JP2000273076A

JP2000273076A - レチノイド作用物質

Info

Publication number: JP2000273076A
Application number: JP11079895A
Authority: JP
Inventors: Akiko Itai; 昭子板井
Original assignee: Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD
Current assignee: Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD
Priority date: 1999-03-24
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2000-10-03

Abstract

(57)【要約】【課題】レチノイドの生理活性を調節する作用を有す
る化合物を提供する。【解決手段】下記の式(I)：【化１】〔Ｘは-NH-CO-、-CO-NH-、若しくは-C(NH₂)=N-O-CO-で
表される連結基を示すか、又は単結合を示し；ｎは1〜5
の整数を示し；Ｒは下記の式：【化２】（Ｒ¹、Ｒ²、又はＲ³は水素原子又は低級アルキル基を
示し、芳香環上には１個又は２個以上の置換基が存在し
ていてもよい）で表される基を示す〕で表される化合物
又はその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、レチノイン酸やレ
チノイン酸様の生理活性を有する化合物（レチノイド）
に代表される核内レセプターリガンドの生理活性を調節
する作用を有する化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】レチノイン酸（ビタミンＡ酸）はビタミ
ンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞
を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、
細胞の増殖促進作用や生命維持作用など極めて重要な生
理作用を有している。これまでに合成された種々のビタ
ミンＡ酸誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開
昭61-76440号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナ
ル・オブ・ケミストリー(Journal of Chemistry, 1988,
Vol.31, No. 11, p. 2182) に記載の化合物なども、同
様な生理作用を有することが明らかにされている。レチ
ノイン酸及びレチノイン酸様の生物活性を有する上記化
合物は「レチノイド」と総称されている。

【０００３】例えば、オール・トランス(all-trans)・
レチノイン酸は、細胞核内に存在する核内レセプター・
スーパーファミリー(Evans, R. M., Science, 240, p.
889, 1988)に属するレチノイン酸レセプター(RAR) にリ
ガンドとして結合して、動物細胞の増殖・分化あるいは
細胞死などを制御することが明らかにされている(Petko
vich, M., et al., Nature, 330, pp. 444-450, 1987)
。レチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例
えば、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチ
ル-2-ナフタレニル）カルバモイル] 安息香酸:Am80 な
ど）も、レチノイン酸と同様にRAR に結合して生理活性
を発揮することが示唆されている(Hashimoto, Y., Cell
Struct. Funct., 16, pp. 113-123, 1991; Hashimoto,
Y., et al.,Biochem. Biophys. Res. Comm., 166, pp.
1300-1307, 1990 を参照)。これらの化合物は、臨床的
には、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマ
チ、遅延性アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の
癌の治療や予防に有用であることが見出されている。

【０００４】このようなレチノイドに対して拮抗的に作
用し、上記レチノイドの代表的な作用を減弱する化合物
が数例知られている(Eyrolles, L., et al. Journal of
Medicinal Chemistry, 37(10), pp. 1508-1517, 199
4)。また、レチノイドの作用を増強する化合物として
は、特開平10-59951号公報や特開平10-338658号公報な
どに記載された化合物が知られている。

【０００５】

【発明の解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の課題は、レチノイドの生理活性を調節
する作用を有する化合物を提供することにある。本発明
者らは、すでに報告されているレチノイン酸受容体(RA
R)の結晶構造(Renaud, J.-P., et al. Nature, 378, p
p. 681-689, 1995)を基にしてその三次元構造をコンピ
ュータ上で構築し、本発明者らがこれまでに開発したプ
ログラムADAM&EVE（国際公開WO96/13785）を用いて、公
知化合物の３次元構造データベースから、RARのリガン
ド結合部位に安定に結合し得る化合物を検索した。その
結果、下記の式(I)で表される化合物がRARと安定に結合
すること、及びこれらの化合物がレチノイドの生理活性
を調節する作用を有することを見出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００６】すなわち本発明は、下記の式(I)：

