JP2000256326A - アルカロイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬 - Google Patents
アルカロイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬Info
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- JP2000256326A JP2000256326A JP11350776A JP35077699A JP2000256326A JP 2000256326 A JP2000256326 A JP 2000256326A JP 11350776 A JP11350776 A JP 11350776A JP 35077699 A JP35077699 A JP 35077699A JP 2000256326 A JP2000256326 A JP 2000256326A
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- carbon
- hydroxy
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な中枢神経系疾患治療剤の提供。
【解決手段】 下記式の化合物により代表されるアルカ
ロイド系化合物を有効成分とするσレセプター作用薬。 【化１】
ロイド系化合物を有効成分とするσレセプター作用薬。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はσレセプターに特異
的に結合する活性を有するアルカロイド系化合物の医薬
用途に関する。
的に結合する活性を有するアルカロイド系化合物の医薬
用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗精神病薬は精神分裂病の治療だけでな
く、脳血管障害、老年期痴呆における問題行動（攻撃的
行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療に用いられ
ている。例えば精神分裂病患者では脳内ドーパミン神経
系機能が過活動となっていることが知られているので、
従来の抗精神分裂病薬はドーパミン受容体を遮断するこ
とを目的として開発され、代表的なものとしてハロペリ
ドールやクロルプロマジン等がある。
く、脳血管障害、老年期痴呆における問題行動（攻撃的
行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療に用いられ
ている。例えば精神分裂病患者では脳内ドーパミン神経
系機能が過活動となっていることが知られているので、
従来の抗精神分裂病薬はドーパミン受容体を遮断するこ
とを目的として開発され、代表的なものとしてハロペリ
ドールやクロルプロマジン等がある。
【０００３】しかしながら、これら従来の抗精神分裂病
薬はパーキンソン症状、アカシジア、急性ジストニア等
の錘体外路性副作用が高頻度に起こり、さらには長期投
与により、難治性の遅発性ジスキネジアを引き起こすこ
となどが大きな問題となっている。また、これら従来の
抗精神分裂病薬では改善されない症例も多い。
薬はパーキンソン症状、アカシジア、急性ジストニア等
の錘体外路性副作用が高頻度に起こり、さらには長期投
与により、難治性の遅発性ジスキネジアを引き起こすこ
となどが大きな問題となっている。また、これら従来の
抗精神分裂病薬では改善されない症例も多い。
【０００４】この問題を解決するため近年の抗精神病薬
の開発は、従来の薬効の作用機序とは全く異なった側面
からのアプローチがなされている。その１つがσレセプ
ターアンタゴニストである。例えば副作用の少ない抗精
神分裂病薬として開発が進められているリムカゾール
（特開昭５５−６４５８５号）やＢＭＹ−１４８０２
（英国特許第２１５５９２５）等はいずれもσレセプタ
ーに親和性を有することが明らかになっている。
の開発は、従来の薬効の作用機序とは全く異なった側面
からのアプローチがなされている。その１つがσレセプ
ターアンタゴニストである。例えば副作用の少ない抗精
神分裂病薬として開発が進められているリムカゾール
（特開昭５５−６４５８５号）やＢＭＹ−１４８０２
（英国特許第２１５５９２５）等はいずれもσレセプタ
ーに親和性を有することが明らかになっている。
【０００５】また米国特許第 4588728号明細書にはシス
−９−[ ３−（３，５−ジメチルピペラジニル）プロピ
ル] カルバゾールによる精神病の治療が記載されてい
る。米国特許第４７０９０９４号明細書には１，３−二
置換グアニジン並びに精神障害および慢性の精神抑鬱症
と関連した幻覚の診断と治療における、それら置換グア
ニジンの利用が開示されている。
−９−[ ３−（３，５−ジメチルピペラジニル）プロピ
ル] カルバゾールによる精神病の治療が記載されてい
る。米国特許第４７０９０９４号明細書には１，３−二
置換グアニジン並びに精神障害および慢性の精神抑鬱症
と関連した幻覚の診断と治療における、それら置換グア
ニジンの利用が開示されている。
【０００６】米国特許第 4929734号明細書にはＮ−置換
−１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニ
ル）オキシム、および鬱病や精神病の治療における、そ
れらの利用が開示されている。米国特許第５０６１７２
８号明細書には４−フェニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンアミド誘導体の精神病等の治療
における利用が記載されている。これら全ての特許にお
いて特許請求されている化合物はσレセプターリガンド
として親和性を有する。
−１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニ
ル）オキシム、および鬱病や精神病の治療における、そ
れらの利用が開示されている。米国特許第５０６１７２
８号明細書には４−フェニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンアミド誘導体の精神病等の治療
における利用が記載されている。これら全ての特許にお
いて特許請求されている化合物はσレセプターリガンド
として親和性を有する。
【０００７】一方、σレセプターリガンドの生化学は薬
理学的および臨床的な面においてＢ．Ｌ．ラージェント
等 (Eur. J. Pharmacol., 145, 345 (1988) およびＳ．
Ｉ．ドイッチェ等（Clinical Neuropha rmacology, 11,
105 (1989）によって説明されている。しかし、先述し
たこれらの化合物の薬効、および副作用の点で十分なも
のが得られていないのが現状である。
理学的および臨床的な面においてＢ．Ｌ．ラージェント
等 (Eur. J. Pharmacol., 145, 345 (1988) およびＳ．
Ｉ．ドイッチェ等（Clinical Neuropha rmacology, 11,
105 (1989）によって説明されている。しかし、先述し
たこれらの化合物の薬効、および副作用の点で十分なも
のが得られていないのが現状である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は錘体外路障害
を生じることなく、σレセプターを介して作用し、更に
σレセプターに対し親和性を有する新しいタイプの抗精
神病薬として、特にσレセプター関連の精神障害、主と
して精神病および精神分裂病の治療に潜在的に有用であ
るアルカロイド系化合物及び該化合物を含んで成るσレ
セプター作用薬を提供することを目的とする。
を生じることなく、σレセプターを介して作用し、更に
σレセプターに対し親和性を有する新しいタイプの抗精
神病薬として、特にσレセプター関連の精神障害、主と
して精神病および精神分裂病の治療に潜在的に有用であ
るアルカロイド系化合物及び該化合物を含んで成るσレ
セプター作用薬を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の天
