JP2000256183A - 樹枝状高分子をベースとするナノカプセル - Google Patents
樹枝状高分子をベースとするナノカプセルInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 pH 5より低いpHにおいてレチノールの安定性
を向上させるナノカプセルを提供する。 【解決手段】 親油性有効成分を形成又は含有する脂質
コア、及び末端ヒドロキシル官能基を有する少なくとも
1種のポリエステル型の樹枝状高分子を含む連続する水
不溶性ポリマーエンベロープを含む、ナノカプセル。
を向上させるナノカプセルを提供する。 【解決手段】 親油性有効成分を形成又は含有する脂質
コア、及び末端ヒドロキシル官能基を有する少なくとも
1種のポリエステル型の樹枝状高分子を含む連続する水
不溶性ポリマーエンベロープを含む、ナノカプセル。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、樹枝状高分子をベ
ースとするナノカプセル、それを含む化粧用及び/又は
皮膚適用組成物に関する。
ースとするナノカプセル、それを含む化粧用及び/又は
皮膚適用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】親油性有効成分をサブミクロン寸法の粒
子に封入又は吸収させることは、数年前から既知であ
り、特に化粧学や皮膚科学の分野で広く用いられてい
る。ナノ粒子として知られるこれらの粒子は、角質層の
表在層を通過することができ、生きた表皮の上層に浸透
してその中に有効成分を放出することができるからであ
る。この深層への浸透は、有効成分の作用空間を広げ、
単純な摩擦によって急速な除去から保護する。『ナノ粒
子』という用語は、主に２種類の異なる系: 有効成分を
吸収及び/又は吸着している多孔性ポリマーマトリック
スを含む『ナノスフェア』、及びコア-エンベロープ型
の構造、即ち、有効成分を形成又は含有する脂質コアを
含む構造をもち、そのコアが連続する水不溶性保護エン
ベロープに封入されている『ナノカプセル』を包含す
る。本発明は、この第2の小胞型のナノ粒子、即ち、脂
質コアがポリマー膜で取り囲まれたナノカプセルに関す
る。有効成分をサブミクロンサイズのカプセルに封入す
ることは、正直なところ活性分子を皮膚へ深く輸送する
ことを可能にするが、この『保護』構造から考えられる
ことと反対に周囲の物理化学的条件について必ずしも十
分な安定性を有効成分に与えない。有効成分の不安定性
の問題は、特に、酸化、光、高温及び/又は酸性又は塩
基性pHに感受性のある物質に生じる。化粧品においてご
く一般に用いられるそのような物質は、例えば、特に酸
性pHで酸化に感受性のあるレチノール(ビタミンA1)であ
る。レチノールを安定化する方法は、それを含む組成物
に親油性抗酸化剤とキレート化剤を添加すること及びそ
の組成物をpH 5〜10に調整することから構成されている
(国際出願第96/31194号)。
子に封入又は吸収させることは、数年前から既知であ
り、特に化粧学や皮膚科学の分野で広く用いられてい
る。ナノ粒子として知られるこれらの粒子は、角質層の
表在層を通過することができ、生きた表皮の上層に浸透
してその中に有効成分を放出することができるからであ
る。この深層への浸透は、有効成分の作用空間を広げ、
単純な摩擦によって急速な除去から保護する。『ナノ粒
子』という用語は、主に２種類の異なる系: 有効成分を
吸収及び/又は吸着している多孔性ポリマーマトリック
スを含む『ナノスフェア』、及びコア-エンベロープ型
の構造、即ち、有効成分を形成又は含有する脂質コアを
含む構造をもち、そのコアが連続する水不溶性保護エン
ベロープに封入されている『ナノカプセル』を包含す
る。本発明は、この第2の小胞型のナノ粒子、即ち、脂
質コアがポリマー膜で取り囲まれたナノカプセルに関す
る。有効成分をサブミクロンサイズのカプセルに封入す
ることは、正直なところ活性分子を皮膚へ深く輸送する
ことを可能にするが、この『保護』構造から考えられる
ことと反対に周囲の物理化学的条件について必ずしも十
分な安定性を有効成分に与えない。有効成分の不安定性
の問題は、特に、酸化、光、高温及び/又は酸性又は塩
基性pHに感受性のある物質に生じる。化粧品においてご
く一般に用いられるそのような物質は、例えば、特に酸
性pHで酸化に感受性のあるレチノール(ビタミンA1)であ
る。レチノールを安定化する方法は、それを含む組成物
に親油性抗酸化剤とキレート化剤を添加すること及びそ
の組成物をpH 5〜10に調整することから構成されている
(国際出願第96/31194号)。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】出願人は、ここで、特
定のタイプのポリマーをベースとするナノカプセルの封
入が、特に抗酸化剤の不在下でpH 5より低いpHにおいて
レチノールの安定性を劇的に向上させることを発見し
た。その好ましい効果を得ることを可能にするポリマー
は、樹枝状高分子として既知である。その高分子の構造
は、下記に詳述されるハイパーブランチポリエステルタ
イプである。従って、上記タイプの樹枝状高分子から形
成されたエンベロープを有するナノカプセルにレチノー
ルを封入すると、この活性分子に良好な安定性が与えら
れるが、即ち、45℃で1ヵ月貯蔵した後の活性損失は20
％未満であるが、等価条件下でナノ封入に一般に用いら
れる他のポリマー(例えば、ポリカプロラクトン又はセ
ルロース誘導体)に封入された同分子の活性損失は少な
くとも30％であり、おそらくはほとんど100％である。
定のタイプのポリマーをベースとするナノカプセルの封
