体的には、塩酸、硫酸等
の鉱酸との塩；酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレ
イン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。
これらの塩は常法に従い製造することができる。

【００４６】次に本発明の製造法について詳細に説明す
る。本発明の一般式（３）および（３）”新規ナフチリ
ジン誘導体は、以下のスキーム１及び２に示される一般
的な合成法に従って製造することができる。

【００４７】

【化１９】

【００４８】スキーム１において、一般式（５）で表さ
れる化合物は、東京化成（東京）等で入手容易な一般式
（１０）で表される化合物と、ハロゲン化アルキル、ハ
ロゲン化ベンジル等のハロゲン化炭化水素化合物を、ア
ルコール（例えばメタノール、エタノールなど）、アセ
トン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で炭酸カリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基触媒
下、室温から加熱還流下で反応させることにより得るこ
とができる。または硫酸、塩酸などの酸触媒下、一般式
（１０）の化合物と対応するアルコール化合物（Ｒ₄Ｏ
Ｈ）を、非アルコール系有機溶媒中で室温から加熱還流
下で反応させることで得ることができる。

【００４９】一般式（５）の化合物を、非プロトン性極
性溶媒中強塩基の存在下、アルカリ金属ハロゲノ酢酸塩
でアルキル化することにより、一般式（４）で表される
化合物を得ることができる。非プロトン性極性溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノンなどが挙げられるが、中でもジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドが好ましく、ジメチルス
ルホキシドが特に好ましい。

【００５０】強塩基としては、水素化ナトリウム、ナト
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リ
チウム ジイソプロピルアミドなどが挙げられ、なかで
も水素化ナトリウムおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シドが好ましく、水素化ナトリウムが特に好ましい。ア
ルカリ金属ハロゲノ酢酸塩としては、クロロ酢酸ナトリ
ウム、ブロモ酢酸カリウムなどが挙げられるが、なかで
もクロロ酢酸ナトリウムが好ましい。反応は、−７８℃
〜１００℃の温度下で行うことができるが、実用的には
−４０℃〜２５℃が好ましい。

【００５１】こうして得られた一般式（４）化合物を、
必要に応じて以下に示す方法で光学分割することができ
る。まず、一般式（４）で表される（±）−３−（３，
４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘導体に、光学
活性なアミンおよび溶媒、好ましくは、異性化補助剤を
加え、当溶媒中でより難溶性のジアステレオマーの大半
が晶析する溶媒量で、５０℃から用いる溶媒の沸点程度
の温度、好ましくは、６０℃〜１２０℃で、数時間〜数
十時間加熱攪拌し、２種類のジアステレオマー塩のうち
当溶媒に対する溶解度がより小さい方のジアステレオマ
ー塩を蓄積させた後、−１０℃〜４０℃に冷却し、析出
した難溶性塩を分離する。

【００５２】光学活性なアミンとしては、一般式（４）
の３−（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘
導体と結晶性の塩を形成するものならいずれでもよく、
通常、入手可能な塩基性光学分割剤が挙げられる。この
際、後述する異性化補助剤で容易にラセミ化するものを
避ければよい。例えば、天然物由来のものでは、キニー
ネ、キニジン、シンコニン、シンコニジン、ブルシン、
エフェドリン、Ｌ−リジン、（＋）−デヒドロアビエチ
ルアミン、Ｌ−アルギニン等が挙げられる。合成品で
は、（＋）−および（−）−１−フェニルエチルアミ
ン、（＋）−および（−）−１−（ｐ−トリル）エチル
アミン、（＋）−および（−）−１−（ｏ−トリル）エ
チルアミン、（＋）−および（−）−１−（ｍ−トリ
ル）エチルアミン、（＋）−および（−）−１−（ｐ−
ニトロフェニル）エチルアミン、（＋）−および（−）
−１−（ｐ−イソプロピルフェニル）エチルアミン、
（＋）−および（−）−α−エチルベンジルアミン、
（＋）−および（−）−１−（ｐ−クロロフェニル）エ
チルアミン、（＋）−および（−）−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）エチルアミン、（＋）−および（−）−１
−（ｐ−ニトロフェニル）エチルアミン、（＋）−およ
び（−）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルア
ミン、（＋）−および（−）−エリトロ−２−アミノ−
１，２−ジフェニルエタノール、（＋）−および（−）
−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（＋）−および
（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン、（＋）−
および（−）−ｃｉｓ−２−（ベンジルアミノ）シクロ
ヘキサンメタノール、（＋）−および（−）−α−メチ
ル−ｐ−ニトロベンジルアミン、（＋）−および（−）
−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン、（＋）−
および（−）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジル）−１−フェ
ニルエチルアミン等が挙げられる。中でも、置換されて
いても良い（＋）−および（−）−α−アリールエチル
アミン誘導体が好ましく、（＋）−および（−）−１−
フェニルエチルアミンが特に好ましい。

【００５３】溶媒としては、通常、メタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタ
ノール、２−ブタノール等のアルコール類、アセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチ
ルケトン、ジ−ｎ−プロピルケトン、ジ−ｉｓｏ−プロ
ピルケトン、メチルイソプロピルケトン等のケトン類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、イソプロピルエーテ
ル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル等
のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化
水素類，クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタンル等のハロゲン化炭化水素類，酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル等のニトリル類、水、およびこれ
らの溶媒の適当な組み合わせからなる混合溶媒などが挙
げられるが、好ましくは、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール
類が良い。また、その使用量は用いる溶媒、（±）−３
−（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘導体
および光学活性なアミンによって変化するが、当該溶媒
中でより難溶性のジアステレオマーの大半が晶析する溶
媒量が目安になる。おおよそ、ジアステレオマー塩１ｇ
に対して約１〜２００ｍｌ程度がであり、好ましくは、
約２〜８０ｍｌ程度である。

【００５４】異性化補助剤としては、光学分割剤として
用いる当該光学活性アミンよりも塩基性の強いアミン類
が挙げられる。かかるアミンとしては、１，８−ジアザ
ビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、
１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン−５−エン
（ＤＢＮ）、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシ
クロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザ
ビシクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機
塩基、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ト
リｎ−ブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノシクロヘ
キシルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチレンジア
ミン等の３級アミン類が挙げられるが、好ましくは、Ｄ
ＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯである。また、その使用量
は、ジアステレオマー塩１モルに対して約０．０１〜
０．３モル程度であり、好ましくは、約０．０２〜０．
２モル程度である。

【００５５】分割剤として用いる光学活性なアミンと
（±）−３−（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオ
ン酸誘導体とのモル比は、０．８〜１．２当量用いるの
が分割効率の点から良い。また、光学活性なアミンの旋
光性の違いにより、旋光性の異なる光学活性な３−
（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘導体を
作り分けすることも可能である。ここで例えば（±）−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸を用い、溶媒として２−プロパノー
ルを用いた場合、（−）−１−フェニルエチルアミンを
用いると（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−メトキシカルボニルプロピオン酸が得られ、（＋）
−１−フェニルエチルアミンを用いると（−）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカルボニ
ルプロピオン酸を得ることができる。

【００５６】このようにして得られたジアステレオマー
塩の結晶は、必要に応じて、これを再結晶した後、塩
酸、硫酸等の鉱酸を作用させて分解し、遊離した光学活
性な３−（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸
誘導体を酢酸エチル、エーテル、クロロホルム、トルエ
ン等の有機溶媒で抽出することにより、純度の高い目的
物を得ることができる。こうして得られた一般式（４）
で表される化合物の光学活性体を用いることで、一般式
（３）および（３）”で表される新規ナフチリジン誘導
体を光学活性体として得ることが可能である。

【００５７】一般式（４）で表される具体的化合物は、
例えば以下のようなものが挙げられ、これらはすべてラ
セミ体、光学活性体いずれも含むものである。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エトキシカル
ボニルプロピオン酸 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベンジルオキ
シカルボニルプロピオン酸 ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシメ
トキシカルボニルプロピオン酸

【００５８】一般式（４）で表される化合物と、一般式
（１１）のアミン化合物とを縮合反応させることにより
一般式（１２）で表される化合物を得ることができる。
縮合化の方法としては、まず一般式（４）のカルボン酸
を活性エステル、酸ハロゲン化物、混合酸無水物として
活性化し、引き続いて一般式（１１）で表されるアミン
化合物を縮合させる方法が挙げられる。例えば、トルエ
ン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランのような非プ
ロトン性溶媒中、塩化チオニル、あるいは塩化オキサリ
ルなどと反応させて酸塩化物とするか、あるいは上記非
プロトン性溶媒中、クロロ蟻酸エチル、無水酢酸などと
反応させて混合酸無水物として活性化し、引き続いて一
般式（１１）で表されるアミン化合物を反応溶液中に投
入することにより、縮合を行うことができる。

【００５９】または、縮合剤を用いて縮合化を行うこと
もできる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−３−ジメチ
ルアミノプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリ
ルアジド、プロパンホスホン酸無水物三量体（Ｔ３Ｐ）
等を用いることができる。また、反応促進剤として、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール等を用いることができる。反応溶媒、反応条
件は、一般のペプチド合成に準じて行うことができる。
一般式（１１）のアミン化合物は、例えば、特開昭５８
−０５７３７９号公報、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ．Ｃｈｅｍ．，３３，１８０７（１９９６）、特開平
３−２１６６号公報、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０８
（１９６４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８９９（１
９６６）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１２９５
（１９８９）に記載の方法によって製造できる。

【００６０】一般式（１１）で表されるアミン化合物と
しては、例えば以下のものが挙げられる。１，２，３，
４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ [ｂ]
[１，６]−ナフチリジン；１０−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ [ｂ] [１，６]−ナフチリジ
ン；１０−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ [ｂ] [１，６]−ナフチリジン；１０−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ [ｂ] [１，６]
−ナフチリジン。

【００６１】さらに一般式（１２）の化合物をメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；水あるいはこ
れらの混合溶媒中で、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム
のような塩基触媒下もしくは塩酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸のような酸触媒下加水分解を行うことで、一般式
（１３）で表される化合物を得ることができる。

