JP2000256337A - チオモルホリン類の製造方法 - Google Patents
チオモルホリン類の製造方法Info
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 下記一般式（III）
【化９】
で表される2，2-イミノジエチルメタンスルホン酸エス
テル類を硫化ナトリウムと反応させて下記一般式(II） 【化１０】 で表されるチオモルホリン類を製造し、更にこれを鉱酸
により加水分解してチオモルホリンを製造する。 【効果】安価な2，2−イミノジエタノールから得られる
上記化合物(III)を出発原料として工業的に簡易且つ安
全な操作により、高い収率でチオモルホリン類化合物を
得ることができる。
テル類を硫化ナトリウムと反応させて下記一般式(II） 【化１０】 で表されるチオモルホリン類を製造し、更にこれを鉱酸
により加水分解してチオモルホリンを製造する。 【効果】安価な2，2−イミノジエタノールから得られる
上記化合物(III)を出発原料として工業的に簡易且つ安
全な操作により、高い収率でチオモルホリン類化合物を
得ることができる。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】この発明は、チオモルホリン
類を工業的に簡易且つ安全な操作により、高収率で製造
する方法に関するものである。
類を工業的に簡易且つ安全な操作により、高収率で製造
する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】チオモルホリン類は、医薬等の重要な合
成中間体として知られているが、従来の製造方法として
は、ジ（２−クロロエチル）アミンと硫化ソーダ・９水
和物の反応による方法が知られている（Synthesis,2,4,
183(1970)：文献．1）。
成中間体として知られているが、従来の製造方法として
は、ジ（２−クロロエチル）アミンと硫化ソーダ・９水
和物の反応による方法が知られている（Synthesis,2,4,
183(1970)：文献．1）。
【０００３】また、２−メルカプトエタノールとエチレ
ンイミンとを反応させて（２−アミノエチル)−（２−
ヒドロキシエチル）サルフェンを得、これに塩化チオニ
ルを反応させて（２−クロロエチル）−（２−アミノエ
チル）サルフェン・塩酸塩を得、更にこれを水酸化ナト
リウムを使って関か反応させて得る方法が知られている
（Monatshefte Fur Chemin 110．p．783：文献．2）。
ンイミンとを反応させて（２−アミノエチル)−（２−
ヒドロキシエチル）サルフェンを得、これに塩化チオニ
ルを反応させて（２−クロロエチル）−（２−アミノエ
チル）サルフェン・塩酸塩を得、更にこれを水酸化ナト
リウムを使って関か反応させて得る方法が知られている
（Monatshefte Fur Chemin 110．p．783：文献．2）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記文献．１
に記載された方法は、原料となるジ（２−クロロエチ
ル）アミンのアミン基がフリーなため、ポリマリゼーシ
ョンを起こして収率が安定しないという欠点がある。
に記載された方法は、原料となるジ（２−クロロエチ
ル）アミンのアミン基がフリーなため、ポリマリゼーシ
ョンを起こして収率が安定しないという欠点がある。
【０００５】また、上記文献．２に記載された方法は、
出発原料として毒性の強いエチレンイミンを使用するた
め、数々の制約を受け、工業的に不向きである等の欠点
がある。
出発原料として毒性の強いエチレンイミンを使用するた
め、数々の制約を受け、工業的に不向きである等の欠点
がある。
【０００６】この他に、大環状ポリアミン、ポリアミン
エーテルを原料としてチオモルホリン類を製造する方法
も知られているが、この出発原料となる大環状ポリアミ
ン、ポリアミンエーテルを得るには、相当するｐ−トリ
ルスルホニルポリアミドを97％濃硫酸中100℃という過
酷な条件下で70時間という長時間加熱反応を必要とする
等の難点がある（J．Am．Chem．Soc．，96.2268（197
4） Org．Synth．，58.86（1978））。
エーテルを原料としてチオモルホリン類を製造する方法
も知られているが、この出発原料となる大環状ポリアミ
ン、ポリアミンエーテルを得るには、相当するｐ−トリ
ルスルホニルポリアミドを97％濃硫酸中100℃という過
酷な条件下で70時間という長時間加熱反応を必要とする
等の難点がある（J．Am．Chem．Soc．，96.2268（197
4） Org．Synth．，58.86（1978））。
【０００７】そこで、この発明は工業的に簡易且つ安全
な操作により、高収率でチオモルホリン類を製造する方
法を提供することを目的とする。
な操作により、高収率でチオモルホリン類を製造する方
法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この発明は、上記実情に
鑑み、鋭意研究を試みた結果、下記一般式（III）
鑑み、鋭意研究を試みた結果、下記一般式（III）
【化５】 で表される2，2-イミノジエチルメタンスルホン酸エス
テル類を硫化ナトリウムと反応させて下記一般式(II）
テル類を硫化ナトリウムと反応させて下記一般式(II）
【化６】 で表されるチオモルホリン類が得られることを見出した
ものである。
ものである。