入が、特に抗酸化剤の不在下でpH 5より低いpHにおいて
レチノールの安定性を劇的に向上させることを発見し
た。その好ましい効果を得ることを可能にするポリマー
は、樹枝状高分子として既知である。その高分子の構造
は、下記に詳述されるハイパーブランチポリエステルタ
イプである。従って、上記タイプの樹枝状高分子から形
成されたエンベロープを有するナノカプセルにレチノー
ルを封入すると、この活性分子に良好な安定性が与えら
れるが、即ち、45℃で1ヵ月貯蔵した後の活性損失は20
％未満であるが、等価条件下でナノ封入に一般に用いら
れる他のポリマー(例えば、ポリカプロラクトン又はセ
ルロース誘導体)に封入された同分子の活性損失は少な
くとも30％であり、おそらくはほとんど100％である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、親油
性有効成分を形成又は含有する脂質コア、及び末端ヒド
ロキシル官能基を有する少なくとも1種のポリエステル
型の樹枝状高分子を含む連続する水不溶性ポリマーエン
ベロープを含むナノカプセルに関する。本発明は、ま
た、樹枝状高分子をベースとする前記ナノカプセルを含
む化粧用及び/又は皮膚適用組成物に関する。本発明
は、また、上記樹枝状高分子をベースとする前記ナノカ
プセルの調製方法に関する。本発明は、更に、下記の説
明と実施例を読み取ることにより明らかになる。
性有効成分を形成又は含有する脂質コア、及び末端ヒド
ロキシル官能基を有する少なくとも1種のポリエステル
型の樹枝状高分子を含む連続する水不溶性ポリマーエン
ベロープを含むナノカプセルに関する。本発明は、ま
た、樹枝状高分子をベースとする前記ナノカプセルを含
む化粧用及び/又は皮膚適用組成物に関する。本発明
は、また、上記樹枝状高分子をベースとする前記ナノカ
プセルの調製方法に関する。本発明は、更に、下記の説
明と実施例を読み取ることにより明らかになる。
【０００５】
【発明の実施の形態】樹枝状高分子又はデンドリマー
(ギリシャ語のデンドロン＝樹枝から)は、1990年代の初
めにD.A. Tomaliaとそのチームによって発明された『枝
分かれした』ポリマー分子、即ち、多分岐高分子である
(Donald A. Tomaliaら, Angewandte Chemie, Int. Eng
l. Ed., vol. 29, No. 2, p. 138-175)。分子構造は、
通常は多価性である中心単位の周りに構築されている。
この中心単位のまわりに、同心円層において完全に特定
された構造に従って分岐した連鎖延長単位が結合されて
いるので、十分に特定された化学構造と立体化学を有す
る対称の単分散高分子を生じる。本発明のナノカプセル
のエンベロープを構成する樹枝状高分子は、化学構造が
ポリエステルであり、少なくとも1種の連鎖停止剤で修
飾されていてもよいヒドロキシル基で終結しているハイ
パーブランチポリマーである。そのポリマーの構造と調
製は、国際出願第93/17060号及び同第96/12754号の特許
出願に記載されている。更に詳細には、本発明の組成物
に用いられる樹枝状高分子は、ヒドロキシル官能基(a)
を1個以上有する開始化合物から誘導された中心単位、
カルボキシル官能基(b)と、ヒドロキシル官能基(c)を少
なくとも2個有する連鎖延長分子から誘導された連鎖延
長単位、を含むポリエステル多分岐高分子であり、その
中心分子の該ヒドロキシル官能基(a)の各々が、該中心
分子の該ヒドロキシル官能基(a)と該連鎖延長分子の該
カルボキシル官能基(b)との反応から開始し、次に該カ
ルボキシル官能基(b)と該連鎖延長分子の該ヒドロキシ
ル官能基(c)との反応により続く、重縮合反応(ポリエス
テル化)の開始点であるものとして定義される。
(ギリシャ語のデンドロン＝樹枝から)は、1990年代の初
めにD.A. Tomaliaとそのチームによって発明された『枝
分かれした』ポリマー分子、即ち、多分岐高分子である
(Donald A. Tomaliaら, Angewandte Chemie, Int. Eng
l. Ed., vol. 29, No. 2, p. 138-175)。分子構造は、
通常は多価性である中心単位の周りに構築されている。
この中心単位のまわりに、同心円層において完全に特定
された構造に従って分岐した連鎖延長単位が結合されて
いるので、十分に特定された化学構造と立体化学を有す
る対称の単分散高分子を生じる。本発明のナノカプセル
のエンベロープを構成する樹枝状高分子は、化学構造が
ポリエステルであり、少なくとも1種の連鎖停止剤で修
飾されていてもよいヒドロキシル基で終結しているハイ
パーブランチポリマーである。そのポリマーの構造と調
製は、国際出願第93/17060号及び同第96/12754号の特許
出願に記載されている。更に詳細には、本発明の組成物
に用いられる樹枝状高分子は、ヒドロキシル官能基(a)
を1個以上有する開始化合物から誘導された中心単位、
カルボキシル官能基(b)と、ヒドロキシル官能基(c)を少
なくとも2個有する連鎖延長分子から誘導された連鎖延
長単位、を含むポリエステル多分岐高分子であり、その
中心分子の該ヒドロキシル官能基(a)の各々が、該中心
分子の該ヒドロキシル官能基(a)と該連鎖延長分子の該
カルボキシル官能基(b)との反応から開始し、次に該カ
ルボキシル官能基(b)と該連鎖延長分子の該ヒドロキシ
ル官能基(c)との反応により続く、重縮合反応(ポリエス
テル化)の開始点であるものとして定義される。
【０００６】『第X世代』のデンドリマーは、X縮合サイ
クルによって調製されたハイパーブランチポリマーと言
われ、各サイクルは中心単位又はポリマーの反応性官能
