JP2000247884A - アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 - Google Patents
アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アラキドン酸によって誘発される皮膚疾患の
予防・治療に有用な、副作用の少ない新規な薬剤を提供
する。 【解決手段】 イミキモドまたはその酸付加塩または溶
媒和物を有効成分として含有するアラキドン酸誘発皮膚
疾患治療剤。本発明のアラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
は、アラキドン酸誘発皮膚炎症反応に対する抑制効果を
有することから、アラキドン酸代謝産物の産生の異常亢
進に起因する各種疾患、例えば乾癬、紫外線皮膚炎、肥
満細胞症、基底細胞癌または有刺細胞癌等のアラキドン
酸誘発皮膚疾患を、良好に、かつ少ない副作用で治療ま
たは予防することのできる、新規な皮膚疾患治療剤とし
て有用である。
予防・治療に有用な、副作用の少ない新規な薬剤を提供
する。 【解決手段】 イミキモドまたはその酸付加塩または溶
媒和物を有効成分として含有するアラキドン酸誘発皮膚
疾患治療剤。本発明のアラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
は、アラキドン酸誘発皮膚炎症反応に対する抑制効果を
有することから、アラキドン酸代謝産物の産生の異常亢
進に起因する各種疾患、例えば乾癬、紫外線皮膚炎、肥
満細胞症、基底細胞癌または有刺細胞癌等のアラキドン
酸誘発皮膚疾患を、良好に、かつ少ない副作用で治療ま
たは予防することのできる、新規な皮膚疾患治療剤とし
て有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１Ｈ−イミダゾ
[４,５−Ｃ]キノリン−４−アミン構造を有する化合物
Ｒ８３７[イミキモド(Imiquimod)]を有効成分とするア
ラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤に関する。さらに詳しく
は、上記化合物がアラキドン酸代謝産物の産生亢進に起
因する疾患、すなわち乾癬、紫外線皮膚炎、肥満細胞
症、基底細胞癌または有刺細胞癌等のアラキドン酸誘発
皮膚疾患を、良好に、かつ少ない副作用で治療または予
防することのできる、新規な皮膚疾患治療剤に関する。
[４,５−Ｃ]キノリン−４−アミン構造を有する化合物
Ｒ８３７[イミキモド(Imiquimod)]を有効成分とするア
ラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤に関する。さらに詳しく
は、上記化合物がアラキドン酸代謝産物の産生亢進に起
因する疾患、すなわち乾癬、紫外線皮膚炎、肥満細胞
症、基底細胞癌または有刺細胞癌等のアラキドン酸誘発
皮膚疾患を、良好に、かつ少ない副作用で治療または予
防することのできる、新規な皮膚疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在では、各種の皮膚炎症性疾患にアラ
キドン酸代謝産物の関与が考えられている。アラキドン
酸代謝産物とは、以下に説明するアラキドン酸代謝経路
により産生される因子を意味する。アラキドン酸代謝経
路とは、通常細胞膜のリン脂質に蓄えられているアラキ
ドン酸が炎症反応による種々の刺激により細胞質中に遊
離される事から始まる。アラキドン酸代謝には２つの大
きな系があり、シクロオキシゲナーゼ酵素により産生さ
れるプロスタグランジン類(ＰＧ)とリポキシゲナーゼ酵
素により産生されるロイコトリエン類(ＬＴ)とヒドロキ
シエイコサテトラエン酸(１２−ＨＥＴＥ)に分けられ
る。これらの代謝産物は炎症反応を惹起するメディエー
ターである。ＰＧの血管拡張作用とロイコトリエンＣ、
ＤおよびＥ(ＬＴＣ、ＬＴＤ、ＬＴＥ)の血管透過性亢進
により皮膚の発赤・浮腫反応が惹起される。また、ロイ
コトリエン５,１２−ジヒドロキシ体(ＬＴＢ4)により多
核白血球遊走が増強され乾癬等に特徴的な角層下、角層
内膿ほうが形成される。以上の説明からアラキドン酸代
謝産物とは、アラキドン酸、プロスタグランジン類(Ｐ