【化４】〔式中、Ｘは-NH-CO-、-CO-NH-、若しくは-C(NH₂)=N-O-
CO-で表される連結基を示すか、又は単結合を示し；ｎ
は1〜5の整数を示し；Ｒは下記の式：

【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、又はＲ³は水素原子又は低級アルキ
ル基を示し、芳香環上には１個又は２個以上の置換基が
存在していてもよい）で表される基を示す〕で表される
化合物又はその塩を提供するものである。

【０００７】別の観点からは、本発明により、上記式
(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩
からなる医薬が提供される。本発明の医薬は、レチノイ
ド作用調節剤、又は核内レセプターリガンド作用調節剤
として用いることができ、さらに好ましくは、レチノイ
ド作用抑制剤、又は核内レセプターリガンド作用抑制剤
として用いることができる。この発明の好ましい態様に
よれば、核内レセプター・スーパーファミリーに属する
核内レセプターに結合して生理作用を発揮する生理活性
物質の作用調節剤、好ましくは作用抑制剤として用いる
上記の医薬；及び該生理活性物質がレチノイドである上
記の医薬が提供される。

【０００８】本発明のさらに別の態様によれば、上記医
薬、好ましくは医薬組成物の形態の上記医薬の製造のた
めの上記化合物又はその塩の使用、並びにヒトを含む哺
乳類動物の生体内においてレチノイドの作用を調節する
方法、好ましくはレチノイドの作用を抑制する方法であ
って、上記化合物又は生理学的に許容されるその塩から
なる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動
物に投与する工程を含む方法が提供される。さらに、本
発明の別の態様により、上記化合物又は生理学的に許容
されるその塩とレチノイドとを含む医薬用組成物が提供
される。

【０００９】

【発明の実施の形態】上記一般式(I)において、nは1〜5
の整数を示すが、(CF₃)_nはベンゼン環上にトリフルオロ
メチル基がｎ個存在していることを示す。トリフルオロ
メチル基の存在位置は特に限定されないが、Xで表され
る結合又は基に対してメタ位であることが好ましく、メ
タ位に2個のトリフルオロメチル基が存在していること
がより好ましい。Xが単結合を示す場合には、Rで表され
る基はベンゼン環に直接結合することを意味している。

【００１０】Ｒが示す上記の基において、Ｒ¹、Ｒ²、又
はＲ³が示す低級アルキル基としては、炭素数1〜6程度
の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることができる。
より具体的には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、
イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブ
チル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基などを用いること
ができる。Ｒが示す基の芳香環上には１個又は２個以上
の置換基が存在していてもよく、２個以上の置換基が存
在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよ
い。置換基の種類は特に限定されないが、例えば、低級
アルキル基（メチル基、エチル基など）、低級アルコキ
シ基（メトキシ基、エトキシ基など）、ハロゲン原子
（フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）を挙げること
ができる。

【００１１】式(I)で表される本発明の化合物は、酸付
加塩又は塩基付加塩などの塩の形態で存在する場合があ
るが、本発明の範囲にはいかなる塩も包含される。酸付
加塩としては、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸
塩、又はp-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの有機酸塩を挙
げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカル
シウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチ
ルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミ
ン塩などを用いることができる。また、グリシン塩など
のアミノ酸塩として存在することもできる。さらに、本
発明の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として
存在する場合があるが、これらの物質も本発明の範囲に
包含される。

【００１２】本発明の化合物は、置換基の種類に応じ
て、１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合がある
が、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体、
立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本
発明の範囲に包含される。また、二重結合に基づく幾何
異性体（syn-又はanti-異性体）又はそれらの任意の混
合物のほか、互変異性体が存在する場合には、それらも
全て本発明の範囲に包含される。

【００１３】上記一般式(I)で示される本発明の化合物
のうち、好ましい化合物として以下の化合物及びこれら
の化合物のC₁-C₆アルキルエステルを挙げることができ
るが、本発明の化合物はこれらの化合物に限定されるこ
とはない。

