JP2000281676A

JP2000281676A - Ａｍｐａ拮抗化合物の新規製造法

Info

Publication number: JP2000281676A
Application number: JP2000013653A
Authority: JP
Inventors: Yasumasa Hayashi; 泰正林; Shinya Yoshida; 信也吉田; Tomoaki Osaki; 朝晟大崎
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-01-25
Filing date: 2000-01-24
Publication date: 2000-10-10

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】ＡＭＰＡ拮抗作用を有する化合物の、新規な改
良製法を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）［式中、Ａは低級アルキレン、ＲはＯＨ、低級アルキル
−Ｏ−など、Ｘは炭素原子又は窒素原子を示す］で示さ
れるテトラヒドロキノキサリン誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，ＡＭＰＡ拮抗剤と
して有用な下記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロキ
ノキサリン誘導体の新規製造法に関する。

【化４】一般式（Ｉ）（式中の記号は、以下の意味を示す。Ａ：低級アルキレンＲ：ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルでモノ又
はジ置換されていてもよいアミノ基Ｘ：炭素原子又は窒素原子）

【０００２】

【従来の技術】一般式（Ｉ）で示される本発明の目的化
合物は、医薬品又は医薬品中間体として有用である。一
般式（Ｉ）で示される化合物は、WO96/10023に開示され
ている。特に［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸（以下、目的
化合物（Ｉａ）という。）は、強力なＡＭＰＡ受容体拮
抗作用を有し、脳血管障害急性期の諸症状の治療剤とし
て有用である。WO96/10023には、目的化合物（Ｉａ）の
塩酸塩及びフリー体の水和物の製造方法が開示されてい
る。該化合物は注射剤として用いられるが、投与の際の
液性により、注射剤等の有効成分とする場合はフリー体
の方が好ましい。フリー体の製造方法は上記特許公報に
実施例として以下のように開示されている。

【０００３】

【化５】

【０００４】即ち、フリー体の目的化合物（Ｉａ）は、
上記の工程により製造された。まず、［２，３−ジオキ
ソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸エ
チル（化合物（ＩＩａ））を発煙硝酸中でニトロ化後、
水酸化ナトリウム水溶液で中和して［２，３−ジオキソ
−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イ
ル］酢酸エチル（化合物（ＩＩＩａ））を得る。この
時、ニトロ化反応でニトロ基の位置異性体である［２，
３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサ
リン−１−イル］酢酸エチル（５−ニトロ異性体）が副
生するが、このものは中和の際にｐＨを段階的に区切
り、濾別することで除去される。次いで、化合物（ＩＩ
Ｉａ）を水酸化ナトリウム水溶液によりエステルを加水
分解後、塩酸で中和して目的化合物（Ｉａ）の粗結晶を
得、次いで希塩酸で再結晶して目的化合物（Ｉａ）の塩
酸塩とした後、水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、塩酸
で中和することにより製造される。

【０００５】また、本発明の目的化合物（Ｉａ）の大量
合成法として上記公知方法の改良方法を実施していた。
この方法によれば、［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノキサリン−１−イル］酢酸エチル（化合物（Ｉ
Ｉａ））を発煙硝酸中でニトロ化後、水酸化ナトリウム
水溶液で中和して［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸エチル
（化合物（ＩＩＩａ））、及び［２，３−ジオキソ−７
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イ
ル］酢酸エチル（５−ニトロ異性体）の混合物を得る
（６−ニトロ体：５−ニトロ体＝３：１）。次いで、上
記混合物を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解後、塩酸
で中和して目的化合物（Ｉａ）の粗結晶を得る。この
時、前段階反応で副生した５−ニトロ異性体も同様に加
水分解され、目的化合物（Ｉａ）に対応する５−ニトロ
異性体を与えるが、中和の際にｐＨを段階的に区切り、
濾別することで除去される。得られた目的化合物（Ｉ
ａ）の粗結晶を希塩酸で再結晶し、目的化合物（Ｉａ）
の塩酸塩とした後、水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、
塩酸で中和することにより合成される。本製法で得られ
る目的化合物（Ｉａ）は、無水物又は水和物である。上
記の製造法において、［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸
（目的化合物（Ｉａ））を工業的に製造する際の課題
は、（１）大量の発煙硝酸を使用することにより、ニト
ロ化反応が暴走する可能性があり危険性が高いこと、
（２）大量の発煙硝酸の取り扱いが困難なこと、（３）
ニトロ化反応で副生するニトロ基の位置異性体の除去
が、ｐＨの段階的調整による濾別工程が必要であり作業
的に非効率なこと、（４）目的化合物（Ｉａ）がアルカ
リ状態で不安定なため、アルカリ条件下でのエステルの
加水分解は、目的化合物（Ｉａ）の分解を引き起こして
しまうこと、であり、これらの改善が求められていた。
従来の製造方法よりも、安全で、効率的な一般式（Ｉ）
で示される化合物の製造方法の確立が求められていた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上記欠点を克服すべく
鋭意検討した結果、本発明者らは以下に示す新規な製造
法を完成させた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、１）下記一般式（ＩＩ）

