JP2000281656A

JP2000281656A - フェニルアゾール化合物、製造法および抗高脂血症薬

Info

Publication number: JP2000281656A
Application number: JP11221789A
Authority: JP
Inventors: Yuichi Yamada; 裕一山田; Seiichi Uchida; 誠一内田; Kunihito Ito; 國人伊藤; Nobuhiro Umeda; 信広梅田
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1998-08-05
Filing date: 1999-08-04
Publication date: 2000-10-10

Abstract

(57)【要約】【課題】従来の薬剤に比べて、血中のトリグリセライド
濃度とコレステロール濃度を同程度に強く低下させる抗
高脂血症薬を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ａは、置換基を有していてもよい（イミダゾリ
ル基又はピラゾリル基）を表す。Ｒ¹は、水素原子，Ｃ
_1-6アルキル基等を表す。Ｒ²，Ｒ³は、水素原子，ヒ
ドロキシ基，ハロゲン原子，Ｃ_1-6アルキル基等を表
す。ｍは、０−４を表す。Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ₂
を表し、Ｙは、ＣＨ₂，−Ｃｒ¹＝Ｃｒ²−，Ｏ，Ｓ，
Ｃ（＝Ｏ），ＳＯ₂，ＯＣＨ₂又はＮＲ⁴（ここで、ｒ
¹，ｒ²及びＲ⁴は、水素原子，Ｃ_1-6アルキル基等を
表す。）を表す。ｎは、０，１を表す。Ｂは、置換基を
有していてもよいＮ，ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む
飽和又は不飽和のヘテロ環基を表す。）で表されるフェ
ニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩、そ
の製造法及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩
を有効成分とする抗高脂血症薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、フェニルアゾール
化合物、その製造法及び抗高脂血症薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】心筋梗塞等の重篤な心疾患は、アテロー
ム性動脈硬化症の主要因子である高脂血症によって誘発
される。心筋梗塞の予防のためには高脂血症の治療が重
要であり、優れた活性と安全性を有する抗高脂血症薬の
開発が求められている。

【０００３】かかる抗高脂血症薬の代表的な薬剤とし
て、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シン
バスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、クロフィブレ
ート系薬剤等が知られている。これらの薬剤は、血中ト
リグリセライド濃度又はコレステロール濃度を低下させ
る薬剤であり、すでに臨床の場で用いられている。

【０００４】ところで、高脂血症には、血液中のトリグ
リセライド（中性脂肪）濃度が高いタイプ、コレステロ
ール濃度が高いタイプ、血液中のトリグリセライド濃度
及びコレステロール濃度の両方が高いタイプ等の種々の
ものがある。

【０００５】しかしながら、上記薬剤をはじめ従来の薬
剤の多くは、血中トリグリセライド濃度又はコレステロ
ール濃度のいずれかを主に低下させる薬剤であり、血中
トリグリセライド濃度及びコレステロール濃度の両方を
同程度に低下させるものではなく、高脂血症のタイプに
よっては好ましく適用できない場合がある。

【０００６】従って、血中トリグリセライド濃度とコレ
ステロール濃度を同程度に強く低下させる薬剤が開発さ
れれば、上記した様々なタイプの高脂血症の治療薬とし
て有効であり、動脈硬化を原因とする虚血性心疾患、心
筋梗塞、脳梗塞等の疾患の治療ならびに予防の見地から
特に注目されている。

【０００７】本発明化合物に類似の化合物としては、例
えば、次のものがある。（１）特開昭５５−６９５６７号公報には、下記の化合
物（Ａ）

【０００８】

【化７】

【０００９】が、抗うつ剤として有用であることが記載
されている。（２）特開平２−１９７８３９号公報には、下記の化合
物（Ｂ）

【００１０】

【化８】

【００１１】が、有機着色物質の光褪色防止剤として有
用であることが記載されている。（３）ＤＥ３４０７５０５号公報には、下記化合物
（Ｃ）

【００１２】

【化９】

【００１３】が、関節炎治療剤として有用であることが
記載されている。（４）ＥＰ４５８０３７号公報には、下記の化合物
（Ｄ）

【００１４】

【化１０】

【００１５】が、血小板活性化因子阻害剤として記載さ
れている。（５）ＥＰ３２４３７７号公報には、下記の化合物
（Ｅ）

【００１６】

【化１１】

【００１７】が、降圧剤として記載されている。（６）又、ＷＯ９５／２９１６３号公報には、下記の化
合物（Ｆ）

【００１８】

【化１２】

【００１９】が、コレステロール生合成阻害活性を有す
ることが記載されている。

【００２０】しかしながら、本発明化合物のようなヘテ
ロ環を有するカルボニルアミノフェニルアゾール化合物
は知られていない。

【００２１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の薬剤
に比べて、血中のトリグリセライド濃度とコレステロー
ル濃度とを同程度に強く低下させる薬剤を提供すること
を目的とする。

