JP2000247883A

JP2000247883A - ジヒドロピリジン系化合物を含有する内服用液剤

Info

Publication number: JP2000247883A
Application number: JP11044968A
Authority: JP
Inventors: Takashi Higo; 孝志肥後; Shigeo Nakanishi; 茂雄中西; Rinta Ibuki; リン太伊吹; Shigeki Tamura; 繁樹田村; Toshihiko Toyoda; 俊彦豊田
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-02-23
Filing date: 1999-02-23
Publication date: 2000-09-12

Abstract

(57)【要約】【課題】錠剤等を嚥下することが困難な患者でも服用
しやすく、また保存安定性に優れたジヒドロピリジン系
化合物を含有する内服用液剤が求められていた。【解決手段】ジヒドロピリジン系化合物、ポリエチレ
ングリコールおよび／またはアルコールを含有する内服
用液剤が、薬物の溶解性・安定性の改善、内服用液剤の
味の改善において優れた効果を有しており、さらにトコ
フェロールを添加することにより、ポリエチレングリコ
ール水溶液中でのジヒドロピリジン系化合物の安定性を
向上させうることを見いだしこの発明を完成した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、内服用液剤、
詳細にはジヒドロピリジン系化合物を含有する内服用液
剤に関するものであり、医療の分野で利用される。

【０００２】さらに詳細には、この発明は、ジヒドロピ
リジン系化合物（例えばジヒドロピリジン系カルシウム
拮抗剤）を含有し、錠剤等を嚥下することが困難な患者
でも服用しやすい内服用液剤を提供することに関するも
のである。

【０００３】

【従来の技術】ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤
等のジヒドロピリジン系化合物の中には、ニルバジピン
のように水に難溶性の化合物もあり、それらを含有する
内服用液剤を調製する場合には、薬物の溶解性や溶液中
での安定性の面で問題があるので、通常は錠剤として市
販されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】例えば高齢者等で、
錠剤等を嚥下することが困難な患者でも服用しやすく、
また保存安定性に優れたジヒドロピリジン系化合物を含
有する内服用液剤が求められていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この発明の発明者らは、
ジヒドロピリジン系化合物、特にジヒドロピリジン系カ
ルシウム拮抗剤の中には、ニルバジピンのように水に難
溶性の化合物があり、それらのジヒドロピリジン系化合
物について検討した結果、ジヒドロピリジン系化合物を
含有する内服用液剤の調製において、１）ポリエチレン
グリコールおよび／またはアルコールを添加することに
より薬物の溶解性や安定性の改善に優れた効果を示すこ
と、２）プロピレングリコールおよび／またはグリセリ
ンをさらに加えることにより薬物の溶解度のさらなる向
上と内服用液剤の味の改善においても優れた効果を有す
ること、３）トコフェロールを添加することにより、ポ
リエチレングリコールを含む溶液中でのジドロピリジン
系化合物の安定性を飛躍的に向上させうること、等を見
いだしこの発明を完成した。ジヒドロピリジン系化合物
の内服用液剤の製剤設計における課題はおもに溶解性の
改善、安定性の改善、味の改善の３つであり、さらに液
量が少ない方が服用しやすいと考えられる。またジヒド
ロピリジン系化合物の中には、水に対する溶解度が極め
て低い化合物も存在するために水溶液製剤とするのは困
難と考えられるが、服用しやすい内服用液剤を開発する
ためには、水溶液製剤とするのが望ましい。以下、ジヒ
ドロピリジン系化合物のうち、水に難溶性の化合物の一
例としてジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤であるニ
ルバジピンを取りあげて本発明を説明するが、任意のジ
ヒドロピリジン系化合物に適用できることは言うまでも
ない。ニルバジピンは水にはほとんど溶けないが、非水
溶媒であるエタノール（以下ＥｔＯＨと称す）、ポリエ
チレングリコール（以下、ＰＥＧと称す）、プロピレン
グリコール（以下、ＰＧと称す）に対しては比較的よく
溶解する。尚、ニルバジピンの場合には薬物２ｍｇを用
いる場合には、服用のしやすさなどを考慮して液量３ｍ
ｌの内服用液剤とする（０．６６７ｍｇ／ｍｌ）ことを
目標に検討した。（１）ＰＥＧ／水混合溶媒系での検討ニルバジピンの溶解性から６０％ＰＥＧ（ＰＥＧ４００
を使用）水溶液にニルバジピンを溶かした内服用液剤に
ついて検討した。（ａ）ＰＥＧ４００のロットにより溶液の安定性にバラ
ツキがみられるが、安定性の悪い場合にも保管容器のヘ
ッドスペースを窒素置換することによりさらに安定性が
向上した（表１）。従って、ＰＥＧ溶液とする場合には
酸素が薬物の安定性に関与していると考えられた。