基の全てと連鎖延長分子の1当量とを反応させることを
含む。ヒドロキシル官能基を1個以上有しかつ樹枝状構
造が構築される中心単位を形成する開始化合物は、モノ
ヒドロキシ化合物、ジヒドロキシ化合物又はポリヒドロ
キシ化合物である。一般的には、(a) 単官能アルコー
ル、(b) 脂肪族、脂環式又は芳香族ジオール、(c) トリ
オール、(d) テトロール、(e) 糖アルコール、(f) アン
ヒドロエンネアヘプチトール又はジペンタエリトリトー
ル、(g) α-アルキルグリコシド、及び(h) モル質量が8
000以下である、該アルコール(a)〜(g)の1種のポリアル
コキシル化によって得られたポリアルコキシポリマーよ
り選ばれる。本発明に用いられる樹枝状高分子を調製す
る好ましい開始化合物の例としては、ジトリメチロール
プロパン、ジトリメチロールエタン、ジペンタエリトリ
トール、ペンタエリトリトール、アルコキシル化ペンタ
エリトリトール、トリメチロールエタン、トリメチロー
ルプロパン、アルコキシル化トリメチロールプロパン、
グリセロール、ネオペンチルグリコール、ジメチロール
プロパン又は1,3-ジオキサン-5,5-ジメタノールが挙げ
られる。
クルによって調製されたハイパーブランチポリマーと言
われ、各サイクルは中心単位又はポリマーの反応性官能
基の全てと連鎖延長分子の1当量とを反応させることを
含む。ヒドロキシル官能基を1個以上有しかつ樹枝状構
造が構築される中心単位を形成する開始化合物は、モノ
ヒドロキシ化合物、ジヒドロキシ化合物又はポリヒドロ
キシ化合物である。一般的には、(a) 単官能アルコー
ル、(b) 脂肪族、脂環式又は芳香族ジオール、(c) トリ
オール、(d) テトロール、(e) 糖アルコール、(f) アン
ヒドロエンネアヘプチトール又はジペンタエリトリトー
ル、(g) α-アルキルグリコシド、及び(h) モル質量が8
000以下である、該アルコール(a)〜(g)の1種のポリアル
コキシル化によって得られたポリアルコキシポリマーよ
り選ばれる。本発明に用いられる樹枝状高分子を調製す
る好ましい開始化合物の例としては、ジトリメチロール
プロパン、ジトリメチロールエタン、ジペンタエリトリ
トール、ペンタエリトリトール、アルコキシル化ペンタ
エリトリトール、トリメチロールエタン、トリメチロー
ルプロパン、アルコキシル化トリメチロールプロパン、
グリセロール、ネオペンチルグリコール、ジメチロール
プロパン又は1,3-ジオキサン-5,5-ジメタノールが挙げ
られる。
【０００７】将来のデンドリマーの中心単位を形成する
これらのヒドロキシル化開始化合物は、ヒドロキシル官
能基を少なくとも2個含むモノカルボン酸、及びヒドロ
キシル官能基を少なくとも2個含み、その1個以上がヒド
ロキシアルキル置換基を有するモノカルボン酸より選ば
れる一酸ジオールタイプの化合物である、連鎖延長分子
と呼ばれる分子と反応させる。その化合物の好ましい例
は、ジメチロールプロピオン酸、α,α-ビス(ヒドロキ
シメチル)酪酸、α,α,α-トリス(ヒドロキシメチル)酢
酸、α,α-ビス(ヒドロキシメチル)吉草酸、α,α-ビス
(ヒドロキシ)プロピオン酸及び3,5-ジヒドロキシ安息香
酸である。本発明の特に好ましい実施態様によれば、開
始化合物はトリメチロールプロパン、ペンタエリトリト
ール及びポリエトキシル化ペンタエリトリトールであ
り、該連鎖延長分子はジメチロールプロピオン酸であ
る。本発明のナノカプセルに用いられるポリエステル型
の樹枝状高分子の該末端ヒドロキシル官能基のいくつか
は、少なくとも1種の連鎖停止剤から誘導された置換基
であってもよい。連鎖停止単位を有する末端ヒドロキシ
ル官能基の部分は、全末端ヒドロキシル官能基数の一般
的には1〜90モル％、好ましくは10〜50モル％である適
切な連鎖停止剤の選択は、本発明の組成物に用いられる
樹枝状ポリエステルの物理化学的性質を所望されるよう
に変化させることを可能にする。
これらのヒドロキシル化開始化合物は、ヒドロキシル官
能基を少なくとも2個含むモノカルボン酸、及びヒドロ
キシル官能基を少なくとも2個含み、その1個以上がヒド
ロキシアルキル置換基を有するモノカルボン酸より選ば
れる一酸ジオールタイプの化合物である、連鎖延長分子
と呼ばれる分子と反応させる。その化合物の好ましい例
は、ジメチロールプロピオン酸、α,α-ビス(ヒドロキ
シメチル)酪酸、α,α,α-トリス(ヒドロキシメチル)酢
酸、α,α-ビス(ヒドロキシメチル)吉草酸、α,α-ビス
(ヒドロキシ)プロピオン酸及び3,5-ジヒドロキシ安息香
酸である。本発明の特に好ましい実施態様によれば、開
始化合物はトリメチロールプロパン、ペンタエリトリト
ール及びポリエトキシル化ペンタエリトリトールであ
り、該連鎖延長分子はジメチロールプロピオン酸であ
る。本発明のナノカプセルに用いられるポリエステル型
の樹枝状高分子の該末端ヒドロキシル官能基のいくつか
は、少なくとも1種の連鎖停止剤から誘導された置換基
であってもよい。連鎖停止単位を有する末端ヒドロキシ
ル官能基の部分は、全末端ヒドロキシル官能基数の一般
的には1〜90モル％、好ましくは10〜50モル％である適
切な連鎖停止剤の選択は、本発明の組成物に用いられる
樹枝状ポリエステルの物理化学的性質を所望されるよう
に変化させることを可能にする。
【０００８】前記連鎖停止剤は、末端ヒドロキシル官能
基と共有結合を形成することができる種々の化合物より
選ばれる。その化合物は、特に i) 飽和又は不飽和の脂肪族又は脂環式モノカルボン酸
(又は無水物) ii) 飽和又は不飽和脂肪酸、 iii) 芳香族モノカルボン酸、 iv) ジイソシアネートモノマー又はそのオリゴマー又は
付加生成物、 v) エピハロヒドリン、 vi) モノカルボン酸又はC1-24 脂肪酸のグリシジルエス