Ｇ)、ＬＴＢ4、ＬＴＣ、ＬＴＤ、ＬＴＥ等のロイコトリ
エン類(ＬＴ)、１２−ＨＥＴＥを意味する。
キドン酸代謝産物の関与が考えられている。アラキドン
酸代謝産物とは、以下に説明するアラキドン酸代謝経路
により産生される因子を意味する。アラキドン酸代謝経
路とは、通常細胞膜のリン脂質に蓄えられているアラキ
ドン酸が炎症反応による種々の刺激により細胞質中に遊
離される事から始まる。アラキドン酸代謝には２つの大
きな系があり、シクロオキシゲナーゼ酵素により産生さ
れるプロスタグランジン類(ＰＧ)とリポキシゲナーゼ酵
素により産生されるロイコトリエン類(ＬＴ)とヒドロキ
シエイコサテトラエン酸(１２−ＨＥＴＥ)に分けられ
る。これらの代謝産物は炎症反応を惹起するメディエー
ターである。ＰＧの血管拡張作用とロイコトリエンＣ、
ＤおよびＥ(ＬＴＣ、ＬＴＤ、ＬＴＥ)の血管透過性亢進
により皮膚の発赤・浮腫反応が惹起される。また、ロイ
コトリエン５,１２−ジヒドロキシ体(ＬＴＢ4)により多
核白血球遊走が増強され乾癬等に特徴的な角層下、角層
内膿ほうが形成される。以上の説明からアラキドン酸代
謝産物とは、アラキドン酸、プロスタグランジン類(Ｐ
Ｇ)、ＬＴＢ4、ＬＴＣ、ＬＴＤ、ＬＴＥ等のロイコトリ
エン類(ＬＴ)、１２−ＨＥＴＥを意味する。
【０００３】乾癬は、表皮細胞の良性の異常増殖と、表
皮内への多形核白血球の侵入を示す慢性疾患である。乾
癬皮疹部ではＰＧ、アラキドン酸、１２−ＨＥＴＥの増
加が示されている(Hammerstrom, S. et al. Proc. Nat.
Acad. Sci. USA. 72, 5130-5134 (1975))。また、ＬＴ
Ｂ4をヒト皮膚に貼布すると、乾癬皮疹部にみられる表
皮内の微小膿瘍が形成される(Camp, S. et al. J. Inve
st. Dermatol. 82, 202-204 (1984))。以上の事から、
乾癬がアラキドン酸代謝産物異常と関連すると考えられ
ている。肥満細胞症は、皮膚で増殖した肥満細胞からヒ
スタミンなどが放出され皮膚の潮紅と蕁麻疹を呈する症
状である。これらの症状は主としてヒスタミンによると
考えられているため抗ヒスタミン薬が使用されるが、そ
れのみでは症状が改善されない症例にＰＧ合成阻害剤を
投与すると著明な改善が見られる場合がある(Main, R.
A. et al. Br. J. Dermatol. 107(Suppl. 22), 53 (198
2))。また肥満細胞症にＰＧＤ2が過剰に産生されている
事が知られており(Roberts, L. J. et al. N. Engl. J.
Med. 303, 1400-1404 (1980))、上述の症状の発現にア
ラキドン酸代謝物であるＰＧの関与も考えられている。
皮膚癌のうち基底細胞癌あるいは有刺細胞癌でＰＧが増
加しており、その腫瘍の増殖にＰＧが関与する事が示唆
されている(Vanderveen, E. E. et al. Arch.Dermatol.
122, 407-412 (1986))。以上のように、これら皮膚疾
患にはアラキドン酸代謝異常が関与している事が考えら
れ、アラキドン酸によって引き起こされる皮膚炎症を抑
制する薬剤は、これら皮膚疾患の有効な治療薬となると
考えられる。
皮内への多形核白血球の侵入を示す慢性疾患である。乾
癬皮疹部ではＰＧ、アラキドン酸、１２−ＨＥＴＥの増
加が示されている(Hammerstrom, S. et al. Proc. Nat.
Acad. Sci. USA. 72, 5130-5134 (1975))。また、ＬＴ
Ｂ4をヒト皮膚に貼布すると、乾癬皮疹部にみられる表
皮内の微小膿瘍が形成される(Camp, S. et al. J. Inve
st. Dermatol. 82, 202-204 (1984))。以上の事から、
乾癬がアラキドン酸代謝産物異常と関連すると考えられ
ている。肥満細胞症は、皮膚で増殖した肥満細胞からヒ
スタミンなどが放出され皮膚の潮紅と蕁麻疹を呈する症
状である。これらの症状は主としてヒスタミンによると
考えられているため抗ヒスタミン薬が使用されるが、そ
れのみでは症状が改善されない症例にＰＧ合成阻害剤を
投与すると著明な改善が見られる場合がある(Main, R.
