JP2000258345A

JP2000258345A - 粉末の分析方法

Info

Publication number: JP2000258345A
Application number: JP2000060161A
Authority: JP
Inventors: Tony Graham Axon; トニー・グラハム・アクソン; Stephen Victor Hammond; スティーヴン・ヴィクター・ハモンド
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1999-03-09
Filing date: 2000-03-06
Publication date: 2000-09-22
Also published as: AU765874B2; EP1037037A1; CA2300540A1; AU2076600A; GB2347739A; US6362891B1; GB9905318D0

Abstract

(57)【要約】【課題】粉末の分析方法を提供すること。【解決手段】成分の混合物として形成され、その大量
生産に由来する粉末の分析方法であって、大量粉末混合
物の関連成分に当てられ、該関連成分を通過した電磁放
射線ビームの透過率測定から該関連成分の特性を分光測
定的に分析して、該ビームの既知波長における吸収特性
のスペクトルを得ることによって、該大量粉末混合物の
該関連成分の分析標準スペクトルを予め定める工程と；
該大量混合物から粉末サンプルを取り出し、該サンプル
の粉末を自立性試験ウェファに加圧成形する工程と；該
ウェファに当てられ、該ウェファを通過した電磁放射線
ビームの透過率測定から該試験ウェファ材料の特性を分
光測定的に分析して、該ビームの既知波長に対する該試
験ウェファ材料中の成分の実際の吸収特性の分析試験ス
ペクトルを得る工程と；該ビームの予め定められた波長
において前記分析標準スペクトルを前記分析試験スペク
トルと比較して、該サンプルの粉末中の関連成分の許容
性を評価する工程とを含む前記方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は粉末分析に関し、詳
しくは、成分の混合物として形成される粉末であって、
このような粉末の大量生産（ｂｕｌｋｐｒｏｄｕｃｔ
ｉｏｎ）に由来する粉末の分析方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明は主として、但し本質的にではな
く、製薬産業において用いるために開発されたものであ
る、製薬産業では、粉末の成分を混合室に装填し、そこ
でこれらをタンブルするか又は他のやり方で撹拌して、
成分の完全な混合を保証することが、粉末又は粉末に由
来する製品の商業的製造における慣用的実施である。薬
剤製品に関しては、該室に装填される粉末成分は１種類
以上の有効成分と１種類以上の賦形剤である。典型的な
製薬施設では、大量粉末混合物（ｂｕｌｋｐｏｗｄｅ
ｒｍｉｘｔｕｒｅ）は１０００ｋｇのオーダーであ
り、通常は小売りのために便利な小型容器に又は粉末の
個々の１個分重量のカプセルに小分けするように、又は
個々の１個分重量の錠剤に加工するように予定される。

【０００３】混合室からの大量粉末を続いて、使用する
ために又は小売り用に向けられるように加工する方法に
拘わらず、製薬産業においては小売り目的に又は使用に
向けられる末端製品（典型的に、粉末、カプセル又は上
述した錠剤）中の製薬的又は化学的構成要素としての成
分が末端製品の材料中に均一に分散されて、１個分重量
処方が規定許容差の範囲内で同じであるという法定必要
条件が存在する。

【０００４】その結果、粉末に由来する薬剤製品は、主
として、末端製品が必要な化学的構成要素を有し、必要
な化学的構成要素の割合が正しく、かつ該化学的要素が
該末端製品中に均一に分散されていることを保証するた
めに、定性的及び定量的管理分析を受ける。大量粉末を
個々の１個分重量の錠剤に加工する場合には、慣用的な
品質管理は、生産パッチから無作為に選択した錠剤に分
光測光的分析を受けさせて、電磁放射線ビーム（通常
は、近赤外線−ＮＩＲ）を該選択サンプル錠剤に当て、
かつ該選択サンプル錠剤に通して透過させて、透過ビー
ムを検出して、分析することである。検出器によって測
定したときに、適用放射線ビームに対して錠剤成分（化
学的／製薬的構成要素）によって示された吸収特性の変
化から、必要な定性的及び定量的分析を行うことが既知
方法で可能である。

【０００５】ＮＩＲ分光測光的透過率測定によって錠剤
を分析する方法は、本出願人の特許明細書ＥＰ−Ａ−
０，８９６，２１５及びＥＰ−Ａ−０，７６７，３６９
に開示されている。