【００２２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、従来の薬剤に比べ
て、血中のトリグリセライド濃度とコレステロール濃度
とを同程度に強く低下させる化合物を見出し、本発明を
完成するに至った。

【００２３】すなわち、本発明は、（ａ）一般式（Ｉ）

【００２４】

【化１３】

【００２５】（式中、Ａは、置換基を有していてもよい
イミダゾリル基又は置換基を有していてもよいピラゾリ
ル基を表す。Ｒ¹は、水素原子，Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ
_1-6ハロアルキル基又は置換基を有していてもよいベン
ジル基を表す。Ｒ²，Ｒ³は、それぞれ独立して、水素
原子，ヒドロキシ基，ハロゲン原子，Ｃ_1-6アルキル
基，Ｃ_1-6アルコキシ基，Ｃ_1-6ハロアルキル基又は置
換基を有していてもよいフェニル基を表す。ｍは、０又
は１−４の整数を表す。ただし、ｍが２以上の整数を表
すとき、−Ｃ（Ｒ²)（Ｒ³)−は同一でも相異なっていて
もよい。Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ₂を表す。Ｙは、Ｃ
Ｈ₂，−Ｃｒ¹＝Ｃｒ²−，Ｏ，Ｓ，Ｃ（＝Ｏ），ＳＯ
₂，ＯＣＨ₂又はＮＲ⁴（ここで、ｒ¹，ｒ²及びＲ⁴
は、それぞれ独立して、水素原子，Ｃ_1-6アルキル基，
Ｃ_1-6ハロアルキル基又は置換基を有していてもよいベ
ンジル基を表す。）を表す。ｎは、０又は１を表す。Ｂ
は、置換基を有していてもよいＮ，Ｏ若しくはＳ原子を
１〜４個含む飽和又は不飽和のヘテロ環基を表す。）で
表されるフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容
される塩、（ｂ）一般式（II）

【００２６】

【化１４】

【００２７】（式中、Ａ及びＲ¹は、前記と同じ意味を
表す。）で表される化合物と、一般式（III ）

【００２８】

【化１５】

【００２９】（式中、Ｂ，Ｙ，Ｒ²，Ｒ³，ｍ及びｎ
は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物とを脱
水縮合させることを特徴とする、一般式（Ｉ）

【００３０】

【化１６】

【００３１】（式中、Ａ，Ｂ，Ｙ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，
ｍ及びｎは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合
物の製造法

【００３２】（ｃ）前記一般式（II）で表される化合物
と、一般式（ＩＶ）

【００３３】

【化１７】

【００３４】（式中、Ｂ’は、置換基として、ヒドロキ
シ基及びアミノ基を有していない置換基を有していても
よいＮ，ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む飽和又は不飽
和のヘテロ環基を表し、Ｒ^２’及びＲ^3'は、ヒドロキシ
基ではない前記Ｒ²及びＲ³をそれぞれ表し、Ｘ，Ｙ，
ｍ及びｎは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合
物とを反応させることを特徴とする、前記一般式（Ｉ−
１）で表される化合物の製造法、及び

【００３５】（ｄ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物
又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
を有効成分として含有することを特徴とする、抗高脂血
症薬である。

【００３６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、Ａの置換されてもよいイミダゾリル基又は
置換されてもよいピラゾリル基としては、例えば、次の
各基

【００３７】

【化１８】

【００３８】で表される基を挙げることができる。これ
らのＡのうち、１−イミダゾリル基、１Ｈ−ピラゾール
−５−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メ
チルピラゾール−５−イル基、１−メチルピラゾール−
３−イル基、１−ベンジルピラゾール−４−イル基が好
ましい。

【００３９】上記式中、Ｒ⁵，Ｒ⁶は、それぞれ独立し
て、水素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、又は（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等のハロゲン原子、メトキシエトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ基等のＣ_1-6アルコキシ基で置換されてい
てもよい）Ｃ_1-6アルキル基、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等のＣ_1-6アルコキシ
基、又は、クロロメチルジクロロメチル、トリクロロメ
チル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，
１−ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル基等のＣ
_1-6ハロアルキルを表す。