A. et al. Br. J. Dermatol. 107(Suppl. 22), 53 (198
2))。また肥満細胞症にＰＧＤ2が過剰に産生されている
事が知られており(Roberts, L. J. et al. N. Engl. J.
Med. 303, 1400-1404 (1980))、上述の症状の発現にア
ラキドン酸代謝物であるＰＧの関与も考えられている。
皮膚癌のうち基底細胞癌あるいは有刺細胞癌でＰＧが増
加しており、その腫瘍の増殖にＰＧが関与する事が示唆
されている(Vanderveen, E. E. et al. Arch.Dermatol.
122, 407-412 (1986))。以上のように、これら皮膚疾
患にはアラキドン酸代謝異常が関与している事が考えら
れ、アラキドン酸によって引き起こされる皮膚炎症を抑
制する薬剤は、これら皮膚疾患の有効な治療薬となると
考えられる。
【０００４】アラキドン酸誘発皮膚疾患の中でも、特に
乾癬は頑固な皮膚疾患として知られている。また、乾癬
は一時的な治療に反応しやすいものの、決定的かつ理想
的治療剤はいまだ存在せず、効果の確かな薬剤には副作
用もある。このような状況下、治療は長期にわたること
になるため、種々の治療をうまく組み合わせ、最小の副
作用で最大の効果を得る事が乾癬治療の原則といえる。
その意味で、近年登場したエトレチナート(ビタミンＡ
誘導体)、活性型ビタミンＤ３、シクロスポリンなどの
乾癬治療剤は、従来の治療と異なる作用機序を有し、皮
膚科専門医の乾癬治療に対する選択幅を大きく広げた画
期的薬剤といえる。しかしながら、エトレチナートには
ビタミンＡの様々な副作用があるため薬効発現の必要十
分量の投与を制限される。また活性型ビタミンＤ３は、
その効果が必ずしも十分でなく、シクロスポリンには腎
毒性、血圧上昇作用が有るため使用に際しては様々な注
意を必要とする薬剤である。以上の事から、現在におい
ても、乾癬治療に対して、良好かつ少ない副作用で治療
または予防することのできる薬剤の登場が望まれている
(皮膚疾患最新の治療 '９７−'９８、ｐ４−７、１０６
−１０７)。
乾癬は頑固な皮膚疾患として知られている。また、乾癬
は一時的な治療に反応しやすいものの、決定的かつ理想
的治療剤はいまだ存在せず、効果の確かな薬剤には副作
用もある。このような状況下、治療は長期にわたること
になるため、種々の治療をうまく組み合わせ、最小の副
作用で最大の効果を得る事が乾癬治療の原則といえる。
その意味で、近年登場したエトレチナート(ビタミンＡ
誘導体)、活性型ビタミンＤ３、シクロスポリンなどの
乾癬治療剤は、従来の治療と異なる作用機序を有し、皮
膚科専門医の乾癬治療に対する選択幅を大きく広げた画
期的薬剤といえる。しかしながら、エトレチナートには
ビタミンＡの様々な副作用があるため薬効発現の必要十
分量の投与を制限される。また活性型ビタミンＤ３は、
その効果が必ずしも十分でなく、シクロスポリンには腎
毒性、血圧上昇作用が有るため使用に際しては様々な注
意を必要とする薬剤である。以上の事から、現在におい
ても、乾癬治療に対して、良好かつ少ない副作用で治療
または予防することのできる薬剤の登場が望まれている
(皮膚疾患最新の治療 '９７−'９８、ｐ４−７、１０６
−１０７)。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、１Ｈ
−イミダゾ[４,５−Ｃ]キノリン−４−アミン構造を有
する化合物Ｒ８３７(イミキモド)を有効成分として含
み、アラキドン酸によって誘発される皮膚疾患、即ち、
ＰＧ等の産生亢進に起因する皮膚疾患を治療または予防
することができる、新規な皮膚疾患治療剤を提供するこ
とを目的とする。
−イミダゾ[４,５−Ｃ]キノリン−４−アミン構造を有
する化合物Ｒ８３７(イミキモド)を有効成分として含
み、アラキドン酸によって誘発される皮膚疾患、即ち、
ＰＧ等の産生亢進に起因する皮膚疾患を治療または予防
することができる、新規な皮膚疾患治療剤を提供するこ
とを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アラキド
ン酸代謝産物の産生抑制に関与する薬剤の検討を鋭意検
討した結果、１Ｈ−イミダゾ[４,５−Ｃ]キノリン−４
−アミン構造を有する化合物、特に、イミキモドに顕著
な抑制効果のあることを見出し、本発明を完成すること
が出来た。なお、従来から知られているイミキモドの薬
理効果に関しては、次のことが報告されている。
ン酸代謝産物の産生抑制に関与する薬剤の検討を鋭意検