【０００６】ひと度、生産が大量粉末混合物を個別重量
又は１個分重量に小分けして、これらの１個分重量を典
型的にカプセルにパッケージする又は錠剤に加圧成形す
ることを開始したならば、生産速度は非常に迅速である
ので、最終製品の分析によって成分、特に有効成分が大
量粉末混合物中に均一に分散されていないことが判明す
る場合には、生産停止が決定される前に生産された製品
にかなりの無駄と出費(材料と生産の両方において）が
存在する可能性がある。

【０００７】その結果、大量混合物の小分けを開始する
前に大量混合物内の有効成分及び賦形剤成分の適当な均
一性と濃度を保証するために、混合室において大量混合
物に由来する粉末サンプルを分析することが、慣用的な
実施である（国によっては、粉末混合物からの薬剤製品
の生産における法定必要条件である）。この分析のため
に、幾つかの粉末サンプルを大量混合物から、混合物中
の相互から間隔を置いて離れた位置及び種々な深さにお
いて採取して、成分がブレンド又はミックス中に如何に
良好に均質化されているかの全体図を得る。

【０００８】大量粉末混合物から取り出された各粉末サ
ンプルをその成分の均一性に関して評価するが、これは
慣用的に２つの周知方法のいずれかによって達成され
る。最も長く存続し、恐らく最も多く用いられた方法
は、当該技術分野において周知であり、それゆえ詳細な
説明の必要のない高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）の方法である。しかし、その普及にも拘わらず、Ｈ
ＰＬＣが明白な欠点を有すること、特に（ａ）ＨＰＬＣ
は有害な溶媒を用いるので、好ましい製造様式において
は、化学的／製薬的生産施設から離れた施設で用いられ
なければならない、（ｂ）分析が経験ある人員によって
多くの時間又は日数を要する可能性があるので、その結
果出費と生産時間の遅延が生ずる、かつ（ｃ）ＨＰＬＣ
は混合物中の問題の又はある特定の有効成分の、混合物
中の濃度を測定するためにのみ適することが認められ
る。

【０００９】第２方法は、近赤外線（ＮＩＲ）ビームの
反射率測定による粉末サンプルの分光測光的分析であ
る。各サンプルに関して、錠剤１個分重量をガラスバイ
アル又は他の容器に測り入れ、該サンプルを走査する。
次に、サンプルを混合して、再び走査する−この操作を
５回繰り返して、得られたスペクトルを平均化する。反
射率測定による粉末の分光測光的分析は本発明者らの特
許公開ＷＯ９５／００８３１に開示されている。サンプ
ルから非常に多量が用いられる場合には、実際には混合
物が均質化されていないときでも、混合物が適当に均質
化されていると示唆される可能性があることに基いて、
信頼できる製薬組織体によって設定された規定に従っ
て、錠剤１個分重量を分析に用いる（但し、３回まで、
このような１個分重量が分析のために認められる）。Ｎ
ＩＲ光ビームの浸透深さの性質のためにサンプルを５回
走査する。標準ＮＩＲ反射率光学装置を用いて、ＮＩＲ
ビームが微細白色粉末中に０．５ｍｍの深さまでに達す
るに過ぎないことを、試験は実証している。その結果、
サンプル全体の代表的な図と使用可能な断面とを得るた
めには、粉末を混合して、５回走査し、得られたスペク
トルを平均化しなければならない。次に、通常、有効成
分（単数又は複数）に特有である吸収特性におけるサン
プルの標準偏差を算出することによって、混合物の均質
度を決定する。各サンプルからの粉末の多数回の走査と
再混合は、結果として生産の遅延を生じる、時間のかか
る操作であり、経験ある実験室人員によって行われるこ
とが好ましい。それ故、この第２分析方法は、全体とし
て，費用がかかり、またＮＩＲビームが粉末の比較的厚
い表面層を効果的に走査することができないために、疑
わしい精度であると一般に見なされる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】上記から、成分の混合
物として形成され、大量に(特に、但し絶対的ではな
く、薬剤製品及び／又は化学製品用に）調製される粉末
の分析方法であって、上述した今までの提案の欠点を解
決する前記方法を提供する必要がある。この必要性を満
たすことが、本発明の目的である。いっそう詳しくは、
本発明はその目的として、成分の混合物として形成さ
れ、大量生産に由来する粉末の分析方法であって、経験
のない人によって効果的に用いられて、生産における人
員によるエラー及び遅延を解消し、それに基いて大量粉
末混合物又はブレンド中の有効成分と賦形剤のいずれか
又は両方の均質性又は濃度の許容性その他に関して評価
することができるような、正確な分析を与えることがで
きる迅速分析を可能にする前記分析方法を提供すること
を有する。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明によると、成分の
混合物として形成され、その大量生産に由来する粉末の
分析方法であって、大量粉末混合物の関連成分に当てら
れ、該関連成分を通過した電磁放射線ビームの透過率測
定から該関連成分の特性を分光測定的に分析して、該ビ
ームの既知波長における吸収特性のスペクトルを得るこ
とによって、該大量粉末混合物の該関連成分の分析標準
スペクトルを予め定める工程と；該大量混合物から粉末
サンプルを取り出し、該サンプルの粉末を自立性試験ウ
ェファに加圧成形する工程と；該ウェファに当てられ、
該ウェファを通過した電磁放射線ビームの透過率測定か
ら該試験ウェファ材料の特性を分光測定的に分析して、
該ビームの既知波長に対する該試験ウェファ材料中の成
分の実際の吸収特性の分析試験スペクトルを得る工程
と；該ビームの予め定められた波長において前記分析標
準スペクトルを前記分析試験スペクトルと比較して、該
サンプルの粉末中の関連成分の許容性を評価する工程と
を含む前記方法を提供する。