【化６】（式中のＡ、Ｒ、及びＸはは、前記の意味を示す。）で
示される化合物を、硫酸溶液中、硝酸でニトロ化し、反
応液を水に分散し、２）１）で得られた反応物ａを硫酸中で加水分解した
後、冷却し、３）２）で得られた反応物ｂを水に懸濁させ、過剰のア
ルカリに溶解させた後、酸で中和し、次いで、所望に応
じて低級アルコール又は低級アルキルでモノ又はジ置換
されていてもよいアミンと反応させることからなる式
（Ｉ）

【化７】で示されるテトラヒドロキノキサリン誘導体の製造方法
である。また、本発明は下記一般式（Ｉ）の硫酸塩の合
成中間体としての使用に関する。

【化８】（式中のＡ、Ｒ、及びＸはは、前記の意味を示す。）

【０００８】一般式（Ｉ）で示される化合物の製造法に
ついて更に説明すると、次の通りである。本明細書の一
般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる用
語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意
味する。「低級アルキル」は直鎖状または分枝状の炭素
数１〜６の低級アルキルを意味し，好ましくは炭素数１
〜４の低級アルキルである。「硫酸塩」とは、一般式
（Ｉ）で示される化合物の硫酸付加化合物を意味し、無
水物であっても、結晶水を含んでいてもよい。好ましく
は、［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノキサリン−１−イル］酢酸エチルの硫酸塩、又は
［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノキサリン−１−イル］酢酸の硫酸塩である。

【０００９】本発明の製造方法を詳細に説明する。工程
１においてニトロ化は化合物（ＩＩ）に対して２〜４倍
容量の硫酸中、対応量の硝酸でニトロ化を行う。ニトロ
化試薬としては、硝酸の他に硝酸塩などが考えられ、尿
素を添加しても良い。ニトロ化反応の反応温度は特に限
定はないが、好ましくは−１０℃〜１０℃であり、通常
２〜４時間で反応は終了する。上記反応液は生成物に対
して１５〜２５倍容量の冷水に分散させ、０〜１０℃で
２〜４８時間撹拌するのが好ましい。得られた反応物ａ
は、濾取し、次の工程で用いる。工程２において、加水
分解は生成物の５〜１５倍容量の０．５〜３mol/L硫酸
中で行う。反応に用いられる硫酸の濃度は、好ましくは
０．５〜１mol/Lである。反応温度は特に限定はない
が、好ましくは５０℃から使用する溶媒の沸点温度まで
の間である。反応時間は通常３〜５時間で終了する。反
応液の冷却温度は好ましくは０〜１０℃であり、２〜４
８時間撹拌するのが好ましい。また、反応液中に活性炭
を加えても良い。得られた反応物ｂは、濾取し、次の工
程で用いる。

