JP2000273044A - 副作用軽減剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 式（１）
【化１】
で表される５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−
１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン又は医薬として許容されるその塩を有効成分とす
る抗腫瘍剤の副作用軽減剤。 【効果】 ５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−
１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン（１）及びその塩は、抗腫瘍剤投与によって誘発
される消化管での炎症抑制活性を有し、癌化学療法剤投
与に伴う下痢症状又は体重減少を抗腫瘍効果を抑制する
ことなく軽減するという利点を有しており、癌化学療法
の継続且つ体力の消耗を防止する副作用軽減剤として極
めて有用性の高いものである。
１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン又は医薬として許容されるその塩を有効成分とす
る抗腫瘍剤の副作用軽減剤。 【効果】 ５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−
１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン（１）及びその塩は、抗腫瘍剤投与によって誘発
される消化管での炎症抑制活性を有し、癌化学療法剤投
与に伴う下痢症状又は体重減少を抗腫瘍効果を抑制する
ことなく軽減するという利点を有しており、癌化学療法
の継続且つ体力の消耗を防止する副作用軽減剤として極
めて有用性の高いものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍剤の副作用
軽減剤に関する。
軽減剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌の化学療法に用いられている薬剤の多
くは細胞増殖を行っている細胞に作用し、細胞回転を停
止させ、増殖を抑制する事により癌組織の増殖の停止あ
るいは縮小を促す。しかし、その反面、細胞増殖の著し
い消化管の幹細胞にも同様に作用することから、消化管
の粘膜細胞の増殖を抑制する事で粘膜の繊毛の萎縮を招
き、食物などの外的刺激からの消化管の抵抗性が低下
し、炎症状態を引き起こし、下痢や栄養吸収阻害等の消
化管毒性を起こす事が広く知られている。
くは細胞増殖を行っている細胞に作用し、細胞回転を停
止させ、増殖を抑制する事により癌組織の増殖の停止あ
るいは縮小を促す。しかし、その反面、細胞増殖の著し
い消化管の幹細胞にも同様に作用することから、消化管
の粘膜細胞の増殖を抑制する事で粘膜の繊毛の萎縮を招
き、食物などの外的刺激からの消化管の抵抗性が低下
し、炎症状態を引き起こし、下痢や栄養吸収阻害等の消
化管毒性を起こす事が広く知られている。
【０００３】抗腫瘍剤投与による癌治療において、悪
心、嘔吐、下痢、体重減少等の副作用が患者にとって耐
え難いものであり、薬剤投与の中断を余儀なくせざる得
ないことは、臨床上しばしば遭遇することである。この
ような副作用を軽減する目的で、例えばジチオビス
（２，２−ジメチルプロピオンアミド）誘導体をフルオ
ロピリミジン系抗腫瘍剤に（特開平１０−１５８１６３
号）、ジチオビスカルボン酸誘導体をフルオロピリミジ
ン系抗腫瘍剤に（特開平１０−１５８１５９号）、コナ
ゲニンを代謝拮抗剤、アルキル化剤および植物由来化合
物の癌化学療法剤に（特開平８−１６５２３６号）、ピ
リミジンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤を５’−デ
オキシ−５−フルオロウリジンに（特開平５−２１３７
６１号）、オキソン酸をフルオロピリミジン系抗腫瘍剤
に（特開平５−７８２４９号）それぞれ適用する事が報
告されているが、実用に供されているのはオキソン酸の
みである。臨床的には塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１
１）の遅延性の下痢を予防するために半夏瀉心湯の投与
も検討されている。
心、嘔吐、下痢、体重減少等の副作用が患者にとって耐
え難いものであり、薬剤投与の中断を余儀なくせざる得
ないことは、臨床上しばしば遭遇することである。この
ような副作用を軽減する目的で、例えばジチオビス
（２，２−ジメチルプロピオンアミド）誘導体をフルオ
ロピリミジン系抗腫瘍剤に（特開平１０−１５８１６３
号）、ジチオビスカルボン酸誘導体をフルオロピリミジ
ン系抗腫瘍剤に（特開平１０−１５８１５９号）、コナ
ゲニンを代謝拮抗剤、アルキル化剤および植物由来化合
物の癌化学療法剤に（特開平８−１６５２３６号）、ピ
リミジンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤を５’−デ
オキシ−５−フルオロウリジンに（特開平５−２１３７
６１号）、オキソン酸をフルオロピリミジン系抗腫瘍剤
に（特開平５−７８２４９号）それぞれ適用する事が報
告されているが、実用に供されているのはオキソン酸の
みである。臨床的には塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１
１）の遅延性の下痢を予防するために半夏瀉心湯の投与
も検討されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、いずれ
の手段の副作用軽減効果も充分ではない。従って、本発
明の目的は、抗腫瘍剤を生体内に投与することにより生
じる悪心、嘔吐、下痢、体重減少、および食欲不振等の
副作用を著しく軽減させることのできる薬剤を提供し、
患者の苦痛を軽減させるとともに、これら副作用によっ
て中断せざるえなかった抗腫瘍剤による癌治療の継続を
可能ならしめることにある。
の手段の副作用軽減効果も充分ではない。従って、本発
明の目的は、抗腫瘍剤を生体内に投与することにより生
じる悪心、嘔吐、下痢、体重減少、および食欲不振等の
副作用を著しく軽減させることのできる薬剤を提供し、
患者の苦痛を軽減させるとともに、これら副作用によっ
て中断せざるえなかった抗腫瘍剤による癌治療の継続を
可能ならしめることにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者らは、下式（１）で表される５−クロロ−６−（２−
イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン又は医薬として許容されるそ
の塩についてさまざまな観点から鋭意研究を行った結
果、これらの化合物が抗腫瘍剤による悪心、嘔吐、下
痢、体重減少および食欲不振等の消化管障害に起因する
副作用軽減させる効果が優れていることを見出し、本発
明を完成するに至った。即ち、本発明は式（１）；
者らは、下式（１）で表される５−クロロ−６−（２−
イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン又は医薬として許容されるそ
の塩についてさまざまな観点から鋭意研究を行った結
果、これらの化合物が抗腫瘍剤による悪心、嘔吐、下
痢、体重減少および食欲不振等の消化管障害に起因する
副作用軽減させる効果が優れていることを見出し、本発
明を完成するに至った。即ち、本発明は式（１）；
【０００６】
【化２】
【０００７】で表される５−クロロ−６−（２−イミノ
ピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン又は医薬として許容されるその塩を
有効成分とする抗腫瘍剤の副作用軽減剤を提供するもの
である。
ピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン又は医薬として許容されるその塩を
有効成分とする抗腫瘍剤の副作用軽減剤を提供するもの
である。
【０００８】
【発明の実施の形態】５−クロロ−６−（２−イミノピ
ロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンは公知化合物であり、その薬理作用に
ついては抗腫瘍効果の増強作用（国際特許公開ＷＯ／９
６３０３４６号公報参照）及び癌転移抑制作用（国際特