然物について、それらの薬理作用を広く検討したところ
下記の一般式（Ｉ）で示されるアルカロイド系化合物が
σレセプターに高い親和性を持つことを見出した。本発
明は上記の知見に基づいて完成されたものである。即ち
本発明は一般式（Ｉ）で示されるアルカロイド系化合物
を有効成分として含有するσレセプター作用薬を提供す
るものである。従って本発明は、次の一般式（Ｉ）：
然物について、それらの薬理作用を広く検討したところ
下記の一般式（Ｉ）で示されるアルカロイド系化合物が
σレセプターに高い親和性を持つことを見出した。本発
明は上記の知見に基づいて完成されたものである。即ち
本発明は一般式（Ｉ）で示されるアルカロイド系化合物
を有効成分として含有するσレセプター作用薬を提供す
るものである。従って本発明は、次の一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ｒ1 〜Ｒ10は水素原子、ヒドロキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアシルオキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル、無置換もしくは置換フェニ
ルであるか、またはＲ1 〜Ｒ10の内、隣り合った２個で
メチレンジオキシを表し、またはＲ9 とＲ10が直接結合
して環を形成しており；ｎは０〜４の整数を表し；実線
と破線とから成る二重線は、炭素−炭素単結合または二
重結合を表わし；そしてＮに結合した実線と破線とから
成る二重線は、炭素−窒素単結合または二重結合を表
す。）により表わされるアルカロイド系化合物を有効成
分とするσレセプター作用薬を提供する。本発明はま
た、次の一般式（II）：
シ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアシルオキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル、無置換もしくは置換フェニ
ルであるか、またはＲ1 〜Ｒ10の内、隣り合った２個で
メチレンジオキシを表し、またはＲ9 とＲ10が直接結合
して環を形成しており；ｎは０〜４の整数を表し；実線
と破線とから成る二重線は、炭素−炭素単結合または二
重結合を表わし；そしてＮに結合した実線と破線とから
成る二重線は、炭素−窒素単結合または二重結合を表
す。）により表わされるアルカロイド系化合物を有効成
分とするσレセプター作用薬を提供する。本発明はま
た、次の一般式（II）：
【化４】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ10は水素原子、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアシルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルキル、無置換もしくは置換フェニルであるか、
またはＲ1 〜Ｒ10の内、隣り合った２個でメチレンジオ
キシを表し；ｎは０〜４の整数を表し；実線と破線とか
ら成る二重線は、炭素−炭素単結合または二重結合を表
し；そしてＮに結合した実線と破線とから成る二重線
は、炭素−窒素単結合または二重結合を表す。）により
表されるσレセプター作用薬を提供する。σレセプター
作用薬とは、σレセプターに親和性を有し、σレセプタ
ーが関与する疾患の治療に有用な薬剤である。本発明の
σレセプター作用薬は特にストレス、不安、抑鬱、精神
病又は精神分裂症の治療のために有用である。
6 のアルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアシルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルキル、無置換もしくは置換フェニルであるか、
またはＲ1 〜Ｒ10の内、隣り合った２個でメチレンジオ
キシを表し；ｎは０〜４の整数を表し；実線と破線とか
ら成る二重線は、炭素−炭素単結合または二重結合を表
し；そしてＮに結合した実線と破線とから成る二重線
は、炭素−窒素単結合または二重結合を表す。）により
表されるσレセプター作用薬を提供する。σレセプター
作用薬とは、σレセプターに親和性を有し、σレセプタ
ーが関与する疾患の治療に有用な薬剤である。本発明の
σレセプター作用薬は特にストレス、不安、抑鬱、精神
病又は精神分裂症の治療のために有用である。
【００１２】
【発明の実施の形態】好ましくは、一般式（Ｉ）におい
ては、Ｒ1 が水素原子であり；Ｒ2 が水素原子又はＣ1
〜Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ3 がヒドロキシ又はＣ1 〜
Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ4 が水素原子、ヒドロキシ又
はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ5が水素原子であ
り；Ｒ6 が水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり、
Ｒ7 がヒドロキシ又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり、あ
るいはＲ6 とＲ7 は一緒になって基−ＯＣＨ2 Ｏ−を構
成し；Ｒ8 が水素原子又はヒドロキシであり；Ｒ9 が水
素原子であり、Ｒ10が水素原子であり、あるいはＲ9 と
Ｒ10は直接結合して環を形成しており；ｎは１又は２の
整数であり；実線と破線とから成る二重線が炭素−炭素
単結合又は二重結合であり；そしてＮに結合した実線と
破線とから成る二重線が炭素−窒素単結合又は二重結合
を表わす。
ては、Ｒ1 が水素原子であり；Ｒ2 が水素原子又はＣ1
〜Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ3 がヒドロキシ又はＣ1 〜
Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ4 が水素原子、ヒドロキシ又
はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ5が水素原子であ
り；Ｒ6 が水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり、
Ｒ7 がヒドロキシ又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり、あ
るいはＲ6 とＲ7 は一緒になって基−ＯＣＨ2 Ｏ−を構
成し；Ｒ8 が水素原子又はヒドロキシであり；Ｒ9 が水
素原子であり、Ｒ10が水素原子であり、あるいはＲ9 と
Ｒ10は直接結合して環を形成しており；ｎは１又は２の
整数であり；実線と破線とから成る二重線が炭素−炭素
単結合又は二重結合であり；そしてＮに結合した実線と
破線とから成る二重線が炭素−窒素単結合又は二重結合
を表わす。
【００１３】さらに好ましくは、一般式（Ｉ）におい
て、Ｒ1 が水素原子であり；Ｒ2 が水素原子又はメトキ
シであり；Ｒ3 がヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ4
が水素原子、ヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ5 が水
素原子であり；Ｒ6 が水素原子又はメトキシであり、Ｒ
7 がヒドロキシ又はメトキシであり、あるいはＲ6 とＲ
7 は一緒になって−ＯＣＨ2 Ｏ−を構成し；Ｒ8 が水素
原子又はヒドロキシであり；Ｒ9 が水素原子であり、Ｒ
10が水素原子であり、あるいはＲ9 とＲ10は直接結合し
て環を形成しており；ｎは１又は２であり；実線と破線
とから成る二重線は、炭素−炭素単結合又は二重結合で
あり；そして、Ｎに結合した実線と破線とから成る二重
線は炭素−窒素単結合又は二重結合である。
て、Ｒ1 が水素原子であり；Ｒ2 が水素原子又はメトキ
シであり；Ｒ3 がヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ4