テル、 vii) 1価のC1-24 アルコールのグリシジルエーテル、 viii) 飽和又は不飽和の脂肪族又は脂環式モノ、ジ又は
ポリカルボン酸又は対応する無水物から誘導された付加
生成物、 ix) 芳香族モノ、ジ又はポリカルボン酸又は対応する無
水物から誘導された付加生成物、 x) C3-24不飽和モノカルボン酸又は対応するトリグリセ
リドのエポキシド、 xi) 飽和又は不飽和の脂肪族又は脂環式単官能アルコー
ル、 xii) 芳香族単官能アルコール、 xiii) 飽和又は不飽和の脂肪族又は脂環式単官能、二官
能又は多官能アルコール、及び xiv) 芳香族単官能、二官能又は多官能アルコールから
誘導された付加生成物 を包含する。
基と共有結合を形成することができる種々の化合物より
選ばれる。その化合物は、特に i) 飽和又は不飽和の脂肪族又は脂環式モノカルボン酸
(又は無水物) ii) 飽和又は不飽和脂肪酸、 iii) 芳香族モノカルボン酸、 iv) ジイソシアネートモノマー又はそのオリゴマー又は
付加生成物、 v) エピハロヒドリン、 vi) モノカルボン酸又はC1-24 脂肪酸のグリシジルエス
テル、 vii) 1価のC1-24 アルコールのグリシジルエーテル、 viii) 飽和又は不飽和の脂肪族又は脂環式モノ、ジ又は
ポリカルボン酸又は対応する無水物から誘導された付加
生成物、 ix) 芳香族モノ、ジ又はポリカルボン酸又は対応する無
水物から誘導された付加生成物、 x) C3-24不飽和モノカルボン酸又は対応するトリグリセ
リドのエポキシド、 xi) 飽和又は不飽和の脂肪族又は脂環式単官能アルコー
ル、 xii) 芳香族単官能アルコール、 xiii) 飽和又は不飽和の脂肪族又は脂環式単官能、二官
能又は多官能アルコール、及び xiv) 芳香族単官能、二官能又は多官能アルコールから
誘導された付加生成物 を包含する。
【０００９】連鎖停止剤の例としては、ラウリン酸、ア
マニン脂肪酸、ダイズ脂肪酸、獣脂脂肪酸、脱水素化ヒ
マシ油脂肪酸、クロトン酸、カプリン酸、カプリル酸、
アクリル酸、メタクリル酸、安息香酸、p-tert-ブチル
安息香酸、アビエチン酸、ソルビニン酸、1-クロロ-2,3
-エポキシプロパン、1,4-ジクロロ-2,3-エポキシブタ
ン、エポキシ化ダイズ脂肪酸、トリメチロールプロパン
ジアリルエーテルマレエート、5-メチル-1,3-ジオキサ
ン-5-メタノール、5-エチル-1,3-ジオキサン-5-メタノ
ール、トリメチロールプロパンジアリルエーテル、ペン
タエリトリチルトリアリルエーテル、ペンタエリトリチ
ルトリアクリレート、トリエトキシル化ペンタエリトリ
チルトリアクリレート、トルエン2,4-ジイソシアネー
ト、トルエン2,6-ジイソシアネート、ヘキサメチレンジ
イソシアネート又はイソホロンジイソシアネートが挙げ
られる。特に好ましい連鎖停止剤は、カプリン酸及びカ
プリル酸又はその混合物である。末端ヒドロキシル官能
基を有しかつ連鎖停止基を有してもよいポリエステル型
の樹枝状ポリマーは、既知であり、パーストープ(Perst
orp)社から販売されている。
マニン脂肪酸、ダイズ脂肪酸、獣脂脂肪酸、脱水素化ヒ
マシ油脂肪酸、クロトン酸、カプリン酸、カプリル酸、
アクリル酸、メタクリル酸、安息香酸、p-tert-ブチル
安息香酸、アビエチン酸、ソルビニン酸、1-クロロ-2,3
-エポキシプロパン、1,4-ジクロロ-2,3-エポキシブタ
ン、エポキシ化ダイズ脂肪酸、トリメチロールプロパン
ジアリルエーテルマレエート、5-メチル-1,3-ジオキサ
ン-5-メタノール、5-エチル-1,3-ジオキサン-5-メタノ
ール、トリメチロールプロパンジアリルエーテル、ペン
タエリトリチルトリアリルエーテル、ペンタエリトリチ
ルトリアクリレート、トリエトキシル化ペンタエリトリ
チルトリアクリレート、トルエン2,4-ジイソシアネー
ト、トルエン2,6-ジイソシアネート、ヘキサメチレンジ
イソシアネート又はイソホロンジイソシアネートが挙げ
られる。特に好ましい連鎖停止剤は、カプリン酸及びカ
プリル酸又はその混合物である。末端ヒドロキシル官能
基を有しかつ連鎖停止基を有してもよいポリエステル型
の樹枝状ポリマーは、既知であり、パーストープ(Perst
orp)社から販売されている。
【００１０】本発明に用いるのに特に好ましいポリマー
は、ジメチロールプロピオン酸とトリメチロールプロパ
ンとの重縮合によって得られ、連鎖停止剤を含まない樹
枝状ポリエステル、例えば、パーストープ社から『ボル
トーン(Boltorn)(登録商標)H40(TMPコア)』という商品
名で販売されている製品;ジメチロールプロピオン酸と
ポリオキシエチレン化ペンタエリトリトール(各ヒドロ
キシル官能基に対して平均5単位のエチレンオキシド)と
の重縮合により得られ、連鎖停止剤を含まない樹枝状ポ
リエステル、例えば、パーストープ社から『ボルトーン
(Boltorn)(登録商標)H30』という商品名で販売されてい
る製品;ジメチロールプロピオン酸と、ヒドロキシル官
能基の50％がC8-10酸、特にカプリン酸(C10)やカプリル
酸(C8)でエステル化されているポリオキシエチレン化ペ
ンタエリスリトール(各ヒドロキシル官能基に対して平
均5単位のエチレンオキシド)との重縮合によって得られ
た第3世代の樹枝状ポリエステル(パーストープ社から販
売されている『ボルトーン(Boltorn)(登録商標)H30(エ
ステル化)』である。これらの3種のポリマーの中では最
後のポリマーが特に好ましい。
は、ジメチロールプロピオン酸とトリメチロールプロパ
ンとの重縮合によって得られ、連鎖停止剤を含まない樹
枝状ポリエステル、例えば、パーストープ社から『ボル