許公開ＷＯ／９８１３０４５号公報参照）が知られてい
るが、抗腫瘍剤の副作用軽減作用については一切知られ
ていない。
ロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンは公知化合物であり、その薬理作用に
ついては抗腫瘍効果の増強作用（国際特許公開ＷＯ／９
６３０３４６号公報参照）及び癌転移抑制作用（国際特
許公開ＷＯ／９８１３０４５号公報参照）が知られてい
るが、抗腫瘍剤の副作用軽減作用については一切知られ
ていない。
【０００９】本発明の副作用軽減剤の対象となる抗腫瘍
剤としては、例えば５−フルオロウラシル（５−Ｆ
Ｕ）、テガフール、カルモフール、テガフール−ウラシ
ル配合剤（商品名 ユーエフティ 大鵬薬品工業株式会
社製）、５−トリフルオロメチル−２′−デオキシウリ
ジン、５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、カペシ
タビン、塩酸ゲムシタビン、メソトレキサート等の代謝
拮抗剤；塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、エトポシ
ド、ビンデシン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ド
セタキセル等の植物由来化合物；シクロホスファミド、
イホスファミド、ラニムスチン等のアルキル化剤；ダウ
ノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ネオカル
チノスタチン、マイトマイシンＣ等の抗癌抗生物質；シ
スプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン等の白金化合
物及びそれらの医薬として許容される塩を挙げることが
できる。これらの中でも５−フルオロウラシル、テガフ
ール、カルモフール、テガフール-ウラシル配合剤、５
−トリフルオロメチル−２′−デオキシウリジン、シス
プラチン、エトポシド、イリノテカンが好ましく、５−
フルオロウラシル、５−トリフルオロメチル−２′−デ
オキシウリジン、塩酸イリノテカン、シスプラチンが最
も好ましい。
剤としては、例えば５−フルオロウラシル（５−Ｆ
Ｕ）、テガフール、カルモフール、テガフール−ウラシ
ル配合剤（商品名 ユーエフティ 大鵬薬品工業株式会
社製）、５−トリフルオロメチル−２′−デオキシウリ
ジン、５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、カペシ
タビン、塩酸ゲムシタビン、メソトレキサート等の代謝
拮抗剤；塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、エトポシ
ド、ビンデシン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ド
セタキセル等の植物由来化合物；シクロホスファミド、
イホスファミド、ラニムスチン等のアルキル化剤；ダウ
ノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ネオカル
チノスタチン、マイトマイシンＣ等の抗癌抗生物質；シ
スプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン等の白金化合
物及びそれらの医薬として許容される塩を挙げることが
できる。これらの中でも５−フルオロウラシル、テガフ
ール、カルモフール、テガフール-ウラシル配合剤、５
−トリフルオロメチル−２′−デオキシウリジン、シス
プラチン、エトポシド、イリノテカンが好ましく、５−
フルオロウラシル、５−トリフルオロメチル−２′−デ
オキシウリジン、塩酸イリノテカン、シスプラチンが最
も好ましい。
【００１０】本発明化合物（１）の医薬として許容され
るその塩としては、特に限定されないが、薬学的に許容
される酸を作用させた酸付加塩が好ましい。この酸付加
塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩
が例示できるが、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸との
塩が好ましい。本発明化合物（１）又はその塩の特に好
ましい具体例としては、５−クロロ−６−（２−イミノ
ピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン 塩酸塩、５−クロロ−６−（２−
イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン トシル酸塩が挙げられる。
るその塩としては、特に限定されないが、薬学的に許容
される酸を作用させた酸付加塩が好ましい。この酸付加
塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩
が例示できるが、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸との
塩が好ましい。本発明化合物（１）又はその塩の特に好
ましい具体例としては、５−クロロ−６−（２−イミノ
ピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン 塩酸塩、５−クロロ−６−（２−
イミノピロリジン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン トシル酸塩が挙げられる。
【００１１】本発明化合物（１）又はその塩は、それぞ
れ単独で各種の投与単位形態に製剤化し、やはり各種の
投与単位形態に製剤化した抗腫瘍剤と、それぞれ別個又
は同時に投与することもできるが、両者を予め配合して
おき、これらを各種の投与単位形態に製剤化した後投与
することもできる。また別々に投与する時は、該抗腫瘍
剤の投与前、後の任意の時期に投与することができる。
れ単独で各種の投与単位形態に製剤化し、やはり各種の
投与単位形態に製剤化した抗腫瘍剤と、それぞれ別個又
は同時に投与することもできるが、両者を予め配合して
おき、これらを各種の投与単位形態に製剤化した後投与
することもできる。また別々に投与する時は、該抗腫瘍
剤の投与前、後の任意の時期に投与することができる。
【００１２】本発明の副作用軽減剤及び抗腫瘍剤を人を
含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療剤として使用する際に
は、治療目的に応じて各種の薬学的投与形態とすること
ができ、具体的には錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；注射
剤、坐剤等の非経口剤とすることができる。これら投与
剤は、医薬的に許容される担体等を用い、この分野で通
常知られた慣用的な製剤方法により製剤化することがで
きる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、
例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、
デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノー
ル、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊
剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等
の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保
湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロ
イド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤など
を使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすること
ができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。カ
プセル剤は常法に従い、上記で例示した各種の担体と混
合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填し
て調製される。経口用液体製剤とする場合は、矯味剤、
緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を用い、常法により、内服
液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することがで
きる。この場合、矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン
酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム
等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼ
ラチン等が挙げられる。坐剤の形態に成形するに際して
は、担体として、例えばポリエチレングリコール、カカ
オ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。注射剤
とする場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血
液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形する
に際しては、希釈剤として、例えば水、乳酸水溶液、エ
チルアルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレン化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、
この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、
ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添
加してもよい。更に上記各製剤には必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や、他の医薬品を
配合してもよい。本発明の製剤中に含まれる抗腫瘍剤及
び本発明化合物（１）又はその医薬として許容される塩
の量は特に限定されず、適宜選択することができるが、
いずれも通常製剤中０．０１〜７０重量％程度とするの
が好ましい。
含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療剤として使用する際に
は、治療目的に応じて各種の薬学的投与形態とすること
ができ、具体的には錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；注射
剤、坐剤等の非経口剤とすることができる。これら投与
剤は、医薬的に許容される担体等を用い、この分野で通
常知られた慣用的な製剤方法により製剤化することがで
きる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、
例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、
デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノー
ル、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊
剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等
の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保
湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロ
イド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤など
を使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすること
ができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。カ
プセル剤は常法に従い、上記で例示した各種の担体と混
合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填し
て調製される。経口用液体製剤とする場合は、矯味剤、
緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を用い、常法により、内服
液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することがで
きる。この場合、矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン
酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム
等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼ
ラチン等が挙げられる。坐剤の形態に成形するに際して
は、担体として、例えばポリエチレングリコール、カカ
オ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。注射剤
とする場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血
液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形する
に際しては、希釈剤として、例えば水、乳酸水溶液、エ
チルアルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレン化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、
この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、
ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添
加してもよい。更に上記各製剤には必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や、他の医薬品を
配合してもよい。本発明の製剤中に含まれる抗腫瘍剤及
び本発明化合物（１）又はその医薬として許容される塩
の量は特に限定されず、適宜選択することができるが、
いずれも通常製剤中０．０１〜７０重量％程度とするの
が好ましい。
【００１３】本発明の副作用軽減剤の投与方法は特に限
定されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条
件、患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。例え
ば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁
剤及び乳剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブド
ウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与され
る。
定されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条
件、患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。例え
ば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁
剤及び乳剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブド
ウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与され
る。
【００１４】本発明の副作用軽減剤の有効成分の投与量
は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等により適宜選択できる。通常本発明化合物（１）又は
その医薬として許容される塩の投与量は０．０１〜１０
００mg／kg／日程度、好ましくは０．１〜１００mg／kg
／日程度の範囲となる量であり、抗腫瘍剤を前もって配
合する場合は抗腫瘍剤の量は０．０１〜１００mg／ kg
／日程度、好ましくは０．０５〜５０mg／ kg ／日程度
を目安とするのがよい。また、これら本発明の製剤は１
日１回又は２〜４回程度に分けて投与することができ