【００１２】本発明によると、その後の加工のために生
産された粉末成分の大量混合物から取り出されたサンプ
ル粉末に、該粉末サンプルの材料を自立性ウェファに加
圧成形した後に該粉末サンプルの材料に通して透過され
る電磁放射線ビーム（通常は及び以下では、近赤外線−
ＮＩＲと呼ぶ）による分光測光的分析を受けさせる。

【００１３】ウェファの自立性特性は、ウェファが崩壊
せずに分光計に装着されるように比較的自由に取り扱わ
れることができ、かつ得られるスペクトルへのガラス基
体の可能な干渉を避けるように意図される。典型的に、
ウェファは、大量粉末材料から製造されるように意図さ
れうる錠剤又はカプセルの１個分重量の約０．５〜１．
５倍(好ましくは１．０倍）になる量の抽出サンプルか
らの粉末によって形成される。この粉末１個分重量は、
簡単なバレル又はシリンダー成形プレスを用いて、迅速
かつ容易にウェファに加圧成形されるので、ウェファは
非熟練工によって形成することができる。同様に、この
ような非熟練工は分光計のウェファホルダーにウェファ
を配置して、分光測光系を操作して、必要な分析試験ス
ペクトルを得ることができる。

【００１４】大量粉末混合物中の関連成分は、有効成分
又は賦形剤成分のいずれであれ、既知であり、各関連成
分に分光測光的分析を受けさせて、分析標準スペクトル
を得る。この分析標準スペクトルは好ましくは、大量粉
末サンプルから形成された試験ウェファと同様な大きさ
である、各関連成分の自立性標準ウェファを用いて得ら
れる。大量粉末材料のサンプルから形成された試験ウェ
ファ材料中の成分の実際の吸収特性を関連成分の分析標
準スペクトルと比較することによって、粉末サンプル中
の関連成分の定量的存在を評価することが可能である。
この後者の評価は非熟練人員によって迅速かつ効果的に
なされることもできる。

【００１５】関連成分を包含し、関連成分の量と分布と
において正確であると例えばＨＰＬＣによって既に判明
している粉末サンプルから必要な分析標準スペクトルを
得ることも可能である。クロマトグラフィー試験との比
較による、分光分析法の精度についてのこの立証は熟練
した人員を必要にするように思われるが、分析標準スペ
クトルがひと度決定されたならば、そのデータは本発明
の方法の実施に非熟練人員によって用いるために有効で
ある。

【００１６】実際において、熟練工が大量混合物中の間
隔をおいて離れた位置（水平方向と垂直方向の両方で）
から２つ以上の粉末サンプルを取り出し、該サンプルか
ら同様な自立性ウェファを加圧成形し、各ウェファに関
する分析試験スペクトルを得ることは通常行われる。次
に、ビームの適当な波長において分析標準からの吸収特
性を各分析試験スペクトルと比較して、大量混合物中の
関連成分の分布及び濃度の許容性を評価する。経験ある
又は熟練した人員が関連成分の受容される許容差を決定
することが適当であるが、これがひと度設定されたなら
ば、大量粉末混合物を通じての各成分の分布の均質性が
この混合物を例えば個々の１個分重量の錠剤化又はカプ
セル封入のような、さらなる加工に進めるために許容さ
れるかどうかを非熟練操作者が迅速に判定することが可
能である。