【００６２】一般式（１２）の化合物において、Ｒ₄が
ベンジル基の場合、水素添加による還元反応により、一
般式（１３）で表される化合物を得ることもできる。触
媒としては、パラジウム系、または白金系の触媒を使用
できるが、好ましくはパラジウム系の触媒がよい。溶媒
としては、アルコール系、エーテル系、水等を用いるこ
とができ、反応温度は−２０℃〜１００℃まで、反応時
間は５分〜４８時間が好ましい。水素源としては、水素
ガス、１，４−シクロヘキサジエン、ギ酸等を用いるこ
とができる。

【００６３】一般式（１３）で表される化合物をトルエ
ン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランのような非プ
ロトン性溶媒中、塩化チオニル、あるいは塩化オキサリ
ルなどと反応させて酸塩化物とするか、あるいは上記非
プロトン性溶媒中、クロロ蟻酸エチル、無水酢酸などと
反応させて混合酸無水物として活性化し、引き続いてメ
チルアミンと縮合反応させることにより一般式（１４）
で表される化合物を得ることができる。

【００６４】または、縮合剤を用いて縮合化を行うこと
もできる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−３−ジメチ
ルアミノプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリ
ルアジド、プロパンホスホン酸無水物三量体（Ｔ３Ｐ）
等を用いることができる。また、反応促進剤として、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール等を用いることができる。反応溶媒、反応条
件は、一般のペプチド合成に準じて行うことができる。

【００６５】一般式（１４）で表される化合物は、硫化
ジメチルボランを含むジボランやアルキルボラン、水素
化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム、水素化アルミニウム等の強還元剤を用いて、例え
ばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルなどの非プロトン性溶媒中、−２０℃〜加熱還流下
において還元反応をすることにより、一般式（１）で表
される化合物へと導くことができる。ジボラン、または
ボラン−配位子複合体を用いることが好ましく、例えば
アルドリッチ等で購入可能なボラン−テトラヒドロフラ
ン複合体を用いる方法、または水素化ホウ素ナトリウム
とボロントリフルオリド−エーテル複合体を作用させ、
反応容器内でジボランまたはボラン−配位子複合体を生
成させる方法により、目的の還元体である一般式（１）
で表される化合物を得ることができる。

【００６６】一般式（１）で表される化合物は、例えば
以下のようなものが挙げられ、これらはすべてラセミ
体、光学活性体いずれも含むものである。 ２−［４−（Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，
８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン １０−アミノ−２−［４−（Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン ２−［４−（Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−１０−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン １０−アミノ−２−［４−（Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−７−トリフル
オロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジン

【００６７】一般式（１）で表される化合物は、一般式
（２）で表されるカルボン酸またはその誘導体と縮合反
応を行うことにより、一般式（３）で表される化合物に
導くことができる。縮合化の方法としては、まず一般式
（２）で表されるカルボン酸誘導体として市販のアシル
化剤を用いる方法が挙げられる。アシル化剤としては、
無水安息香酸等の酸無水物、ベンゾイルクロリド、ｐ−
アニソイルクロリド等の酸ハロゲン化物、ジケテン等が
挙げられるが、酸無水物または酸塩化物が好ましい。

【００６８】または一般式（２）のカルボン酸を活性エ
ステル、酸ハロゲン化物、混合酸無水物として活性化
し、引き続いて一般式（１）で表されるアミンを縮合さ
せる方法が挙げられる。例えば、トルエン、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒
中、塩化チオニル、あるいは塩化オキサリル等と反応さ
せて酸ハロゲン化物とする方法、上記非プロトン性溶媒
中、クロロ蟻酸エチル、無水酢酸などと反応させて混合
酸無水物として活性化する方法、あるいは上記非プロト
ン性溶媒中１，１’−カルボニルジイミダゾール等を反
応させて活性化させる方法等が挙げられる。

【００６９】または一般式（１）の化合物と一般式
（２）のカルボン酸とを縮合剤を用いて縮合化反応を行
うこともできる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカル
ボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−３−
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ジフェニルホ
スホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物三量体（Ｔ
３Ｐ）等を用いることができる。また、反応促進剤とし
て、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール等を用いることができる。反応溶媒と
しては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系
溶媒、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、水あるいはこ
れらの混合溶媒が挙げられる。

【００７０】反応は−７８℃から用いる溶媒の沸点程度
で行うことができるが、−３０℃〜５０℃が好ましく、
より実用的には−２０℃〜４０℃がより好ましい。スキ
ーム２に示すように、本発明の新規ナフチリジン誘導体
の一部である一般式（３）’で表される新規ナフチリジ
ン誘導体は、一般式（３）’で表される新規ナフチリジ
ン誘導体のアミノ基をアシル化することにより得ること
ができる。アシル化剤としては、無水酢酸、無水プロピ
オン酸等の酸無水物、ベンゾイルクロリド、ｐ−アニソ
イルクロリド等の酸ハロゲン化物；、ジケテン等が挙げ
られる、なかでも酸無水物が好ましい。、必要に応じて
酸触媒を添加する方法を用いることができる。酸として
は、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられるが、好ましくは
リン酸である。

【００７１】反応溶媒としては、無溶媒またはジクロロ
メタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジグライム、１−メチル−２−ピロリジノ
ン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、トリエチルアミン、ピリジン
等の塩基性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。好ましくは１−メチル−２−ピロリジノン等の非プ
ロトン性極性溶媒、またはトリエチルアミン、ピリジン
等の塩基性溶媒である。

【００７２】反応は−４０℃〜用いる溶媒の沸点程度で
行うことが出来るが、０℃〜溶媒の沸点程度が好まし
く、６０℃〜１３０℃が特に好ましい。一般式（３）お
よび（３）”で表される本発明の化新規ナフチリジン誘
導体は、以下のスキーム３に示される、一般的な合成法
に従って製造することも可能である。

【００７３】

【化２０】 ［式中Ｒ８は低級アルキル基］

【００７４】スキーム３において、出発物質となる一般
式（１５）で表される、４−アミノ−３−（３，４−ジ
ハロゲノ置換フェニル）酪酸は、例えばＡｃｔａ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ １９９０；２
５（１）：１１〜１７に記載された方法で製造すること
が可能である。

【００７５】一般式（１５）の光学活性体は、例えば特
開平３−２０６０８６号公報に開示された方法で製造で
きる。従って、このようにして得られた得られた光学活
性体を用いることにより、一般式（３）および（３）”
で表される本発明の新規ナフチリジン誘導体を光学活性
体として得ることが可能である。

【００７６】一般式（１５）で表される化合物をジクロ
ロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、
水あるいはこれらの混合溶媒中、クロロ蟻酸エチルなど
の酸塩化物あるいはジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネ
ートのような酸無水物と縮合反応させて一般式（１６）
で表される化合物を得ることができる。さらに、一般式
（１６）で表される化合物をトルエン、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、
塩化チオニル、あるいは塩化オキサリルなどと反応させ
て酸塩化物とするか、あるいは上記非プロトン性溶媒
中、クロロ蟻酸エチル、無水酢酸などと反応させて混合
酸無水物として活性化し、引き続いて一般式（１１）の
アミン化合物と縮合反応させることにより一般式（１
７）で表される化合物を得ることができる。

【００７７】次いで、一般式（１７）で表される化合物
をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルなどの非プロトン性溶媒中、硫化ジメチルボランを
含むジボランや、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ジイソブチルアルミニウム等の強還元剤を用いて、−２
０℃〜加熱還流下において還元反応をすることにより一
般式（１）で表される化合物へと導くことができる。以
下、前記した手法と同様にして、一般式（３）および
（３）”で表される本発明の新規ナフチリジン誘導体を
製造することが可能である。

【００７８】一般式（３）および（３）”で表される本
発明の新規ナフチリジン誘導体をタキキニン受容体拮抗
剤として用いる場合には、単独または賦形剤あるいは担
体と混合して懸濁液、乳剤、注射剤、吸入剤、錠剤、丸
剤、顆粒剤。散剤。カプセル剤、経口用液剤、坐剤、点
眼剤，眼軟膏、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟膏剤、：
経粘膜添付剤、スプレー剤等の製剤とし、経口的にまた
は非経口的に投与される。

【００７９】賦形剤あるいは担体等として用いる添加剤
としては、薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種
類および組成は投与経路や投与方法により決定される。
例えば、注射剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロー
ス、ステアリン酸マグネシュウム等が好ましい。所望に
応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩
衝剤、その他の通常される添加剤が含まれていてもよ
い。

【００８０】製剤中における新規ナフチリジン誘導体の
含有量は製剤により異なるが、通常０．１〜１００重量
％、好ましくは１〜９８重量％である。例えば注射剤の
場合には、通常０．１〜３０重量％好ましく１〜１０重
量％の新規ナフチリジン誘導体を含むようにするのがよ
い。経口剤の場合には、添加剤とともに錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で
用いられる。錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤は一般に
５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％のしん
きナフチリジン誘導体を含む。

【００８１】投与量は、患者の年齢、性別、体重、症
状、治療目的等により決定されるが、投与量は、通常、
非経口投与で０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であ
り、経口投与では０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好
ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、これを１回で
あるいは₂から４回に分けて投与する。

【００８２】

【実施例】以下実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれにより限定されるものではない。な
お、実施例のＮＭＲ値は、６０または２００ＭＨｚ核磁
気共鳴装置を使用し、テトラメチルシランを内部標準と
して測定した値δ（ｐｐｍ）である。

【００８３】実施例１（±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合
成 （±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（９９７ｍｇ，２．３
ｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下ベ
ンゾイルクロリド（０．２６７ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）
を加え、２０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後有機層を減圧濃縮して目的の標記
化合物（１．２２８ｇ，９９％）を淡黄色アモルファス
として得た。

【００８４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．６０−４．００（２６Ｈ，ｃ
ｏｍｐｌｅｘ），６．７０−７．６０（８Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５３７，５３９［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【００８５】実施例２（±）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 実施例１と同様にして標記化合物を得た。