トーン(Boltorn)(登録商標)H40(TMPコア)』という商品
名で販売されている製品;ジメチロールプロピオン酸と
ポリオキシエチレン化ペンタエリトリトール(各ヒドロ
キシル官能基に対して平均5単位のエチレンオキシド)と
の重縮合により得られ、連鎖停止剤を含まない樹枝状ポ
リエステル、例えば、パーストープ社から『ボルトーン
(Boltorn)(登録商標)H30』という商品名で販売されてい
る製品;ジメチロールプロピオン酸と、ヒドロキシル官
能基の50％がC8-10酸、特にカプリン酸(C10)やカプリル
酸(C8)でエステル化されているポリオキシエチレン化ペ
ンタエリスリトール(各ヒドロキシル官能基に対して平
均5単位のエチレンオキシド)との重縮合によって得られ
た第3世代の樹枝状ポリエステル(パーストープ社から販
売されている『ボルトーン(Boltorn)(登録商標)H30(エ
ステル化)』である。これらの3種のポリマーの中では最
後のポリマーが特に好ましい。
【００１１】これらの樹枝状高分子を用いて、これらの
高分子によって形成されたエンベロープが取り囲んだ有
効成分を形成又は含有する脂質コアを含むナノカプセル
を調製する本出願人によって用いられるナノカプセルの
調製方法は欧州特許出願第0,274,961号に記載された方
法が好ましく、下記工程:ポリマー、有効成分を形成又
は含有する脂質相、及び任意によりコーティング剤とし
て作用する界面活性剤を適切な有機溶媒、即ち、水と混
ざり、非毒性でかつ水より揮発性である溶媒(一般的に
はアセトン及び/又は低級アルコール)に溶解する工程、
適切な界面活性剤を水(ポリマーと脂質相の溶媒でない)
に溶解したものを調製する工程、水相を中程度に撹拌し
ながら有機相を水相に注入することにより、ナノカプセ
ルのエマルジョンが自発的に形成される工程、及び有機
相を及びおそらくは水相の多少を蒸発して水相中にナノ
カプセルの濃縮懸濁液を得る工程を含む。
高分子によって形成されたエンベロープが取り囲んだ有
効成分を形成又は含有する脂質コアを含むナノカプセル
を調製する本出願人によって用いられるナノカプセルの
調製方法は欧州特許出願第0,274,961号に記載された方
法が好ましく、下記工程:ポリマー、有効成分を形成又
は含有する脂質相、及び任意によりコーティング剤とし
て作用する界面活性剤を適切な有機溶媒、即ち、水と混
ざり、非毒性でかつ水より揮発性である溶媒(一般的に
はアセトン及び/又は低級アルコール)に溶解する工程、
適切な界面活性剤を水(ポリマーと脂質相の溶媒でない)
に溶解したものを調製する工程、水相を中程度に撹拌し
ながら有機相を水相に注入することにより、ナノカプセ
ルのエマルジョンが自発的に形成される工程、及び有機
相を及びおそらくは水相の多少を蒸発して水相中にナノ
カプセルの濃縮懸濁液を得る工程を含む。
【００１２】この調製方法は、一般的には、有機相及び
/又は水相を35〜70℃の温度まで加熱する工程を必要と
する。本発明に用いられる樹枝状ポリエステルは、その
プロセスを室温で行うことを可能にし、これはレチノー
ルのような熱感受性活性物質には特に重要な利点であ
る。界面活性剤は、主に、ナノカプセルのサイズを制御
する働きをする。このことは、アセトン相を水相に注入
することから得られるエマルジョン中のナノカプセルを
安定化しかつ凝集することを防止することにより行なわ
れる 非イオン、アニオン又はカチオンであるいずれの種類の
親水性界面活性剤も用いられる。例えば、ラウリル硫酸
ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、ポリオキシエ
チレン化されてもされなくてもよいソルビタンモノエス
テル、ポリオキシエチレングリコールの脂肪アルキルエ
ーテル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの縮合
物、例えば、BASF社から販売されている製品プルロニッ
ク(Pluronic)(登録商標)F-68、又はリン脂質、例えば、
レシチンが挙げられる。界面活性剤とナノカプセルを構
成する材料との重量比は、有利には0.01〜0.5、好まし
くは0.2である。
/又は水相を35〜70℃の温度まで加熱する工程を必要と
する。本発明に用いられる樹枝状ポリエステルは、その
プロセスを室温で行うことを可能にし、これはレチノー
ルのような熱感受性活性物質には特に重要な利点であ
る。界面活性剤は、主に、ナノカプセルのサイズを制御
する働きをする。このことは、アセトン相を水相に注入
することから得られるエマルジョン中のナノカプセルを
安定化しかつ凝集することを防止することにより行なわ
れる 非イオン、アニオン又はカチオンであるいずれの種類の
親水性界面活性剤も用いられる。例えば、ラウリル硫酸
ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、ポリオキシエ
チレン化されてもされなくてもよいソルビタンモノエス
テル、ポリオキシエチレングリコールの脂肪アルキルエ
ーテル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの縮合
物、例えば、BASF社から販売されている製品プルロニッ
ク(Pluronic)(登録商標)F-68、又はリン脂質、例えば、
レシチンが挙げられる。界面活性剤とナノカプセルを構
成する材料との重量比は、有利には0.01〜0.5、好まし
くは0.2である。
【００１３】ナノカプセルにいわゆる『ラメラ』コート
を与えることがたいていは望ましく又は必要である。こ
れは、生体膜と同じである両親媒性分子の二分子層を含
む1以上の脂質リーフレットに組織化した構造である。