【０００９】ここで、一般式（III）で表される2，2-イ
ミノジエチルメタンスルホン酸エステルは、アミノ基を
保護する効果を併せ持った下記一般式（IV）で表される
メタンスルホニルハライドと、
ミノジエチルメタンスルホン酸エステルは、アミノ基を
保護する効果を併せ持った下記一般式（IV）で表される
メタンスルホニルハライドと、
【００１０】下記一般式（V）で表される2，2-イミノジ
エタノールを塩基の存在下で反応させることにより得る
ことができる。
エタノールを塩基の存在下で反応させることにより得る
ことができる。
【００１１】
【化７】
【００１２】
【化８】
【００１３】上記反応は、2，2-イミノジエタノールに
対して3.0倍モル以上のメタンスルホニルハライドを使
用して行われる。
対して3.0倍モル以上のメタンスルホニルハライドを使
用して行われる。
【００１４】また、-20℃から110℃の温度範囲で反応は
進行するが、副反応防止等の面からは0℃から20℃の温
度範囲が好ましい。
進行するが、副反応防止等の面からは0℃から20℃の温
度範囲が好ましい。
【００１５】反応溶媒は、使用しなくてもかまわない
が、溶媒を用いる場合には反応に関与しないもの、例え
ばジクロロメタン、トルエン等を用いることができる。
更に、塩基としては、例えばピリジン、3級アルキルア
ミン等を用いることができる。
が、溶媒を用いる場合には反応に関与しないもの、例え
ばジクロロメタン、トルエン等を用いることができる。
更に、塩基としては、例えばピリジン、3級アルキルア
ミン等を用いることができる。
【００１６】一方、上記化合物（III）と硫化ナトリウ
ムとの反応において、硫化ナトリウムとしては硫化ナト
リウム・9水和物を使用することができる。
ムとの反応において、硫化ナトリウムとしては硫化ナト
リウム・9水和物を使用することができる。
【００１７】硫化ナトリウム・9水和物の使用量は、化
合物（III）に対して1.0倍モル以上の硫化ナトリウム・
9水和物が使用される。
合物（III）に対して1.0倍モル以上の硫化ナトリウム・
9水和物が使用される。
【００１８】また、上記反応は20℃から100℃の温度範
囲で進行するが、副反応防止等の面からは50℃から80℃
の温度範囲が好ましい。
囲で進行するが、副反応防止等の面からは50℃から80℃
の温度範囲が好ましい。
【００１９】更に、上記反応において反応溶媒は、反応
に関与しないもの、例えば水、アセトン、MIBKのような
ケトン類、メタノール、エタノール等のアルコール類を
用いることができる。
に関与しないもの、例えば水、アセトン、MIBKのような
ケトン類、メタノール、エタノール等のアルコール類を
用いることができる。
【００２０】一方、上記化合物（II）を鉱酸で加水分解
させることにより下記一般式（I）で表されるチオモル
ホリンを得ることができる。
させることにより下記一般式（I）で表されるチオモル
ホリンを得ることができる。
【００２１】上記加水分解反応は不活性ガス気流下で行
われ、鉱酸としては70％硫酸、臭化水素酸等を用いるこ
とができる。
われ、鉱酸としては70％硫酸、臭化水素酸等を用いるこ
とができる。
【００２２】また、上記加水分解反応において化合物
（II)に対して溶媒を兼ねた1.0倍リットル以上の鉱酸が
使用される。
（II)に対して溶媒を兼ねた1.0倍リットル以上の鉱酸が
使用される。
【００２３】更に、上記加水分解反応は20℃から100℃
の温度範囲で進行するが、副反応防止等の面からは50℃
から80℃の温度範囲が好ましい。
の温度範囲で進行するが、副反応防止等の面からは50℃
から80℃の温度範囲が好ましい。
【００２４】
【実施例】以下、この発明の実施例を示す。 （１）2，2-ビスメタンスルホニルエチルーメタンスル
ホニルアミドの製造 5リットルフラスコ中に2，2-イミノジエタノール210g
（2.0モル）とトリエチルアミン671g（3.3モル）と溶剤
としてジクロロメタン1800mlを入れ、これを氷冷し、10
℃から15℃でメタンスルホニルクロライド10ｇ（3.1モ
ル）を滴下し、滴下終了後、室温で16時間反応させた
後、結晶をろ別し、更に氷をかけてトリエチルアミン塩
酸塩を除き、2，2-ビスメタンスルホニルエチルーメタ
ンスルホニルアミド604ｇ（収率89％）を得た。同定は
下記のＨ−ＮＭＲ値で行った。
ホニルアミドの製造 5リットルフラスコ中に2，2-イミノジエタノール210g
（2.0モル）とトリエチルアミン671g（3.3モル）と溶剤
としてジクロロメタン1800mlを入れ、これを氷冷し、10
℃から15℃でメタンスルホニルクロライド10ｇ（3.1モ
ル）を滴下し、滴下終了後、室温で16時間反応させた
後、結晶をろ別し、更に氷をかけてトリエチルアミン塩
酸塩を除き、2，2-ビスメタンスルホニルエチルーメタ
ンスルホニルアミド604ｇ（収率89％）を得た。同定は
下記のＨ−ＮＭＲ値で行った。
【００２５】H-NMR：2.986（３Ｈ，ｓ）、3.080（６
Ｈ，ｓ）、3.663（４Ｈ，ｔ）、4.424（４Ｈ，ｔ）
Ｈ，ｓ）、3.663（４Ｈ，ｔ）、4.424（４Ｈ，ｔ）
【００２６】実施例1 3リットルフラスコ中に２，２−ビスメタンスルホニル
エチルーメタンスルホニルアミド604ｇ（1.78モル）と
硫化ソーダ・9水和物427ｇ（1.78モル）と溶剤としてア
セトン1500ｍｌを入れ、これを56℃で4時間反応させた
後、反応液を濃縮して水1リットルを加える。このスラ