る。
は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等により適宜選択できる。通常本発明化合物（１）又は
その医薬として許容される塩の投与量は０．０１〜１０
００mg／kg／日程度、好ましくは０．１〜１００mg／kg
／日程度の範囲となる量であり、抗腫瘍剤を前もって配
合する場合は抗腫瘍剤の量は０．０１〜１００mg／ kg
／日程度、好ましくは０．０５〜５０mg／ kg ／日程度
を目安とするのがよい。また、これら本発明の製剤は１
日１回又は２〜４回程度に分けて投与することができ
る。
【００１５】本発明の副作用軽減剤を投与することによ
り治療できる悪性腫瘍としては、併用する抗腫瘍剤で治
療できるものでよく、具体的には食道癌、胃癌、肝臓
癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、頭頚部
癌、肺癌、乳癌、子宮頚癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺
癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚癌、悪性リンパ腫、
白血病、脳腫瘍等が挙げられる。
り治療できる悪性腫瘍としては、併用する抗腫瘍剤で治
療できるものでよく、具体的には食道癌、胃癌、肝臓
癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、頭頚部
癌、肺癌、乳癌、子宮頚癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺
癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚癌、悪性リンパ腫、
白血病、脳腫瘍等が挙げられる。
【００１６】
【実施例】以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定され
るものではない。
発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定され
るものではない。
【００１７】参考例１ （５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イ
ル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
塩酸塩（化合物１）の合成） （１）６−クロロメチルウラシル（１６３ｇ）の酢酸
（５００ml）懸濁液に塩化スルフリル（１２０ml）を室
温下２０分間で滴下し、同温で３時間攪拌した。反応液
を氷水（５００ml）に注ぎ、晶出物を濾取し、５−クロ
ロ−６−クロロメチルウラシルを１８２．３ｇ（収率９
２％）得た。 融点：２２５℃以上（分解） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４．４６（２Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ），１
１．７１（１Ｈ，ｓ）
ル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
塩酸塩（化合物１）の合成） （１）６−クロロメチルウラシル（１６３ｇ）の酢酸
（５００ml）懸濁液に塩化スルフリル（１２０ml）を室
温下２０分間で滴下し、同温で３時間攪拌した。反応液
を氷水（５００ml）に注ぎ、晶出物を濾取し、５−クロ
ロ−６−クロロメチルウラシルを１８２．３ｇ（収率９
２％）得た。 融点：２２５℃以上（分解） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４．４６（２Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ），１
１．７１（１Ｈ，ｓ）
【００１８】（２）５−クロロ−６−クロロメチルウラ
シル５．０ｇ、２−イミノピロリジン６．１４ｇ及びナ
トリウムエトキシド５．２４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５０ml）溶液を、室温下１４時間攪拌した。
晶出物を濾取し、水３０mlに懸濁、酢酸で中和、洗浄
後、不溶物を濾取し１Ｎ−塩酸６０mlに溶解後、活性炭
を加え濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を
エタノールで洗浄、濾取し、標記化合物を２．６８ｇ
（収率３８％）得た。 融点：２５５℃以上（分解） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０４（2H, quintet, J=7.6Hz）, ２．８７（2H,
ｔ, J=7.6Hz），３．５９（2H, ｔ, J=7.6Hz），４．６
９（２Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１１．４６
（１Ｈ，ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｓ）
シル５．０ｇ、２−イミノピロリジン６．１４ｇ及びナ
トリウムエトキシド５．２４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５０ml）溶液を、室温下１４時間攪拌した。
晶出物を濾取し、水３０mlに懸濁、酢酸で中和、洗浄
後、不溶物を濾取し１Ｎ−塩酸６０mlに溶解後、活性炭
を加え濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を
エタノールで洗浄、濾取し、標記化合物を２．６８ｇ
（収率３８％）得た。 融点：２５５℃以上（分解） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０４（2H, quintet, J=7.6Hz）, ２．８７（2H,
ｔ, J=7.6Hz），３．５９（2H, ｔ, J=7.6Hz），４．６
９（２Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１１．４６
（１Ｈ，ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｓ）
【００１９】参考例２ （５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−１−イ
ル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
トシル酸塩（化合物２）の合成） 参考例１と同様な方法で１Ｎ−塩酸の代わりにｐ−トル
エンスルホン酸を用いて反応を行い、標記化合物を収率
２６％で得た。 融点：２１０℃以上（分解） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０５（2H, quintet, J=7．７Hz）, ２．２９（3H,
s),２．８７（2H, ｔ, J=7.７Hz），３．６０（2H, ｔ,
J=7.７Hz），４．５６（２Ｈ，ｓ），７．１１（2H,
ｄ, J=7.３Hz），７．４７（2H, ｄ, J=7.３Hz），９．
５１（１Ｈ，ｂｒ-ｓ），１１．０−１１．８（２Ｈ，v
ery br）
ル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
トシル酸塩（化合物２）の合成） 参考例１と同様な方法で１Ｎ−塩酸の代わりにｐ−トル
エンスルホン酸を用いて反応を行い、標記化合物を収率
２６％で得た。 融点：２１０℃以上（分解） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０５（2H, quintet, J=7．７Hz）, ２．２９（3H,
s),２．８７（2H, ｔ, J=7.７Hz），３．６０（2H, ｔ,
J=7.７Hz），４．５６（２Ｈ，ｓ），７．１１（2H,
ｄ, J=7.３Hz），７．４７（2H, ｄ, J=7.３Hz），９．
５１（１Ｈ，ｂｒ-ｓ），１１．０−１１．８（２Ｈ，v
ery br）
【００２０】処方例１ 化合物１ ２５．０mg 乳 糖 ８．０mg 結晶セルロース ４．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg タルク １．０mg コーンスターチ ３．５mgヒドロキプロピルメチルセルロース ２．５mg １錠当り ４５．０mg 常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。