【００１７】本発明の方法は、非熟練人員が、好ましい
生産様式のために、生産施設の近くで大量粉末混合物の
分析を行うことを可能にして、それによって、さもなく
ば、慣用的分析方法の使用によってしばしば惹起される
生産の長い遅延から生じうるかなりの出費を解消する。

【００１８】本発明の好ましい特徴は、サンプルの粉末
をフラットな、平行で向い合った端面を有するウェファ
に加圧成形し、ＮＩＲビームがそのような端面に垂直に
通って導かれることである。このようなフラット面を有
するウェファは、透過ビームのスペクトルの広い帯波長
（ｗｉｄｅｂａｎｄｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ）にわた
って有効であるＮＩＲビームの効果的な透過特性を与え
るので、有利である。これに比べて、慣用的な錠剤は、
その上部に商標又は他のしるしを浮き彫りする又は彫る
ことができる、凸状に湾曲した、向い合った端面を有す
る傾向があるので、このような錠剤を透過によって分光
測光的に分析する場合には、透過ビームからの得られた
スペクトルが、錠剤の向い合った端面が提示する凸状で
波形のプロフィルに起因した光散乱及びストレイ光のた
めに比較的狭い波長帯にわたって有用であるに過ぎな
い。

【００１９】さらに、フラット面を有するウェファの使
用によって、ウェファを分光計のホルダーに、フラット
面が面対面接触するように装着して、供給された入射Ｎ
ＩＲビームからのストレイ光がウェファとウェファホル
ダ−との間から（ウェファの材料を通過するのではな
く）検出器に導かれるのを低減する。

【００２０】本発明の他の利点は、大量粉末混合物を錠
剤に加工する生産施設において、粉末サンプルに由来す
るウェファ中の材料の分析に用いる分光計と検出器と
を、本出願人の特許明細書ＥＰ−Ａ−０，８９６，２１
５の開示に従って粉末混合物から製造された錠剤の分光
測光的分析のためにも使用できることである。

【００２１】次に、本発明による粉末分析方法の実施態
様を実施例としてのみ、添付する具体的な図面を参照し
ながら説明する：

【００２２】

【実施例】本発明はウェファ８中の成分の透過による分
光測光的分析を用いる。大量粉末混合物に由来するサン
プル粉末の加圧成形によってウェファを形成する、非熟
練工による粉末からのウェファ８の形成のために、図１
に示すような、簡単な成形ツールを用意する。この型は
バレル１を有する、このスルーシリンダー（ｔｈｒｏｕ
ｇｈｃｙｌｉｎｄｅｒ）２内には相補型シリンダープ
ランジャー３が滑動可能に配置される。プランジャー３
はシリンダー２の１端部から突出し、シリンダーの反対
端部は着脱可能なベース４によって閉鎖される。したが
って、シリンダー状成形室５は、プランジャー３のフラ
ットな半径方向に拡がる端面６とこれに向い合う、ベー
ス４のフラットな半径方向に拡がる平行面７との間に画
定される。

【００２３】プランジャー３をそのシリンダー２から取
り出し、シリンダー２中に予め定められた重量の粉末を
装填し、これからウェファ８を成形する。粉末をシリン
ダー２内の面７上に均一に分配し、プランジャー３をシ
リンダー中にそのフラット端面６が粉末上に横たわるよ
うに挿入する。

【００２４】次に、図１に示すアセンブリをプレス又は
トルクレンチ（図示せず）のジャーに取り付けて、それ
によってプランジャー３をそのシリンダーに沿ってベー
ス４方向に駆動して、粉末をウェファ８に加圧成形す
る。ウェファ８は、成形室５から取り出した（バレル１
からベース４を取り外して、該室を簡単に開放すること
によって）ときに、分光計に取り付けるために妥当に自
由に取り扱うことができるために、自立性であるように
意図される。典型的な製薬的粉末から自立性ウェファを
形成するためには、粉末を少なくとも１７５ｋｇ／ｃｍ
²、より好ましくは２１１ｋｇ／ｃｍ²の圧縮力にさらす
ことが好ましい。

【００２５】ウェファは、プレスから取り出したとき
に、シリンダーの軸から垂直に拡がる，平行に向い合っ
たフラット端面を有するシリンダー状プロフィルを有す
る。シリンダー２は、ウェファが自立性であるために適
当な厚さであるように、成形室５に装填されるサンプル
粉末量に対して適当と見なされる０．８〜２．５ｃｍの
範囲内の直径を通常有する。