討した結果、１Ｈ−イミダゾ[４,５−Ｃ]キノリン−４
−アミン構造を有する化合物、特に、イミキモドに顕著
な抑制効果のあることを見出し、本発明を完成すること
が出来た。なお、従来から知られているイミキモドの薬
理効果に関しては、次のことが報告されている。
【０００７】１)抗ウイルス作用 モルモットの単純ヘルペスウィルス(herpes simplex vi
rus)感染系において、該イミキモドが抗ウイルス作用を
示すことが報告されている(Harrison, C. J. et al. An
timicrob. Agents Chemother. 38, 2059-2064 (199
4))。さらに、モルモットのサイトメガロウィルス(cyto
megalovirus)感染系(Chen, M. et al. Antimicrob. Age
nts Chemother. 32, 678-683 (1988))およびマウスのア
ルボウィルス(arbovirus)感染系(Adv. Biosci. (1988)
68: 51-63)においても抗ウイルス活性を示すことが示さ
れている。そして、このようなイミキモドの示す抗ウイ
ルス作用は、ウイルスに対する直接的作用ではなく、イ
ンターフェロンα(ＩＦＮ−α)の誘導を介したものであ
ることが報告されている(Antiviral Res. (1988) 10: 2
09-224)。事実、該イミキモドはマウスの実験におい
て、in vitroあるいはinvivoでＩＦＮ−αを誘導するこ
とが報告されている(Reiter, M. J. et al. J.Leukoc.
Biol. 55, 234-240 (1994))。
rus)感染系において、該イミキモドが抗ウイルス作用を
示すことが報告されている(Harrison, C. J. et al. An
timicrob. Agents Chemother. 38, 2059-2064 (199
4))。さらに、モルモットのサイトメガロウィルス(cyto
megalovirus)感染系(Chen, M. et al. Antimicrob. Age
nts Chemother. 32, 678-683 (1988))およびマウスのア
ルボウィルス(arbovirus)感染系(Adv. Biosci. (1988)
68: 51-63)においても抗ウイルス活性を示すことが示さ
れている。そして、このようなイミキモドの示す抗ウイ
ルス作用は、ウイルスに対する直接的作用ではなく、イ
ンターフェロンα(ＩＦＮ−α)の誘導を介したものであ
ることが報告されている(Antiviral Res. (1988) 10: 2
09-224)。事実、該イミキモドはマウスの実験におい
て、in vitroあるいはinvivoでＩＦＮ−αを誘導するこ
とが報告されている(Reiter, M. J. et al. J.Leukoc.
Biol. 55, 234-240 (1994))。
【０００８】２)抗腫瘍作用 イミキモドはまた種々の実験系において、抗腫瘍作用を
示すことが報告されている(Sidky, YA. et al. Cancer
Res. 52, 3528-3533 (1992))。そして、該イミキモドは
マウスの実験系において、in vitroあるいはin vivoで
インターロイキン類(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８)や
腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)の産生を誘導することも記
載されており(Reiter, M. J. et al. J. Leukoc. Biol.
55, 234-240 (1994))、特にＴＮＦ−αの産生を誘導す
ることから、抗腫瘍作用の一部がこの誘導されたＴＮＦ
−αに起因する可能性が示唆されている。
示すことが報告されている(Sidky, YA. et al. Cancer
Res. 52, 3528-3533 (1992))。そして、該イミキモドは
マウスの実験系において、in vitroあるいはin vivoで
インターロイキン類(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８)や
腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)の産生を誘導することも記
載されており(Reiter, M. J. et al. J. Leukoc. Biol.