【００８６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．７０−１．９８（４Ｈ，
ｍ），２．１０−４．００（２０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）,６．７０−７．５０（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５２２，５２４［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【００８７】実施例３（±）−１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ンの合成 （±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（１
５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．１１３
ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）に溶解し、無水酢酸（５３μ
ｌ）を加えて８０℃で終夜攪拌した。反応液にピリジン
（０．５ｍｌ）、無水酢酸（０．３ｍｌ）を加え、さら
に８時間攪拌した後反応液を減圧濃縮して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／メタノール=２０／１）で精製して得られる黄色ア
モルファス（４６ｍｇ）をエタノール（０．５ｍｌ）に
溶解し、２規定水酸化ナトリウム（０．１ｍｌ）を加え
室温で２時間攪拌した。反応液に水と飽和食塩水を加
え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して目的の標記化合
物（３５ｍｇ，２２％）を淡黄色アモルファスとして得
た。

【００８８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ３ＯＤ ），１．７０−１．９５（４Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）,２．１６（３Ｈ,ｓ），２．５０−３．９
０（２０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．８７−７．６８
（８Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５７９，５８１［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【００８９】実施例４（±）−１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ンの合成 （±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン４３
ｇ（０．０８ｍｏｌ）をＮＭＰ４０ｍｌを加え溶解し、
ついで窒素気流下、無水酢酸２２６．４８ｍｌ（２．４
０ｍｏｌ）を内温２０〜３０℃で１０分かけて滴下し
た。さらにリン酸５４．７４ｍｌ（０．８０ｍｏｌ）を
内温５０℃以下に保ちながら１０分かけて滴下した。つ
いで内温を約９５〜１０５℃に加熱して、約１０時間攪
拌した。反応液の内温を約１０〜２０℃まで冷却し、反
応液を内温を５℃に冷却したメタノール８０ｍｌおよび
酢酸エチル４００ｍｌに、内温５〜２５℃に保ちながら
３０分で滴下し、さらに内温を１５〜２５℃に保ちなが
ら１−２時間攪拌した。その後、懸濁液の内温を約５〜
１０℃まで冷却し、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１２
００ｍｌ（４．８０ｍｏｌ）を内温２５℃以下に保ちな
がら１．５時間かけて滴下した。これに酢酸エチル４０
０ｍｌを加え分液後、有機層を１０％食塩水４００ｍｌ
で洗浄し、有機層を得た。 有機層を減圧濃縮し、目的
の標記化合物４６．４ｇ（収率１００％）を得た。

【００９０】実施例５３，４−ジクロロフェニル酢酸メチルの合成 ３，４−ジクロロフェニル酢酸９０．０５ｇをメタノー
ル１２０ｍｌに溶解し、９５％硫酸２．０ｍｌを加えた
後、６０℃で約９時間攪拌した。さらに、室温で一夜攪
拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌおよび
酢酸エチル１００ｍｌを加え、激しく攪拌し、有機層を
分離した。水層を酢酸エチル３００ｍｌおよび２００ｍ
ｌで１回ずつ抽出し、先の有機層と合わせた後、水２０
０ｍｌおよび飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウム８０ｇで乾燥し、溶媒留去するこ
とでわずかに黄色い油状物を得た。この油状物を減圧
下、蒸留することで標記物質９９．００ｇ（収率９４．
０％）を得た。

【００９１】１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ３ ）３．５２（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，
ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈ
ｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）． ｂ．ｐ． １２５−１２７℃／５ｍｍＨｇ．

【００９２】実施例６３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸の合成 十分に乾燥させた１Ｌ４径フラスコに純度６１％の水素
化ナトリウム１７．９４ｇおよび乾燥ジメチルスルホキ
シド３５０ｍｌを加え、室温で懸濁させた。ここに氷冷
下、３，４−ジクロロフェニル酢酸メチル９９．００ｇ
を滴下し、滴下後も室温で攪拌した。ついで、氷冷下
に、クロロ酢酸ナトリウム塩５０．３８ｇを加え、室温
で攪拌した。得られた赤色の懸濁液を１規定塩酸５００
ｍｌおよび氷３００ｍｌの混合物中に注ぎ込み、激しく
攪拌した。反応混合物にエーテル８００ｍｌを加え抽出
し、有機層を水５００ｍｌ（３回）および飽和食塩水５
００ｍｌ(１回)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒留去することで油状物１２３．９４ｇ
を得た。この油状物を酢酸エチル−ヘキサン（１：２
０）約４００ｍｌで処理することで結晶化させた。析出
した結晶を濾取し、少量の酢酸エチル−ヘキサン（１：
２０）で洗浄後、乾燥することで標記物質の１次晶９
３．４６ｇを得た。一方、濾液を濃縮後、酢酸エチル−
ヘキサン系で結晶化させ、析出した結晶を濾取し、乾燥
することで標記物質の２次晶９．２９ｇ（１次晶と合わ
せて１０２．７５ｇ、収率８１．０％）を得た。

【００９３】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
７，１７．４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
６，１７．４Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．６Ｈｚ），７．１３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＭＳ(ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ) ｍ／ｚ→２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．

【００９４】実施例７３，４−ジクロロフェニル酢酸エチルの合成 ３，４−ジクロロフェニル酢酸９０．０５ｇをエタノー
ル１５０ｍｌに溶解し、実施例５と同様に操作すること
で標記物質１０１．３０ｇ（収率９０．０％）を得た。

【００９５】１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ３）１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．
５２（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈ
ｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）． ｂ．ｐ． １３６−１３８℃／７ｍｍＨｇ．

【００９６】実施例８３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エトキシカル
ボニルプロピオン酸の合成 十分に乾燥させた１Ｌ４径フラスコに純度６４％の水素
化ナトリウム１６．５０ｇおよび乾燥ジメチルスルホキ
シド３５０ｍｌを加えた。ここに実施例６で得られた
３，４−ジクロロフェニル酢酸エチル１０１．３０ｇを
滴下し、滴下後も室温で攪拌した。ついで、クロロ酢酸
ナトリウム塩４８．６１ｇを加え、室温で攪拌した。こ
の時、反応液は黄色から赤色の懸濁液へ変化した。反応
液を室温で一夜攪拌した後、１規定塩酸５００ｍｌおよ
び氷３００ｍｌの混合物中に注ぎ込み、激しく攪拌し
た。反応混合物にエーテル８００ｍｌを加え抽出し、有
機層を水５００ｍｌ（３回）および飽和食塩水５００ｍ
ｌ(１回)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム約５
０ｇで乾燥し、溶媒を約５０ｍｌまで濃縮後エーテル−
ヘキサン系溶媒約３００ｍｌで処理することで結晶化さ
せた。析出した結晶を濾取し、乾燥することで標記物質
の１次晶１０６．０７ｇを得た。一方、濾液を濃縮後、
得られた油状物にエーテル２０ｍｌおよびヘキサン６０
ｍｌを加え、結晶化させた。さらにヘキサンを追加して
から析出した結晶を濾取し、乾燥することで標記物質の
２次晶３．０９ｇ（１次晶と合わせて１０９．１６ｇ、
収率８４．０％）を得た。

【００９７】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１７．４Ｈ
ｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１７．４Ｈ
ｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．６Ｈ
ｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），７．３９
（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）． ＭＳ(ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ) ｍ／ｚ→２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．

【００９８】実施例９３，４−ジクロロフェニル酢酸ベンジルの合成 ジクロロフェニル酢酸４１．０１ｇ（０．２００ｍｏ
ｌ）およびベンジルアルコール２２．７１ｇ（０．２１
０ｍｏｌ）をトルエン２００ｍｌに溶解し、ついでｐ−
トルエンスルホン酸一水和物０．３８ｇ（０．００２ｍ
ｏｌ）を加え、７時間還流下攪拌した。内温を３０℃ま
で冷却し、２％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌを
加え分液した後、有機層を水２００ｍｌで洗浄した。そ
の有機層を減圧濃縮し、３，４−ジクロロフェニル酢酸
ベンジル５９．３９ｇ（収率１００％）を得た。

【００９９】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）３．６２（２Ｈ，ｓ），５．１４
（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
８．３Ｈｚ），７．２３〜７．４１（７Ｈ，ｍ）． ｂ．ｐ．；１８３〜１８４℃／３．５ｍｍＨｇ

【０１００】実施例１０３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベンジルオキ
シカルボニルプロピオン酸の合成 水素化ナトリウム３．６３ｇ（０．１００ｍｏｌ）のＤ
ＭＳＯ（５０ｍｌ）懸濁液に、３，４−ジクロロフェニ
ル酢酸ベンジル３１．５７ｇ（０．１００ｍｏｌ）のＤ
ＭＳＯ溶液（３０ｍｌ）を３０℃以下で４５分かけて滴
下し、さらに内温２５℃で４５分攪拌した。次いでクロ
ロ酢酸ナトリウム１１．６５ｇ（０．１００ｍｏｌ）を
１０分間かけて加え、内温２５℃で１８．５時間懸濁攪
拌した。反応液を２Ｎ−塩酸５０ｍｌおよび氷水２５０
ｍ中に内温を２０℃以下に保ちながら滴下し、酢酸エチ
ル２５０ｍｌを上記混合液に加え分液した。有機層を水
２５０ｍｌで洗浄し、さらに５％食塩水２５０ｍｌで洗
浄した。有機層を減圧濃縮した後、トルエン５０ｍｌを
加えて減圧濃縮し、さらにトルエン５０ｍｌを加えて減
圧濃縮し粗生成物を得た。次いでトルエン１００ｍｌを
加え、内温を９０℃に加熱して１時間攪拌後、ヘプタン
１００ｍｌを内温８０℃で加え、内温を２５℃まで徐冷
した。析出結晶を濾過後、ヘプタン２５ｍｌで２回洗浄
し、標記化合物２６．４０ｇ（収率７４．７％）を得
た。

【０１０１】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
７，１７．４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
５，１７．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
７，９．５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
３，１７．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
２，８．４Ｈｚ），７．１９〜７．４１（８Ｈ，ｍ）． ＭＳ(ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ) ｍ／ｚ→３５３，３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．