が水素原子、ヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ5 が水
素原子であり；Ｒ6 が水素原子又はメトキシであり、Ｒ
7 がヒドロキシ又はメトキシであり、あるいはＲ6 とＲ
7 は一緒になって−ＯＣＨ2 Ｏ−を構成し；Ｒ8 が水素
原子又はヒドロキシであり；Ｒ9 が水素原子であり、Ｒ
10が水素原子であり、あるいはＲ9 とＲ10は直接結合し
て環を形成しており；ｎは１又は２であり；実線と破線
とから成る二重線は、炭素−炭素単結合又は二重結合で
あり；そして、Ｎに結合した実線と破線とから成る二重
線は炭素−窒素単結合又は二重結合である。
【００１４】また、一般式（II）においては、Ｒ1 が水
素原子であり；Ｒ2 が水素原子、ヒドロキシまたはＣ1
〜Ｃ6 のアルコキシであり；Ｒ3 が水素原子、ヒドロキ
シ又はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシであり；Ｒ4 が水素原子
であり；Ｒ5 が水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであ
り；Ｒ6 が水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであ
り、Ｒ7 がヒドロキシ又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであ
り、Ｒ8 が水素原子又はＣ 1 〜Ｃ6 アルコキシであり；
Ｒ9 が水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり、Ｒ10
がＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり；ｎは１又は２であり；
実線と破線とから成る二重線が炭素−炭素単結合または
二重結合であり；そしてＮに結合した実線と破線とから
成る二重線が炭素−窒素単結合または二重結合であるも
のが好ましく、さらに好ましくは、一般式（II）におい
て、Ｒ1 が水素原子であり；Ｒ2 がヒドロキシ又はメト
キシであり；Ｒ3 がヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ
4 が水素原子であり；Ｒ5 が水素原子又はメトキシであ
り；Ｒ6 が水素原子またはメトキシであり、Ｒ7 がヒド
ロキシ又はメトキシであり、Ｒ8 が水素原子又はメトキ
シであり；Ｒ9 が水素原子又はメトキシであり、Ｒ10が
水素原子又はメトキシであり；ｎは１又は２であり；実
線と破線とから成る二重線が炭素−炭素単結合または二
重結合であり；そしてＮに結合した実線と破線とから成
る二重線が炭素−窒素単結合または二重結合である。
素原子であり；Ｒ2 が水素原子、ヒドロキシまたはＣ1
〜Ｃ6 のアルコキシであり；Ｒ3 が水素原子、ヒドロキ
シ又はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシであり；Ｒ4 が水素原子
であり；Ｒ5 が水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであ
り；Ｒ6 が水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであ
り、Ｒ7 がヒドロキシ又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであ
り、Ｒ8 が水素原子又はＣ 1 〜Ｃ6 アルコキシであり；
Ｒ9 が水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり、Ｒ10
がＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり；ｎは１又は２であり；
実線と破線とから成る二重線が炭素−炭素単結合または
二重結合であり；そしてＮに結合した実線と破線とから
成る二重線が炭素−窒素単結合または二重結合であるも
のが好ましく、さらに好ましくは、一般式（II）におい
て、Ｒ1 が水素原子であり；Ｒ2 がヒドロキシ又はメト
キシであり；Ｒ3 がヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ
4 が水素原子であり；Ｒ5 が水素原子又はメトキシであ
り；Ｒ6 が水素原子またはメトキシであり、Ｒ7 がヒド
ロキシ又はメトキシであり、Ｒ8 が水素原子又はメトキ
シであり；Ｒ9 が水素原子又はメトキシであり、Ｒ10が
水素原子又はメトキシであり；ｎは１又は２であり；実
線と破線とから成る二重線が炭素−炭素単結合または二
重結合であり；そしてＮに結合した実線と破線とから成
る二重線が炭素−窒素単結合または二重結合である。
【００１５】本発明において、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、
Ｃ1 〜Ｃ6 アシルオキシ及びＣ1 〜Ｃ6 アルキルにおけ
るアルキル部分は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、例えばｎ−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、又は直鎖もしくは
分枝鎖のヘキシルである。より好ましくは、アルキル部
分はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、最も好ましくはメチル
である。式（Ｉ）および（II）において、置換フェニル
の置換基は、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシであり、具体的にはメチル、
エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素などが挙げられる。ｎは好ましくは１又は２であ
る。
Ｃ1 〜Ｃ6 アシルオキシ及びＣ1 〜Ｃ6 アルキルにおけ
るアルキル部分は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、例えばｎ−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、又は直鎖もしくは
分枝鎖のヘキシルである。より好ましくは、アルキル部
分はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、最も好ましくはメチル
である。式（Ｉ）および（II）において、置換フェニル
の置換基は、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシであり、具体的にはメチル、
エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素などが挙げられる。ｎは好ましくは１又は２であ
る。
【００１６】本発明はさらに次の式(III）
【化５】 により示される新規化合物およびこれを含んでなる医薬
を提供する。
を提供する。
【００１７】更にまた本発明は一般式（Ｉ）または（I
I）のアルカロイド系化合物を有効成分として含有する
ことを特徴とするストレス、不安、抑鬱、精神病および
精神分裂病を治療するためのσレセプター作用薬を提供
するものである。本発明の化合物は、天然物から分離・
精製することができる。即ち、中国四川省に自生する薬
用植物である塞北黄菫（Corydalis impatiens (Pall.)
Fish）の乾燥植物のメタノール抽出物をカラムクロマト
グラフィーにより分離し、得られた分画のσレセプター
結合阻害活性（１次スクリーニング）の評価を行い、更
に分離と活性評価を繰り返しながら活性成分を追跡・分
離していき、最終的に単一成分として精製・単離する。
I）のアルカロイド系化合物を有効成分として含有する
ことを特徴とするストレス、不安、抑鬱、精神病および
精神分裂病を治療するためのσレセプター作用薬を提供
するものである。本発明の化合物は、天然物から分離・
精製することができる。即ち、中国四川省に自生する薬
用植物である塞北黄菫（Corydalis impatiens (Pall.)