【００４０】Ｒ⁷は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6ハロアルキル基、Ｃ_1-6アシル基又は置換基を有し
ていてもよいベンジル基等を表す。又、ｐは、０又は１
−３の整数、ｑは、０又は１−２の整数をそれぞれ表
す。

【００４１】Ｒ⁷のＣ_1-6アルキル基としては、例え
ば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等が挙げら
れ、Ｃ_1-6ハロアルキル基としては、クロロメチル，ジ
クロロメチル，トリクロロメチル，トリフルオロメチ
ル，１−フルオロエチル，１，１−ジフルオロエチル，
ペンタフルオロエチル等が挙げられ、Ｃ_1-6アシル基と
しては、アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチ
リル，バレリル，ピバロイル，ベンゾイル等を挙げるこ
とができる。

【００４２】置換基を有していてもよいベンジル基の置
換基としては、例えば、ニトロ基、塩素，臭素，フッ
素，沃素等のハロゲン原子、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，
ｔ−ブチル等のＣ_1-6アルキル基、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ等のＣ_1-6
アルコキシ基、クロロメチル，ジクロロメチル，トリク
ロロメチル，トリフルオロメチル，１−フルオロエチ
ル，１，１−ジフルオロエチル，ペンタフルオロエチル
等のＣ_1-6ハロアルキル基が挙げられる。また、前記ベ
ンジル基は、置換され得る任意の位置に同一若しくは相
異なる複数の置換基を有していてもよい。

【００４３】又、Ｒ⁷が水素原子のとき、ピラゾリル基
は下記に示した互変異性構造をとり得る。

【００４４】

【化１９】

【００４５】Ｂの置換基を有していてもよいＮ，Ｏもし
くはＳ原子を１〜４個含む飽和若しくは不飽和のヘテロ
環基としては、次の各基を例示することができる。な
お、下記の各ヘテロ環の置換位置及び置換基の置換位置
には、特に制限はない。また、各ヘテロ環基が、２以上
の置換基を有する場合は置換基は同一でも異なってもよ
い。

【００４６】

【化２０】

【００４７】

【化２１】

【００４８】

【化２２】

【００４９】（上記式中、Ｚは、ＮＲ⁹,Ｓ又はＯを表
し、Ｒ⁸は、ヒドロキシ基，ニトロ基，ハロゲン原子，
Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６
ハロアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル
基を表し、Ｒ⁹は、水素原子，Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ
_1-6ハロアルキル基又は置換基を有していてもよいベン
ジル基を表し、Ｒ¹⁰は、ヒドロキシ基，ハロゲン原子，
Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_1-6アルコキシ基，Ｃ_1-6ハロア
ルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表
し、Ｒ¹¹は、ヒドロキシ基、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ
_1-6アルキル基，Ｃ_1-6アルコキシ基又はＣ_1-6ハロア
ルキル基を表し、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷
及びＲ¹⁸は、水素原子、ヒドロキシ基，ニトロ基，ハロ
ゲン原子，Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_1-6アルコキシ基又は
Ｃ_1-6ハロアルキル基を表し、

【００５０】a は０又は１〜３の整数をb は０又は１〜
５の整数をc は０又は１〜４の整数をd は１又は２をe
は０、１又は２をf は０又は１〜６の整数をg は０又は
１〜７の整数をh は０又は１〜９の整数をそれぞれ表
す。又、縮合環の二つを貫く線は、いずれの環が置換さ
れてもよいことを示す。

【００５１】これらのＢ１〜Ｂ３５のヘテロ環のうち，
Ｂ２，Ｂ３，Ｂ４，Ｂ８，Ｂ２２及びＢ２３が特に好ま
しい。

【００５２】Ｒ¹は、水素原子、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル基等のＣ_1-6アルキル基、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロ
メチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチ
ル、ペンタフルオロエチル基等のＣ_1-6ハロアルキル
基、又は、ベンゼン環の任意の位置に置換基を有してい
てもよい（ベンジル、α−メチルベンジル、α，α−ジ
メチルベンジル、α−エチルベンジル、α，α−ジエチ
ルベンジル基）等のベンジル基を表す。

【００５３】前記ベンジル基の置換基としては、例え
ば、ニトロ基、塩素、臭素、フッ素、沃素等のハロゲン
原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等のＣ_1-6
アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ基等のＣ_1-6アルコキシ基、クロロ
メチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフル
オロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロ
エチル、ペンタフルオロエチル基等のＣ_1-6ハロアルキ
ル基を挙げることができる。