【００２１】処方例２ 化合物２ ５０．０mg 乳 糖 ８５．０mg コーンスターチ １００．０mgヒドロキプロピルメチルセルロース ３．０mg １包当り ２３８．０mg 常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。
【００２２】処方例３ 化合物２ ５０．０mg 乳 糖 ２４．０mg 結晶セルロース １３．０mgステアリン酸マグネシウム １．０mg １カプセル当り ４５．０mg 常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。
【００２３】処方例４ 注射剤 化合物１ ５０．０mg注射用蒸留水 適 量 １アンプル当り ５ml 常法により１アンプル当り、上記配合割合で注射剤を調
製した。
製した。
【００２４】処方例５ 坐剤 化合物１ １００．０mg ウイテップゾールＷ−３５ １４００．０mg（登録商標、ダイナマイトノーベル社製） １個当り １５００．０mg 常法により１個当り、上記配合割合で坐剤を調製した。
【００２５】処方例６ 抗腫瘍注射用合剤 化合物２ １０．０mg シスプラチン ２５．０mg注射用蒸留水 適 量 １アンプル当り ５０．０ml 常法により１アンプル当り、上記配合割合で注射剤を調
製した。
製した。
【００２６】 処方例７ 抗腫瘍経口用合剤 化合物１ ５０．０mg ５−トリフルオロメチル−２′−デオキシウリジン（ＦＴＤ） １２．５mg 乳糖 ８５．０mg コーンスターチ １００．０mg ヒドロキプロピルメチルセルロース ２．５mg １包当り ２５０．０mg 常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。
【００２７】試験例１（体重増加抑制に対する軽減効
果） （ａ）被験液の調製Ｉ：５−フルオロウラシル（以下、
５−ＦＵと略す）を２．０mg／mlになるように生理食塩
水に懸濁させ、室温にてスターラーで約２０分間攪拌し
た後、氷冷下に５分間超音波処理し、２０mg／kg／day
の５−ＦＵ投与薬液を得た。 （ｂ）被験液の調製II：シスプラチン（以下、ＣＤＤＰ
と略す）を０．１mg／mlになるように生理食塩水に懸濁
させ、室温にてスターラーで約２０分間攪拌した後、氷
冷下に５分間超音波処理し、１．０mg／kg／dayのＣＤ
ＤＰ投与薬液を得た。 （ｃ）被験液の調製III：化合物１を１０mg／mlになる
ように水に懸濁させ、室温にてスターラーで約２０分間
攪拌した後、氷冷下に５分間超音波処理し、１００mg／
kg／dayの化合物１の投与薬液を得た。
果） （ａ）被験液の調製Ｉ：５−フルオロウラシル（以下、
５−ＦＵと略す）を２．０mg／mlになるように生理食塩
水に懸濁させ、室温にてスターラーで約２０分間攪拌し
た後、氷冷下に５分間超音波処理し、２０mg／kg／day
の５−ＦＵ投与薬液を得た。 （ｂ）被験液の調製II：シスプラチン（以下、ＣＤＤＰ
と略す）を０．１mg／mlになるように生理食塩水に懸濁
させ、室温にてスターラーで約２０分間攪拌した後、氷
冷下に５分間超音波処理し、１．０mg／kg／dayのＣＤ
ＤＰ投与薬液を得た。 （ｃ）被験液の調製III：化合物１を１０mg／mlになる
ように水に懸濁させ、室温にてスターラーで約２０分間
攪拌した後、氷冷下に５分間超音波処理し、１００mg／
kg／dayの化合物１の投与薬液を得た。
【００２８】（ｄ）試験：生後５週齢のドンリュー系雄
性ラットを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、標準
偏差（Ｓ．Ｄ．）ともできる限り均等になるように対照
群と治療群を設定した後、薬剤投与を開始した。単独投
与群は１日１回の割合で体重１００ｇに対し上記の、５
−ＦＵの投与薬液とＣＤＤＰ投与薬液をそれぞれ１．０
mlを４日間静脈内投与し、それと同時に水を同様に１日
１回の割合で体重１００ｇに対し１．０mlを４日間経口
投与した。併用投与群は１日１回の割合で体重１００ｇ
に対し上記の、５−ＦＵの投与薬液とＣＤＤＰ投与薬液
をそれぞれ１．０mlを４日間静脈内投与し、それと同時
に化合物１の投与薬液を１日１回の割合で体重１００ｇ
に対し１．０mlを４日間経口投与した。対照群は１日１
回の割合で体重１００ｇに対し生理食塩水１．０mlを静
脈内に、それと同時に水１．０mlを４日間経口投与し
た。
性ラットを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、標準
偏差（Ｓ．Ｄ．）ともできる限り均等になるように対照
群と治療群を設定した後、薬剤投与を開始した。単独投
与群は１日１回の割合で体重１００ｇに対し上記の、５
−ＦＵの投与薬液とＣＤＤＰ投与薬液をそれぞれ１．０
mlを４日間静脈内投与し、それと同時に水を同様に１日
１回の割合で体重１００ｇに対し１．０mlを４日間経口
投与した。併用投与群は１日１回の割合で体重１００ｇ
に対し上記の、５−ＦＵの投与薬液とＣＤＤＰ投与薬液
をそれぞれ１．０mlを４日間静脈内投与し、それと同時
に化合物１の投与薬液を１日１回の割合で体重１００ｇ
に対し１．０mlを４日間経口投与した。対照群は１日１
回の割合で体重１００ｇに対し生理食塩水１．０mlを静
脈内に、それと同時に水１．０mlを４日間経口投与し
た。
【００２９】体重変化は最終薬剤投与の翌日（day５）
と薬剤投与前（day１）に測定し、下記式により体重変
化率を求めて表１に示した。結果の統計的解釈は、スチ
ューデント（Student's）−Ｔ法を用い、対照群に対し
ては（＊；ｐ＜０．０５）、（＊＊；ｐ＜０．０１）と
表記し、抗腫瘍剤単独投与群に対しては（＃；ｐ＜０．
０５）、（＃＃；ｐ＜０．０１）と表記した。
と薬剤投与前（day１）に測定し、下記式により体重変
化率を求めて表１に示した。結果の統計的解釈は、スチ
ューデント（Student's）−Ｔ法を用い、対照群に対し
ては（＊；ｐ＜０．０５）、（＊＊；ｐ＜０．０１）と
表記し、抗腫瘍剤単独投与群に対しては（＃；ｐ＜０．
０５）、（＃＃；ｐ＜０．０１）と表記した。
【００３０】
【数１】
【００３１】
【表１】
【００３２】５−ＦＵ２０mg／kg／day及びＣＤＤＰ
１．０mg／kg／dayをそれぞれ４日間連日投与した単独
投与群ではラットの体重の増加抑制が認められた。この
体重の増加抑制は化合物１を１００mg／kg／day併用投
与することによりいずれも軽減された。なお、一般症状
観察で化合物１併用投与群は、抗腫瘍剤投与群に比べて
下痢の発生頻度が少なかった。
１．０mg／kg／dayをそれぞれ４日間連日投与した単独
投与群ではラットの体重の増加抑制が認められた。この
体重の増加抑制は化合物１を１００mg／kg／day併用投
与することによりいずれも軽減された。なお、一般症状
観察で化合物１併用投与群は、抗腫瘍剤投与群に比べて
下痢の発生頻度が少なかった。
【００３３】試験例２（下痢発生の遅延効果） （ａ）被験液の調製Ｉ：塩酸イリノテカン（以下ＣＰＴ
−１１と略す、株式会社ヤクルト製カンプト注１００mg
／５ml）を６mg／mlになるように生理食塩水を加えて希
釈し、６０mg／kg／dayのＣＰＴ−１１投与薬液とし
た。 （ｂ）被験液の調製II：化合物１を３mg／mlになるよう
に０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液
（以下０．５％ＨＰＭＣと略す）を加えて懸濁させ、室
温にてスターラーで約２０分間攪拌した後、氷冷下に５
分間超音波処理し、３０mg／kg／dayの化合物１の投与
薬液とした。
−１１と略す、株式会社ヤクルト製カンプト注１００mg
／５ml）を６mg／mlになるように生理食塩水を加えて希
釈し、６０mg／kg／dayのＣＰＴ−１１投与薬液とし
た。 （ｂ）被験液の調製II：化合物１を３mg／mlになるよう
に０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液
（以下０．５％ＨＰＭＣと略す）を加えて懸濁させ、室
温にてスターラーで約２０分間攪拌した後、氷冷下に５
分間超音波処理し、３０mg／kg／dayの化合物１の投与
薬液とした。
【００３４】（ｃ）試験方法：生後５週齢のドンリュー
系雄性ラットを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、