Fish）の乾燥植物のメタノール抽出物をカラムクロマト
グラフィーにより分離し、得られた分画のσレセプター
結合阻害活性（１次スクリーニング）の評価を行い、更
に分離と活性評価を繰り返しながら活性成分を追跡・分
離していき、最終的に単一成分として精製・単離する。
【００１８】本発明の化合物はまた公知の方法を用いて
合成することも出来る。阻害活性化合物の分離、精製工
程において、および単離化合物の確認において実施した
σレセプター結合試験により本発明の化合物がσレセプ
ターの非常に強力なリガンドとして作用することが判明
した。本発明の化合物が前記従来技術の特許の化合物と
は化学的に全く異なるけれどもσレセプターリガンドと
して重要な親和性を有している。本発明の化合物はこの
ような活性に起因して、ある種のσレセプター関連の精
神障害、主としてストレス、不安、抑うつ、精神病およ
び精神分裂病の治療および予防に潜在的に有用である。
合成することも出来る。阻害活性化合物の分離、精製工
程において、および単離化合物の確認において実施した
σレセプター結合試験により本発明の化合物がσレセプ
ターの非常に強力なリガンドとして作用することが判明
した。本発明の化合物が前記従来技術の特許の化合物と
は化学的に全く異なるけれどもσレセプターリガンドと
して重要な親和性を有している。本発明の化合物はこの
ような活性に起因して、ある種のσレセプター関連の精
神障害、主としてストレス、不安、抑うつ、精神病およ
び精神分裂病の治療および予防に潜在的に有用である。
【００１９】本発明の一般式（Ｉ）または（II）の含窒
素化合物またはその無毒性塩のσレセプターに対する親
和性は、次のようにして測定することができる。文献
（Proc. Natl. Acad. Sci., vol.83, 8784〜8788（19
86）, E. Weber et al ）に記載の方法に準じて、以
下の手順で、本発明の化合物のσレセプター結合阻害能
を測定する。
素化合物またはその無毒性塩のσレセプターに対する親
和性は、次のようにして測定することができる。文献
（Proc. Natl. Acad. Sci., vol.83, 8784〜8788（19
86）, E. Weber et al ）に記載の方法に準じて、以
下の手順で、本発明の化合物のσレセプター結合阻害能
を測定する。
【００２０】ハートレー（Hartley ）系雄性モルモット
（6 週令 日本SLC ）の小脳を除く摘出全脳に、0.32M
シュークロース（sucrose ）を加え、ポリトロンホモジ
ナイザーでホモジナイズする。これを900 ×g 、10分、
2 ℃で遠心分離し、上清を11500 ×g 、10分、 2℃で遠
心分離した。得られた沈澱に50mM Tris/HCl バッファ
ー（buffer）, pH7.4 を加えて18400 ×g 、20分、2 ℃
で遠心分離し、この沈澱に再び50mM Tris/HCl バッフ
ァー（ buffer ）, pH7.4 を加えたものをポリトロンで
軽くホモジナイズし、レセプター粗膜分画試料とした。
得られた粗膜分画試料はローリー（lowry ）法にてBSA
をスタンダードとしてタンパク定量した後、チューブに
分注して、−80℃で冷凍保存する。これらを用時解凍し
て使用する。
（6 週令 日本SLC ）の小脳を除く摘出全脳に、0.32M
シュークロース（sucrose ）を加え、ポリトロンホモジ
ナイザーでホモジナイズする。これを900 ×g 、10分、
2 ℃で遠心分離し、上清を11500 ×g 、10分、 2℃で遠
心分離した。得られた沈澱に50mM Tris/HCl バッファ
ー（buffer）, pH7.4 を加えて18400 ×g 、20分、2 ℃
で遠心分離し、この沈澱に再び50mM Tris/HCl バッフ
ァー（ buffer ）, pH7.4 を加えたものをポリトロンで
軽くホモジナイズし、レセプター粗膜分画試料とした。
得られた粗膜分画試料はローリー（lowry ）法にてBSA
をスタンダードとしてタンパク定量した後、チューブに
分注して、−80℃で冷凍保存する。これらを用時解凍し
て使用する。
【００２１】得られたレセプター粗膜分画試料（タンパ
ク濃度 0.1〜0.15mg/ チューブ）と最終濃度 10nM の3H
-DTG（［5-3H］-1,3- ジ-o- トリルグアニジン ジ-
［p-ring-3H ］- 、〔NEN 〕）、および被検薬物を25℃
で90分間反応させた後、これらの反応液を、予め50mM
Tris/HCl バッファー（ buffer ）, pH7.4 に浸してお
いたグラスフィルター（Whatman GF/B 30 プローブ
用）を用いて、セルハーベスター（ブランデル社製）に
て素早く吸引ろ過し、氷冷した同 Tris/HCl バッファー
（buffer）で3 回洗浄する。
ク濃度 0.1〜0.15mg/ チューブ）と最終濃度 10nM の3H
-DTG（［5-3H］-1,3- ジ-o- トリルグアニジン ジ-
［p-ring-3H ］- 、〔NEN 〕）、および被検薬物を25℃
で90分間反応させた後、これらの反応液を、予め50mM
Tris/HCl バッファー（ buffer ）, pH7.4 に浸してお
いたグラスフィルター（Whatman GF/B 30 プローブ
用）を用いて、セルハーベスター（ブランデル社製）に
て素早く吸引ろ過し、氷冷した同 Tris/HCl バッファー
（buffer）で3 回洗浄する。
【００２２】このフィルターをシンチレーションバイア
ル中に打抜き、シンチレーションカクテル8ml を添加
後、一昼夜室温にて放置し、液体シンチレーションカウ
ンターによりこれらの放射活性（cpm ）を測定する。総
結合量を求めるには、被検薬物に溶媒を、また非特異的
結合量を求めるには最終濃度100 μM のハロペリドール
（haloperidol ）を加えて同様に測定した。それぞれ全
結合量から非特異的結合量を差し引いて特異的結合量と
し、下式により被検薬物のσレセプター結合阻害率を求
める。
ル中に打抜き、シンチレーションカクテル8ml を添加
後、一昼夜室温にて放置し、液体シンチレーションカウ
ンターによりこれらの放射活性（cpm ）を測定する。総
結合量を求めるには、被検薬物に溶媒を、また非特異的
結合量を求めるには最終濃度100 μM のハロペリドール
（haloperidol ）を加えて同様に測定した。それぞれ全
結合量から非特異的結合量を差し引いて特異的結合量と
し、下式により被検薬物のσレセプター結合阻害率を求
める。
【００２３】
【数１】
【００２４】また濃度の対数値を縦軸に、非抑制率に対
する抑制率の割合の対数値を横軸においたヒルプロット
（Hill plot）を作成する。これよりそれぞれのＩＣ50
値（放射性リガンドのレセプターへの結合を50％阻害す
る薬物濃度）を算出し、さらに次式よりKi値（被検薬物
のレセプターに対する親和性）を求める。
する抑制率の割合の対数値を横軸においたヒルプロット
（Hill plot）を作成する。これよりそれぞれのＩＣ50
値（放射性リガンドのレセプターへの結合を50％阻害す
る薬物濃度）を算出し、さらに次式よりKi値（被検薬物
のレセプターに対する親和性）を求める。
【００２５】
【数２】
【００２６】本発明の化合物はσレセプターに高い親和