【０１０２】実施例１１光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の合成 （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸２．７７ｇ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）に（−）−１−フェニルエチルアミン１．２１ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）及びエタノール２０ｍｌを加え、
浴温９０−１１０℃で加熱下に、懸濁状態で４時間攪拌
した。内温２０℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌後、
析出した結晶を濾取し、少量のエタノールで洗浄後、乾
燥することで（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−
１−フェニルエチルアミン塩２．７０ｇ（収率６８．０
％）を得た。

【０１０３】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤ３ＯＤ）１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．０Ｈ
ｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．０Ｈ
ｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，
８．３Ｈｚ），７．３０−７．５１（７Ｈ，ｍ）．

【０１０４】この塩の一部を、室温でトリメチルシリル
ジアゾメタン添加によりメチルエステル化することで得
られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸ジ
メチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株式会社
製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロマ
トグラフィーにより分析したところ、光学純度（ｅ．
ｅ．）６２．８％であった。一方、（−）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）プロピオン酸・（Ｓ）−１−フ
ェニルエチルアミン塩を含む濾液及び洗液を溶媒留去す
ることで回収した塩は、光学純度（ｅ．ｅ．）６６．６
％であった。

【０１０５】実施例１２光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の合成 （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸２．７７ｇ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）に（−）−１−フェニルエチルアミン１．２１ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）及び１−プロパノール２５ｍｌを
加え、加熱溶解した後、内温９０℃まで冷却し、予め別
途に調製しておいた種晶を接種した。引き続き内温７０
−７２℃まで冷却し、懸濁状態で８時間攪拌した。内温
２０℃まで冷却し、同温度で０．５時間攪拌後、析出し
た結晶を濾取し、少量の１−プロパノールで洗浄後、乾
燥することで（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−
１−フェニルエチルアミン塩２．１３ｇ（収率５３．６
％）を得た。

【０１０６】この塩の一部を、室温でトリメチルシリル
ジアゾメタン添加によりメチルエステル化することで得
られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸ジ
メチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株式会社
製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロマ
トグラフィーにより分析したところ、光学純度（ｅ．
ｅ．）８１．１％であった。一方、（−）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）プロピオン酸・（Ｓ）−１−フ
ェニルエチルアミン塩を含む濾液及び洗液を溶媒留去す
ることで回収した塩は、光学純度（ｅ．ｅ．）６３．６
％であった。

【０１０７】実施例１３（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の合成 （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸２．７７ｇ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）に（−）−１−フェニルエチルアミン１．２２ｇ
（１０．１ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ[５．
４．０]−ウンデカ−７−エン（以下ＤＢＵと略す）
０．０７６６ｇ（０．５０３ｍｍｏｌ）及び２−プロパ
ノール２３．９ｍｌを加え、内温７２℃になるまでまで
加熱した。同温度を維持しながら、懸濁状態で８時間攪
拌後、内温２０℃まで冷却し、同温度で０．５時間攪拌
した。析出した結晶を濾取し、少量の２−プロパノール
で洗浄後、乾燥することで（＋）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸
・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩３．３７ｇ（収
率８４．７％）を得た。

【０１０８】この塩の一部を、室温でトリメチルシリル
ジアゾメタン添加によりメチルエステル化することで得
られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸ジ
メチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株式会社
製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロマ
トグラフィーにより分析したところ、光学純度（ｅ．
ｅ．）９６．９％であった。一方、（−）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカルボニルプロ
ピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩を含む
濾液及び洗液を溶媒留去することで回収した塩は、光学
純度（ｅ．ｅ．）７０．９％であった。

【０１０９】実施例１４−２２ 実施例１２または１３の反応条件を種々変換し、１０ｍ
ｍｏｌスケールで実施例１４−２２を実施した。反応条
件、（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−
メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニ
ルエチルアミン塩の収率及び（＋）−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルプロピオン
酸の光学純度をまとめて次表に示す。

【０１１０】

【表１】 表１ 実施例 溶媒 温度（時間） ＤＢＵ 収率 光学純度 （塩１ｇ当りの量） [℃] [ｈ] [当量] [％] [％ｅ． ｅ．] [ｍｌ] １４ １−プロパノール ７２（３６） ０ ６１．０ ９６．０ （６．３） １５ １−プロパノール ７２ （８） ０．１ ６８．７ ８６．０ （６．３） １６ １−プロパノール ７２（２４） ０．１ ６６．８ ８８．７ （６．３） １７ １−プロパノール ７２ （８） ０．１ ７８．７ ９４．５ （３．５） １８ １−プロパノール ７２ （８） ０．１ ８２．３ ９５．３ （２．５） １９ ２−プロパノール ７２ （８） ０．１ ８４．６ ９７．５ （６．３） ２０ ２−プロパノール ７２ （８） ０．０２６ ８３．４ ８４．２ （６．０） ２１ ２−プロパノール ８０ （８） ０．０２６ ８３．２ ８７．０ （６．０） ２２ ２−プロパノール ８０ （８） ０．０２５ ８７．９ ９０．１ （３．５）

【０１１１】実施例２３光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の光学精製 実施例１２、１５、１６、２０、２１及び２２で得られ
た（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メ
トキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニル
エチルアミン塩を合せることで得た光学純度８６．５％
ｅ．ｅ．の塩の１７．６０ｇに２−プロパノール５２．
８ｍｌを加え、内温７２−７４℃まで加熱した。同温度
を維持しながら、懸濁状態で３０分間攪拌後、内温２０
℃まで冷却し、同温度で２０分間攪拌した。析出した結
晶を濾取し、２−プロパノール５ｍｌで３回洗浄後、乾
燥することで（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−
１−フェニルエチルアミン塩１６．７３ｇ（収率９５．
０％）を得た。この塩の一部を、室温でトリメチルシリ
ルジアゾメタン添加によりメチルエステル化することで
得られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸
ジメチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株式会
社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロ
マトグラフィーにより分析したところ、光学純度（ｅ．
ｅ．）９８．１％であった。

【０１１２】実施例２４光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン 酸・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩の光学精製 実施例１５と同様にして得られた光学純度８６．５％
ｅ．ｅ．の（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−
フェニルエチルアミン塩１７．４０ｇに２−プロパノー
ル１０４．４ｍｌを加え、内温７０℃まで加熱した。同
温度を維持しながら、懸濁状態で３０分間攪拌後、内温
２０℃まで冷却し、同温度で３０分間攪拌した。析出し
た結晶を濾取し、２−プロパノール１０ｍｌで２回洗浄
後、乾燥することで（＋）−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩１６．３９ｇ（収
率９４．２％）を得た。

【０１１３】［α］Ｄ２０＋５９．９°、［α］４３６
２０＋１２８．６°（ｃ１．００，メタノール）．この
塩の一部を、室温でトリメチルシリルジアゾメタン添加
によりメチルエステル化することで得られた、２−
（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸ジメチルを光学
活性体カラム（ダイセル化学工業株式会社製ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロマトグラフィー
により分析したところ、光学純度（ｅ．ｅ．）９７．４
％であった。

【０１１４】実施例２５光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の光学精製 実施例１１と同様にして得られた光学純度６２．８％
ｅ．ｅ．の（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−
フェニルエチルアミン塩２．６６ｇにエタノール８ｍｌ
を加え、内温６０−６４℃まで加熱した。同温度を維持
しながら、懸濁状態で３０分間攪拌後、内温２０℃まで
冷却し、同温度で３０分間攪拌した。析出した結晶を濾
取し、少量のエタノールで洗浄後、乾燥することで
（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩２．２４ｇ（収率８５．９％）を得た。こ
の塩の一部を、室温でトリメチルシリルジアゾメタン添
加によりメチルエステル化することで得られた、２−
（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸ジメチルを光学
活性体カラム（ダイセル化学工業株式会社製ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロマトグラフィー
により分析したところ、光学純度（ｅ．ｅ．）９７．１
％であった。

【０１１５】実施例２６光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸の調製 実施例２４で得られた（＋）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩のうち４．００ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１２．０ｍｌに懸濁
し、氷冷した。１Ｎ塩酸１２．１ｍｌを加え、塩を分解
後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル６．０ｍｌで
２回抽出し、先の有機層と合わせた後、１Ｎ塩酸、水及
び飽和食塩水（２回）各１０ｍｌで洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去することで
（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸２．７７ｇ（収率９９．４
％）を得た。

【０１１６】［α］Ｄ２０＋１３０．０°、［α］４３
６２０＋２２２．６°（ｃ１．０１，メタノール）． １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭＳ，ＣＤＣｌ３
）２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１７．４Ｈ
ｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１７．４Ｈ
ｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．７，９．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．２，８．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）．

【０１１７】得られた結晶の一部を、室温でトリメチル
シリルジアゾメタン添加によりメチルエステル化するこ
とで得られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハ
ク酸ジメチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株
式会社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ）を用いて高速液体ク
ロマトグラフィーにより分析したところ、光学純度
（ｅ．ｅ．）９７．８％であった。

【０１１８】実施例２７光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の合成 （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニルプロピオン酸２．９１ｇ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）に（−）−１−フェニルエチルアミン１．２２ｇ
（１０．１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ０．０７６７ｇ（０．５
０４ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール２４．７ｍｌを加
え、加熱還流後、内温７２℃になるまでまで冷却した。
同温度を維持しながら、懸濁状態で８時間攪拌後、内温
２０℃まで冷却し、同温度で０．５時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、少量の２−プロパノールで洗浄後、
乾燥することで光学活性−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３−エトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）
−１−フェニルエチルアミン塩３．４２ｇ（収率８２．
９％）を得た。

【０１１９】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤ３ＯＤ）１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．９Ｈｚ），２．９
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．９Ｈｚ），４．０
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ），４．１１
（２Ｈ，ｑ（ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎ
ｇ），Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，
８．３Ｈｚ），７．３０−７．５３（７Ｈ，ｍ）．