55, 234-240 (1994))、特にＴＮＦ−αの産生を誘導す
ることから、抗腫瘍作用の一部がこの誘導されたＴＮＦ
−αに起因する可能性が示唆されている。
【０００９】このように、イミキモドが抗ウイルス作用
および抗腫瘍作用を有すること、およびそのメカニズム
としてＩＦＮ−αあるいはＴＮＦ−α等を誘導すること
が報告されているが、該イミキモドがアラキドン酸によ
って誘発される皮膚疾患、即ち、ＰＧ等の産生亢進に起
因する皮膚疾患を治療または予防することができること
については、これら文献は何ら教示していない。
および抗腫瘍作用を有すること、およびそのメカニズム
としてＩＦＮ−αあるいはＴＮＦ−α等を誘導すること
が報告されているが、該イミキモドがアラキドン酸によ
って誘発される皮膚疾患、即ち、ＰＧ等の産生亢進に起
因する皮膚疾患を治療または予防することができること
については、これら文献は何ら教示していない。
【００１０】本発明は、以上の知見に基づき完成するに
至ったのもである。すなわち本発明の要旨は、 (１)Ｒ８３７(イミキモド)を有効成分とするアラキドン
酸誘発皮膚疾患治療剤 (２)アラキドン酸誘発皮膚疾患が乾癬である、上記(１)
記載の皮膚疾患治療剤 (３)アラキドン酸誘発皮膚疾患が紫外線皮膚炎である、
上記(１)記載の皮膚疾患治療剤 (４)アラキドン酸誘発皮膚疾患が肥満細胞症である、上
記(１)記載の皮膚疾患治療剤 (５)アラキドン酸誘発皮膚疾患が基底細胞癌である、上
記(１)記載の皮膚疾患治療剤 (６)アラキドン酸誘発皮膚疾患が有刺細胞癌である、上
記(１)記載の皮膚疾患治療剤 に関する。
至ったのもである。すなわち本発明の要旨は、 (１)Ｒ８３７(イミキモド)を有効成分とするアラキドン
酸誘発皮膚疾患治療剤 (２)アラキドン酸誘発皮膚疾患が乾癬である、上記(１)
記載の皮膚疾患治療剤 (３)アラキドン酸誘発皮膚疾患が紫外線皮膚炎である、
上記(１)記載の皮膚疾患治療剤 (４)アラキドン酸誘発皮膚疾患が肥満細胞症である、上
記(１)記載の皮膚疾患治療剤 (５)アラキドン酸誘発皮膚疾患が基底細胞癌である、上
記(１)記載の皮膚疾患治療剤 (６)アラキドン酸誘発皮膚疾患が有刺細胞癌である、上
記(１)記載の皮膚疾患治療剤 に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明において「アラキドン酸誘
発皮膚疾患治療剤」とは、アラキドン酸によって誘発さ
れる皮膚疾患、即ち、アラキドン酸代謝産物の産生亢進
に起因する皮膚疾患の治療剤を意味する。本発明の治療
剤は、有効成分としてイミキモドあるいはその酸付加塩
を含むものである。
発皮膚疾患治療剤」とは、アラキドン酸によって誘発さ
れる皮膚疾患、即ち、アラキドン酸代謝産物の産生亢進
に起因する皮膚疾患の治療剤を意味する。本発明の治療
剤は、有効成分としてイミキモドあるいはその酸付加塩
を含むものである。
【００１２】イミキモドおよびその酸付加塩の合成方法
としては、公知の方法に準じて容易に合成することがで
きる。例えば、特公平５−８６３９１に記載の方法に準
じて合成することができる。該イミキモドの酸付加塩の
酸としては、薬理学的に許容される酸であればよく、例
えば塩酸、硫酸、酢酸、蓚酸、アスコルビン酸などの無
機酸や有機酸を挙げることができる。
としては、公知の方法に準じて容易に合成することがで
きる。例えば、特公平５−８６３９１に記載の方法に準
じて合成することができる。該イミキモドの酸付加塩の
酸としては、薬理学的に許容される酸であればよく、例
えば塩酸、硫酸、酢酸、蓚酸、アスコルビン酸などの無
機酸や有機酸を挙げることができる。
【００１３】本発明のアラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
は、イミキモドやその酸付加塩、水和物等の溶媒和物で
あってもよく、通常許容される賦形剤、結合剤、安定化
剤などを該イミキモドと共に配合することにより製造す
ることができる。また、注射剤形で用いる場合は、通常
許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加するこ
ともできる。
は、イミキモドやその酸付加塩、水和物等の溶媒和物で
あってもよく、通常許容される賦形剤、結合剤、安定化
剤などを該イミキモドと共に配合することにより製造す
ることができる。また、注射剤形で用いる場合は、通常