ナノカプセルのサイズを調節する機能のほかに、このコ
ートは、組成物の他の脂質相への有効成分の漏れについ
てナノカプセルの漏出密着性を向上させる。コーティン
グ剤は、水の存在下に上記の脂質二重層を形成すること
ができる有機相に可溶である種類の疎水性界面活性剤で
ある。出願人によって用いられる有効成分を封入する方
法においては、そのコーティング剤をポリマー及び脂質
相を含む有機相(アセトン/アルコール)に溶解する。コ
ーティング剤の例としては、欧州特許出願第447,318号
のレシチンのようなリン脂質、BASF社からプルロニック
(Pluronic)(登録商標)の商品名で販売されている製品、
例えば、プルロニクック(Pluronic)(登録商標)121又はI
CI社からシンペロニック(Synperonic)(登録商標)の商品
名で販売されている製品のようなある種のエチレンオキ
シドやプロピレンオキシドの重縮合物、又は米国特許出
願第5,364,633号及び米国特許出願第5,411,744号に記載
され、フランス特許出願第2,742,677号に用いられてい
るある種のシリコーン界面活性剤、例えば、DC 5329、D
E7439-146、DC 2-5695及びQ4-3667の商品名でダウコー
ニング(Dow Corning)社から販売されているものが挙げ
られる。
を与えることがたいていは望ましく又は必要である。こ
れは、生体膜と同じである両親媒性分子の二分子層を含
む1以上の脂質リーフレットに組織化した構造である。
ナノカプセルのサイズを調節する機能のほかに、このコ
ートは、組成物の他の脂質相への有効成分の漏れについ
てナノカプセルの漏出密着性を向上させる。コーティン
グ剤は、水の存在下に上記の脂質二重層を形成すること
ができる有機相に可溶である種類の疎水性界面活性剤で
ある。出願人によって用いられる有効成分を封入する方
法においては、そのコーティング剤をポリマー及び脂質
相を含む有機相(アセトン/アルコール)に溶解する。コ
ーティング剤の例としては、欧州特許出願第447,318号
のレシチンのようなリン脂質、BASF社からプルロニック
(Pluronic)(登録商標)の商品名で販売されている製品、
例えば、プルロニクック(Pluronic)(登録商標)121又はI
CI社からシンペロニック(Synperonic)(登録商標)の商品
名で販売されている製品のようなある種のエチレンオキ
シドやプロピレンオキシドの重縮合物、又は米国特許出
願第5,364,633号及び米国特許出願第5,411,744号に記載
され、フランス特許出願第2,742,677号に用いられてい
るある種のシリコーン界面活性剤、例えば、DC 5329、D
E7439-146、DC 2-5695及びQ4-3667の商品名でダウコー
ニング(Dow Corning)社から販売されているものが挙げ
られる。
【００１４】このようにして得られた樹枝状高分子をベ
ースとするナノカプセルのサイズは、有利には50〜800n
m、好ましくは100〜300nmである。本発明のナノ封入法
は、いかなる種類の化粧用又は皮膚適用親油性有効成分
も封入させることができる。例としては、皮膚軟化剤、
抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗脂漏
剤、抗ざ瘡剤、角質溶解剤、抗ヒスタミン剤、麻酔剤、
瘢痕形成剤、色素沈着調節剤、サンスクリーン、フリー
ラジカル捕捉剤、保湿剤及びビタミン及び他の類似親油
性化合物が挙げられる。本発明によれば、封入有効成分
は、温度、pH、光又は酸化剤の存在のような周囲の物理
化学的条件に感受性のある親油性有効成分であることが
好ましい。好ましい親油性有効成分の例としては、ビタ
ミンA(レチノール)又はそのエステル、ビタミンE又はそ
のエステル、例えば、酢酸トコフェリル、ビタミンD又
はその誘導体、ビタミンF又はその誘導体のようなビタ
ミン、β-カロテン又はその誘導体、例えば、リコペン
のようなカロテン、及びサリチル酸又はその誘導体、特
にフランス特許出願第2,581,542号、欧州特許出願第37
8,936号及び欧州特許第570,230号に記載されるもの、特
に、5-n-オクタノイルサリチル酸、5-n-デカノイルサリ
チル酸、5-n-ドデカノイルサリチル酸、5-n-オクチルサ
リチル酸、5-n-ヘプチルオキシサリチル酸及び4-n-ヘプ
チルオキシサリチル酸が挙げられる。
ースとするナノカプセルのサイズは、有利には50〜800n
m、好ましくは100〜300nmである。本発明のナノ封入法
は、いかなる種類の化粧用又は皮膚適用親油性有効成分
も封入させることができる。例としては、皮膚軟化剤、
抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗脂漏
剤、抗ざ瘡剤、角質溶解剤、抗ヒスタミン剤、麻酔剤、
瘢痕形成剤、色素沈着調節剤、サンスクリーン、フリー
ラジカル捕捉剤、保湿剤及びビタミン及び他の類似親油
性化合物が挙げられる。本発明によれば、封入有効成分
は、温度、pH、光又は酸化剤の存在のような周囲の物理
化学的条件に感受性のある親油性有効成分であることが
好ましい。好ましい親油性有効成分の例としては、ビタ
ミンA(レチノール)又はそのエステル、ビタミンE又はそ
のエステル、例えば、酢酸トコフェリル、ビタミンD又
はその誘導体、ビタミンF又はその誘導体のようなビタ
ミン、β-カロテン又はその誘導体、例えば、リコペン
のようなカロテン、及びサリチル酸又はその誘導体、特
にフランス特許出願第2,581,542号、欧州特許出願第37
8,936号及び欧州特許第570,230号に記載されるもの、特
に、5-n-オクタノイルサリチル酸、5-n-デカノイルサリ