【０１２０】この塩の一部を、室温でトリメチルシリル
ジアゾメタン添加によりメチルエステル化することで得
られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸エ
チルメチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株式
会社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体ク
ロマトグラフィーにより分析したところ、光学純度
（ｅ．ｅ．）６８．４％であった。一方、光学活性−３
−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボ
ニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン
塩を含む濾液及び洗液を溶媒留去することで回収した塩
は、光学純度（ｅ．ｅ．）６４．７％であった。

【０１２１】実施例２８３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチ
ルアミン塩の合成 実施例１１において、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ンの代わりに（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン
を用いて、溶媒として２−プロパノール−イソプロピル
エーテルル系混合溶媒を用いることで、収率８８．２％
で標記塩を得た。

【０１２２】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．４，１６．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．２，１６．０Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），
４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ），
４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１７−
７．５０（７Ｈ，ｍ）．

【０１２３】実施例２９３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸・（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エ
チルアミン塩の合成 実施例１１において、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ンの代わりに（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ンを用いて、溶媒として２−プロパノールを用いること
で、収率７９．７％で標記塩を得た。

【０１２４】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．０Ｈ
ｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．０Ｈ
ｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．１，
８．４Ｈｚ），７．３８−７．７０（６Ｈ，ｍ），７．
８７−８．００（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．

【０１２５】実施例３０３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ
ートリル）エチルアミン塩の合成 実施例１１において、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ンの代わりに（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐートリ
ル）エチルアミンを用いて、溶媒としてｎ−オクタン−
２−プロパノール系混合溶媒を用いることで、収率９
４．６％で標記塩を得た。

【０１２６】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣＬ３ ）２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．０Ｈｚ），２．９６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．０Ｈｚ），３．１０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１３．５Ｈｚ），３．２２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ），３．６５
（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，
９．２Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，
８．７Ｈｚ），６．９０−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．
１６−７．５２（８Ｈ，ｍ）．

【０１２７】実施例３１３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸・（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェ
ニルエチルアミン塩の合成 実施例１１において、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチ
ルアミンを用いて、溶媒としてｎ−オクタン−２−プロ
パノール系混合溶媒を用いることで、収率８５．６％で
標記塩を得た。

【０１２８】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３
）１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９ｚ），２．５６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．２Ｈｚ），２．９８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．２Ｈｚ），３．６５
（３Ｈ，ｓ），３．８３，３．９７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１３．１Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
２，９．２Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈ
ｚ），７．２８−７．５２（１２Ｈ，ｍ）．

【０１２９】実施例３２（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベン
ジルオキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェ
ニルエチルアミン塩の合成 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベンジルオキ
シカルボニルプロピオン酸１７６．６０ｇ（０．５００
ｍｏｌ）を２−プロパノール１２５０ｍｌに懸濁させ、
内温を７０℃に加熱し、次いで（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン６０．５９ｇ（０．５００ｍｏｌ）およびＤ
ＢＵ６．０９ｇ（０．０４０ｍｏｌ）を加え、内温を７
５℃に加熱し攪拌した。 内温７５℃にてさらに３時間
懸濁攪拌した後、内温３０℃までゆっくり冷却し、内温
３０℃にて２時間懸濁攪拌した後、析出結晶をヌッチェ
にて濾過、ついで２−プロパノール２５０ｍｌで３回洗
浄し、（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３
−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１
−フェニルエチルアミン塩１７７．４０ｇ（収率７２．
９％）を得た。この塩の一部を光学活性カラム（ダイセ
ル化学工業株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ）を
用いて高速液体クロマトグラフイーにより分析したとこ
ろ、光学純度（ｅ．ｅ．）は９９％であった。

【０１３０】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤ３ＯＤ）１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．０Ｈ
ｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．０Ｈ
ｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．１Ｈ
ｚ），４．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１
１（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３２（６Ｈ，ｍ），
７．３６−７．４８（７Ｈ，ｍ）．

【０１３１】実施例３３（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベン
ジルオキシカルボニルプロピオン酸の合成 （＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベン
ジルオキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェ
ニルエチルアミン塩１５７．２２ｇ（０．３２３ｍｏ
ｌ）を酢酸エチル１２９２ｍｌに懸濁させ、内温を２５
℃に調節後、１Ｎ−塩酸３５５ｍｌ（０．３５５ｍｏ
ｌ）を３０分間かけて滴下した。さらに１０分間攪拌し
た後分液し、次いで有機層を水１３００ｍｌで洗浄、さ
らに１０％食塩水１３００ｍｌで洗浄し、有機層を減圧
濃縮して、目的の標記化合物１１６．３４ｇ（０．３２
３ｍｏｌ、収率１００％）を得た。

【０１３２】この塩の一部を光学活性カラム（ダイセル
化学工業株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ）を用
いて高速液体クロマトグラフイーにより分析したとこ
ろ、光学純度（ｅ．ｅ．）は９９％であった。 ［α］Ｄ２５＋４０．８°、［α］４３６２５＋８７．
９°（ｃ１，メタノール）．

【０１３３】実施例３４（±）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−メトキシカルボニル−１−オキソプロ
ピル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸（１．４７ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）
をトルエン（５．３ｍｌ）に懸濁させ、触媒量のジメチ
ルホルムアミド（２０．６μｌ）を加えた。氷冷下塩化
オキサリル（０．５６ｍｌ，６．３７ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間攪拌した。反応液にさらに塩化オキサ
リル（２．２８ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）を加え、さら
に２時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエン（５ｍ
ｌ）で希釈して、酸クロリド溶液とした。１０−アミノ
−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（１．０７９ｇ，
５．３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．５ｍ
ｌ）溶液にトリエチルアミン（０．８９ｍｌ，６．３７
ｍｍｏｌ）を加え、さらに調製した酸クロリド溶液を氷
冷下加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え酢
酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃
縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩基性シリカゲル、ジクロロメタン１００％）で
精製し、標記化合物（１．５３３ｇ，６２．４％）を白
色固体として得た。

【０１３４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．７６−１．９２（４Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）,２．３５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．
６４−２．９８（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）,３．６０−
３．８２（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）,３．９０−４．５
７（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．１１−７．２２（１
Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→４６２，４６４［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１３５】実施例３５（＋）−１０−アミノ−２−［−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−オ
キソプロピル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの
合成 （＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベン
ジルオキシカルボニルプロピオン酸１０８．０８ｇ
（０．３００ｍｏｌ）および１０−アミノ−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン１５４．１１ｇ（０．３００
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６００ｍｌ懸濁させ、内
温を２０℃に冷却した。次いでトリエチルアミン１２
７．５０ｇ（０．１２６ｍｏｌ）を内温３０℃以下で１
５分かけて滴下し、さらに内温を２０℃に冷却した後、
Ｔ３Ｐの５０％酢酸エチル水溶液２１０．００ｇ（０．
３３０ｍｏｌ）を内温２５℃で２０分かけて滴下し、内
温２５℃で２時間懸濁攪拌した。内温を２０℃に冷却
し、水１２００ｍｌを内温２５℃で１０分間かけて滴下
し、析出した結晶を遠心分離機にて遠心濾過、次いでＴ
ＨＦと水の１対２の混合液３６０ｍｌで２回洗浄し、標
記化合物２７１．４８ｇ（収率１００％）を得た。この
得られた化合物の一部を光学活性カラム（株式会社住化
分析センター製、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４４０
０）を用いて高速液体クロマトグラフイーにより分析し
たところ、光学純度（ｅ．ｅ．）は９８％であった。

【０１３６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．７５−１．９５（４Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）,２．３８−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．
６２−２．９９（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）,３．３２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１６．３Ｈｚ）,３．７
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，
ｓ），５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１
１−７．４２（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５３８，５４０，５４２［Ｍ＋Ｈ］+ ． ［α］Ｄ２５＋３４．７°、［α］４３６２５＋７２．
６°（ｃ０．５，テトラヒドロフラン）．

【０１３７】実施例３６（±）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−カルボキシル−１−オキソプロピル］
−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 （±）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−メトキシカルボニル−１−オキソプロ
ピル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（１．５３
３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に、氷冷下
１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．９６ｍｌ,３．９
６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。１規定塩
酸で中和したのち、反応液を減圧濃縮し得られた残渣に
エタノールを加え不溶物をろ別したのち、有機層を減圧
濃縮して、目的の標記化合物（１．４４５ｇ，９８％）
を淡桃色固体として得た。

【０１３８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ３ＯＤ ），１．７０−２．０３（４Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）,２．３８−３．２２（８Ｈ,ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．７２−４．７３（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ=１．１Ｈｚ）,７．２７−７．
５７（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→４４８，４５０［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１３９】実施例３７（−）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−カルボキシル−１−オキソプロピル］
−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 （＋）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−オキ
ソプロピル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン２７
１．４８ｇ（０．３００ｍｏｌ）とメタノール３０００
ｍｌを５Ｌ−オートクレーブに仕込み、内温を２５℃に
調節後、パラジウムブラック粉末１．６０ｇを水８０ｍ
ｌに懸濁して加え、窒素（５ｋｇ／ｃｍ２）で３回置換
した後、水素（８〜１０ｋｇ／ｃｍ２）で置換し、内温
を２５℃で約１．５時間攪拌した。窒素（５ｋｇ／ｃｍ
２）で３回置換した後、５Ｌ−フラスコに移送した。さ
らに、オートクレーブ内をメタノール２００ｍｌで２回
洗浄し、同様に５Ｌ−フラスコに移送した。固形物をヌ
ッチェにて濾別し、ついでメタノール６００ｍｌ、さら
に水道水１００ｍｌで洗浄し、濾液を減圧濃縮し粗生成
物を得た。次いで、メタノール３００ｍｌを加え、内温
を８０℃に加熱し、１時間攪拌した。内温を２５℃まで
冷却し、析出した結晶をヌッチェにて濾過、ついでメタ
ノールと水の１対１の混合液６０ｍｌで２回洗浄し、粗
結晶を得た。この粗結晶にＴＨＦ３００ｍｌを加え、内
温２５℃で１時間懸濁攪拌し、析出結晶をヌッチェにて
濾過、ついでＴＨＦ６０ｍｌで２回洗浄し、標記化合物
１１１．７１ｇ（収率７６．４％）を得た。