許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加するこ
ともできる。
【００１４】投与法としては、経口および非経口投与の
いずれも使用可能である。経口投与の場合は吸入剤また
はカプセル剤、錠剤、顆粒剤などの剤形で投与すること
ができ、非経口投与の場合は水溶性懸濁液による皮下あ
るいは静脈注射剤、点滴剤、あるいは軟膏などの剤形で
用いることができる。
いずれも使用可能である。経口投与の場合は吸入剤また
はカプセル剤、錠剤、顆粒剤などの剤形で投与すること
ができ、非経口投与の場合は水溶性懸濁液による皮下あ
るいは静脈注射剤、点滴剤、あるいは軟膏などの剤形で
用いることができる。
【００１５】投与量は、対象疾患を有効に治療するに充
分な量を使用することが可能であるが、一般に、患者の
症状、年齢、体重等により異なるが、経口投与の場合、
大人では１日当たり約１〜約１０００ｍｇの範囲、好ま
しくは約１０〜約５００ｍｇの範囲を1回または数回に
分けて投与することができる。非経口投与(注射剤)の場
合、約０.１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜
約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与する
ことができる。
分な量を使用することが可能であるが、一般に、患者の
症状、年齢、体重等により異なるが、経口投与の場合、
大人では１日当たり約１〜約１０００ｍｇの範囲、好ま
しくは約１０〜約５００ｍｇの範囲を1回または数回に
分けて投与することができる。非経口投与(注射剤)の場
合、約０.１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜
約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与する
ことができる。
【００１６】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定される
ものではない。
るが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定される
ものではない。
【００１７】実施例１アラキドン酸誘発皮内反応に対するイミキモドの抑制作
用 １)試験動物 ＢＡＬＢ／ｃマウス(雌、6週令)を日本チャールズリバ
ー(神奈川、日本)より購入し、７週令まで予備飼育し使
用した。 ２)試験薬物：Ｒ８３７(イミキモド)
用 １)試験動物 ＢＡＬＢ／ｃマウス(雌、6週令)を日本チャールズリバ
ー(神奈川、日本)より購入し、７週令まで予備飼育し使
用した。 ２)試験薬物：Ｒ８３７(イミキモド)
【００１８】３)試験薬物投与方法 Ｒ８３７を秤量後、アセトン(関東化学、東京、日本)に
２０ｍｇ／ｍｌの濃度に懸濁した。ジエチルエーテル麻
酔下でマウス左耳介の表裏に１０μｌずつＲ８３７懸濁
液を塗布した(Ｒ８３７投与群)。コントロール群として
アセトンだけを左耳介の表裏に１０μｌずつ塗布したマ
ウスを用意した。
２０ｍｇ／ｍｌの濃度に懸濁した。ジエチルエーテル麻
酔下でマウス左耳介の表裏に１０μｌずつＲ８３７懸濁
液を塗布した(Ｒ８３７投与群)。コントロール群として
アセトンだけを左耳介の表裏に１０μｌずつ塗布したマ
ウスを用意した。
【００１９】４)アラキドン酸塗布 Ｒ８３７あるいはアセトン塗布２時間後に１０％アラキ
ドン酸(CAYMAN CHEMICAL. Co.、ミシガン、アメリカ)を
Ｒ８３７投与群とコントロール群の左耳介の表裏に１０
μｌずつ塗布した。
ドン酸(CAYMAN CHEMICAL. Co.、ミシガン、アメリカ)を
Ｒ８３７投与群とコントロール群の左耳介の表裏に１０
μｌずつ塗布した。
【００２０】５)皮内反応の測定 Ｒ８３７あるいはアセトン塗布前(抗原惹起せず)と１０
％アラキドン酸塗布１時間後(抗原惹起したもの)にジエ
チルエーテル麻酔下でDial Thickness Gage(Mitutoyo C
o.、東京、日本)で左右両耳介の厚さを測定した。
％アラキドン酸塗布１時間後(抗原惹起したもの)にジエ
チルエーテル麻酔下でDial Thickness Gage(Mitutoyo C
o.、東京、日本)で左右両耳介の厚さを測定した。
【００２１】皮内反応は、(抗原惹起した左耳介の厚さ)
−(抗原惹起しない右耳介の厚さ)で表現した。