性を有し、σレセプターに関与するある種の中枢神経系
疾病、例えば無酸素症、不安、抑鬱、痙攣、精神分裂
病、低酸素症、大脳虚血、精神病、ストレス、精神分裂
病などの治療に有効であることが示唆される。得られた
本発明の一般式（Ｉ）または（II）のアルカロイド系化
合物は必要に応じ、その医薬上許容される無毒性塩とす
ることが出来る。
性を有し、σレセプターに関与するある種の中枢神経系
疾病、例えば無酸素症、不安、抑鬱、痙攣、精神分裂
病、低酸素症、大脳虚血、精神病、ストレス、精神分裂
病などの治療に有効であることが示唆される。得られた
本発明の一般式（Ｉ）または（II）のアルカロイド系化
合物は必要に応じ、その医薬上許容される無毒性塩とす
ることが出来る。
【００２７】このような塩としては塩酸、硫酸、リン酸
等の無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、シュウ
酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン
酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタル酸、アスパラギン
酸、メタンスルホン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、フマール酸、マレイン酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることが出来
る。
等の無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、シュウ
酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン
酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタル酸、アスパラギン
酸、メタンスルホン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、フマール酸、マレイン酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることが出来
る。
【００２８】本発明の化合物またはその無毒性塩を医薬
として使用するためには、製剤化にあたり１又は複数の
薬学的に許容されうる賦形剤または担体と組合せた、一
般式（Ｉ）または（II）のアルカロイド系化合物または
１つの薬理学的に許容されうる塩からなる医薬組成物と
する。本発明による医薬組成物は、これらに限定されな
いが、通常、経口投与、点鼻もしくは点滴を含む注射等
の非経口投与すればよく、その投与量は投与形態、患者
の年齢、体重、性別、症状などによって異なるが、一般
的に成人１日当たり０．１ｍｇ〜５００ｍｇ程度、好ま
しくは１〜１００ｍｇの範囲の日用量で投与することが
出来る。
として使用するためには、製剤化にあたり１又は複数の
薬学的に許容されうる賦形剤または担体と組合せた、一
般式（Ｉ）または（II）のアルカロイド系化合物または
１つの薬理学的に許容されうる塩からなる医薬組成物と
する。本発明による医薬組成物は、これらに限定されな
いが、通常、経口投与、点鼻もしくは点滴を含む注射等
の非経口投与すればよく、その投与量は投与形態、患者
の年齢、体重、性別、症状などによって異なるが、一般
的に成人１日当たり０．１ｍｇ〜５００ｍｇ程度、好ま
しくは１〜１００ｍｇの範囲の日用量で投与することが
出来る。
【００２９】上記製剤化のための剤形としては錠剤、丸
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。その製
造のためにはこれらの製剤に応じた各種担体として賦形
剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などの適当な
用材を混合して使用することが出来る。
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。その製
造のためにはこれらの製剤に応じた各種担体として賦形
剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などの適当な
用材を混合して使用することが出来る。
【００３０】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
する。実施例１ ．テトラヒドロパルマチン（一般式（Ｉ）でＲ
3 ＝Ｒ4 ＝Ｒ6 ＝Ｒ7＝ＯＭｅ、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ5 ＝Ｒ8
＝Ｈ、Ｒ9 とＲ10は直接結合、ｎ＝２、実線と破線と
から成る二重線はＣ−Ｃ、Ｎに結合した実線と破線とか
ら成る二重線はＣ−Ｎ；化合物番号１）の単離 中国四川省に自生し、民間伝承薬として用いられている
中国薬用植物、塞北黄菫（Corydalis impatiens (pal
l.) Fish）の乾燥植物を室温静置でメタノールで２回抽
出し、溶媒を５０℃以下で減圧留去して得られた抽出物
２８ｇをMCI GEL(CHP20P 37-75 μ) 100g上でメタノー
ル−水の混合二相系の溶媒（組成比は６：４から７：
３、８：２、メタノール１００％まで）を用いて分画
し、σレセプター結合阻害活性の１次スクリーニングに
かけたところＡ〜Ｊの１０フラクションの中でＥフラク
ション（溶出溶媒組成はメタノール／水＝７／３）に、
被験物質濃度３μｇ／ｍｌで５７％の結合阻害活性が見
られた。
する。実施例１ ．テトラヒドロパルマチン（一般式（Ｉ）でＲ
3 ＝Ｒ4 ＝Ｒ6 ＝Ｒ7＝ＯＭｅ、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ5 ＝Ｒ8
＝Ｈ、Ｒ9 とＲ10は直接結合、ｎ＝２、実線と破線と
から成る二重線はＣ−Ｃ、Ｎに結合した実線と破線とか
ら成る二重線はＣ−Ｎ；化合物番号１）の単離 中国四川省に自生し、民間伝承薬として用いられている
中国薬用植物、塞北黄菫（Corydalis impatiens (pal
l.) Fish）の乾燥植物を室温静置でメタノールで２回抽
出し、溶媒を５０℃以下で減圧留去して得られた抽出物
２８ｇをMCI GEL(CHP20P 37-75 μ) 100g上でメタノー
ル−水の混合二相系の溶媒（組成比は６：４から７：
３、８：２、メタノール１００％まで）を用いて分画
し、σレセプター結合阻害活性の１次スクリーニングに
かけたところＡ〜Ｊの１０フラクションの中でＥフラク
ション（溶出溶媒組成はメタノール／水＝７／３）に、
被験物質濃度３μｇ／ｍｌで５７％の結合阻害活性が見
られた。
【００３１】このフラクションをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによりクロロホルム−アセトンの混合溶
媒系を用いて分離した。得られたＡ〜Ｊの１０フラクシ
ョンのうちＣフラクション（溶出溶媒組成はクロロホル
ム／アセトン＝８／１）において無色結晶が３２．８ｍ
ｇ（収率０．１２％）得られた。この結晶は薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）、ＮＭＲなどで、単一物質であ