【００１０】工程３において、アルカリは、水酸化ナト
リウム水溶液や、水酸化カリウム水溶液などが挙げら
れ、好ましくは２０％水酸化ナトリウム水溶液である。
過剰のアルカリで溶解させるとは、上記アルカリを加え
ｐＨ８．０−８．８の範囲にすることが好ましい。この
とき、不溶物が生じることがあるので、これを濾取す
る。濾液に酸を加えてｐＨを調節することにより目的化
合物の結晶が析出する。酸としては、塩酸、硫酸等の酸
が用いられ、好ましくは１mol/L〜３８％塩酸である。
酸で中和した後、ｐＨ３〜５に調整し、１０〜２０℃で
攪拌することにより、純度の高い目的化合物（Ｉ）の無
水物又は水和物を得ることができる。

【００１１】反応物ａは次式

【化９】で示される化合物と１０％以下の５−ニトロ異性体との
混合物である。反応物ｂは次式

【化１０】で示される化合物と１％以下の５−ニトロ異性体との混
合物である。

【００１２】上記に示した化合物は、水和物を形成して
いてもよい。Ｒが低級アルコキシ基である化合物は、本
改良製法中の対応するエステル化合物の硫酸塩を水酸化
ナトリウム水溶液などの塩基により脱硫酸塩化させる
か、又は対応するカルボキシ化合物を常法のエステル化
反応させ得られる。カルボキシ化合物のエステル化反応
としては、例えば、カルボキシ化合物を塩化チオニルに
より酸塩化物とし、これに対応するアルコールを加える
方法、又は、カルボキシ化合物と対応するアルコールの
混合物を酸触媒を用いて加熱する方法により得ることが
できる。Ｒがアミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基である化合物は、対応するカルボキシ化合物を
常法のアミド化反応させ得られる。カルボキシ化合物の
アミド化反応としては、例えば、カルボキシ化合物を塩
化チオニルにより酸塩化物とし、これに対応するアミ
ン、又はアンモニアを加える方法により得ることができ
る。また、対応するエステル化合物と対応するアミン、
又はアンモニアとのエステル−アミド交換反応によって
得られる。

【００１３】本改良製法は目的化合物（Ｉ）を簡便かつ
効率的に製造し、提供することができる。本発明の製造
法を用いることにより［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸
（目的化合物（Ｉａ））を効率よく得ることが可能であ
る。以下に、本発明化合物（Ｉａ）を用いた製法につい
て説明する。

【化１１】工程１：［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキ
サリン−１−イル］酢酸エチル（化合物（ＩＩａ））を
硫酸中、硝酸でニトロ化後、反応液を冷水にあけ、冷却
下撹拌すると、［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸エチルの硫
酸塩（化合物（ＩＩＩｂ）を得る。この時、従来法と同
様、ニトロ基の位置異性体である［２，３−ジオキソ−
７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イ
ル］酢酸エチル（５−ニトロ異性体）が副生するが（６
−ニトロ体：５−ニトロ体＝１．８：１）、結晶化にお
いて化合物（ＩＩＩｂ）結晶が選択的に晶出し、５−ニ
トロ異性体は３％程度（ＨＰＬＣ）まで減少する。工程２：次いで、化合物（ＩＩＩｂ）を硫酸中でエステ
ルを加水分解後、反応液を冷却下撹拌し、［２，３−ジ
オキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−
ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−
１−イル］酢酸の硫酸塩（目的化合物（Ｉｂ））を得
る。この時、前段階のニトロ化反応で副生した５−ニト
ロ異性体も加水分解されるが、目的化合物（Ｉｂ）の結
晶化により０．５％以下まで減ずることができる。工程３：次いで、目的化合物（Ｉｂ）を水に懸濁させ、
これに水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８．０〜
８．８の範囲に調整して溶解させた後、塩酸で中和する
ことにより、目的化合物（Ｉａ）の無水物又は水和物を
得ることができる。