【０００６】

【表１】表１窒素置換の有無とニルバジピンの７０℃
９日での安定性

【０００７】・薬物濃度：０．６６７ｍｇ／ｍｌ（６０
％ＰＥＧ水溶液）・アンプルに液剤を充填・ｎ．ｄ．：検出されずニルバジピンおよび類縁物質の構造を以下に示す。

【０００８】

【化１】

【０００９】

【化２】

【化３】

【００１０】（ｂ）アゾキシベンゼン体はニルバジピン
２分子が還元的に縮合した構造を有しており、ＰＥＧ４
００が酸化されて還元性を持つ分解物が生成し、この分
解物によりニルバジピンが還元され、縮合して生成する
という反応機構が推定された。（２）ＰＥＧ／アルコール／水混合溶媒系での検討溶剤
にアルコールとしてＥｔＯＨを加えたＥｔＯＨ／ＰＥＧ
４００水の３成分系処方を検討した結果、以下のことが
分かった。（ａ）ＰＥＧ４００を減らしＥｔＯＨを増やすとニルバ
ジピンの安定性が向上する傾向がみられた（表２）。

【００１１】

【表２】表２溶媒組成とニルバジピンの７０℃９日で
の安定性

【００１２】・薬物濃度：１ｍｇ／ｍｌ・アンプルに液剤を充填・窒素置換なし（ｂ）６０％ＰＥＧ４００水溶液中でのニルバジピンの
安定性に差のみられた２ロットのＰＥＧ４００（ロット
ＡおよびＢ）を用いて、窒素置換およびトコフェロール
添加による安定化効果を調べた。トコフェロールを添加
しない場合には窒素置換してもアゾキシベンゼン体の生
成を十分には抑えられなかったのに対し、トコフェロー
ル（α−トコフェロールを使用）を０．１％添加した場
合には、悪い安定化効果を示したロットＢを用い窒素置
換しない場合でも、アゾキシベンゼン体の生成が抑制さ
れた（表３）。

【００１３】

【表３】表３ＰＥＧ４００／ＥｔＯＨ／水系処方の７
０℃９日でのニルバジピンの安定性に対する窒素置換お
よびα−トコフェロール添加の影響

【００１４】

【００１５】・薬物濃度：０．６６７ｍｇ／ｍｌ（Ｅｔ
ＯＨ／ＰＥＧ４００／水＝２０／３５／４５）・アンプルに液剤を充填（３）ＥｔＯＨ／ＰＥＧ４００／ＰＧ／グリセリン／界
面活性剤／水混合溶媒系での検討経口投与したときの刺激感のある味等を考慮すると、Ｅ
ｔＯＨを使用しない内服用液剤が最適と考えられたが、
液剤の製造を考えるとニルバジピンの溶解工程で少量の
ＥｔＯＨの使用が必要と考えられたのでＥｔＯＨを５％
あるいは１０％程度のごく少量に減量する方向で処方を
検討した。溶媒としてのＥｔＯＨを減量し、その減少分
を水で補うとニルバジピンの溶解度が低下する。これを
防止するために非水溶媒であるＰＧとグリセリンおよび
界面活性剤であるＨＣＯ−６０を加えた処方の検討を行
なった。まずＥｔＯＨ／ＰＥＧ４００／ＰＧ／グリセリ
ン／ＨＣＯ−６０水系でのニルバジピンの溶解度を測定
した。溶剤の組成はＨＣＯ−６０を５％に、グリセリン
を３０％に固定し、ＰＥＧ４００とＰＧは同量とし１
５、２０、２５％ずつとした。ＥｔＯＨの水準を０（対
照）、５、１０％（ｖ／ｖ）にとり溶解度を測定した
（表４および表５）。ＥｔＯＨの比率が１０％、５％と
低下すると溶解度も低下したが、ＰＥＧ４００とＰＧの
比率が高くなると溶解度は高くなった。必要とする溶解
度（０．６６７ｍｇ／ｍｌ）が得られた組成の中から組
成〜を選び、これらの組成に０．１％α−トコフェ
ロールも添加した処方〜（表６および表７）でニル
バジピンの７０℃９日での安定性を評価した。いずれの
処方でも残存率は９５％を上回り、アゾキシベンゼン体
も生成せず安定性は良好であった（表８および表９）。
さらにＰＧやグリセリンの添加により、ＥｔＯＨやＰＥ
Ｇ４００由来の刺激性やえぐみが緩和されて服用しやす
い内服用液剤となった。