【０１４０】この得られた化合物の一部を光学活性カラ
ム（株式会社住化分析センター製、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡ
Ｌ ＯＡ−４４００）を用いて高速液体クロマトグラフ
イーにより分析したところ、光学純度（ｅ．ｅ．）は９
９％であった。 ［α］Ｄ２５−３８．９°、［α］４３６２５−９７．
４°（ｃ１，メタノール）．

【０１４１】実施例３８（±）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−メチルアミノ−１,４−ジオキソブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 （±）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−カルボキシル−１−オキソプロピル］
−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（１００ｍｇ，
０．２２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）及びジクロロメタン（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、トリエチルアミン（３１．１μｌ,０．７２６ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応液を−２５℃に冷却した。クロロ蟻
酸エチル（２１．３μｌ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加
え、１時間攪拌した。反応液にメチルアミンの４０％水
溶液（２６μｌ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下
３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩基性シリカゲル、ジクロロメタン／メ
タノール=２０／１）で精製し、標記化合物（６３．８
ｍｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。

【０１４２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．７８−１．８９（４Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）,２．３１−２．５１（２Ｈ,ｍ），２．５
５−３．０２（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．２９−
３．６９（２Ｈ，ｍ）,３．６９−３．８５（１Ｈ，
ｍ），３．９５−４．１４（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
５．２８−４．５８（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．１
８−７．５２（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→４６１，４６３［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１４３】実施例３９（±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン
溶液（０．９２規定、２．５９ｍｌ，２．３８ｍｍｏ
ｌ）に氷冷下、（±）−１０−アミノ−２−［３−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノ−
１,４−ジオキソブチル］−１，２，３，４，６，７，
８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン（５５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（１ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後、
２時間加熱還流した。反応液を再び氷冷し、メタノール
（２ｍｌ）を注意深く加え、室温で１時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮して得られる残渣をテトラヒドロフラン
（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下で４規定塩化水素／ジオキ
サン（２ｍｌ）を注意深く加え１時間加熱還流した。反
応液を濃縮して得られる残渣を水酸化カリウム水溶液で
中和し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シ
リカゲル、ジクロロメタン／メタノール=４０／１）で
精製し、標記化合物（３７．９ｍｇ，７４％）を無色オ
イルとして得た。

【０１４４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．４０−２．１４（７Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），２．２５−２．５３（７Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ），２．５８−２．９７（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．１８−３．３８（２Ｈ、ｍ），３．８３（２
Ｈ，ｂｒ，ｓ） ７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ），
７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢ
Ａ） ｍ／ｚ→４３３，４３５［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１４５】実施例４０（−）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン マ
レイン酸塩の合成 水素化ホウ素ナトリウム３４．０５ｇ（０．９００ｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン１４４０ｍｌに懸濁し、内温
を約１０〜２０℃に冷却し、次いで窒素気流下、三フッ
化ホウ素ジエチルエーテル錯体１７０．３２ｇ（１．２
００ｍｏｌ）を内温１０〜２０℃に保ちながら２０分か
けて滴下した。滴下終了後、内温約１０〜２０℃で約１
時間懸濁攪拌し、内温を約１０〜２０℃に冷却したま
ま、窒素気流下（＋）−１０−アミノ−２−［３−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノ−
１,４−ジオキソブチル］−１，２，３，４，６，７，
８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン５５．３６ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を１０分で
加え、内温を約６５℃に加熱し、８時間還流下攪拌し
た。内温を約０〜１０℃まで冷却し、水６００ｍｌを内
温１０〜２５℃に保ちながら１５分かけて滴下、その後
に３Ｎ−塩酸２４０ｍｌ（０．７２０ｍｏｌ）を内温１
５〜２０℃に保ちながら５分かけて滴下した。滴下終了
後、内温を約６５℃に加熱し、１．５時間還流下攪拌
し、内温を約約５〜１５℃まで冷却した。６Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液３６０ｍｌ（２．１６０ｍｏｌ）を内
温１５℃以下に保ちながら２０分かけて滴下し、次いで
塩化ベンゾイル２０．９０ｍｌ（０．１８０ｍｏｌ）を
内温１５℃以下に保ちながら５分かけて滴下し、内温約
２０〜３０℃で２時間懸濁攪拌した。水１２００ｍｌと
酢酸エチル１２００ｍｌを加え、１時間攪拌した後分液
し、有機層を１０％食塩水１２００ｍｌで洗浄し、その
有機層を減圧濃縮した。残渣にアセトン６００ｍｌを加
え、内温約２０〜３０℃で２時間攪拌した後、不溶固体
を濾別し、ついでアセトン１２０ｍｌで３回洗浄した。
濾液は２L−４頚フラスコに導入し内温を約５０〜５５
℃に加熱し、これにマレイン酸２７．８６ｇ（０．２４
０ｍｏｌ）のアセトン（２４０ml）溶液を４５分かけて
滴下し、滴下終了後、アセトン６００mlを加え内温約５
０〜５５℃にてさらに１時間懸濁攪拌した後、内温約２
０〜３０℃まで冷却し、３０分間懸濁攪拌した。そこで
析出した結晶をヌッチェにて濾過し、粗結晶を得た。こ
の粗結晶に２−プロパノール１２００ｍｌを加え、内温
を約８０〜８５℃に加熱して約１時間懸濁攪拌し、その
後内温約２０〜３０℃まで冷却して３０分間懸濁攪拌
し、析出結晶をヌッチェにて濾過、ついで２−プロパノ
ール１２０ｍｌで２回洗浄し、標記化合物のマレイン酸
塩７２．５８ｇ（収率７８．０％）を得た。

【０１４６】この塩の一部を光学活性カラム（ダイセル
化学工業株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｒ）
を用いて高速液体クロマトグラフイーにより分析したと
ころ、光学純度（ｅ．ｅ．）は９９％であった。 ［α］Ｄ２５−２７．８°、［α］４３６２５−６２．
３°（ｃ１，メタノール）．

【０１４７】実施例４１４−エトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）酪酸の合成 ４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸
（５．６１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の、２規定水酸化ナ
トリウム水溶液（２６．３ｍｌ,５２．４ｍｍｏｌ）に
氷冷下、クロロ蟻酸エチル（３．１９ｇ、２９．４ｍｍ
ｏｌ）を加え、０℃で３０分、室温で４時間攪拌した。
反応液にジエチルエーテルを加え洗浄し、得られた水層
を１規定塩酸でｐＨが２程度になるように調整した後、
ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して標記化合
物（７．２３ｇ、ｑｕａｎｔ．）を茶色油状物質として
得た。

【０１４８】Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，
ＣＤＣｌ３ ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ=７．０Ｈ
ｚ），１．５２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２２−
３．５７（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．０８（２Ｈ，
ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），
６．１２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ=２．０，８．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ=
２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ=８．３Ｈ
ｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３２０［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１４９】実施例４２（±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−エトキシカル
ボニル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ンの合成 １０−アミノ−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン（１
ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び４−エトキシカルボニルア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸（１．７
３ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合溶媒に
に溶解した。その溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（７９８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−
Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド
（１．１３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪
拌した。反応溶液に水を加えジクロロメタンで３回抽出
し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩基性シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=
５０／１）で精製し、目的の標記化合物（１．１７ｇ、
４７％）を白色固体として得た。

【０１５０】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．１２−１．２６（３Ｈ,ｍ）,
１．７７−１．９２（４Ｈ,ｃｏｍｐｌｅｘ），２．３
５−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９２（６
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．３０−３．７５（５Ｈ，ｃ
ｏｍｐｌｅｘ），３．８５−４．１９（４Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ），４．８４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），６．９９−
７．４１（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５０５，５０７［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１５１】実施例４３（±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−エトキシカル
ボニル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 実施例４２と同様にして標記化合物を得た。

【０１５２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．１１−１．２６（３Ｈ,ｍ）,
２．６７−３．１５（４Ｈ,ｃｏｍｐｌｅｘ），３．２
９−３．９０（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．０５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ），４．４２−４．９０（５
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．００−８．０３（７Ｈ，ｃ
ｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５０１，５０３［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１５３】実施例４４２−［（±）−４−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 実施例４２と同様にして標記化合物を得た。

【０１５４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．１２−１．２３（３Ｈ,ｍ）,
２．６０−３．０５（８Ｈ,ｃｏｍｐｌｅｘ），３．３
１−３．７５（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．９１−
４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．７３（２Ｈ，
ｍ），４．７８−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．９１−
７．４５（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→４９０，４９２［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１５５】実施例４５（±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２５９ｍ
ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍ
ｌ）に懸濁させ、（±）−１０−アミノ−２−［４−
（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−１−オキソブチル］−１，２，３，
４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン（１．１５ｇ，２．２８ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、室
温で３０分攪拌した後２．５時間加熱還流した。反応液
を室温まで冷却し、氷冷下飽和硫酸ナトリウム水溶液
（１ｍｌ）を注意深く加え、室温で１時間攪拌した。反
応液に、無水硫酸ナトリウム（１ｇ）及びセライト（１
ｇ）を加えさらに１時間攪拌した後、セライト濾過をし
て得られた有機層を減圧濃縮して目的の標記化合物（９
９７ｍｇ,ｑｕａｎｔ．）を淡黄色アモルファスとして
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ およびＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢ
Ａ）の値は実施例３９に一致した。

【０１５６】実施例４６（±）−２−［４−（Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，
６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］−ナフチリジンの合成 実施例４５と同様にして標記化合物を得た。

【０１５７】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．６１−２．０４（６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），２．１６−２．５０（５Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ），２．５６−３．０２（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．３６−３．５８（２Ｈ，ｍ），６．９６（１
Ｈ，ｓ） ７．０３−７．４２（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→４１８，４２０［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１５８】次に、本製法によって得られた化合物の製
剤方法について、製剤例を挙げて具体的に説明する。