【００２６】図２は、ウェファを透過する近赤外線（Ｎ
ＩＲ）ビームから測定によってウェファ８の材料の特性
を分析するための分光光度計の一部を図解的に示す。分
光光度計はＦｏｓｓＥｌｅｃｔｒｉｃの商標ＩＮＴＡ
ＣＴ^TM下で販売される分光光度計が好都合と考えられ
る。この分光光度計はシリンダー溝１０付きのウェファ
ホルダ−９を有し、該シリンダー溝１０はシリンダー形
のウェファ８に相補的であり、該溝１０はウェファホル
ダ−中の円形アパーチャー１１と共軸である。アパーチ
ャー１１の下方には検出器１２が存在し、この検出器か
らスペクトル測定シグナルが既知方法で引き出される。
シリンダー溝１０はシリンダー状プローブと同軸であ
り、シリンダー状プローブ１４は光ファイバー束１５を
内蔵し、これを通してＮＩＲビームがその発生源から導
かれることになる。プローブ１４の先端１６が、溝１０
と共軸である、溝１０から延長する、ウェファホルダー
のシリンダー溝１７中に締まり滑り嵌めとして受容され
るために、プローブ１４はその軸方向に縦に移動可能で
ある。分析を受けるべきであるウェファ８は相補的溝１
０中に、そのフラット端面の１つ８ａが溝１０の底部に
提示されるフラット環状底面１０ａに面対面接触するよ
うに配置される。

【００２７】分析測定のために、プローブ先端１６を移
動させて、ウェファ８の第２フラット面８ｂに面対面接
触させ、その後に、ＮＩＲ線ビーム１７がプローブ先端
から導かれて、ウェファをそのフラット端面８ａと８ｂ
を経由して透過して、検出器１２に供給されて、測定値
を与え、これらの測定値からウェファ材料の吸収スペク
トルが得られる。

【００２８】図２から、ウェファ８がそのシリンダー溝
中に、環状底面１０ａに面対面接触して相補的に存在す
ることがストレイ光がウェファとそのホルダーとの間を
通過して検出器１２に達するのを低減する。プローブ先
端１６とウェファ８との間の向い合った接触も、ウェフ
ァから検出器に達するまでのストレイ光を低減する。プ
ローブ先端とウェファとの間の接触力は軽度でよいが、
ウェファ材料を破壊せずに、ウェファがこの接触に耐え
るために、ウェファの自立性特性が充分であることが保
証されるべきである。この接触はウェファをウェファホ
ルダーの面１０ａとの接触に駆動する。

【００２９】本発明の方法は主として、製薬的粉末中の
有効成分と或いは賦形剤もが該粉末の大量を通して均一
／均質に分配されているか否かを測定するために製薬的
粉末を分析するために開発されたものである。この分析
は、大量粉末混合物自体のサンプルから形成されたウェ
ファ８を通るＮＩＲビーム１７の透過に由来する吸収ス
ペクトルを参照することによって、及び各々が大量粉末
混合物の関連成分のためのウェファである分析標準ウェ
ファからの同様な吸収スペクトルを参照することによっ
て達成される。本発明の実施例では、大量粉末混合物
が、１種類の有効成分と４種類の賦形剤（例えば、糖、
リン酸塩、グリコレート及びステアレート）とを含む５
種類の関連成分を有することを想定することができる。
これらの５種類の関連成分の各々に関して１個ずつの５
個のウェファ８を製造する。

【００３０】通常は、上述したような分析標準ウェファ
は、大量粉末混合物が加工されることになる錠剤又はカ
プセルの１個分重量に近似する関連成分重量から形成さ
れる。次に、関連成分の分析標準ウェファ８の各々に対
して図２に示した分光光度計による分析を行って、種々
な波長のＮＩＲビームの、該関連成分による吸光の変化
を示すスペクトルを得る。これらの吸収特性を既知の慣
用的方法によって数学的に処理して、波長に対してプロ
ットすることができる第２誘導値（ｓｅｃｏｎｄｄｅ
ｒｉｖａｔｉｖｅ）を得る。

【００３１】図３は、分析基準スペクトルを得るため
の、検討中の大量粉末混合物中の５種類の関連成分の各
ウェファに関して１グラフずつの５個のグラフを示す。
図３から、有用な分析標準スペクトルがＮＩＲビームの
幅広い波長帯（８００〜１６００ｎｍ）に及んでいるこ
とが見られ、このことは、ウェファのフラット平行面が
使用され、ビームがそれを透過して検出器に達するの
で、この透過が効果的に（特に、ストレイ光又はスプリ
アス光なしに）達成されることに帰因すると考えられ
る。