ることが判明した。阻害活性は７１％を示した。
マトグラフィーによりクロロホルム−アセトンの混合溶
媒系を用いて分離した。得られたＡ〜Ｊの１０フラクシ
ョンのうちＣフラクション（溶出溶媒組成はクロロホル
ム／アセトン＝８／１）において無色結晶が３２．８ｍ
ｇ（収率０．１２％）得られた。この結晶は薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）、ＮＭＲなどで、単一物質であ
ることが判明した。阻害活性は７１％を示した。
【００３２】以下に示すデータにより、この化合物は構
造既知のベルベリン系アルカロイドのテトラヒドロパル
マチン(tetrahydropalmatine）（一般式（Ｉ）でＲ1 ＝
Ｒ2＝Ｒ5 ＝Ｒ8 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｒ6 ＝Ｒ7 ＝ＯＭ
ｅ、Ｒ9 とＲ10は直接結合、ｎ＝２、実線と破線とから
成る二重線はＣ−Ｃ、Ｎに結合した実線と破線とから成
る二重線はＣ−Ｎ）であることが判明した。
造既知のベルベリン系アルカロイドのテトラヒドロパル
マチン(tetrahydropalmatine）（一般式（Ｉ）でＲ1 ＝
Ｒ2＝Ｒ5 ＝Ｒ8 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｒ6 ＝Ｒ7 ＝ＯＭ
ｅ、Ｒ9 とＲ10は直接結合、ｎ＝２、実線と破線とから
成る二重線はＣ−Ｃ、Ｎに結合した実線と破線とから成
る二重線はＣ−Ｎ）であることが判明した。
【００３３】質量測定から求められた組成式Ｃ21Ｈ25Ｎ
Ｏ4 ｍｐ：１５２−１５３°Ｃ [ α]20D＝−１８１．８（ＣＨＣｌ3 、ｃ＝０．４３） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３０００、２９４０、１６１
０、１５２０、１４９０、１３５０、１２７０、１１０
０
Ｏ4 ｍｐ：１５２−１５３°Ｃ [ α]20D＝−１８１．８（ＣＨＣｌ3 、ｃ＝０．４３） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３０００、２９４０、１６１
０、１５２０、１４９０、１３５０、１２７０、１１０
０
【００３４】Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：d ６．８８
（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８５（ＯＭｅ）、３．８６（Ｏ
Ｍｅ）、４．２５，３．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５
Ｈｚ）、３．２０，２．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．
０，４．０Ｈｚ）、３．１４，２．６８（２Ｈ、ｄｔ、
Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ）６．６２（１Ｈ，ｓ）３．
８７（ＯＭｅ）、３．８９（ＯＭｅ），６．７４（１
Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０，４．
０Ｈｚ）、３．２７，２．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
６．０、４．０Ｈｚ）
（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８５（ＯＭｅ）、３．８６（Ｏ
Ｍｅ）、４．２５，３．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５
Ｈｚ）、３．２０，２．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．
０，４．０Ｈｚ）、３．１４，２．６８（２Ｈ、ｄｔ、
Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ）６．６２（１Ｈ，ｓ）３．
８７（ＯＭｅ）、３．８９（ＯＭｅ），６．７４（１
Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０，４．
０Ｈｚ）、３．２７，２．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
６．０、４．０Ｈｚ）
【００３５】Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：d １２３．
９、１１１．０、１５０．３、１４５．１、１２８．
７、５４．０、５１．５、２９．１、１２６．８、１１
１．４、１４７．５、１４７．６、１０８．７、１２
９．７、５９．３、３６．４、１２７．８、５５．９、
６０．２、５５．９、５６．１
９、１１１．０、１５０．３、１４５．１、１２８．
７、５４．０、５１．５、２９．１、１２６．８、１１
１．４、１４７．５、１４７．６、１０８．７、１２
９．７、５９．３、３６．４、１２７．８、５５．９、
６０．２、５５．９、５６．１
【００３６】実施例２．センダヴェリン（一般式（Ｉ）
でＲ2 ＝Ｒ7 ＝ＯＭｅ、Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｒ5
＝Ｒ6 ＝Ｒ8 ＝Ｒ9 ＝Ｒ10＝Ｈ、ｎ＝２、実線と破線と
から成る二重線はＣ−Ｃ、Ｎに結合した実線と破線とか
ら成る二重線はＣ−Ｎ、化合物番号１0 ）の単離 中国四川省に自生し、民間伝承薬として用いられている
中国薬用植物、塞北黄菫（Corydalis impatiens (pal
l.) Fish）の乾燥植物を室温静置でメタノールで２回抽
出し、溶媒を５０℃以下で減圧留去して得られた抽出物
２８ｇをMCI GEL(CHP20P 37〜75μ) 100g上でメタノー
ル−水の混合二相系の溶媒（組成比は６：４から７：
３、８：２、メタノール１００％まで）を用いて分画
し、σレセプター結合阻害活性の１次スクリーニングに
かけたところＡ〜Ｊの１０フラクションの中でＡフラク
ション（溶出溶媒組成はメタノール／水＝６／４）に被
験物質濃度３μｇ／ｍｌで４０％の結合阻害活性が見ら
れた。
でＲ2 ＝Ｒ7 ＝ＯＭｅ、Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｒ5
＝Ｒ6 ＝Ｒ8 ＝Ｒ9 ＝Ｒ10＝Ｈ、ｎ＝２、実線と破線と
から成る二重線はＣ−Ｃ、Ｎに結合した実線と破線とか
ら成る二重線はＣ−Ｎ、化合物番号１0 ）の単離 中国四川省に自生し、民間伝承薬として用いられている
中国薬用植物、塞北黄菫（Corydalis impatiens (pal
l.) Fish）の乾燥植物を室温静置でメタノールで２回抽
出し、溶媒を５０℃以下で減圧留去して得られた抽出物
２８ｇをMCI GEL(CHP20P 37〜75μ) 100g上でメタノー
ル−水の混合二相系の溶媒（組成比は６：４から７：
３、８：２、メタノール１００％まで）を用いて分画
し、σレセプター結合阻害活性の１次スクリーニングに
かけたところＡ〜Ｊの１０フラクションの中でＡフラク
ション（溶出溶媒組成はメタノール／水＝６／４）に被
験物質濃度３μｇ／ｍｌで４０％の結合阻害活性が見ら