【００５４】Ｒ²，Ｒ³は、それぞれ独立して、水素原
子、ヒドロキシ基、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等のハ
ロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等
のＣ_1-6アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ基等のＣ_1-6アルコキシ
基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１
−ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル基等のＣ
_1-6ハロアルキル基、又は、ベンゼン環の任意の位置に
置換基を有していてもよいフェニル基を表す。

【００５５】前記フェニル基の置換基としては、例え
ば、ニトロ基、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲ
ン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等のＣ
_1-6アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ基等のＣ_1-6アルコキシ基、ク
ロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリ
フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフル
オロエチル、ペンタフルオロエチル基等のＣ_1-6ハロア
ルキル基が挙げられる。

【００５６】また、前記置換基を有していてもよい（ベ
ンジル基及びフェニル基）は、同一又は相異なる複数の
置換基を有していてもよい。

【００５７】Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ₂を表す。Ｙ
は、ＣＨ₂，−Ｃｒ¹＝Ｃｒ²−，Ｏ，Ｓ，Ｃ（＝
Ｏ），ＳＯ₂，ＯＣＨ₂又はＮＲ⁴を表し、ｒ¹，ｒ²
及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等のＣ_1-6アルキル基、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ基等のＣ_1-6アルコキシ基、又は、クロロメチル、ジ
クロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、
ペンタフルオロエチル基等のＣ_1-6ハロアルキル基を表
す。

【００５８】又、一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学
的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等
の無機酸の塩、及び酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチ
ン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げることが
できる。

【００５９】

【発明の実施の形態】次に、本発明化合物の主な製造法
を以下に説明する。

【００６０】（製造法１）ＸがＣ（＝Ｏ）の場合

【００６１】

【化２３】

【００６２】（式中、Ａ，Ｂ，Ｙ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，
ｍ及びｎは、前記と同じ意味を表す。）

【００６３】一般式（Ｉ−２）で示されるアミド誘導体
は、一般式（II）で示されるアミンと一般式（III ）で
示されるカルボン酸とを、常法により脱水縮合させるこ
とにより得ることができる。

【００６４】脱水縮合反応の条件は、通常行われる方法
であれば特に限定はないが、縮合剤を用いる方法が好ま
しい。

【００６５】この場合、縮合剤としては、例えば、１，
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、２
−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒド
ロキノリン等を用いることができる。

【００６６】なお、この反応において、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，
２，３−ベンゾトリアジンを共存させると、反応がより
速やかに進行する。

【００６７】反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒で
あれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン等を用いることがで
きる。反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好まし
くは、０〜８０℃である。

【００６８】一般式（II）で表されるアミン化合物のう
ち、４−（４−アミノフェニル）ピラゾ−ルは、文献記
載の既知の方法〔例えば、ＩｎｄｉａｎＪ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６Ｂ，６１６−６１９（１９８７）〕に従って
製造することができる。

【００６９】（製造法２）

【００７０】

【化２４】

【００７１】（式中、Ａ，Ｙ，Ｒ¹，ｍ及びｎは、前記
と同じ意味を表し、Ｂ’は置換基としてヒドロキシ基及
びアミノ基を有さない前記ヘテロ環Ｂを，Ｒ²'，Ｒ³'
は、ヒドロキシ基及びアミノ基ではないＲ² ，Ｒ³ をそ
れぞれ表す。）

【００７２】本発明化合物のうち、Ｒ²及びＲ³がヒド
ロキシ基及びアミノ基ではない化合物は、一般式（II）
で示されるアミンと一般式（ＩＶ）で示される酸クロリ
ド又はスルホニルクロリドとを、不活性有機溶媒中、塩
基存在下に反応させることによっても得ることができ
る。

【００７３】反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒で
あれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯ等を用いることができる。

【００７４】また、用いられる塩基としては、例えば、
トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等のアミ
ン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等を挙げること
ができる。反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好
ましくは、０〜８０℃である。

【００７５】一般式（ＩＶ）で示される酸クロリド又は
スルホニルクロリドは、それぞれ対応するカルボン酸化
合物を、塩化チオニル、五塩化リン等のハロゲン化剤を
用いて、常法に従って製造することができる。