−(抗原惹起しない右耳介の厚さ)で表現した。
【００２２】６)結果 結果は、スチューデントｔ−テスト(Student's t−tes
t)検定で有意差検定を行った。１％以下の危険率で有意
差が認められた場合は、ｐ＜０.０１の表示で表した。
その結果を表１に示す。
t)検定で有意差検定を行った。１％以下の危険率で有意
差が認められた場合は、ｐ＜０.０１の表示で表した。
その結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】表１．Ｒ８３７のアラキドン酸誘発皮内反応に
対する抑制効果
対する抑制効果
【００２４】表１から明らかなように、Ｒ８３７はアラ
キドン酸誘発皮内反応に対して有意な抑制効果を示し
た。この結果は、Ｒ８３７が乾癬等のアラキドン酸誘発
皮膚疾患治療剤として有効である事を示す。
キドン酸誘発皮内反応に対して有意な抑制効果を示し
た。この結果は、Ｒ８３７が乾癬等のアラキドン酸誘発
皮膚疾患治療剤として有効である事を示す。
【００２５】
【発明の効果】本発明により、Ｒ８３７が、アラキドン
酸による皮膚刺激で惹起された皮膚炎症反応を阻害する
ことが初めて見い出された。この事実はＲ８３７がアラ
キドン酸代謝異常に起因する各種皮膚疾患に対する治療
薬剤として有用であることを示している。かかる治療効
果が期待できる疾患としては、乾癬、紫外線皮膚炎、肥
満細胞症および基底細胞腫、有刺細胞癌等の皮膚癌を含
む皮膚疾患などがあげられる。
酸による皮膚刺激で惹起された皮膚炎症反応を阻害する
ことが初めて見い出された。この事実はＲ８３７がアラ
キドン酸代謝異常に起因する各種皮膚疾患に対する治療
薬剤として有用であることを示している。かかる治療効
果が期待できる疾患としては、乾癬、紫外線皮膚炎、肥
満細胞症および基底細胞腫、有刺細胞癌等の皮膚癌を含
む皮膚疾患などがあげられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 内田 昌子 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 寺島 正純 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 越智 宏 東京都千代田区神田駿河台３丁目11番地 住友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C065 AA01 AA05 BB06 CC09 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL07 PP01 4C086 AA01 AA02 CB05 MA01 MA52 MA55 NA14 ZA89 ZB26 ZB33
Claims (10)
- 【請求項１】 イミキモドまたはその酸付加塩または溶
媒和物を有効成分とするアラキドン酸誘発皮膚疾患予防
・治療剤。 - 【請求項２】 アラキドン酸誘発皮膚疾患が乾癬であ
る、請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項３】 アラキドン酸誘発皮膚疾患が紫外線皮膚
炎である、請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項４】 アラキドン酸誘発皮膚疾患が肥満細胞症
である、請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項５】 アラキドン酸誘発皮膚疾患が基底細胞癌
である、請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項６】 アラキドン酸誘発皮膚疾患が有刺細胞癌
である、請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項７】 経口投与用剤形である請求項１〜６のい
ずれかに記載の薬剤。 - 【請求項８】 約１〜約１０００ｍｇ／日の投与単位用
量のイミキモドを含有する請求項７に記載の薬剤。 - 【請求項９】 非経口投与用剤形である請求項１〜６の
いずれかに記載の薬剤。 - 【請求項１０】 約０.１〜約５００ｍｇ／日の投与単
位用量のイミキモドを含有する請求項９に記載の薬剤。
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