リー液から結晶をろ別し、更に水をかけ洗いした結晶を
乾燥した結果、チオモルホリンメタンスルホニルアミド
308ｇ（収率96％）を得た。同定は下記のＨ−ＮＭＲ値
及びＣ−ＮＭＲ値で行った。
エチルーメタンスルホニルアミド604ｇ（1.78モル）と
硫化ソーダ・9水和物427ｇ（1.78モル）と溶剤としてア
セトン1500ｍｌを入れ、これを56℃で4時間反応させた
後、反応液を濃縮して水1リットルを加える。このスラ
リー液から結晶をろ別し、更に水をかけ洗いした結晶を
乾燥した結果、チオモルホリンメタンスルホニルアミド
308ｇ（収率96％）を得た。同定は下記のＨ−ＮＭＲ値
及びＣ−ＮＭＲ値で行った。
【００２７】Ｈ−ＮＭＲ：2.736（４Ｈ，ｔ）、2.77
（３Ｈ，ｓ）、3.52（４Ｈ，ｔ） Ｃ−ＮＭＲ：27.447、35.791、47.519、76.526、76.84
1、77.156
（３Ｈ，ｓ）、3.52（４Ｈ，ｔ） Ｃ−ＮＭＲ：27.447、35.791、47.519、76.526、76.84
1、77.156
【００２８】実施例2 1リットルフラスコ中にチオモルホリンメタンスルホニ
ルアミド308ｇ（1.70モル）と95％硫酸500ｇを入れ、こ
れを80℃で4時間反応させた後、反応液を水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性にしたものからジクロロメタンで抽出
し、濃縮、蒸留してチオモルホリン60℃、11mmHgの留出
分を120g（収率69％）を得た。同定は下記のH−NMR値、
C−NMR値及びmassで行った。
ルアミド308ｇ（1.70モル）と95％硫酸500ｇを入れ、こ
れを80℃で4時間反応させた後、反応液を水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性にしたものからジクロロメタンで抽出
し、濃縮、蒸留してチオモルホリン60℃、11mmHgの留出
分を120g（収率69％）を得た。同定は下記のH−NMR値、
C−NMR値及びmassで行った。
【００２９】H−NＭＲ：1.605（１Ｈ，ｓ）、2.592（４
Ｈ，ｔ）、3.115（４Ｈ，ｔ） Ｃ−ＮＭＲ：28.095、47.604 ｍａｓｓ：Ｅｌ（ｍ／ｚ）103（ｍ＋）
Ｈ，ｔ）、3.115（４Ｈ，ｔ） Ｃ−ＮＭＲ：28.095、47.604 ｍａｓｓ：Ｅｌ（ｍ／ｚ）103（ｍ＋）
【００３０】
【発明の効果】以上要するに、この発明によれば安価な
2，2−イミノジエタノールから得られる上記化合物(II
I)を出発原料として工業的に簡易且つ安全な操作によ
り、高い収率でチオモルホリン類化合物を得ることがで
きる。
2，2−イミノジエタノールから得られる上記化合物(II
I)を出発原料として工業的に簡易且つ安全な操作によ
り、高い収率でチオモルホリン類化合物を得ることがで
きる。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式（III） 【化１】 で表される2，2-イミノジエチルメタンスルホン酸エス
テル類を硫化ナトリウムと反応させて下記一般式(II） 【化２】 で表されるチオモルホリン類を製造する方法。 - 【請求項2】 下記一般式(II） 【化３】 で表されるチオモルホリン類を鉱酸により加水分解する
ことを特徴とする下記一般式(I）で表されるチオモルホ
リンの製造方法。 【化４】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11053634A JP2000256337A (ja) | 1999-03-02 | 1999-03-02 | チオモルホリン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11053634A JP2000256337A (ja) | 1999-03-02 | 1999-03-02 | チオモルホリン類の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000256337A true JP2000256337A (ja) | 2000-09-19 |
Family
ID=12948347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11053634A Pending JP2000256337A (ja) | 1999-03-02 | 1999-03-02 | チオモルホリン類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000256337A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105906582A (zh) * | 2016-04-28 | 2016-08-31 | 福建万科药业有限公司 | 一种硫代吗啉的制备方法 |
-
1999
- 1999-03-02 JP JP11053634A patent/JP2000256337A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105906582A (zh) * | 2016-04-28 | 2016-08-31 | 福建万科药业有限公司 | 一种硫代吗啉的制备方法 |
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