【００７６】（製造法３）前記製造法の中間体である一
般式（III ）で表されるカルボン酸は、以下の方法によ
り製造することができる。

【００７７】i ）Ｒ²＝Ｒ³＝Ｈ，ｍ＝ｎ＝１，Ｙ＝
Ｏ，Ｓ，ＮＲ⁴である化合物の場合

【００７８】

【化２５】

【００７９】（式中、Ｂは、前記と同じ意味を表し、
Ｙ’は、Ｏ，Ｓ又はＮＲ⁴を表し、Ｒ⁴は、前記と同じ
意味を表す。）

【００８０】一般式（ＶＩ）で表されるアルコールを不
活性溶媒中で塩基存在下、ブロモ酢酸メチルと反応させ
ることによって、一般式（ＶII）で表される化合物を得
ることができる。

【００８１】反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒で
あれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等
を用いることができる。

【００８２】また、用いられる塩基としては、水素化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化銀等が
挙げられる。反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、
好ましくは、０〜８０℃である。

【００８３】次いで、得られた一般式（ＶII）で表され
る化合物を塩基の存在下、加水分解することにより、一
般式（III −１）で表されるカルボン酸を得ることがで
きる。

【００８４】反応溶媒としては、水又は水−メタノー
ル、水−エタノール等の含水アルコール溶媒を用いるこ
とができ、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基類を用いることができる。反応は、
０〜１００℃で円滑に進行する。

【００８５】また、一般式（ＶII）の化合物は、以下の
方法によっても製造することができる。

【００８６】

【化２６】

【００８７】（式中、Ｂ' は、前記と同じ意味を表し、
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）

【００８８】即ち、一般式（ＶIII ）で表されるハライ
ドとヒドロキシ酢酸メチルとを、不活性溶媒中、塩基の
存在下に反応させることによって、一般式（ＶII）で表
される化合物を得ることができる。

【００８９】反応に用いることの出来る溶媒としては、
例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサ
ン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＳＯ等を用いることができる。

【００９０】塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等を用いることができる。反応
は、０〜１００℃で円滑に進行する。

【００９１】又、一般式（III −１）で表されるカルボ
ン酸は、文献既知の方法、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５５２９０８−２９１３（１９９０），Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４（８）７５８−７６６（１９７
１）等に記載される方法によって製造することができ
る。

【００９２】本発明において、反応終了後は、通常の後
処理を行うことにより目的物を得ることができる。

【００９３】なお、本発明化合物（１）及び原料化合物
（３）、（５）には、いくつかの光学活性体及び互変異
性体が存在する場合もあるが、これらはすべて本発明の
範囲に含まれる。本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ
及びＭＳ等から決定した。

【００９４】（抗高脂血症薬）本発明化合物は、抗高脂
血症薬として有用である。その投与方法は、前記一般式
（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容されてい
る塩の純粋な形又は類似の有用性を有する薬剤の投与様
式として許容されている任意の様式で行うことができ
る。

【００９５】例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮
又は経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体
の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプ
セル、散薬、液剤、懸濁剤、エアゾル剤等として、好ま
しくは正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与する
ことができる適当な剤形として行うことができる。

【００９６】組成物には、慣用の医薬用担体又は賦形
剤、及び単独の又は活性成分の１種として、前記式
（Ｉ）で表される化合物を含有させるが、さらに他の薬
剤、製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させるこ
ともできる。

【００９７】一般的に、意図された投与様式に応じて、
医薬として許容される組成物は、一般式（Ｉ）で表され
る化合物若しくはその医薬的に許容される塩の１種又は
２種以上を、１〜９９重量％、及び適当な医薬用賦形剤
９９〜１重量％を含有する。

【００９８】該組成物は、好ましくは、式（Ｉ）で表さ
れる化合物若しくはその薬学的に許容される塩の１種又
は２種以上を、５〜７５重量％含有し、残部は適当な医
薬的賦形剤とする。

【００９９】医薬と投与される場合、好ましい投与方法
は経口であり、処置される高脂血症の程度に応じて調製
される簡便な１日投与量基準が用いられる。

【０１００】このような経口投与用の組成物は、一般式
（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬学的に許容され
る塩の１種又は２種以上、及び任意の通常用いられる賦
形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、
ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッ
カリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導
体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、
没食子酸プロピル等を加えて製造することができる。

【０１０１】このような組成物は、液剤、懸濁剤、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤等の
形態で使用される。

【０１０２】又、このような組成物の場合は、例えば、
乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等の希釈剤、例
えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等
の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢
剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロ
リドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等の結合
剤を含有させることができる。