チル酸、5-n-ドデカノイルサリチル酸、5-n-オクチルサ
リチル酸、5-n-ヘプチルオキシサリチル酸及び4-n-ヘプ
チルオキシサリチル酸が挙げられる。
【００１５】特に、酸性pHでの酸化に非常に感受性のあ
る分子のレチノール(ビタミンA1)、及びそのC1-C30エス
テル、特にC1-C6エステル、例えば、酢酸レチニルやプ
ロピオン酸レチニルを封入するのに優れた結果が得られ
た。本発明は、また、生理的に許容しうる担体中に上記
樹枝状ポリマーをベースとするナノカプセルを含む化粧
用又は皮膚適用組成物に関する。本発明の化粧用及び/
又は皮膚適用組成物中ナノカプセルによって示される部
分は、組成物の全重量に対して一般的には0.1〜30重量
％、好ましくは0.5〜15重量％である。ナノカプセルと
水相のほかに、本組成物は、既知の化粧用及び/又は医
薬用補助剤、例えば、脂肪物質、黄色ワセリン、pH調整
剤、防腐剤、増粘剤、色素又は芳香剤を含むことができ
る。当業者がこの又はこれらの追加の任意化合物及びそ
の量を選ぶために本発明の化粧用又は皮膚適用組成物と
本質的に関連のある有利性が予想の添加によって悪影響
を及ぼさないか又は実質的に悪影響を及ぼさないように
注意することは言うまでもない。本発明の組成物は、例
えば、水性、水性アルコール性又は油性漿液、ローショ
ン又はゲル、油中水型エマルジョン又は水中油型エマル
ジョンの形、又はイオン脂質又は非イオン脂質又はその
混合物を含む脂質小胞の水性分散液の形であり、その小
胞はおそらくは油相を含んでいる。下記に示される実施
例は、単に本発明を具体的に説明するためであり、限定
することを意味するものでなく、本発明がより明らかに
理解されることを可能にする。
る分子のレチノール(ビタミンA1)、及びそのC1-C30エス
テル、特にC1-C6エステル、例えば、酢酸レチニルやプ
ロピオン酸レチニルを封入するのに優れた結果が得られ
た。本発明は、また、生理的に許容しうる担体中に上記
樹枝状ポリマーをベースとするナノカプセルを含む化粧
用又は皮膚適用組成物に関する。本発明の化粧用及び/
又は皮膚適用組成物中ナノカプセルによって示される部
分は、組成物の全重量に対して一般的には0.1〜30重量
％、好ましくは0.5〜15重量％である。ナノカプセルと
水相のほかに、本組成物は、既知の化粧用及び/又は医
薬用補助剤、例えば、脂肪物質、黄色ワセリン、pH調整
剤、防腐剤、増粘剤、色素又は芳香剤を含むことができ
る。当業者がこの又はこれらの追加の任意化合物及びそ
の量を選ぶために本発明の化粧用又は皮膚適用組成物と
本質的に関連のある有利性が予想の添加によって悪影響
を及ぼさないか又は実質的に悪影響を及ぼさないように
注意することは言うまでもない。本発明の組成物は、例
えば、水性、水性アルコール性又は油性漿液、ローショ
ン又はゲル、油中水型エマルジョン又は水中油型エマル
ジョンの形、又はイオン脂質又は非イオン脂質又はその
混合物を含む脂質小胞の水性分散液の形であり、その小
胞はおそらくは油相を含んでいる。下記に示される実施
例は、単に本発明を具体的に説明するためであり、限定
することを意味するものでなく、本発明がより明らかに
理解されることを可能にする。
【００１６】
【実施例】実施例1樹枝状ポリエステルをベースとするナノカプセルの調製 200mlのアセトン/エタノール混合液(85/15)中下記の製
品:1gのトリメチロールプロパンとジメチロールプロピ
オン酸の樹枝状ポリエステル、パーストープ社から商品
名ボルトーン(Boltorn)(登録商標)H40(TMPコア)として
販売されているもの;5gの10％のレチノールを含有する
カプリン酸とカプリル酸のトリグリセリド(脂質相)、及
び1gのポリエトキシル化非イオン界面活性剤、BASF社か
ら商品名プルロニック(Pluronic)(登録商標)L121として
販売されているものを500mlの丸底褐色ガラスフラスコ
中で不活性雰囲気下で撹拌しながら溶解した。0.5gの非
イオン界面活性剤(BASF社からプルロニック(Pluronic)
(登録商標)F68の商品名で販売されているエチレンオキ
シドとプロピレンオキシドの3ブロック重縮合物)を1リ
ットルの丸底褐色ガラスフラスコ中で300gの蒸留水に室
温で溶解した。アセトアルコール相を水相へ中程度に撹
拌しながら注入した。次に、アセトンと多少の水を回転
蒸発器で100mlの最終容量まで蒸発した。この水性懸濁
液は、平均直径が230nmのナノカプセルを含有した。
品:1gのトリメチロールプロパンとジメチロールプロピ
オン酸の樹枝状ポリエステル、パーストープ社から商品
名ボルトーン(Boltorn)(登録商標)H40(TMPコア)として
販売されているもの;5gの10％のレチノールを含有する
カプリン酸とカプリル酸のトリグリセリド(脂質相)、及
び1gのポリエトキシル化非イオン界面活性剤、BASF社か
ら商品名プルロニック(Pluronic)(登録商標)L121として
販売されているものを500mlの丸底褐色ガラスフラスコ
中で不活性雰囲気下で撹拌しながら溶解した。0.5gの非
イオン界面活性剤(BASF社からプルロニック(Pluronic)
(登録商標)F68の商品名で販売されているエチレンオキ
シドとプロピレンオキシドの3ブロック重縮合物)を1リ
ットルの丸底褐色ガラスフラスコ中で300gの蒸留水に室
温で溶解した。アセトアルコール相を水相へ中程度に撹
拌しながら注入した。次に、アセトンと多少の水を回転
蒸発器で100mlの最終容量まで蒸発した。この水性懸濁
液は、平均直径が230nmのナノカプセルを含有した。
【００１７】実施例2樹枝状ポリエステルをベースとするナノカプセルの調製 トリメチロールプロパンとジメチロールプロピオン酸の