れた。
【００３７】このフラクションをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによりクロロホルム−メタノール−水の
混合溶媒系を用いて分離した。得られたＡ〜Ｇの７フラ
クションのうちＡフラクションに結合阻害活性（阻害率
４５％、被験物質濃度３μｇ／ｍｌ）が見られた。この
フラクションを再度順相カラムを用いて分離し、フラク
ションＤに阻害活性（阻害率７０％）がみられた。この
フラクションは二つの化合物の混合物であることがＮＭ
Ｒより判明したので薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
組成はベンゼン／２−プロパノール＝3 ／1 ）にて分離
して、無色固体として９．０ｍｇ（収率０．０３％）が
得られた。
マトグラフィーによりクロロホルム−メタノール−水の
混合溶媒系を用いて分離した。得られたＡ〜Ｇの７フラ
クションのうちＡフラクションに結合阻害活性（阻害率
４５％、被験物質濃度３μｇ／ｍｌ）が見られた。この
フラクションを再度順相カラムを用いて分離し、フラク
ションＤに阻害活性（阻害率７０％）がみられた。この
フラクションは二つの化合物の混合物であることがＮＭ
Ｒより判明したので薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
組成はベンゼン／２−プロパノール＝3 ／1 ）にて分離
して、無色固体として９．０ｍｇ（収率０．０３％）が
得られた。
【００３８】この固体はＴＬＣ，ＮＭＲなどで、単一物
質であることが判明した。この化合物の阻害活性は７６
％を示した。下記のＮＭＲ，ＭＳデータなどによりこの
化合物は構造既知のイソキノリン系アルカロイドのセン
ダヴェリン（ｓｅｎｄａｖｅｒｉｎｅ）（一般式（Ｉ）
でＲ2 及びＲ7 がＯＭｅであり；Ｒ3 がＯＨであり；Ｒ
1 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10がＨであ
り；ｎが２であり；実線と破線とから成る二重線はＣ−
Ｃであり、Ｎに結合した実線と破線とから成る二重線は
Ｃ−Ｎである）であることが判明した。
質であることが判明した。この化合物の阻害活性は７６
％を示した。下記のＮＭＲ，ＭＳデータなどによりこの
化合物は構造既知のイソキノリン系アルカロイドのセン
ダヴェリン（ｓｅｎｄａｖｅｒｉｎｅ）（一般式（Ｉ）
でＲ2 及びＲ7 がＯＭｅであり；Ｒ3 がＯＨであり；Ｒ
1 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10がＨであ
り；ｎが２であり；実線と破線とから成る二重線はＣ−
Ｃであり、Ｎに結合した実線と破線とから成る二重線は
Ｃ−Ｎである）であることが判明した。
【００３９】質量測定から求められた組成式Ｃ18Ｈ21Ｎ
Ｏ3 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：d ７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ，ｓ）、
３．８３（ＯＭｅ）、３．８１（ＯＭｅ）、３．６０
（２Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｓ）、３．４７（Ｏ
Ｈ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６
９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ） Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：d １５８．８、１４５．２、
１４３．６、１３０．３（３Ｃ）、１２７．５、１２
５．６、１１３．６、１１２．３、１１０．７、６２．
０、５６．０、５５．５、５５．２、５０．５、２８．
７
Ｏ3 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：d ７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ，ｓ）、
３．８３（ＯＭｅ）、３．８１（ＯＭｅ）、３．６０
（２Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｓ）、３．４７（Ｏ
Ｈ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６
９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ） Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：d １５８．８、１４５．２、
１４３．６、１３０．３（３Ｃ）、１２７．５、１２
５．６、１１３．６、１１２．３、１１０．７、６２．
０、５６．０、５５．５、５５．２、５０．５、２８．
７
【００４０】実施例３．その他の活性成分として単離さ
れたアルカロイド系化合物 実施例１と同じ薬用植物から実施例１と類似した分離操
作と同じ薬理評価を繰り返しながら７種類（化合物番号
２及び４〜８）、薬用植物穆坪紫菫（Corydalis flexuo
sa Franch.）から１種類（化合物番号３）及び薬用植物
少花延胡索（Corydalis pauciflora var. latiloba Max
am.)からの１種（化合物番号１２）のベルベリン系アル
カロイドでかつσレセプター結合阻害活性を示す化合物
が単離され、構造決定された。得られたベルベリン系化
合物は全て構造既知であった。これらを表１に示す。
れたアルカロイド系化合物 実施例１と同じ薬用植物から実施例１と類似した分離操
作と同じ薬理評価を繰り返しながら７種類（化合物番号
２及び４〜８）、薬用植物穆坪紫菫（Corydalis flexuo
sa Franch.）から１種類（化合物番号３）及び薬用植物
少花延胡索（Corydalis pauciflora var. latiloba Max
am.)からの１種（化合物番号１２）のベルベリン系アル
カロイドでかつσレセプター結合阻害活性を示す化合物
が単離され、構造決定された。得られたベルベリン系化
合物は全て構造既知であった。これらを表１に示す。
【００４１】また実施例１と同じ薬用植物から実施例２
と類似した分離操作と同じ薬理評価を繰り返して１種類
（化合物番号１1 ）のイソキノリン系アルカロイドでか
つσレセプター結合阻害活性を示す化合物が単離・構造
決定された。この化合物は新規構造であった。表１に示
した。さらに薬用植物臭辣樹(Evodia fargesii Dode.)
から実施例２と類似した分離操作と同じ薬理評価を繰り
返して１種類（化合物番号１３）のイソキノリン系アル
カロイドでかつσレセプター結合阻害活性を示す化合物
が単離・構造決定された。この化合物は下記の構造を有
する既知化合物であった。
と類似した分離操作と同じ薬理評価を繰り返して１種類
（化合物番号１1 ）のイソキノリン系アルカロイドでか
つσレセプター結合阻害活性を示す化合物が単離・構造
決定された。この化合物は新規構造であった。表１に示
した。さらに薬用植物臭辣樹(Evodia fargesii Dode.)