【００１４】

【化６】

【００１５】本明細書の実施例には、本発明の式(I) に
包含される上記の好ましい化合物の製造方法が具体的に
説明されている。従って、これらの製造方法において用
いられた出発原料及び反応試薬、並びに反応条件などを
適宜修飾ないし改変することにより、本発明の範囲に包
含される化合物はいずれも製造可能である。もっとも、
本発明の化合物の製造方法は、実施例に具体的に説明さ
れたものに限定されることはない。

【００１６】式(I)で表される化合物又はその塩は、レ
チノイドの生理活性（代表的なものとして細胞分化作
用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）を調節
する作用を有しており、好ましくはレチノイドの生理活
性を顕著に抑制する作用を有している。また、上記の化
合物又はその塩は、細胞の核内に存在する核内レセプタ
ー・スーパーファミリーに属するレセプターに結合して
生理活性を発現する物質（例えば、ステロイド化合物、
ビタミンD₃などのビタミンＤ化合物、又はチロキシンな
ど）の生理活性を調節する作用、好ましくは生理活性を
抑制する作用を有している。さらに、核内に存在するリ
ガンド不明のオーファンレセプターの作用を調節するこ
ともできる。

【００１７】従って、本発明の化合物又はその塩は、例
えば、核内レセプター・スーパーファミリーに属する核
内レセプターの１又は２以上が関与する生物作用の異常
を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いることができ
る。

【００１８】本発明の化合物を医薬として用いる場合に
は、上記式(I)で表される化合物及び生理学的に許容さ
れるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からな
る群から選ばれる１種又は２種以上の物質をそのまま投
与してもよいが、好ましくは、上記の物質の１種又は２
種以上と製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与
することができる。また、上記の医薬組成物には、さら
にレチノイドやステロイド化合物などの有効成分の１種
又は２種以上を配合して、いわゆる合剤の形態の医薬組
成物として用いることもできる。医薬組成物は経口投与
用又は非経口投与用のいずれの形態で調製することも可
能である。

【００１９】経口投与に適する医薬用組成物としては、
例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液
剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与
に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴
剤、座剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム
剤、貼付剤、経皮吸収剤、又は経粘膜吸収剤等を挙げる
ことができる。上記の医薬組成物の製造に用いられる製
剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩
壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希
釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調
節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることが
できるが、これらは医薬組成物の形態に応じて当業者が
適宜選択することができ、２種以上を組み合わせて用い
てもよい。

【００２０】本発明の医薬の投与量は特に限定されず、
レチノイン酸などのレチノイドを有効成分として含む医
薬と本発明の医薬とを併用してレチノイドの作用を調
節、好ましくは制御する場合、あるいはレチノイドを含
む医薬を併用せずに、生体内に既に存在するレチノイン
酸の作用調節、好ましくは作用制御のために本発明の医
薬を投与する場合など、あらゆる投与方法において、適
宜の投与量が容易に選択できる。レチノイドを有効成分
として含む医薬と本発明の医薬とを併用する場合には、
レチノイド投与期間中のほか、その前後のいずれか又は
両方の期間など、いかなる時期又は期間においても本発
明の医薬を投与することが可能である。

【００２１】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定
されることはない。実施例中の化合物番号は、好ましい
化合物として上記に示した化合物番号に対応させてあ
る。

【００２２】例１：4-[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)
フェニルカルボキサミド]安息香酸（化合物3）の製造 p-アミノ安息香酸メチル（606 mg）を無水ベンゼン（15
mL）およびピリジン（3mL）に溶かし、撹拌下、3,4-ビ
ス(トリフルオロメチル)安息香酸クロライド（1.1 g）
の無水ベンゼン（2 mL）溶液を加えた。室温下で一晩撹
拌した後、反応混合物を2 N 塩酸水溶液に注ぎ、メチレ
ンクロライドで抽出した。有機層を2 N 塩酸、水、飽和
重曹水、水で順次洗い、Na₂SO₄で脱水した。溶媒留去の
後、残査をメチレンクロライド-ヘキサン混合溶液から
再結晶して、4-[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニ
ルカルボキサミド]安息香酸メチル（1.34 g）を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.34 (2 H, br s), 8.10 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1 H, br s), 8.00 (1 H, br
s), 7.77 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 3.93 (3 H, s) Anal. Calcd. for C₁₇H₁₁F₆NO₃, C: 52.19%, H: 2.83%,
N: 3.58%; Found C: 52.15%, H: 3.10%, N: 3.59%