【０１５９】製剤例１ 注射剤の製造 本発明の新規ナフチリジン誘導体３０重
量部、食塩１８重量部（グルコース１００重量部）に精
製水を加え全量を２０００重量部としてこれを溶解後、
ミリポアフィルタ−ＧＳタイプ（登録商標）を用いて除
菌ろ過した。このろ液２ｇをバイアル瓶に分注、打栓、
巻締し、３０ｍｇの本化合物を含む注射剤を得た。

【０１６０】製剤例２ 錠剤の製造 本発明の新規ナフチリジン誘導体を１０重量部、馬れい
しょでんぷん３０重量部、結晶乳糖１５０重量部、結晶
セルロース１０８重量部およびステアリン酸マグネシウ
ム２重量部をＶ型混合機で混合し、１錠６０ｍｇで打錠
し、１錠あたり２ｍｇの本化合物を含有する錠剤とし
た。

【０１６１】次に、本製法によって得られた化合物の生
理活性について試験例を挙げて具体的に説明する。

【０１６２】試験例１ ＮＫ−２受容体結合試験 フィッシャー系雄性ラットより摘出した十二指腸をサッ
カロース（１００ｍｇ／ｍｌ）とエチレンジアミン四酢
酸（１ｍＭ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）中でホモジナイズし、得られたホモジネートを
４８，０００ｇおよび４℃で２０分間遠沈した。得られ
たペレットを１０容量のＫＣｌ（３００ｍＭ）およびエ
チレンジアミン四酢酸（１０ｍＭ）を含む５０ｍＭトリ
ス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した後、得られ
た膜標品を１０容量の５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）に懸濁して、用時まで−８０℃で保存した。膜
標品（２０ｍｇ／ｍｌ）をウシ血清アルブミン（１０ｍ
ｇ／ｍｌ）、バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ）、ロイペ
プシン（４μｇ／ｍｌ）、キモスタチン（５０μｇ／ｍ
ｌ）、アンチパイン（１ｘ１０^-4Ｍ）およびＭｎＣｌ₂
（１ｍＭ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）中にて、薬物もしくはその溶媒共存下で放射性リガ
ンドである125 Ｉ−ニューロキニンＡ（１ｘ１０^-9Ｍ）
と室温で９０分間インキュベートした。反応液をポリエ
チレンイミン（０．１％）で前処理したＧＥ／Ｂフィル
ターを用いて吸引濾過し、さらに、ＭｎＣｌ₂ （１ｍ
Ｍ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）３
ｍｌで洗浄した後、フィルター中の放射活性をガンマー
カウンターにより測定した。なお、Ｎｌｅ10ニューロキ
ニンＡ（４−１０）（３ｘ１０^-6Ｍ）存在下における放
射活性を非特異的結合とし、薬物による特異的結合の抑
制率を溶媒の場合をコントロールとして求め、直線回帰
により薬物の５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を求めた。得
られた結果は表２に示した。

【０１６３】

【表２】 薬物の放射性ニューロキニンＡの結合に対す
るＩＣ５０化合物番号 ＩＣ５０（Ｍ） −ｂ ５．６ ｘ １０^-8 −ｂ ７．０ ｘ １０^-8 −ｂ １．８ ｘ １０^-8

【０１６４】表２から明らかなように本発明の新規ナフ
チリジン誘導体は、ニューロキニンＡのＮＫ−２受容体
への結合を極めて低い濃度で抑制し、ＮＫ−２受容体へ
の内因性刺激物質結合の強力な抑制作用を有することが
判明した。

【０１６５】試験例２ ＮＫ−２受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲および脱血によ
り致死させ、気管を摘出した。その気管の切片５個を連
結した標本を作製し、９５％Ｏ₂ ＋５％ＣＯ₂の混合ガ
スを通気させた３７℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ液を含む内容積１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力
０．５ｇ重で懸垂した。なお、内因性のプロスタグラン
ディンの関与を除くためにインドメタシン（５×１０^-6
Ｍ）を含むｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用い
た。メサコリンにより各々の標本の最大収縮を確認後、
薬物もしくはその溶媒を加え１１０分間インキュベート
し、ニューロキニンＡ（１×１０^-9Ｍ）を作用させた。
なお、ニューロキニンＡの分解を抑制するためにフォス
フォラミドン（１×１０^-5Ｍ）を、ＮＫ−１受容体の関
与を除くために（±）ＣＰ−９６３４５（３×１０
^-7Ｍ）を、各々ニューロキニンＡ添加３０分および２０
分前に添加した。ニューロキニンＡによる収縮は、各々
の標本の最大収縮に対する割合として換算後、溶媒を加
えた標本の収縮高をコントロールとして薬物による抑制
率を求めた。得られた結果を表３に示した。

【０１６６】

【表３】 表３ 薬物によるニューロキニンＡによる収縮の抑制 化合物番号 濃度（Ｍ） 抑制率（％） −ｂ ５×１０^-9 ８９．１

【０１６７】表３から明らかなように本発明による化合
物は、極めて低い濃度で強いニューロキニンＡによる収
縮の抑制作用を示し、本化合物が極めて強力なＮＫ−２
受容体拮抗作用を有することが判明した。

【０１６８】試験例３ ＮＫ−１受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲および脱血によ
り致死させ、回腸を摘出した。長さ約３ｃｍの標本を作
製し、９５％Ｏ₂ ＋５％ＣＯ₂ の混合ガスを通気させた
３７℃のｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を含む内容
積１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力０．５ｇ重で懸
垂した。なお、内因性のアセチルコリンおよびプロスタ
グランディンの関与を除くために、アトロピン（１×１
０^-6Ｍ）およびインドメタシン（５×１０^-6Ｍ）を含む
ｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用いた。ＮＫ１受
容体の特異的刺激薬であるメチルサブスタンスＰ（１×
１０ ^-9Ｍ）を４０分間隔で繰り返し作用させた。メチル
サブスタンスＰによる収縮高が一定した後、種々の濃度
の薬物を加え３５分間インキュベートし、再度メチルサ
ブスタンスＰを作用させた。薬物を加える直前の収縮高
をコントロールし、薬物による抑制率を求め、直線回帰
により薬物の５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を求めた。得
られた結果を表４に示した。

【０１６９】

【表４】表４：薬物のメチルサブスタンスＰによる収縮
に対するＩＣ５０化合物番号 ＩＣ５０（Ｍ） −ｂ ４．７×１０^-7 表４から明らかなように本発明による化合物は、ＮＫ−
２受容体拮抗作用に併せてＮＫ−１受容体拮抗作用も有
することが判明した。表４から明らかなように本発明に
よる化合物は、ＮＫ−２受容体拮抗作用に併せてＮＫ−
１受容体拮抗作用も有することが判明した。

【０１７０】試験例４ ＮＫ−３受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲および脱血によ
り致死させ、回腸を摘出した。長さ約３ｃｍの標本を作
製し、９５％Ｏ₂ ＋５％ＣＯ₂ の混合ガスを通気させた
３７Ｃのｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を含む内容
積１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力０．５ｇ重で懸
垂した。なお、内因性のアセチルコリンおよびプロスタ
グランディンの関与を除くために、アトロピン（１×１
０^-6Ｍ）およびインドメタシン（５×１０^-6Ｍ）を含む
ｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用いた。ＮＫ３受
容体の特異的刺激薬であるセンクタイド（１×１０
^-9Ｍ）を５０分間隔で繰り返し作用させた。センクタイ
ドによる収縮高が一定した後、種々の濃度の薬物を加え
３５分間インキュベートし、再度センクタイドを作用さ
せた。薬物を加える直前の収縮高をコントロールとし、
薬物による抑制率を求め、直線回帰により薬物の５０％
抑制濃度（ＩＣ５０）を求めた。得られた結果を表５に
示した。

【０１７１】

【表５】表５：薬物のセンクタイドによる収縮に対する
ＩＣ５０化合物番号 ＩＣ50（Ｍ） −ｂ １．８×１０^-7 表５から明らかなように本発明による化合物は、ＮＫ−
３受容体拮抗作用も有することが判明した。

【０１７２】試験例５ 気道狭窄抑制作用 無処置ハートレー系雄性モルモットおよび１４〜２１日
前にオブアルブミン３００ｍｇ／ｋｇの皮下投与により
能動感作したハートレー系雄性モルモットを用いた。ペ
ントバルビタールでモルモットを麻酔し気管内にチュー
ブを挿管して、人工呼吸器により１０ｍｌ／ｋｇ、６０
回／分で陽圧呼吸させた。気管内チューブの側圧を気道
狭窄の指標として測定した。サクシニルコリン投与によ
り自発呼吸は抑制した。無処置モルモットにはＮＫ２受
容体特異的刺激薬であるＮｌｅ10ニューロキニンＡ（４
−１０）２ｎｍｏｌ／ｋｇを１０分間隔で繰り返し静脈
内に注射した。生じる気道狭窄反応が安定した後、薬物
を静脈内投与もしくは経口投与した。静脈内投与３分
後、経口投与もしくは十二指腸内投与５０分後に再度Ｎ
ｌｅ10ニューロキニンＡ（４−１０）を静脈内に注射し
た。薬物投与前の気道狭窄をコントロールとし、薬物に
よる抑制率を求めた。能動感作したモルモットにはフォ
スフォラミドン４．６μｍｏｌ／ｋｇ静脈内投与１５分
後、抗原オブアルブミン溶液２ｍｇ／ｍｌの超音波ネブ
ライザーにより発生させたエアゾルを２分間吸入させて
気道狭搾を惹起させた。薬物もしくはその溶媒は抗原吸
入５０分前に経口投与した。溶媒投与群の抗原吸入より
８分後、気道狭搾をコントロールとして、薬物投与群の
抑制率を求めた。得られた結果を表６に示した。