【０１０３】坐剤の場合には、体内で徐々に溶解する担
体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ１０００
（９６％）もしくはＰＥＧ４０００（４％）に、一般式
（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩
０．５〜５０重量％を分散して製剤化することができ
る。

【０１０４】医薬として投与できる液体組成物は、一般
式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬学的に許容さ
れる塩の１種又は２種以上を、０．５〜５０重量％、及
び任意の医薬アジュバントを、水，食塩水，デキストロ
ース水溶液，グリセロール，エタノール等の担体中に、
溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液の形
態とすることによって製造することができる。

【０１０５】また、本発明の医薬組成物には、所望によ
り、少量の補助物質、例えば、湿潤剤，乳化剤，ｐＨ緩
衝剤，抗酸化剤等、例えば、クエン酸、ソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル
化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。

【０１０６】このような剤形の実際の製造方法は、通常
の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａ
ｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ
ｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０等に教示さ
れる方法に従って製造することができる。

【０１０７】一般的に、一般式（Ｉ）で表される化合物
若しくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上
は、個人及び処置される高コレステロール血症によって
特徴づけられる病的状態に依存して変動する治療有効量
で投与される。

【０１０８】通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあ
たり、式（Ｉ）の化合物約０．１４ｍｇ〜約１４．３ｍ
ｇ／日であり、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．７
ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあ
たり約１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇ／日である。例えば、
体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、一般式（Ｉ）で表
される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の用量
範囲は、１日約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、好ましくは、１
日約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、より好ましくは、１日約
１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。

【０１０９】

【実施例】次に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

【０１１０】実施例１〔（４−イミダゾール−１−イル）フェニル）〕−Ｎ−
（３−ピリジルオキシ）酢酸アミド（化合物番号２−４
７）の製造

【０１１１】

【化２７】

【０１１２】３−ヒドロキシピリジン５ｇをＤＭＦ５０
ｍｌ中に溶解し、氷冷下で２．１ｇの水素化ナトリウム
を少量ずつ加えた。すべて加えた後、反応液を室温に自
然に戻し、さらに３０分間攪拌した。その後、再び氷冷
し、ブロモ酢酸メチル８．１ｇを少量ずつ加え、添加終
了後、室温で１５時間攪拌した。反応液を氷冷水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水
で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２
０：３）で精製して、メチル２−（３−ピリジルオキ
シ）アセテートを１．７ｇ得た。

【０１１３】上記で得られたメチル２−（３−ピリジ
ルオキシ）アセテート１．７ｇをにメタノール１０ｍｌ
及び２．５ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ
ｌ中に加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、１．０ｍｏｌ／ｌの塩酸を加えてｐＨを３とし
た。析出した白色結晶を濾取し、得られた結晶を水で洗
浄し、風乾することにより、２−（３−ピリジルオキ
シ）酢酸０．６ｇを得た。

【０１１４】次に、４−（イミダゾール−１−イル）フ
ェニルアミン０．６ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド０．７２ｇ、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール０．５８ｇ及び２−（３−
ピリジルオキシ）酢酸０．６ｇをＤＭＦ１０ｍｌ中に加
え、さらにトリエチルアミン０．６ｇを加えて、室温で
１５時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出結晶を濾取
し、得られた結晶を水及び酢酸エチルで洗浄後、風乾
し、目的化合物である〔４−（イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−Ｎ−（３−ピリジルオキシ）酢酸アミ
ドを０．１４ｇ得た。ｍｐ．１７４℃

【０１１５】実施例２〔４−（イミダゾール−１−イル）フェニル〕−Ｎ−
（２−ピリジルオキシ）酢酸アミド（化合物番号２−４
５）の製造

【０１１６】

【化２８】

【０１１７】２−ヒドロキシピリジン５ｇ及び酸化銀
（Ｉ）２４ｇをＤＭＦ１５０ｍｌ中に加え、攪拌下にブ
ロモ酢酸メチル２０ｇを加え、室温で２時間攪拌した。
反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られ
た残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝
１００：１）で精製して、メチル２−（２−ピリジルオ
キシ）アセテートを１ｇ得た。

【０１１８】次いで、このものを実施例１と同様の方法
により加水分解し、２−（２−ピリジルオキシ）酢酸を
０．６ｇ得た。さらに、得られた２−（２−ピリジルオ
キシ）酢酸を実施例１と同様にして、４−（イミダゾー
ル−１−イル）フェニルアミンと脱水縮合させることに
より、〔４−（イミダゾール−１−イル）フェニル〕−
Ｎ−（２−ピリジルオキシ）酢酸アミドを０．１ｇ得
た。ｍｐ．１１０℃