【００２３】4-[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニ
ルカルボキサミド]安息香酸メチル（150 mg）をメタノ
ール（8 mL）に溶かし、2 N 水酸化ナトリウム水溶液
（2 mL）を加えて、室温下撹拌した。原料消失後、反応
液に2 N 塩酸水溶液を加えて、pHを７以下とし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水で順次洗い、Na2SO4で脱水
した。溶媒留去の後、残査を酢酸エチル-ヘキサン混合
溶液から再結晶して4-[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)
フェニルカルボキサミド]安息香酸（化合物3）（137m
g）を得た。 Colorless prisms (酢酸エチル-ヘキサン); mp 256-257
℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 10.88 (1 H, s), 8.62 (2
H, s), 8.38 (1 H, s),7.98 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.
90 (2 H, d, J = 8.8 Hz) Anal. Calcd. for C₁₆H₉F₆NO₃, C: 50.94%, H: 2.40%,
N: 3.71%; Found C: 50.84%, H: 2.67%, N: 3.59%

【００２４】例２：4-[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)
フェニルカルバモイル]安息香酸（化合物4）の製造 3,4-ビス(トリフルオロメチル)アニリン（917 mg）を無
水ベンゼン（15 mL）およびピリジン（3 mL）に溶か
し、撹拌下、テレフタル酸モノメチルクロライド（800
mg）の無水ベンゼン（2 mL）溶液を加えた。4-(ジメチ
ルアミノ)ピリジン（3 mg）を加えた後、室温下で一晩
撹拌した。反応混合物を2 N 塩酸水溶液に注ぎ、メチレ
ンクロライドで抽出した。有機層を2 N 塩酸、水、飽和
重曹水、水で順次洗い、Na₂SO₄で脱水した。溶媒留去の
後、残査を酢酸エチル-ヘキサン混合溶液から再結晶し
て、4-[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバ
モイル]安息香酸メチル（1.34 g）を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.20 (2 H, br s), 8.18 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1 H, br s), 7.95 (2 H, d,
J = 8.4 Hz), 7.68 (1 H, br s), 3.98 (3 H, s) Anal. Calcd. for C₁₇H₁₁F₆NO₃, C: 52.19%, H: 2.83%,
N: 3.58%; Found C: 52.20%, H: 2.97%, N: 3.30%

【００２５】4-[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニ
ルカルバモイル]安息香酸メチル（106mg）をメタノール
（8 mL）に溶かし、2 N 水酸化ナトリウム水溶液（2 m
L）を加えて、室温下撹拌した。原料消失後、反応液に2
N 塩酸水溶液を加えて、pHを７以下とし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水で順次洗い、Na₂SO₄で脱水し
た。溶媒留去の後、残査を酢酸エチル-ヘキサン混合溶
液から再結晶して4-[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)フ
ェニルカルボキサミド]安息香酸（化合物4）（91 mg）
を得た。 Colorless prisms (酢酸エチル-ヘキサン); mp 274-275
℃¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 10.96 (1 H, s), 8.52 (2 H,
br s), 8.10 (4 H, s),7.83 (1 H, br s) Anal. Calcd. for C₁₆H₉F₆NO₃, C: 50.94%, H: 2.40%,
N: 3.71%; Found C: 50.96%, H: 2.67%, N: 3.51%