【００１４】本発明化合物（Ｉ）は，アミド結合に基づ
く幾何異性体或いは互変異性体が存在する。置換基の種
類によっては，１個乃至複数個の不斉炭素原子を有する
場合もあり，これに基づく（Ｒ）体，（Ｓ）体等の光学
異性体，ラセミ体，ジアステレオマー等が存在する。本
発明は，これらの異性体の分離されたものあるいは混合
物を全て包含する。本発明化合物は塩を形成する。具体
的には，無機酸若しくは有機酸との酸付加塩，あるいは
無機若しくは有機塩基との塩であり，製薬学的に許容し
うる塩が好ましい。これらの塩としては，具体的には塩
酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸若しくは燐
酸等の鉱酸，またはギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ
酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳
酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，
エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸若しくは，トル
エンスルホン酸等の有機酸，又はアスパラギン酸若しく
はグルタミン酸などの酸性アミノ酸との付加塩，ナトリ
ウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニ
ウム，リチウムなど無機塩基，メチルアミン，エチルア
ミン，エタノールアミンなどの有機塩基，リジン，オル
ニチンなどの塩基性アミノ酸との塩等を挙げることが出
来る。更に４級アンモニウム塩であることもできる。４
級アンモニウム塩は，具体的には低級アルキルハライ
ド，低級アルキルトリフラート，低級アルキルトシラー
トまたはベンジルハライド等であり，好ましくはメチル
ヨージドまたはベンジルクロリド等である。更に，本発
明化合物は水和物，エタノール等との溶媒和物や結晶多
形を形成することができる。

【００１５】このようにして製造された本発明化合物
は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは
結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化
合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反
応に付すことにより製造することもできる。単離、精製
は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等
通常の化学操作を適用して行われる。各種の異性体は，
適当な原料化合物を選択することにより，あるいは異性
体間の物理的性質の差を利用して分離することができ
る。例えば，光学異性体は適当な原料を選択することに
より，あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば，
一般的な光学活性な塩基とのジアステレオマー塩に導
き，光学分割する方法等）により，立体科学的に純粋な
異性体に導くことができる。

【００１６】

【実施例】以下に実施例を掲記し，本発明を更に詳細に
説明する。本発明は，これらの実施例に何ら制限される
ものではない。なお，実施例に示す化合物（ＩＩ）の製
造原料を参考例として説明する。参考例１Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ニ
トロフェニル］グリシンエチルエステルＮ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）グリシンエ
チルエステル１９．２ｇ（７９．３４ｍｍｏｌ）、イミ
ダゾール１９ｇ、ＤＭＳＯ１５ｍｌの混合物を６３〜７
１℃で２８．５時間撹拌した。この反応液に水８０ｍｌ
を加え、析出した結晶を濾取し、この結晶を水９０ｍ
ｌ、エタノール１１０ｍｌで洗浄し、乾燥し、黄色結晶
１６．７３ｇ（収率７２．７％）を得た。融点：１９１℃ 質量分析値（Ｍ／Ｚ）：２９１（Ｍ⁺＋１）核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆、ＴＭＳ内部標準） δ:1.24(3H,t)、4.20(2H,q)、4.41(2H,d)、7.09(1H,d
d)、7.14(1H,d)、7.16(1H,s)、7.93(1H,s)、8.22(1H,
d)、8.47(1H,s)、8.54(1H,t)

【００１７】実施例１）［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノキサリン−１−イル］酢酸エチルの硫酸塩（化
合物（ＩＩＩｂ））［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−
１−イル］酢酸エチル（化合物（ＩＩａ））３０．０ｇ
（９５．４５ｍｍｏｌ）、濃硫酸９０ｍｌの混合物に７
０％硝酸９．４５ｇ（１０４．９９ｍｍｏｌ）を０℃以
下で加え、０℃で２．５時間撹拌した。反応液を２０℃
以下で冷水６００ｍｌに注ぎ、０℃で１２．５時間撹拌
した。析出した結晶を濾取し、冷水４５ｍｌで洗浄し、
乾燥し、黄色結晶２７．５９ｇ（収率６４．０％、純度
約９６％、５−ニトロ異性体約３％（ＨＰＬＣ））の標
記化合物を得た。融点：２０４−２０６℃ 質量分析値（Ｍ／Ｚ）：３６０（Ｍ⁺＋１）元素分析（C₁₅H₁₃N₅O₆・0.7H₂SO₄・1.3H₂Oとして） C(%) H(%) N(%) S(%) 計算値 39.91 3.80 15.52 4.97 実験値 39.64 3.61 15.86 5.00 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆、ＴＭＳ内部標準） δ:1.21(3H,t)、4.17(2H,q)、4.98(2H,s)、7.73(1H,s)、7.90(1H,s)、7 .97(1H,s)、8.13(1H,s)、9.10(1H,s)、12.68(1H,s)