【０１１９】参考例１５−（４−ニトロフェニル）ピラゾールの製造

【０１２０】

【化２９】

【０１２１】４−ニトロアセトフェノン１５ｇとＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール５４ｇの混
合物を１時間還流した。反応液を冷却後、析出した結晶
を濾取した（得量１３．５ｇ）。得られた結晶を、ヒド
ラジン水和物４．６２ｇのエタノール１５０ｍｌ溶液中
に加え、ｐ−トルエンスルホン酸水和物０．１５ｇを添
加して１時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去
し、エーテルを加えて、結晶化させることにより、目的
物１０．１ｇを得た。

【０１２２】参考例２５−（４−アミノフェニル）ピラゾールの製造

【０１２３】

【化３０】

【０１２４】エタノール１００ｍｌに、５−（４−ニト
ロフェニル）ピラゾール１０．１ｇ及び塩化第一スズ水
和物３５．７ｇを加えた。そこへ、濃塩酸２５．５ｍｌ
を滴下し、滴下終了後、さらに３時間還流した。溶媒を
減圧留去し、水及び２０％水酸化ナトリウム水溶液を加
えて強アルカリ性とし、クロロホルム抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、溶媒を減圧留去して、目的物８．１ｇを得た。

【０１２５】上記実施例を含め、本発明化合物の代表例
を第１表及び第２表に示した。なお、各表において、Ａ
及びＢの具体的なヘテロ環基を記号で示した。記号の意
味は次の通りである。

【０１２６】

【化３１】

【０１２７】

【化３２】

【０１２８】

【化３３】

【０１２９】

【化３４】

【０１３０】

【化３５】

【０１３１】

【化３６】

【０１３２】

【化３７】

【０１３３】

【化３８】

【０１３４】

【化３９】

【０１３５】

【化４０】

【０１３６】

【化４１】

【０１３７】

【化４２】

【０１３８】

【化４３】

【０１３９】

【表１０１】

【０１４０】

【表１０２】

【０１４１】

【表１０３】

【０１４２】

【表１０４】

【０１４３】

【表１０５】

【０１４４】

【表１０６】

【０１４５】

【表１０７】

【０１４６】

【表１０８】

【０１４７】

【表１０９】

【０１４８】

【表１１０】

【０１４９】

【表１１１】

【０１５０】

【表２０１】

【０１５１】

【表２０２】

【０１５２】

【表２０３】

【０１５３】

【表２０４】

【０１５４】

【表２０５】

【０１５５】

【表２０６】

【０１５６】

【表２０７】

【０１５７】

【表２０８】

【０１５８】

【表２０９】

【０１５９】

【表２１０】

【０１６０】次に、本発明化合物の医薬製剤としての実
施例を挙げる。

【０１６１】実施例３経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）化合物番号１−１５０の化合物１０ｍｇ乳糖８１．４コンスターチ２０ヒドロキシプロピルセルロース４カルボキシメチルセルロースカルシウム４ステアリン酸マグネシウム０．６ ────────────────────────── 合計１２０ｍｇ

【０１６２】化合物番号１−１５０（上記表中の番号に
対応、以下にて同じ）化合物の５０ｇ，乳糖４０７ｇ及
びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置
（大川原製作所（株）製）を使用して、均一に混合し
た。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶
液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュ
の篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカル
シウム２０ｇ，ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、
ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．
４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤と
した。この錠剤は、上記組成の錠剤となっている。

【０１６３】

【発明の効果】次に、本発明化合物が優れた薬理活性を
有することを示す。

【０１６４】薬理試験例１コレステロール負荷ハムス
ターの血清脂質に及ぼす影響１％コレステロール及び１０％やし油含有粉末飼料をシ
リアンハムスター（Ｓｔｄ：Ｓｙｒｉａｎ、雄、４週
齢）に３週間自由摂取させた。０．１％塩酸溶液又は１
％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬＨＣＯ−
６０）溶液に各試験化合物を溶解あるいは懸濁し、最終
週に１日１回５日間経口投与した。また、対照群に対し
ては上記溶媒を経口投与した。