標準偏差（Ｓ．Ｄ．）ともできる限り均等になるように
対照群と治療群を設定した後、薬剤投与を開始した。単
独投与群は１日１回の割合で体重１００ｇに対し上記
の、ＣＰＴ−１１の投与薬液１．０mlを５日間静脈内投
与した。それと同時に０．５％ＨＰＭＣ溶液を同様に１
日１回の割合で体重１００ｇに対し１．０mlを５日間経
口投与した。併用投与群は１日１回の割合で体重１００
ｇに対し、上記のＣＰＴ−１１の投与薬液１．０mlを５
日間静脈内投与し、それと同時に化合物１の投与薬液を
同様に１日１回の割合で体重１００ｇに対し１．０mlを
５日間経口投与した。対照群は１日１回の割合で体重１
００ｇに対し生理食塩水をそれぞれ１．０mlを静脈内
に、それと同時に０．５％ＨＰＭＣ溶液を５日間経口投
与した。毎日、化合物投与前に便及び肛門部の汚れを観
察し下痢の発現の有無を観察した。観察期間中、一度で
も下痢の発現が認められたラットは、下痢発生ラットと
し、下記式により蓄積下痢発生率を求めて図１に示し
た。
系雄性ラットを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、
標準偏差（Ｓ．Ｄ．）ともできる限り均等になるように
対照群と治療群を設定した後、薬剤投与を開始した。単
独投与群は１日１回の割合で体重１００ｇに対し上記
の、ＣＰＴ−１１の投与薬液１．０mlを５日間静脈内投
与した。それと同時に０．５％ＨＰＭＣ溶液を同様に１
日１回の割合で体重１００ｇに対し１．０mlを５日間経
口投与した。併用投与群は１日１回の割合で体重１００
ｇに対し、上記のＣＰＴ−１１の投与薬液１．０mlを５
日間静脈内投与し、それと同時に化合物１の投与薬液を
同様に１日１回の割合で体重１００ｇに対し１．０mlを
５日間経口投与した。対照群は１日１回の割合で体重１
００ｇに対し生理食塩水をそれぞれ１．０mlを静脈内
に、それと同時に０．５％ＨＰＭＣ溶液を５日間経口投
与した。毎日、化合物投与前に便及び肛門部の汚れを観
察し下痢の発現の有無を観察した。観察期間中、一度で
も下痢の発現が認められたラットは、下痢発生ラットと
し、下記式により蓄積下痢発生率を求めて図１に示し
た。
【００３５】
【数２】
【００３６】その結果、図１に示すように、ＣＰＴ−１
１を６０mg／kg連日投与した時３日目より下痢の発生が
認められた。これに対し、化合物１を３０mg／kg併用投
与することにより下痢の発生を遅延させた。
１を６０mg／kg連日投与した時３日目より下痢の発生が
認められた。これに対し、化合物１を３０mg／kg併用投
与することにより下痢の発生を遅延させた。
【００３７】試験例３（制癌剤の抗腫瘍効果に対する影
響） （ａ）被験液の調製Ｉ：ＣＤＤＰを０．６mg／mlになる
ように生理食塩水に懸濁させ、室温にてスターラーで約
２０分間攪拌した後、氷冷下に５分間超音波処理し、
６．０mg／kg／dayのＣＤＤＰ投与薬液を得た。 （ｂ）被検液の調製II：化合物１を３mg／ml、１０mg／
ml、及び３０mg／mlになるように０．５％ＨＰＭＣ溶液
に懸濁させ、室温にてスターラーで約２０分間攪拌した
後、氷冷下に超音波処理し、３０mg／kg／day、１００m
g／kg／day及び３００mg／kg／dayの化合物１の投与薬
液を得た。
響） （ａ）被験液の調製Ｉ：ＣＤＤＰを０．６mg／mlになる
ように生理食塩水に懸濁させ、室温にてスターラーで約
２０分間攪拌した後、氷冷下に５分間超音波処理し、
６．０mg／kg／dayのＣＤＤＰ投与薬液を得た。 （ｂ）被検液の調製II：化合物１を３mg／ml、１０mg／
ml、及び３０mg／mlになるように０．５％ＨＰＭＣ溶液
に懸濁させ、室温にてスターラーで約２０分間攪拌した
後、氷冷下に超音波処理し、３０mg／kg／day、１００m
g／kg／day及び３００mg／kg／dayの化合物１の投与薬
液を得た。
【００３８】（ｃ）試験：生後５週齢のドンリュー系雄
性ラットを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、標準
偏差（Ｓ．Ｄ．）ともできる限り均等になるように対照
群と治療群を設定した後、ラットの背部皮下にYoshida
sarcoma （２×１０4cells／０．１ml／rat）を移植し
た。移植翌日より薬剤投与を開始した。ＣＤＤＰ単独投
薬群は体重１００ｇに対し上記の６．０mg／kgのＣＤＤ
Ｐ投与薬液１．０mlを投与初日に静脈内投与し、それと
ともに、０．５％ＨＰＭＣ溶液を１日１回の割合で体重
１００ｇに対し１．０mlを７日間経口投与した。同様
に、併用投与群は体重１００ｇに対し上記の６．０mg／
kgのＣＤＤＰ投与薬液を１．０mlを投与初日に静脈内投
与し、それとともに、３０mg／kg／day、１００mg／kg
／day及び３００mg／kg／dayの化合物１の投与薬液をそ
れぞれ１日１回の割合で体重１００ｇに対し１．０mlを
７日間経口投与した。対照群は坦癌ラットの体重１００
ｇに対し生理食塩水を１．０mlを投与初日に静脈内に、
それとともに、０．５％ＨＰＭＣ溶液を７日間経口投与
した。また、化合物１自身の作用を観察するため３０mg
／kg／day、１００mg／kg／day及び３００mg／kg／day
の化合物１単独投与群を設定した。体重変化は移植日
（day０）と最終薬剤投与の翌日（day８) に測定し、下
記式により体重抑制率を求めた。
性ラットを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、標準
偏差（Ｓ．Ｄ．）ともできる限り均等になるように対照
群と治療群を設定した後、ラットの背部皮下にYoshida
sarcoma （２×１０4cells／０．１ml／rat）を移植し
た。移植翌日より薬剤投与を開始した。ＣＤＤＰ単独投
薬群は体重１００ｇに対し上記の６．０mg／kgのＣＤＤ
Ｐ投与薬液１．０mlを投与初日に静脈内投与し、それと
ともに、０．５％ＨＰＭＣ溶液を１日１回の割合で体重
１００ｇに対し１．０mlを７日間経口投与した。同様
に、併用投与群は体重１００ｇに対し上記の６．０mg／
kgのＣＤＤＰ投与薬液を１．０mlを投与初日に静脈内投
与し、それとともに、３０mg／kg／day、１００mg／kg
／day及び３００mg／kg／dayの化合物１の投与薬液をそ
れぞれ１日１回の割合で体重１００ｇに対し１．０mlを
７日間経口投与した。対照群は坦癌ラットの体重１００
ｇに対し生理食塩水を１．０mlを投与初日に静脈内に、
それとともに、０．５％ＨＰＭＣ溶液を７日間経口投与
した。また、化合物１自身の作用を観察するため３０mg
／kg／day、１００mg／kg／day及び３００mg／kg／day
の化合物１単独投与群を設定した。体重変化は移植日
（day０）と最終薬剤投与の翌日（day８) に測定し、下
記式により体重抑制率を求めた。
【００３９】
【数３】
【００４０】腫瘍重量は最終投与翌日に屠殺し、腫瘍重
量を測定し、下記式により腫瘍縮小率（％）を求めた。
量を測定し、下記式により腫瘍縮小率（％）を求めた。
【００４１】
【数４】
【００４２】上記の結果を表２に示した。
【００４３】
【表２】
【００４４】ＣＤＤＰを６mg／kg単独投与すると対照群
に対し有意な腫瘍重量の抑制と体重抑制が認められた。
この腫瘍重量の抑制と体重抑制は化合物１を７日間経口
投与することにより、抗腫瘍効果には影響を及ぼさず、
体重抑制を軽減させた。
に対し有意な腫瘍重量の抑制と体重抑制が認められた。
この腫瘍重量の抑制と体重抑制は化合物１を７日間経口
投与することにより、抗腫瘍効果には影響を及ぼさず、
体重抑制を軽減させた。
【００４５】試験例４ （体重増加抑制と小腸及び大腸における炎症性サイトカ
インの変動） （ａ）被検液の調製Ｉ：５−トリフルオルメチル−２′
−デオキシウリジン（以下ＦＴＤと略す）を２０mg／ml
になるように０．５％ＨＰＭＣ溶液に懸濁させ、室温に
てスターラーで約２０分攪拌した後、氷冷下に５分間超
音波処理し、２００mg／kg／dayのＦＴＤ単独投与薬液
を得た。 （ｂ）被検液の調製II ：ＦＴＤを２０mg／mlになるよ
うに０．５％ＨＰＭＣ溶液に懸濁させた。これに化合物
１を９．４mg／mlになるように加え、室温にてスターラ
ーで約２０分間攪拌した後、氷冷下に超音波処理し、Ｆ
ＴＤと化合物１の混合薬液（モル比１：０．５）を得
た。 （ｃ）被検液の調製III：化合物１を１０mg／mlになる
ように０．５％ＨＰＭＣ溶液に懸濁させ、室温にてスタ
ーラーで約２０分攪拌した後、氷冷下に５分間超音波処