【００１６】

【表４】表４溶媒組成（％）およびニルバジピンの溶
解度（ｍｇ／ｍｌ、２５℃）

【００１７】

【表５】表５

【００１８】

【表６】表６７０℃９日の安定性（ＥｔＯＨ５％）

【００１９】

【表７】表７

【００２０】・薬物濃度：０．６６７ｍｇ／ｍｌ・アンプルに液剤を充填・窒素置換無し

【００２１】

【表８】表８７０℃９日での安定性評価結果

【００２２】

【表９】表９

【００２３】以下、この発明の内服用液剤で使用される
各成分の好ましい例と成分量について記載するが、主
薬、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ひまし油およびト
コフェロールについてはＷ／Ｖ％で、アルコールについ
てはＶ／Ｖ％での値を記載することとする。この発明で
使用されるジヒドロピリジン系化合物としては、例えば
ニルバジピン、アムロジピン、ニフェジピン、ベニジピ
ン、ニカルジピン、マニジピン、ニトレンジピン、ニソ
ルジピン等のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤があ
げられるが、なかでもニルバジピンが最も好ましく、通
常全液剤に対して０．００１％〜１％、より好ましくは
０．０１％〜０．１％の割合で使用される。この発明で
使用されるポリエチレングリコールとしては、ＰＥＧ１
００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、Ｐ
ＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ
６０００等があげられるが、好ましくはＰＥＧ１００、
ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６
００、中でもＰＥＧ４００がより好ましく、通常全液剤
に対して５％〜７０％、より好ましくは１０％〜３０％
の割合で使用される。この発明で使用されるアルコール
としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル等があげられるが、エタノールが最も好ましく、通常
全液剤に対して１％〜５０％、より好ましくは３％〜２
０％の割合で使用される。この発明で使用されるプロピ
レングリコールは、通常全液剤に対して１％〜５０％、
より好ましくは５％〜３０％の割合で使用される。この
発明で使用されるグリセリンは、通常全液剤に対して１
％〜５０％、より好ましくは５％〜３０％の割合で使用
される。この発明で使用される界面活性剤としては、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０等）、ク
レモフォールＥＬ、ポリソルベート（ポリソルベート８
０等）等があげられるが、好ましくはポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油が、より好ましくはＨＣＯ−６０があげ
られ、通常全液剤に対して０．５％〜２０％、より好ま
しくは３％〜１０％の割合で使用される。この発明で使
用されるトコフェロールとしては、α−，β−，γ−，
δ−トコフェロール等があげられるが、α−トコフェロ
ールがより好ましく、通常全液剤に対して０．０１％〜
１％、より好ましくは０．０３％〜０．３％の割合で使
用される。ポリエチレングリコールおよびアルコールを
含有する場合には、通常全液剤に対してそれぞれ５％〜
７０％および１％〜５０％、より好ましくは１０％〜３
０％および３％〜２０％の割合で使用される。ポリエチ
レングリコール、アルコール、プロピレングリコールお
よびグリセリンを含有する場合には、通常全液剤に対し
てそれぞれ５％〜７０％、１％〜５０％、１％〜５０％
および１％〜５０％、より好ましくは１０％〜３０％、
３％〜２０％、５％〜３０％および５％〜３０％の割合
で使用される。ポリエチレングリコール、アルコール、
プロピレングリコール、グリセリンおよび界面活性剤を
含有する場合には、通常全液剤に対してそれぞれ５％〜
７０％、１％〜５０％、１％〜５０％、１％〜５０％お
よび０．５％〜２０％、より好ましくは１０％〜３０
％、３％〜２０％、５％〜３０％、５％〜３０％および
３％〜１０％の割合で使用される。ポリエチレングリコ
ール、アルコール、プロピレングリコール、グリセリ
ン、界面活性剤およびトコフェロールを含有する場合に
は、通常全液剤に対してそれぞれ５％〜７０％、１％〜
５０％、１％〜５０％、１％〜５０％、０．５％〜２０
％および０．０１％〜１％、より好ましくは１０％〜３
０％、３％〜２０％、５％〜３０％、５％〜３０％、３
％〜１０％および０．０３％〜０．３％の割合で使用さ
れる。この発明の内服用液剤は光に対して不安定である
場合があるが、その場合には遮光下で内服用液剤を保存
することが望ましい。この発明の内服用液剤には、通常
の内服用液剤に用いられる甘味剤、例えばショ糖、ブド
ウ糖、果糖、麦芽糖、乳糖などの糖類、Ｄ−ソルビトー
ル、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール
類、グリチルリチン酸またはその塩（例えばナトリウム
塩、ジカリウム塩、アンモニウム塩など）、サッカリン
またはその塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）
などをさらに添加することができる。この発明の内服用
液剤には、上記の他に例えば酸味剤（例えばクエン酸、
酒石酸、リンゴ酸、乳酸などの有機酸またはそのアルカ
リ金属塩など）、香料（例えばストロベリーフレーバ
ー、オレンジフレーバー、バニラフレーバーなどの天然
または合成フレーバー、ｌ−メントールなど、着色剤
（黄色５号などの合成色素、カラメルなどの天然色素な
ど）、防腐剤（例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、
パラベン類など）、増粘剤（メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、可溶化
剤、安定化剤などの内服用液剤に通常用いられる添加剤
を適宜加えてもよい。特にｌ−メントールを添加するこ
とにより、清涼感のある服用しやすい内服用液剤が得ら
れる。この発明の内服用液剤は、常法により製造するこ
とができるが、その一例を示せば以下の通りである。ニ
ルバジピンおよびα-トコフェロールを含むエタノール
溶液（濃ニバジール液）を調製する。別途調製した溶媒
混合物（ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、グリセ
リン、ＨＣＯ−６０、精製水の混合物）と濃ニバジール
液を混合し、精製水で全量調整しニバジール内服用液剤
を調製する。