【０１７３】

【表６】 表６：薬物のＮＫ−２受容体刺激および抗原吸入による気道狭窄の抑制率 化合物番号 投与用量 投与方法 抑制率（％） （μｍｏｌ／ｋｇ） ＮＫ−２受容体刺激 抗 原吸入 −ｂ １ 静脈内投与 ９４．２ −ｂ ０．５ 静脈内投与 ７０．０ −ｂ ０．５ 静脈内投与 １００．０ −ｂ ８ 経口投与 ６７．２ −ｂ ８ 経口投与 ８１．５ −ｂ １０ 経口投与 ５４．１ 表６から明らかなように本発明化合物は極めて低用量で
気道狭搾の抑制を示し、強力な抗喘息作用を有すること
が判明した。

【０１７４】試験例６ マウスにおける毒性作用 本発明の新規ナフチリジン誘導体の毒性を調べた。得ら
れた結果は表７に示した。

【０１７５】

【表７】 表７：薬物静脈内投与による毒性 化合物番号 投与用量（μｍｏｌ／ｋｇ） 毒性 −ｂ ２２ 無し ６５ 無し −ｂ ６５ 無し 表７から明らかなように本発明の新規ナフチリジン誘導
体は、高用量の投与によっても毒性を示さず、極めて副
作用が少ない化合物であることが判明した。上記の通り
本発明の新規ナフチリジン誘導体は、優れたタキキニン
受容体拮抗作用を有し、かつ安全性の点からも十分満足
されるものである。

【０１７６】

【発明の効果】本発明によると、タキキニン受容体拮抗
剤として優れた活性を有する化合物である新規ナフチリ
ジン誘導体を効率良く製造することができる。また、該
製造法に用いる新規な中間体を光学分割することによ
り、光学活性な新規ナフチリジン誘導体を製造すること
も可能である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、それぞれ独立に、水素原
   子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、
   ヘテロアリール基、アミノ基またはハロゲン原子を示
   し、あるいはＲ₁とＲ₂もしくはＲ₂とＲ₃が一緒になっ
   て、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して、窒素
   原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を
   １〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、該環状基
   は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
   低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチ
   ル基から選択される置換基を有していてもよく、Ｘ₁及
   びＸ₂は、それぞれハロゲン原子を示す。］で表される
   化合物に、下記一般式（２） 【化２】 ［式中、Ｙはハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選
   択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリール
   基を示し、Ｚは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
   カルボニルオキシ基またはアリールカルボニルオキシ基
   を示す。］で表される化合物を縮合反応させることによ
   り、下記一般式（３） 【化３】 ［Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ₁及びＸ₂及びＹは、上記定義に同
   じである。］で表される化合物を製造することからな
   る、新規ナフチチリジン誘導体の製造法。
2. 【請求項２】一般式（１）において、Ｒ₁とＲ₂が一緒に
   なって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して、
   窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原
   子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、該環状
   基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
   子、アリール基、ヘテロアリール基及びトリフルオロメ
   チル基から選択される置換基を有していてもよく、Ｒ₃
   は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
   リール基、アミノ基またはハロゲン原子を示す、請求項
   １記載の製造法。
3. 【請求項３】一般式（１）において、Ｒ₁とＲ₂が一緒に
   なって、炭素原子数２〜５のアルキレン基または炭素原
   子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成し、
   該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
   ゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置換
   基を有していてもよく、Ｒ₃は、水素原子、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、アリール基、アミノ基または
   ハロゲン原子を示し、一般式（２）において、Ｙがハロ
   ゲン原子及び低級アルコキシ基から選択される１〜３個
   の置換基を有していてもよい良いフェニル基を示す、請
   求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】一般式（１）において、Ｒ₁とＲ₂が一緒に
   なって、ブチレン基またはブテニレン基を介して環状基
   を形成し、Ｒ₃が水素原子、アリール基、アミノ基また
   はハロゲン原子を示し、一般式（２）において、Ｙがフ
   ェニル基を示す請求項１記載の製造法。
5. 【請求項５】下記一般式（３）’ 【化４】 ［式中、Ｒ₁’、Ｒ₂’及びＲ₃’は、それぞれ独立に、
   水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリー
   ル基、ヘテロアリール基、アミノ基またはハロゲン原子
   を示し、あるいはＲ₁’とＲ₂’もしくはＲ₂’とＲ₃’が
   一緒になって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介
   して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘ
   テロ原子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、
   該環状基は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリ
   ール基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフル
   オロメチル基から選択される置換基を有していてもよ
   く、かつＲ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃’の少なくとも一つがアミ
   ノ基を示し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれハロゲン原子を示
   し、Ｙはハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択さ
   れる１〜３個の置換基を有していてもよいアリール基を
   示す。］で表される化合物のアミノ基をアシル化して、
   一般式（３）” 【化５】 ［式中、Ｒ１”、Ｒ２”及びＲ３”は、それぞれ独立
   に、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
   リール基、ヘテロアリール基またはハロゲン原子を示
   し、あるいはＲ１”とＲ２”もしくはＲ２”とＲ３”
   が、一緒になって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合
   を介して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
   るヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成
   し、該環状基は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロ
   アリール基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリ
   フルオロメチル基から選択される置換基を有していても
   よく、かつＲ１”、Ｒ２”およびＲ３”の少なくとも一
   つは、低級アルキルカルボニルアミノ基またはアリール
   カルボニルアミノ基を示し、Ｘ１、Ｘ２及びＹは上記定
   義に同じである。］で表される化合物を製造することか
   らなる、新規ナフチリジン誘導体の製造法。
6. 【請求項６】一般式（３）’においてＲ₁’とＲ₂’が、
   一緒になって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介
   して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘ
   テロ原子を１〜３個含んでいても良い環状基を形成し、
   該環状基は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリ
   ール基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフル
   オロメチル基から選択される置換基を有していてもよ
   く、Ｒ₃’は、アミノ基を示し、一般式（３）”におい
   て、Ｒ１”とＲ２”が、一緒になって、飽和または不飽
   和の炭素−炭素結合を介して、窒素原子、酸素原子及び
   硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでいて
   もよい環状基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、
   アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ハ
   ロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置
   換基を有していてもよく、Ｒ３”が、低級アルキルカル
   ボニルアミノ基またはアリールカルボニルアミノ基を示
   す、請求項５記載の製造法。
7. 【請求項７】一般式（３）’において、Ｒ₁’とＲ₂’
   が、一緒になって、炭素原子数２〜５のアルキレン基ま
   たは炭素原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基
   を形成し、該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択
   される置換基を有していてもよく、Ｒ₃’がアミノ基を
   示し、Ｙがハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択
   される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基
   を示し、一般式（３）”において、Ｒ ₁”とＲ₂”が、一
   緒になって、炭素原子数２〜５のアルキレン基または炭
   素原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成
   し、該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される
   置換基を有していてもよく、Ｒ₃”は、低級アルキルカ
   ルボニルアミノ基を示す、請求項５記載の製造法。
8. 【請求項８】一般式（３）’において、Ｒ₁’とＲ₂’
   が、一緒になって、ブチレン基またはブテニレン基を介
   し環状基を形成し、Ｒ₃’はアミノ基を示し、Ｙはフェ
   ニル基を示し、一般式（３）”において、Ｒ₁”とＲ₂”
   が、一緒になって、ブチレン基またはブテニレン基を介
   して環状基を形成し、Ｒ₃”は低級アルキルカルボニル
   アミノ基を示す、請求項５記載の製造法。
9. 【請求項９】下記一般式（４） 【化６】 ［式中、Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれハロゲン原子示し、Ｒ
   ₄は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の炭化
   水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原子また
   は硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示
   す。］で表される３−（３，４−ジハロゲノフェニル）
   プロピオン酸誘導体のラセミ体、光学活性体またはその
   塩。
10. 【請求項１０】Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれ塩素原子を示
    し、Ｒ₄は、アリール基で置換されていてもよい炭素原
    子数１〜５のアルキル基を示す、請求項９記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】光学活性なアミンとの塩である、請求項
    ９または１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】光学活性なアミンが、置換基を有してい
    ても良い１−アリ−ルエチルアミンである、請求項１１
    の化合物。
13. 【請求項１３】光学活性なアミンが（Ｓ）−または
    （Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−または
    （Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−ま
    たは（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、
    （Ｓ）−または（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐートリ
    ル）エチルアミン、あるいは、（Ｓ）−または（Ｒ）−
    Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンである請求項
    １２の化合物。
14. 【請求項１４】一般式（４） 【化７】 ［式中、Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれハロゲン原子を示し、
    Ｒ₄は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
    の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
    子又は硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示
    す。］で表される３−（３，４−ジハロゲノフェニル）
    プロピオン酸誘導体のラセミ体に、光学活性なアミンを
    作用させて、生成したジアステレオマー塩を光学分割
    し、得られた光学活性なジアステレオマー塩を分解する
    ことからなる、光学活性な３−（３，４−ジハロゲノフ
    ェニル）プロピオン酸誘導体の製造法。
15. 【請求項１５】Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれ塩素原子示し、
    Ｒ₄は、アリール基で置換されていてもよい炭素数１〜
    ５のアルキル基を示す、請求項１４記載の製造法。
16. 【請求項１６】光学活性なアミンが置換基を有していて
    もよい１−アリ−ルエチルアミンである、請求項１４ま
    たは１５に記載の製造法。
17. 【請求項１７】光学活性なアミンが（Ｓ）−または
    （Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−または
    （Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−ま
    たは（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、
    （Ｓ）−または（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐートリ
    ル）エチルアミン、または、（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ
    −ベンジル−１−フェニルエチルアミンである、請求項
    １６記載の製造法。
18. 【請求項１８】一般式（５） 【化８】 ［式中、Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれハロゲン原子を示し、
    Ｒ₄は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
    の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
    子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を
    示す。］で表される化合物にアルキル化反応を行って、
    一般式（４） 【化９】 ［式中、Ｘ₁及びＸ₂は、それぞれハロゲン原子を示し、
    Ｒ₄は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
    の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
    子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を
    示す。］で表される化合物を得ることからなる、３−
    （３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘導体の
    製造法。
19. 【請求項１９】非プロトン性極性溶媒中において強塩基
    の存在下、−４０℃から＋２５℃の温度下アルカリ金属
    ハロゲノ酢酸塩で処理することによる、請求項１８記載
    の製造法。