【００３２】例えば図３に示すような、有用に広い又は
幅広い帯スペクトルの提供は、検討中の試験ウェファ中
の有効成分又は賦形剤成分の吸収特性に関して、広い範
囲の波長を研究することができるという利点を有する。
図３から、種々な成分が種々な波長におけるそれらの吸
光度の第２誘導値において他の成分を圧倒的に凌駕して
ピークに達することができることを認めることができる
ので、これらの明瞭なピークを用いて、分析標準スペク
トル中に容易に識別可能な点を得て、これと、大量粉末
混合物のサンプルに由来する分析試験スペクトルを比較
することができる。

【００３３】上述したようなフラット面を有するウェフ
ァ８を用いることの利点は、波長に対する吸光度の２つ
のグラフを示す図３Ａからも明らかであろう。グラフＡ
（連鎖状点線）は、前述したような粉末サンプルから形
成されたフラット面を有するウェファを通るＮＩＲビー
ムの透過によって得られたスペクトルである。グラフＢ
（均一線）は、粉末サンプルから加圧成形された慣用的
な形状の錠剤（錠剤は、斜めの縁を有する向い合った部
分凸状面を備えた菱形の形状である）を通してのＮＩＲ
ビームの、同様な状況下での、透過によって得られたス
ペクトルである。錠剤の向い合った面には、それぞれ、
商標と１個分重量とが浮き彫りされている。錠剤とウェ
ファとは実質的に同じ重量を有する。ウェファの吸光度
の偏差（グラフＡ）が錠剤の吸光度の偏差（グラフＢ）
より小さいことは明らかであろう。このことは、錠剤に
よって示される吸光があまりに強度であって、正確な測
定のために充分な光透過を許すことができないことを実
証する。ある一定の波長、特にグラフＢによって示され
るような大きいＩＲ波長に関しては、錠剤を通って光が
透過しないように思われ − このことは一部は、錠剤
の面がＮＩＲビームに対して提示する非フラット・プロ
フィルと、該錠剤形状がもたらす結果としての散乱効果
とによる。これとは対照的に、フラット面を有するウェ
ファでは、散乱が非常に大きく低減され、錠剤によって
生ずる透過に比べて広範囲の波長の透過を可能にする
（そのことから、より幅広く有用なスペクトルを生じ
る）ウェファの厚さを決定することが可能である。

【００３４】図４は、製薬的用途の（特に、規制が許容
するなら非製薬的用途の）製薬的／化学的混合物のため
に必要であると考えられるような、割合及び重量で前記
５種類の関連成分／構成要素が装填される混合室２０を
示す。混合室２０内の粉末はタンブリング等によって完
全に混合されて、大量粉末混合物を生成するが、この大
量粉末混合物をさらに加工して１個分量の錠剤又はカプ
セルを形成する前に、大量粉末混合物中の関連成分が混
合物２１を通して均一かつ均質に分散されることが必要
である。典型的な製薬的生産方法では、粉末混合物２１
は１０００ｋｇまでの量になることがありうる。

【００３５】分析のために、次に、大量粉末の幅と深さ
を通して種々な間隔を置いて離れた位置において大量混
合物から、粉末２１の幾つかのサンプルを取り出す。大
量混合物２１の全体を通して関連成分が分散されている
様子をこのようなサンプルが良好に表現するように、典
型的に７個のサンプルを混合室２０中の小さい×印によ
って示される位置において粉末２１から採取する。好ま
しくは、サンプルの各々は、大量混合物から形成される
予定である錠剤又はカプセルの１個分重量、典型的には
０．２５ｇにほぼ相当するが、このようなサンプルは
０．２２〜１．０ｇの範囲内である可能性がある。上述
したように採取した７サンプルの粉末を７個の個別の試
験ウェファ８に既述したように成形する。次に、サンプ
ルからの各試験ウェファに対して、個々の関連成分に関
する標準ウェファの分析と同様な方法で分光測光的分析
を行って、ＮＩＲビームの種々な波長に対する吸収特性
の分析試験スペクトルを得る。

【００３６】ウェファの厚さを通るＮＩＲビームの透過
によって標準ウェファと試験ウェファとの材料を分析す
ることの特別な利点は、ウェファの厚さを通しての成分
を表示する正確なスペクトルを与え、実際に分光計にお
いて各ウェファを１回走査することのみが必要であるに
過ぎないことである（これに比べて、反射率方法によっ
て粉末を分光測光的に分析する場合には，少なくとも５
回走査が必要である）。