理し、１００mg／kg／dayの化合物１単独投与用薬液を
得た。
インの変動） （ａ）被検液の調製Ｉ：５−トリフルオルメチル−２′
−デオキシウリジン（以下ＦＴＤと略す）を２０mg／ml
になるように０．５％ＨＰＭＣ溶液に懸濁させ、室温に
てスターラーで約２０分攪拌した後、氷冷下に５分間超
音波処理し、２００mg／kg／dayのＦＴＤ単独投与薬液
を得た。 （ｂ）被検液の調製II ：ＦＴＤを２０mg／mlになるよ
うに０．５％ＨＰＭＣ溶液に懸濁させた。これに化合物
１を９．４mg／mlになるように加え、室温にてスターラ
ーで約２０分間攪拌した後、氷冷下に超音波処理し、Ｆ
ＴＤと化合物１の混合薬液（モル比１：０．５）を得
た。 （ｃ）被検液の調製III：化合物１を１０mg／mlになる
ように０．５％ＨＰＭＣ溶液に懸濁させ、室温にてスタ
ーラーで約２０分攪拌した後、氷冷下に５分間超音波処
理し、１００mg／kg／dayの化合物１単独投与用薬液を
得た。
【００４６】（ｄ）試験：生後８週齢の雄性ＩＣＲマウ
スを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、標準偏差
（Ｓ．Ｄ．）ともできる限り均等になるように対照群と
治療群を設定した後、薬剤投与を開始した。ＦＴＤ単独
投与群は１日１回の割合でマウスの体重１００ｇに対
し、２００mg／kg／dayの投与薬液１．０mlを８日間経
口投与した。併用投与群は１日１回の割合でマウスの体
重１００ｇに対し、ＦＴＤと化合物１との混合投与薬液
１．０mlを８日間経口投与した。対照群は０．５％ＨＰ
ＭＣ溶液のみを８日間経口投与した。 また、化合物１
自身の作用を観察するため１００mg／kg／dayの化合物
１単独投与群を設定した。
スを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、標準偏差
（Ｓ．Ｄ．）ともできる限り均等になるように対照群と
治療群を設定した後、薬剤投与を開始した。ＦＴＤ単独
投与群は１日１回の割合でマウスの体重１００ｇに対
し、２００mg／kg／dayの投与薬液１．０mlを８日間経
口投与した。併用投与群は１日１回の割合でマウスの体
重１００ｇに対し、ＦＴＤと化合物１との混合投与薬液
１．０mlを８日間経口投与した。対照群は０．５％ＨＰ
ＭＣ溶液のみを８日間経口投与した。 また、化合物１
自身の作用を観察するため１００mg／kg／dayの化合物
１単独投与群を設定した。
【００４７】（体重変化の測定）体重変化は薬剤投与の
前日（day０）と最終薬剤投与の翌日（day９）に測定
し、下記式により体重変化率を求めて表３に示した。
前日（day０）と最終薬剤投与の翌日（day９）に測定
し、下記式により体重変化率を求めて表３に示した。
【００４８】
【数５】
【００４９】結果の統計的解釈は、ダンネット（Dunnet
t）法（＊；ｐ＜０．０５）、（＊＊；ｐ＜０．０１）
に従って実施した。
t）法（＊；ｐ＜０．０５）、（＊＊；ｐ＜０．０１）
に従って実施した。
【００５０】
【表３】
【００５１】ＦＴＤを２００mg／kgマウスに８日間連日
単独投与した時、最終投与の翌日の体重は投与前の体重
に対して約１８％減少した。この体重減少は化合物１を
９４mg／kg／day配合することにより阻止された。
単独投与した時、最終投与の翌日の体重は投与前の体重
に対して約１８％減少した。この体重減少は化合物１を
９４mg／kg／day配合することにより阻止された。
【００５２】（小腸及び大腸内サイトカインの測定）薬
剤投与終了日の翌日に上記体重測定後、エ−テル麻酔
し、大腸の肛門より３〜６cm及び小腸の十二指腸を除い
た空回腸のすべてをそれぞれ採取し、生理食塩水にて洗
浄後、ただちに−８０℃凍結保存した。サンプル調剤
は、それぞれの組織を約１０％（Ｗ／Ｖ）となる様に
０．０５Ｍリン酸緩衝液（pH７．４）を加え、ホモゲナ
イズし、超音波処理後、凍結融解を２回行った。次に、
１２，０００ｇ、１５分間遠心し、その上清をサイトカ
イン測定用サンプルとした。
剤投与終了日の翌日に上記体重測定後、エ−テル麻酔
し、大腸の肛門より３〜６cm及び小腸の十二指腸を除い
た空回腸のすべてをそれぞれ採取し、生理食塩水にて洗
浄後、ただちに−８０℃凍結保存した。サンプル調剤
は、それぞれの組織を約１０％（Ｗ／Ｖ）となる様に
０．０５Ｍリン酸緩衝液（pH７．４）を加え、ホモゲナ
イズし、超音波処理後、凍結融解を２回行った。次に、
１２，０００ｇ、１５分間遠心し、その上清をサイトカ
イン測定用サンプルとした。
【００５３】各種サイトカインの測定はＩＬ−１βおよ
びマウスＩＬ−６の測定はエンドジェン社（Endogen, I
nc.）製のマウス用ＥＬＩＳＡキットを用いて実施し
た。その結果を表４に示した。結果の統計的解釈は、ダ
ンネット（Dunnett）法（＊；ｐ＜０．０５）、（＊
＊；ｐ＜０．０１）により実施した。
びマウスＩＬ−６の測定はエンドジェン社（Endogen, I
nc.）製のマウス用ＥＬＩＳＡキットを用いて実施し
た。その結果を表４に示した。結果の統計的解釈は、ダ
ンネット（Dunnett）法（＊；ｐ＜０．０５）、（＊
＊；ｐ＜０．０１）により実施した。
【００５４】
【表４】
【００５５】ＦＴＤ２００mg／kg／dayをマウスに８日
間連日単独投与した時炎症性サイトカインＩＬ−６が小
腸及び大腸において対照群に対して高値を示した。また
ＩＬ−１βにおいても大腸で高値を示した。これらの炎
症性サイトカインの上昇は化合物１を９４mg／kg配合し
た投薬群では対照群と同じレベルまで抑制された。
間連日単独投与した時炎症性サイトカインＩＬ−６が小
腸及び大腸において対照群に対して高値を示した。また
ＩＬ−１βにおいても大腸で高値を示した。これらの炎
症性サイトカインの上昇は化合物１を９４mg／kg配合し
た投薬群では対照群と同じレベルまで抑制された。
【００５６】
【発明の効果】５−クロロ−６−（２−イミノピロリジ
ン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン（１）及びその塩は、抗腫瘍剤投与によって
誘発される消化管での炎症抑制活性を有し、癌化学療法
剤投与に伴う下痢症状又は体重減少を抗腫瘍効果を抑制
することなく軽減するという利点を有しており、癌化学
療法の継続且つ体力の消耗を防止する副作用軽減剤とし
て極めて有用性の高いものである。
ン−１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン（１）及びその塩は、抗腫瘍剤投与によって
誘発される消化管での炎症抑制活性を有し、癌化学療法
剤投与に伴う下痢症状又は体重減少を抗腫瘍効果を抑制
することなく軽減するという利点を有しており、癌化学
療法の継続且つ体力の消耗を防止する副作用軽減剤とし
て極めて有用性の高いものである。
【図１】蓄積下痢発生率と投与日数との関係を示す図で
ある。
ある。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年２月１０日（２０００．２．１
０）
０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２２】処方例３ 化合物２ ５０．０mg 乳糖 ２４．０mg 結晶セルロース １３．０mgステアリン酸マグネシウム １．０mg １カプセル当り ８８．０mg 常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】 処方例７ 抗腫瘍経口用合剤 化合物１ ５０．０mg ５−トリフルオロメチル−２′−デオキシウリジン（ＦＴＤ） １２．５mg 乳糖 ８５．０mg コーンスターチ １００．０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．５mg １包当り ２５０．０mg 常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/70 ６１９ Ａ６１Ｋ 31/70 ６１９ Ｃ０７Ｄ 239/30 Ｃ０７Ｄ 239/30 403/06 403/06 491/22 491/22 Ｃ０７Ｈ 19/073 Ｃ０７Ｈ 19/073 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 BB05 DD01 LL11 LL19 4C063 AA01 BB02 CC29 DD03 EE01 4C086 AA01 AA02 BC43 CB22 EA17 GA07 GA13 MA01 MA02 MA04 MA07 NA06 ZB26 4C206 AA01 AA02 JB17 MA01 MA02 MA04 MA14 NA06 ZB26