【００２６】例３：5-[4-[(3,4-ビス(トリフルオロメチ
ル)フェニルカルボキサミドベンジリデン]-2,4-ジオキ
ソチアゾリジン（化合物5）の製造 4-[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルボキサ
ミド]安息香酸メチル 1.0 g（3.0 mmol）を無水THF 20
mlに溶かし、-20℃にてDIBAL 9 ml（1Mトルエン溶液、9
mmol）を徐々に加えた。1時間後、反応液を2N塩酸に注
ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
い、Na₂SO₄で脱水、溶媒を濃縮した。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：酢酸
エチル＝8：1）で精製して、3,4-ビス(トリフルオロメ
チル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゼンカル
ボキサミド 750 mgを得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.33 (2 H, s), 8.07 (1 H,
s), 7.93 (br s, 1 H),7.64 (d, 2 H, J = 1.8 Hz),
7.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.71 (s, 2 H), 1.37 (s,
18 H)

【００２７】3,4-ビス(トリフルオロメチル)-N-[4-(ヒ
ドロキシメチル)フェニル]ベンゼンカルボキサミド 750
mg（2.07 mmol）をメタノールフリー塩化メチレン 50
mlに溶かし、PCC 500 mgを加えて、室温で3時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メチレンクロライド）で精製して、4-[(3,4-ビス
(トリフルオロメチル)フェニルカルボキサミド]ベンズ
アルデヒド 522 mgを得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 9.99 (s, 1 H), 8.35 (2 H,
s), 8.12 (br s, 1 H),8.10 (br s, 1 H), 7.96 (d, 2
H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 2 H, J = 8.8 Hz)

【００２８】4-[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニ
ルカルボキサミド]ベンズアルデヒド180 mg（0.5 mmo
l）、2,4-チアゾリジンジオン 58 mgを無水トルエン 10
mlに溶かし、ピペリンジン 13 mgと酢酸 9 mgを加えて
120℃にて5 時間還流した。反応液を氷水に注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、Na₂SO₄
で脱水、溶媒を濃縮後、メタノールより再結晶して5-[4
-[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルボキサ
ミドベンジリデン]-2,4-ジオキソチアゾリジン（化合物
5）を得た。 Yellow needles (メタノール); mp > 300 ℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 30℃) 12.54 (1 H, br s),
10.89 (s, 1 H), 8.61(br s, 2 H), 8.38 (br s, 1
H), 7.95 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.76 (s, 1 H),7.65
(d, 2 H, J = 8.8 Hz)

【００２９】例４：5-[4-[N-メチル-[(3,4-ビス(トリフ
ルオロメチル)フェニル]カルボキサミドベンジリデン]-
2,4-ジオキソチアゾリジン（化合物6）の製造 NaH（20 mg）をn-ヘキサン（1 mL）で二度洗い、無水ジ
メチルホルムアミド（DMF, 2 mL）に懸濁させた。4-
[(3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルボキサミ
ド]ベンズアルデヒド 180 mg（0.5 mmol）を無水DMF（2
ml）に溶かし、上記懸濁液にゆっくりと加えた。30分
後、ヨウ化メチル（1 mL）を加えて、さらに1時間撹拌
した。過剰のヨウ化メチル及びDMFを減圧下留去した
後、残査に水及びメチレンクロライドを加えた。有機層
を水で洗い、Na₂SO₄で脱水、溶媒を濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド）
で精製して4-[N-メチル-[(3,4-ビス(トリフルオロメチ
ル)フェニル]カルボキサミド]ベンズアルデヒド（118 m
g）を得た。¹ H-NMR (400 MHz,CDCl₃) 9.95 (s, 1 H), 7.82 (d, 2
H, J = 8.8 Hz), 7.79 (br s, 1 H), 7.75 (br s, 2
H), 7.21 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 3.58 (s, 3 H)