【００２４】

【発明の効果】この発明の内服用液剤の有用性を示すた
め、以下の試験を行った。（１）イヌを用いた経口吸収性試験（ａ）処方の経口吸収性処方のイヌを用いた生物学的利用率（以下ＢＡと称
す）試験を実施した。試験は一群５頭で行なった。投与
前日は絶食（摂水は自由）とした。処方３ｍｌをゾン
デで投与後、水３０ｍｌをゾンデで強制投与した。投与
の１０、２０、３０分、１、１．５、２、４、６、８時
間後に採血した。投与後８時間目の採血後、通常の食餌
を与えた。ＢＡパラメータを表１０に示した。

【００２５】

【表１０】表１０ＢＡ試験（処方）のＢＡパラメー
タ（平均±標準偏差）

【００２６】・hr：時間・Cmax：最高血漿中濃度・Tmax：最高血漿中濃度到達時間・AUC：血漿中濃度−時間曲線下面積またニルバジピンの内服用液剤は光に対して不安定であ
るが、遮光を施すことで十分な安定性が得られた。以上
の検討の結果、錠剤と同等以上の即効性と吸収性をも
ち、溶解性・安定性に優れ、味覚を改善したニルバジピ
ン内服用液剤の処方を設計することができた。

【実施例】以下、実施例によりさらに詳細にこの発明を
説明するが、この実施例が単なる例示の目的であること
は言うまでもない。実施例１ニバジール内服用液剤の調製法

【００２７】

【表１１】表１１実施例の処方

【００２８】

【表１２】表１２濃ニバジール液の処方

【００２９】１．濃ニバジール液の調製（10mL） α-トコフェロール200mgを秤量し、エタノール約7mL
に溶解する。ニルバジピン133.3mgを秤量し溶解する。エタノールで全量10mLとし、濃ニバジール液とする。２．溶媒混合物の調製精製水 30mLとプロピレングリコール 20.0gを混合す
る。あらかじめ加熱・融解（50℃以上）しておいたHCO-60
5.0gをの混液で溶解する。の混液にPEG400 20.0gおよびグリセリン 15.0gを混
合する。の混液に濃ニバジール液 5mLを混合する。精製水で全量を100mLに調整し、均一に混合したもの
をニバジール内服用液剤の充填液とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA12 BB01 CC11 CC23 DD37 DD38 EE23 EE53 4C086 AA01 BC16 MA03 MA05 MA17 MA52 NA02 NA03 NA10 ZA39 ZA42 ZC50

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ジヒドロピリジン系化合物、ポリエチレ
ングリコールおよび／またはアルコールを含有する内服
用液剤。
【請求項２】さらにプロピレングリコールおよび／ま
たはグリセリンを必須成分として含有する請求項１に記
載の内服用液剤。
【請求項３】さらに界面活性剤を含有する請求項２に
記載の内服用液剤。
【請求項４】ジヒドロピリジン系化合物がニルバジピ
ンであり、アルコールがエタノールである請求項１〜３
に記載の内服用液剤。
【請求項５】ジヒドロピリジン系化合物がニルバジピ
ンであり、アルコールがエタノールであり、界面活性剤
がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項３に記
載の内服用液剤。
【請求項６】ジヒドロピリジン系化合物およびトコフ
ェロールを必須成分として含有する内服用液剤。
【請求項７】さらにポリエチレングリコールを含有す
る請求項６に記載の内服用液剤。
【請求項８】ジヒドロピリジン系化合物がニルバジピ
ンであり、トコフェロールがα−トコフェロールである
請求項６または７に記載の内服用液剤。
【請求項９】嫌気性条件下で保存するか、またはトコ
フェロールを加えることを特徴とする、ジヒドロピリジ
ン化合物およびポリエチレングリコールを含有する内服
用液剤の安定化方法。
【請求項１０】トコフェロールを加えることを特徴と
する、ニルバジピンおよびポリエチレングリコールを含
有する内服用液剤の安定化方法。