Claims (4)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 で表される５−クロロ−６−（２−イミノピロリジン−
１−イル）メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン又は医薬として許容されるその塩を有効成分とす
る抗腫瘍剤の副作用軽減剤。 - 【請求項２】 抗腫瘍剤の副作用が悪心、嘔吐、下痢、
食欲不振および体重減少である請求項１記載の副作用軽
減剤。 - 【請求項３】 抗腫瘍剤が代謝拮抗剤、アルキル化剤、
植物由来物質、抗生物質又は白金製剤である請求項１又
は２記載の副作用軽減剤。 - 【請求項４】 抗腫瘍剤が５−トリフルオロメチル−
２′−デオキシウリジン、５−フルオロウラシル、塩酸
イリノテカン又はシスプラチンである請求項１又は２記
載の副作用軽減剤。
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|---|---|---|---|
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| PCT/JP2000/001607 WO2000056337A1 (en) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | Agents for relieving side effects |
| KR1020007012687A KR100675044B1 (ko) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | 부작용 경감제 |
| US09/701,041 US6479500B1 (en) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | Agents for alleviating side effects |
| AU31928/00A AU772486B2 (en) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | Agents for relieving side effects |
| AT00909678T ATE323494T1 (de) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | Mittel zur verminderung von nebeneffekten |
| CA002331737A CA2331737C (en) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | Agents for relieving side effects caused by use of an anti-tumour agent |
| ES00909678T ES2261186T3 (es) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | Agente para aliviar efectos secundarios. |
| DK00909678T DK1080726T3 (da) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | Midler til lindring af bivirkninger |
| DE60027369T DE60027369T2 (de) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | Mittel zur verminderung von nebeneffekten |
| PT00909678T PT1080726E (pt) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | Agentes para atenuacao de efeitos colaterais |
| EP00909678A EP1080726B1 (en) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | Agents for relieving side effects |
| CNB008003939A CN1144587C (zh) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | 副作用减轻剂 |
| US15/684,291 USRE47388E1 (en) | 1999-03-23 | 2000-03-16 | Agents for alleviating side effects |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07757999A JP4049477B2 (ja) | 1999-03-23 | 1999-03-23 | 副作用軽減剤 |
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|---|---|
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ID=13637909
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07757999A Expired - Lifetime JP4049477B2 (ja) | 1999-03-23 | 1999-03-23 | 副作用軽減剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP4049477B2 (ja) |
| KR (1) | KR100675044B1 (ja) |
| CN (1) | CN1144587C (ja) |
| AT (1) | ATE323494T1 (ja) |
| AU (1) | AU772486B2 (ja) |
| CA (1) | CA2331737C (ja) |
| DE (1) | DE60027369T2 (ja) |
| DK (1) | DK1080726T3 (ja) |
| ES (1) | ES2261186T3 (ja) |
| PT (1) | PT1080726E (ja) |
| WO (1) | WO2000056337A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2007122812A1 (ja) | 2006-04-13 | 2007-11-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 炎症性腸疾患治療薬 |
| WO2009047903A1 (ja) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | チミジンホスホリラーゼ阻害剤を有効成分として含有する炎症性疾患の予防又は治療剤 |
| WO2009047904A1 (ja) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | ウラシル誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患治療薬 |
| JP2015193667A (ja) * | 2008-03-05 | 2015-11-05 | ビカス セラピューティクス，エルエルシー | 癌および粘膜炎の治療のための組成物および方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4110347B2 (ja) * | 1999-11-05 | 2008-07-02 | 大鵬薬品工業株式会社 | 抗ｈｉｖ剤 |
| HRP20150037T4 (hr) | 2003-04-08 | 2022-09-02 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson |
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