【００３０】4-[N-メチル-[(3,4-ビス(トリフルオロメ
チル)フェニル]カルボキサミド]ベンズアルデヒド 80 m
g（0.22 mmol）、2,4-チアゾリジンジオン 25 mgを無水
トルエン 8 mlに溶かし、ピペリンジン 6 mgと酢酸 4 m
gを加えて120℃にて一晩還流した。反応液を氷水に注ぎ
込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、
Na₂SO₄で脱水、溶媒を濃縮後、酢酸エチル-ヘキサン混
合溶液より再結晶して5-[4-[N-メチル-[(3,4-ビス(トリ
フルオロメチル)フェニル]カルボキサミドベンジリデ
ン]-2,4-ジオキソチアゾリジン（化合物6）を得た。 Pale yellow prisms (酢酸エチル／n-ヘキサン); mp 22
4-226 ℃ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 30℃) 8.06 (s, 1 H), 7.9
5 (s, 2 H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (d, 2 H, J = 8.8 H
z), 7.43 (d, 2 H, J = 8.3 Hz).

【００３１】試験例：HL-60細胞における細胞分化誘導
検定上記例１〜例４で得た各化合物を用いて、化合物単独で
の細胞分化誘導作用およびレチノイドの細胞分化誘導作
用に対する効果を検討した。レチノイドとしてAm80 [4-
[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフ
タレニル)カルバモイル]安息香酸を3×10^-10Mの濃度で
用いた。特開昭61-76440号公報に記載された方法に準じ
て、前骨髄球性白血病細胞株HL-60を用いて、顆粒球形
への分化を形態変化およびニトロブルーテトラゾリウム
(NBT)の還元能測定により判定し、分化した細胞の割合
(%)はNBT還元能から算出した。表１は化合物単独での分
化誘導作用（分化誘導した細胞の割合(%)）を示し、表
２は3×10^-10MのAm80と共存下において分化誘導した細
胞の割合(%)を示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】

【表２】

【００３４】

【発明の効果】本発明の化合物はレチノイドの生理活性
を調節する作用を有しており、例えば、レチノイド過剰
症などの疾患の治療及び／又は予防のための医薬として
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/34 ６０１４Ｈ００６ 31/4245 31/41 ６０３ 31/426 31/425 ６０１Ｃ０７Ｃ 233/65 Ｃ０７Ｃ 233/65 233/66 233/66 Ｃ０７Ｄ 271/12 Ｃ０７Ｄ 271/12 277/34 277/34 307/54 307/54 Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD09 AD17 AD20 4C037 HA15 HA31 HA32 4C056 AA01 AB02 AC04 AD03 AE03 FA17 FB01 FC07 4C086 AA01 AA02 AA03 BC66 BC82 BC99 MA04 NA14 ZA96 ZB13 ZB15 ZC02 4C206 AA01 AA02 AA03 DA17 GA34 MA04 NA14 ZA96 ZB13 ZB15 ZC02 4H006 AA01 AA03 AB20 BM10 BM71 BS30 BV74

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式(I)：【化１】〔式中、Ｘは-NH-CO-、-CO-NH-、若しくは-C(NH₂)=N-O-
CO-で表される連結基を示すか、又は単結合を示し；ｎ
は1〜5の整数を示し；Ｒは下記の式：【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、又はＲ³は水素原子又は低級アルキ
ル基を示し、芳香環上には１個又は２個以上の置換基が
存在していてもよい）で表される基を示す〕で表される
化合物又はその塩。
【請求項２】下記の式：【化３】で表される化合物、これらの化合物のC₁-C₆アルキルエ
ステル、及びこれらの化合物の塩からなる群から選ばれ
る請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】請求項１又は２に記載の化合物または生
理学的に許容されるその塩を含む医薬。
【請求項４】有効成分である請求項１又は２に記載の
化合物又は生理学的に許容されるその塩と製剤用添加物
とを含む医薬用組成物の形態の請求項３に記載の医薬。
【請求項５】核内レセプター・スーパーファミリーに
属する核内レセプターに結合して生理作用を発揮する生
理活性物質の作用抑制剤として用いる請求項３又は４に
記載の医薬。
【請求項６】該生理活性物質がレチノイドアンタゴニ
ストである請求項５に記載の医薬。