から実施例２と類似した分離操作と同じ薬理評価を繰り
返して１種類（化合物番号１３）のイソキノリン系アル
カロイドでかつσレセプター結合阻害活性を示す化合物
が単離・構造決定された。この化合物は下記の構造を有
する既知化合物であった。
【化６】
【００４２】
【表１】
【００４３】実施例４．アルカロイド系化合物のσレセ
プター結合阻害活性 実施例１及び２で得られた全てのアルカロイド系化合物
のσレセプターに対する親和性を前記の測定方法により
得、得られた結果は表２に示す。表２に与えられる結果
はＩＣ50（μＭ）として表される。
プター結合阻害活性 実施例１及び２で得られた全てのアルカロイド系化合物
のσレセプターに対する親和性を前記の測定方法により
得、得られた結果は表２に示す。表２に与えられる結果
はＩＣ50（μＭ）として表される。
【００４４】
【表２】
【００４５】
【発明の効果】本発明に関わる一般式（Ｉ）または（I
I）のアルカロイド系化合物はσレセプターに親和性を
有することからσレセプターに関する疾病、例えば精神
分裂病、うつ病、不安症及び脳血管障害、老年期行動の
治療、神経変性疾患であるアルツハイマー病、パーキン
ソン病、ハンチントン病などの認識機能障害及び運動機
能障害の治療に有用である。さらに薬物乱用（麻薬、覚
醒剤、アルコール、向精神薬、マリファナなど）による
依存症の治療に有用である。
I）のアルカロイド系化合物はσレセプターに親和性を
有することからσレセプターに関する疾病、例えば精神
分裂病、うつ病、不安症及び脳血管障害、老年期行動の
治療、神経変性疾患であるアルツハイマー病、パーキン
ソン病、ハンチントン病などの認識機能障害及び運動機
能障害の治療に有用である。さらに薬物乱用（麻薬、覚
醒剤、アルコール、向精神薬、マリファナなど）による
依存症の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 (72)発明者 川辺 紀雄 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 (72)発明者 花村 秀子 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 (72)発明者 徳田 千尋 東京都中央区日本橋室町２丁目２番１号 東レ株式会社東京事業場内 (72)発明者 ティエン ジュン 中華人民共和国，スーツアンセン，チェン ドウス，レンミンナンルー ４−９ (72)発明者 フ シャオホン 中華人民共和国，スーツアンセン，チェン ドウス，レンミンナンルー ４−９ (72)発明者 ディン リーシェン 中華人民共和国，スーツアンセン，チェン ドウス，レンミンナンルー ４−９ Ｆターム(参考） 4C034 AB11 4C063 AA01 BB03 CC76 CC79 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 CB18 MA04 NA14 ZA12 ZA15 ZC41
Claims (7)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ10は水素原子、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアシルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルキル、無置換もしくは置換フェニルであるか、
またはＲ1 〜Ｒ10の内、隣り合った２個でメチレンジオ
キシを表し、またはＲ9 とＲ10が直接結合して環を形成
しており；ｎは０〜４の整数を表し；実線と破線とから
成る二重線は、炭素−炭素単結合または二重結合を表わ
し；そしてＮに結合した実線と破線とから成る二重線
は、炭素−窒素単結合または二重結合を表す。）により
表わされるアルカロイド系化合物を有効成分とするσレ
セプター作用薬。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素原子であり；Ｒ2 が水素原子
又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ3 がヒドロキシ又
はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ4 が水素原子、ヒド
ロキシ又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ5 が水素原
子であり；Ｒ 6 が水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシで
あり、Ｒ7 がヒドロキシ又はＣ1 〜Ｃ 6 アルコキシであ
り、あるいはＲ6 とＲ7 は一緒になって基−ＯＣＨ2 Ｏ
−を構成し；Ｒ8 が水素原子又はヒドロキシであり；Ｒ
9 が水素原子であり、Ｒ10が水素原子であり、あるいは
Ｒ9 とＲ10は直接結合して環を形成しており；ｎは１又
は２の整数であり；実線と破線とから成る二重線が炭素
−炭素単結合又は二重結合であり；そしてＮに結合した
実線と破線とから成る二重線が炭素−窒素単結合又は二
重結合を表わす、請求項１に記載のσレセプター作用
薬。 - 【請求項３】 Ｒ1 が水素原子であり；Ｒ2 が水素原子
又はメトキシであり；Ｒ3 がヒドロキシ又はメトキシで
あり；Ｒ4 が水素原子、ヒドロキシ又はメトキシであ
り；Ｒ5 が水素原子であり；Ｒ6 が水素原子又はメトキ
シであり、Ｒ7がヒドロキシ又はメトキシであり、ある
いはＲ6 とＲ7 は一緒になって−ＯＣＨ 2 Ｏ−を構成
し；Ｒ8 が水素原子又はヒドロキシであり；Ｒ9 が水素
原子であり；ｎは１又は２であり、Ｒ10が水素原子であ
り、あるいはＲ9 とＲ10は直接結合して環を形成してお
り；実線と破線とから成る二重線は、炭素−炭素単結合
又は二重結合であり；そして、Ｎに結合した実線と破線
とから成る二重線は炭素−窒素単結合又は二重結合であ
る、請求項１に記載のσレセプター作用薬。 - 【請求項４】 次の一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ10は水素原子、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアシルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルキル、無置換もしくは置換フェニルであるか、
またはＲ1 〜Ｒ10の内、隣り合った２個でメチレンジオ
キシを表し；ｎは０〜４の整数を表し：実線と破線とか
ら成る二重線は、炭素−炭素単結合または二重結合を表
し；そしてＮに結合した実線と破線とから成る二重線
は、炭素−窒素単結合または二重結合を表す。）により
表されるσレセプター作用薬。 - 【請求項５】 一般式（II）において、Ｒ1 が水素原子
であり；Ｒ2 が水素原子、ヒドロキシまたはＣ1 〜Ｃ6
のアルコキシであり；Ｒ3 が水素原子、ヒドロキシ又は
Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシであり；Ｒ4 が水素原子であ
り；Ｒ5 が水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり；
Ｒ6 が水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり、Ｒ
7 がヒドロキシ又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり、Ｒ8
が水素原子又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ9 が水
素原子又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり、Ｒ10がＣ1 〜
Ｃ6 アルコキシであり；ｎは１又は２であり；実線と破
線とから成る二重線が炭素−炭素単結合または二重結合
であり；そしてＮに結合した実線と破線とから成る二重
線が炭素−窒素単結合または二重結合を表す、請求項４
に記載のσレセプター作用薬。 - 【請求項６】 一般式（II）において、Ｒ1 が水素原子
であり；Ｒ2 がヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ3 が
ヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ4 が水素原子であ
り；Ｒ5 が水素原子又はメトキシであり；Ｒ6 が水素原
子またはメトキシであり、Ｒ7 がヒドロキシ又はメトキ
シであり、Ｒ8 が水素原子又はメトキシであり；Ｒ9 が
水素原子又はメトキシであり、Ｒ10が水素原子又はメト
キシであり；ｎは１又は２であり；実線と破線とから成
る二重線が炭素−炭素単結合または二重結合であり；そ
してＮに結合した実線と破線とから成る二重線が炭素−
窒素単結合または二重結合である、請求項４に記載のσ
レセプター作用薬。 - 【請求項７】 ストレス、不安、抑鬱、精神病又は精神
分裂症の治療のための、請求項１〜６のいずれか１項に
記載のσレセプター作用薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11350776A JP2000256326A (ja) | 1999-01-04 | 1999-12-09 | アルカロイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-212 | 1999-01-04 | ||
| JP21299 | 1999-01-04 | ||
| JP11350776A JP2000256326A (ja) | 1999-01-04 | 1999-12-09 | アルカロイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000256326A true JP2000256326A (ja) | 2000-09-19 |
Family
ID=26333142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11350776A Pending JP2000256326A (ja) | 1999-01-04 | 1999-12-09 | アルカロイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000256326A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN109384780A (zh) * | 2017-08-14 | 2019-02-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类四氢原小檗碱类化合物，其制备方法、用途及药物组合物 |
-
1999
- 1999-12-09 JP JP11350776A patent/JP2000256326A/ja active Pending
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