【００３７】図３は、５成分の１つのスペクトルがビー
ム波長１１３６ｎｍに対して主要な吸光ピークを有する
ことを示す、このピークは分析の実施において特定の成
分の証明（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）として便利に用いられ
る。図５に示した、大量粉末のサンプルに由来した７個
の試験ウェファの実際の吸収特性を示す分析試験吸収ス
ペクトル（これは、１１３６関連波長を包含する狭い波
長帯のスペクトルであることが都合がよい）から、これ
らのスペクトル線は０．０２４〜０．０２８の吸光範囲
にばらついている。７個の分析試験ウェファからは７個
のスペクトル線が予想されるにも拘わらず、１１３６ｎ
ｍ波長においては６スペクトルのみが示されるに過ぎな
いが、スペクトル線の２個が実質的に相互に一致してい
ることが理解される（比較的太い線の存在によって実証
されるように）。

【００３８】その吸光度特性が１１３６ｎｍ波長におい
てピークに達する特定の成分に関しては、このような成
分が大量粉末混合物を通して均質かつ均一に分散されて
いるために、その吸光度第２誘導値（図５のスペクトル
によって示される）が許容差範囲０．０２６〜０．０２
８（図５におけるラインＸ１〜Ｘ２によって指示）内で
あることが必要である。図５のスペクトルは、大量粉末
混合物内の７個のサンプルからの１１３６ｎｍ波長に関
連して成分によって示される吸光度のばらつきが、ライ
ンＸ１とＸ２によって示される、充分な許容差の範囲外
であることを明確に示すので、大量粉末混合物はさらに
加工するために許容されない。

【００３９】この結論は、試験ウェファの製造、これら
のウェファの分光計への装填及び図５に示したスペクト
ルと同様に形成したスペクトルの解釈に関して訓練され
た非熟練者によって全く容易にかつ迅速に決定されるこ
とができる。次に、必要な場合には、作業員が該大量粉
末をさらに混合して、さらなる分析試験ウェファ・セッ
トを製造して、さらなる分析試験スペクトルを、このよ
うなスペクトルが図６に示したスペクトル（このスペク
トルでは、１１３６ｎｍ波長において、スペクトル線の
総てがラインＸ１とＸ２との間の吸光度許容差範囲内で
ある）と同様になり、少なくとも上述した特定の関連成
分に関する限り、混合物の均質性及び均一性が許容され
ることを実証するまで、形成することができる。

【００４０】大量粉末混合物を通しての５種類の関連成
分の総ての均質性及び均一性が許容されることを保証す
るために、図３のスペクトルをそれらから形成した、５
種類の関連成分の総てが７個の試験ウェファから同様に
評価されることは理解されるであろう。

【００４１】本発明の結果として、非熟練人員が迅速
に、効果的にかつ経済的に、（ａ）製品の特定の吸収特性(例えば、図３の１１３６
ｎｍにおけるピーク）が分析試験スペクトルに出現する
ことを保証することによって、正しい製品又は成分が大
量粉末混合物中に存在することを本質的に確認すること
ができ；（ｂ）該成分の分析試験スペクトル中に示された吸収強
度(例えば、１１３６ｎｍにおける上記ピークによって
示される強度）から、関連成分の濃度が必要とされる濃
度であることを示すことができ；かつ（ｃ）大量粉末混合物中から採取した粉末の幾つかのサ
ンプル(例えば、図５と６の上記１１３６ｎｍピークに
おいて評価した７サンプル）から製造した同じウェファ
の、予め定められた波長における吸光度の変化から、大
量粉末混合物を通して関連成分が如何に良好に(均質
に）混合されているかを評価することが可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の方法を適用するウェファを形成するた
めの成形ツールの一部を図解的に示す。

【図２】図１の型から引き出されたウェファの特性の分
析に用いるための分光光度計の部分断面としての側面図
を図解的に示す。

【図３】本発明の方法によって分析される大量粉末混合
物中の個々の関連成分の吸収スペクトルを示す；図３Ａ
はウェファに由来する吸収スペクトルと、同じサンプル
粉末から加圧成形した錠剤に由来する吸収スペクトルと
を比較する。

【図４】大量混合室中の粉末を図解的に例示し、粉末の
７サンプルを分析のために採取した典型的な位置を表示
する。

【図５】図４の混合室から採取した粉末サンプルから形
成した８個のウェファに由来する吸収スペクトルを示
す、これらのサンプルは成分の分布に関して許容されな
いと見なされる。