樹枝状ポリエステルを等価重量の末端ヒドロキシル官能
基の50％がカプリル酸(C8)とカプリン酸(C10)の混合物
でエステル化されているオキシエチレン化ペンタエリス
リトール(ヒドロキシル官能基に対して平均5単位のエチ
レンオキシド)、即ち、パーストープ社から販売されて
いる製品ボルトーン(Boltorn)(登録商標)H30(エステル
化)で置き換えた以外は実施例1に記載された方法を行っ
た。平均直径が202nmのナノカプセルの水性懸濁液が得
られた。
樹枝状ポリエステルを等価重量の末端ヒドロキシル官能
基の50％がカプリル酸(C8)とカプリン酸(C10)の混合物
でエステル化されているオキシエチレン化ペンタエリス
リトール(ヒドロキシル官能基に対して平均5単位のエチ
レンオキシド)、即ち、パーストープ社から販売されて
いる製品ボルトーン(Boltorn)(登録商標)H30(エステル
化)で置き換えた以外は実施例1に記載された方法を行っ
た。平均直径が202nmのナノカプセルの水性懸濁液が得
られた。
【００１８】実施例3種々のポリマーに封入されたレチノールの安定試験 樹枝状ポリマー(実施例2で得られた)をベースとするナ
ノカプセルに封入されたレチノールの安定性を種々のコ
ーティング剤で被覆された既知のポリマー、即ち、ポリ
カプロラクトンとセルロースアセトブチレートをベース
とするナノカプセル中のその有効成分の安定性と比較し
た。レチノールを含有するナノカプセルを耐光性及び耐
ガス漏出性である密封パッケージングで45℃において1
ヵ月水性懸濁液の形で貯蔵した。この貯蔵期間後、有効
成分(レチノール)の損失をHPLCで評価した。得られた結
果を次の表に纏めた。
ノカプセルに封入されたレチノールの安定性を種々のコ
ーティング剤で被覆された既知のポリマー、即ち、ポリ
カプロラクトンとセルロースアセトブチレートをベース
とするナノカプセル中のその有効成分の安定性と比較し
た。レチノールを含有するナノカプセルを耐光性及び耐
ガス漏出性である密封パッケージングで45℃において1
ヵ月水性懸濁液の形で貯蔵した。この貯蔵期間後、有効
成分(レチノール)の損失をHPLCで評価した。得られた結
果を次の表に纏めた。
【００１９】 * シンペロニック(Synperonic)(登録商標)とプルロニッ
ク(Pluronic)(登録商標)はそれぞれICI社とBASF社から
販売されているプロピレンオキシドとエチレンオキシド
の3ブロック重縮合物の商品名である。
ク(Pluronic)(登録商標)はそれぞれICI社とBASF社から
販売されているプロピレンオキシドとエチレンオキシド
の3ブロック重縮合物の商品名である。
【００２０】これらの結果からナノカプセルを調製する
ための樹枝状高分子の使用は封入されたレチノールの酸
化に対する安定性、及びpH 5より低いpHにおける安定性
を著しく改善したことがわかる。
ための樹枝状高分子の使用は封入されたレチノールの酸
化に対する安定性、及びpH 5より低いpHにおける安定性
を著しく改善したことがわかる。
Claims (7)
- 【請求項１】 親油性有効成分を形成又は含有する脂質
コア、及び連続する水不溶性ポリマーエンベロープを含
むナノカプセルであって、前記ポリマーエンベロープが
末端ヒドロキシル官能基を有する少なくとも1種のポリ
エステル型の樹枝状高分子を含むことを特徴とする、前
記ナノカプセル。 - 【請求項２】 末端ヒドロキシル官能基を有する該樹枝
状高分子がヒドロキシル官能基(a)を1個以上有する開始
化合物から誘導された中心単位、カルボキシル官能基
(b)と、ヒドロキシル官能基(c)を少なくとも2個有する
連鎖延長分子から誘導された連鎖延長単位を含むポリエ
ステル多分岐高分子であり、その中心分子の該ヒドロキ
シル官能基(a)の各々が、該中心分子の該ヒドロキシル
官能基(a)と該連鎖延長分子の該カルボキシル官能基(b)
との反応から開始し、次に該カルボキシル官能基(b)と
該連鎖延長分子の該ヒドロキシル官能基(c)との反応に
より続く、重縮合反応(ポリエステル化)の開始点である
ことを特徴とする、請求項1記載のナノカプセル。 - 【請求項３】 該ポリエステル型の樹枝状高分子の該末
端ヒドロキシル官能基のいくつかが少なくとも1種の連
鎖停止剤から誘導された置換基であることを特徴とす
る、請求項1又は2に記載のナノカプセル。 - 【請求項４】 コーティング剤と呼ばれる、構造が1以
上のリーフレットに組織化されており、各々が両親媒性
分子の二分子層を含むラメラコートによって取り囲まれ
ていることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に
記載のナノカプセル。 - 【請求項５】 平均サイズが50〜800nm、好ましくは100
〜300nmであることを特徴とする、請求項4記載のナノカ
プセル。 - 【請求項６】 封入された該親油性有効成分が皮膚軟化
剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗脂
漏剤、抗ざ瘡剤、角質溶解剤、抗ヒスタミン剤、麻酔
剤、瘢痕形成剤、色素沈着調節剤、サンスクリーン、フ
リーラジカル捕捉剤、保湿剤及びビタミンより選ばれる
ことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の
ナノカプセル。 - 【請求項７】 生理的に許容しうる担体中に請求項1〜6
のいずれか1項に記載の樹枝状高分子をベースとする該
ナノカプセルを含むことを特徴とする、化粧用及び／又
は皮膚適用組成物。
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