【０１６５】次に、最終投与２〜４時間後に、ペントバ
ルビタール麻酔下腹部大静脈より採血し、血清を分離し
た。次いで、測定キットを用いた自動生化学測定装置で
血清総コレステロール値及び血清トリグリセライド値を
測定し、各群の測定値から下式に従い、血清脂質低下率
を算出した。

【０１６６】

【数１】

【０１６７】その結果を第３表に示した。

【０１６８】

【表３０１】

【０１６９】

【表３０２】

【０１７０】

【表３０３】

【０１７１】薬理試験例２反復経口投与毒性化合物番号１−１５０の化合物を１％ポリエチレン硬化
ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬＨＣＯ−６０）溶液に懸濁
し、１群６匹のラット（雄性ＳＤ系）に、１日量１００
ｍｇ／ｋｇの割合で７日間経口投与した。その結果、死
亡及びその他の毒性症状は、何ら観察されなかった。

【０１７２】以上説明したように、本発明化合物は、血
中脂質低下作用、特に、血中トリグリセライド濃度及び
コレステロール濃度を同程度に低下させる作用を有し、
高脂血症，動脈硬化症，心筋梗塞，脳梗塞等の治療薬と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 31/4439 31/4439 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/497 31/497 31/498 31/498 31/501 31/501 31/506 31/506 31/519 31/519 31/522 31/522 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ 231/20 231/20 Ｚ 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12 471/04 １０４ 471/04 １０４Ａ 473/04 473/04 491/048 491/048 491/052 491/052 (72)発明者伊藤國人神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式会社小田原研究所内 (72)発明者梅田信広神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式会社小田原研究所内Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC22 CC25 CC28 CC34 CC54 CC75 CC76 CC79 CC81 CC82 CC92 CC94 CC97 DD04 DD06 DD12 DD14 DD15 DD22 DD25 EE01 4C065 AA03 CC01 DD01 EE02 HH03 JJ01 JJ03 KK02 LL01 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC36 BC38 BC41 BC42 BC52 BC74 CB05 CB07 CB22 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZC33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ａは、置換基を有していてもよいイミダゾリル
基又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。
Ｒ¹は、水素原子，Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_1-6ハロアル
キル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を表
す。Ｒ²，Ｒ³は、それぞれ独立して、水素原子，ヒド
ロキシ基，ハロゲン原子，Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_1-6ア
ルコキシ基，Ｃ_1-6ハロアルキル基又は置換基を有して
いてもよいフェニル基を表す。ｍは、０又は１−４の整
数を表す。また、ｍが２以上の整数を表すとき、−Ｃ
（Ｒ²)（Ｒ³)−は、同一でも相異なっていてもよい。Ｘ
は、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ₂を表す。Ｙは、ＣＨ₂，−Ｃ
ｒ¹＝Ｃｒ²−，Ｏ，Ｓ，Ｃ（＝Ｏ），ＳＯ₂，ＯＣＨ
₂又はＮＲ⁴（ここで、ｒ¹，ｒ²及びＲ⁴は、それぞ
れ独立して、水素原子，Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_1-6ハロ
アルキル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を
表す。）を表す。ｎは、０又は１を表す。Ｂは、置換基
を有していてもよいＮ，ＯもしくはＳ原子を１〜４個含
む飽和又は不飽和のヘテロ環基を表す。）で表されるフ
ェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】一般式（II）【化２】（式中、Ａ及びＲ¹は、前記と同じ意味を表す。）で表
される化合物と、一般式（III ）【化３】（式中、Ｂ，Ｙ，Ｒ²，Ｒ³，ｍ及びｎは、前記と同じ
意味を表す。）で表される化合物とを脱水縮合させるこ
とを特徴とする、一般式（Ｉ）【化４】（式中、Ａ，Ｂ，Ｙ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，ｍ及びｎは、
前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造法。
【請求項３】前記一般式（II）で表される化合物と、一
般式（IV) 【化５】（式中、Ｂ’は、ヒドロキシ基及びアミノ基ではない置
換基を有していてもよいＮ，ＯもしくはＳ原子を１〜４
個含む飽和又は不飽和のヘテロ環基を表し、Ｒ^2'及びＲ
^3'は、ヒドロキシ基ではない前記Ｒ²及びＲ³をそれぞ
れ表し、Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは、前記と同じ意味を表
す。）で表される化合物とを反応させることを特徴とす
る、一般式（Ｉ−１）【化６】で表される化合物の製造法。
【請求項４】前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はそ
の薬学的に許容される塩の１種もしくは２種以上を有効
成分として含有することを特徴とする抗高脂血症薬。