【図６】図５と同様な吸収スペクトルを示し、粉末混合
物を通しての成分分布が許容されるという結論を可能に
する。

【符号の説明】

１．バレル２．シリンダー３．シリンダー状プランジャー４．着脱可能なベース５．シリンダー状成形室６．フラット端面７．フラット端面８．ウェファ９．ウェファホルダー１０．シリンダー溝１１．アパーチャー１２．検出器１４．プローブ１７．シリンダー溝

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者スティーヴン・ヴィクター・ハモンドイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】成分の混合物として形成され、その大量
生産に由来する粉末の分析方法であって、大量粉末混合
物の関連成分に当てられ、該関連成分を通過した電磁放
射線ビームの透過率測定から該関連成分の特性を分光測
定的に分析して、該ビームの既知波長における吸収特性
のスペクトルを得ることによって、該大量粉末混合物の
該関連成分の分析標準スペクトルを予め定める工程と；
該大量混合物から粉末サンプルを取り出し、該サンプル
の粉末を自立性試験ウェファに加圧成形する工程と；該
ウェファに当てられ、該ウェファを通過した電磁放射線
ビームの透過率測定から該試験ウェファ材料の特性を分
光測定的に分析して、該ビームの既知波長に対する該試
験ウェファ材料中の成分の実際の吸収特性の分析試験ス
ペクトルを得る工程と；該ビームの予め定められた波長
において前記分析標準スペクトルを前記分析試験スペク
トルと比較して、該サンプルの粉末中の関連成分の許容
性を評価する工程とを含む前記方法。
【請求項２】サンプルの粉末を、前記ビームがそれを
通って導かれる、実質的にフラットで、平行に向い合っ
た端面を有するウェファに加圧成形することを含む、請
求項１記載の方法。
【請求項３】該ウェファを、シリンダーの軸に垂直
で、半径方向に広がる面内に存在する、シリンダーの向
い合ったフラットで平行な端面を有するシリンダーとし
て加圧成形することを含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】該シリンダー状ウェファが０．８〜２．
５ｃｍの範囲内の直径を有する、請求項３記載の方法。
【請求項５】該大量粉末混合物が錠剤化又はカプセル
封入によって予め定められた１個分重量に加工される、
請求項１〜４のいずれかに記載の方法であって、前記１
個分重量の０．５〜１．５倍に実質的に相当する範囲内
の重量を有するサンプル粉末から前記ウェファを形成す
ることを含む前記方法。
【請求項６】前記１個分重量が０．２〜１．０ｇの範
囲内、好ましくは０．２５ｇである、請求項５記載の方
法。
【請求項７】該サンプルの粉末を１７５〜２４６ｋｇ
／ｃｍ²の範囲内の圧力に、好ましくは２１１ｋｇ／ｃ
ｍ²に加圧して、ウェファを形成することを含む、請求
項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】該ビームがプローブ先端から発生され
る、請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、ビ
ームをウェファに通して透過させるために、プローブ先
端を移動して、自立性ウェファに接触させることを含む
前記方法。
【請求項９】ウェファを通って透過したビームがアパ
ーチャーを通って測定のための検出器手段まで導かれ
る、請求項１〜８のいずれかに記載の方法であって、該
ウェファを、該アパーチャーの上に横たわり、該ウェフ
ァのフラット端面の周辺縁部分が該アパーチャーを超え
て伸びて、ウェファホルダーのフラット面に面対面接触
するように、配置して、該ウェファと該ウェファホルダ
ーとの間を通って検出器手段に達するストレイ光を低減
することを含む前記方法。
【請求項１０】大量混合物中の間隔を置いて離れた位
置から少なくとも２つの粉末サンプルを取り出し、該サ
ンプルから同様な試験ウェファを加圧成形して、各試験
ウェファの分析試験スペクトルを得て、該ビームの予め
定められた波長において前記分析標準スペクトルを前記
各分析試験スペクトルと比較して、大量混合物中の関連
成分の分布及び／又は濃度の許容性を評価することを含
む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】少なくとも２つの前記分析標準スペク
トルと、対応する数の、大量粉末混合物の予め定められ
た関連成分の各々のスペクトルとを予め定める工程と、
該ビームの予め定められた波長においてサンプル粉末中
の前記各分析標準スペクトルからの吸収特性を前記試験
スペクトルとを比較して、サンプル粉末中の各関連成分
の許容性を評価する工程とを含む、請求項１〜１０のい
ずれかに記載の方法。
【請求項１２】粉末中の関連成分又は各関連成分が有
効成分又は賦形剤である、請求項１〜１１のいずれかに
記載の方法。