【００１８】２）［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸の硫酸
塩（目的化合物（Ｉｂ））［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノキサリン−１−イル］酢酸エチルの硫酸塩（化合物
（ＩＩＩｂ））３０．０ｇ（６６．４６ｍｍｏｌ）、水
４３２ｍｌ、濃硫酸３３．６５ｇの混合物を常圧下、１
０１〜１０２℃に加熱撹拌し、３．５時間かけて溶媒を
約１５０ｍｌ留去させた。反応液に活性炭１．５ｇを加
え、７５〜８０℃で１．５時間撹拌した後、活性炭を濾
別し、濾液を冷却して２．５℃で１０．５時間撹拌し、
析出した結晶を濾取し、冷水４５ｍｌで洗浄、乾燥し、
黄色結晶２５．２９ｇ（収率８７．１％、純度９９．６
％（ＨＰＬＣ））の標記化合物を得た。融点：２８０−２８２℃ 質量分析値（Ｍ／Ｚ）：３３２（Ｍ⁺＋１）元素分析（C₁₃H₉N₅O₆・0.8H₂SO₄・1.5H₂Oとして） C(%) H(%) N(%) S(%) 計算値 35.75 3.14 16.04 5.87 実験値 35.53 3.04 16.30 5.84 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆、ＴＭＳ内部標準） δ:4.88(2H,s)、7.76(1H,s)、7.92(1H,s)、7.99(1H,s)、8.14(1H,s)、9 .17(1H,s)、12.68(1H,s)

【００１９】３）［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］酢酸（目的
化合物（Ｉａ））［２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノキサリン−１−イル］酢酸の硫酸塩（目的化合物（Ｉ
ｂ））６０．０ｇ（１３７．３９ｍｍｏｌ）、水５４０
ｍｌの混合物に、２０％水酸化ナトリウム溶液９７．８
ｇを１５℃以下で少しずつ加えて、ｐＨを８．３に調整
し、不溶物を濾別し、この不溶物を水６０ｍｌで洗浄し
た。洗浄液を濾液に混合した後、３８％塩酸２２．７
ｇ、１mol/L塩酸１８ｍｌを１〜２℃で少しずつ加え、
ｐＨ３．８に調整した後、１５℃で１４時間撹拌し、析
出した結晶を濾取し、水２７０ｍｌで洗浄し、乾燥し、
黄色結晶４６．４８ｇ（収率９６．９％）の標記化合物
を得た。融点：３００℃以上（分解）質量分析値（Ｍ／Ｚ）：３３２（Ｍ⁺＋１）元素分析（C₁₃H₉N₅O₆・H₂Oとして） C(%) H(%) N(%) 計算値 44.71 3.17 20.05 実験値 44.66 3.05 20.00 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆、ＴＭＳ内部標準） δ：4.95(2H,s)、7.10(1H,s)、7.39(1H,s)、7.72(1H,s)、7.87(1H,s)、 8.00(1H,s)、12.57(1H,s)

【００２０】

【発明の効果】本発明の目的化合物（Ｉ）は、ＡＭＰＡ
受容体拮抗剤として有用であることは前記のとおりであ
る。本発明の改良製法は、有用な本発明の目的化合物
（Ｉ）を上記詳細な工程の説明で記載しているとおりの
工程により製造するものであって、かつ目的化合物
（Ｉ）の硫酸塩を本工程の中間体として使用するもので
ある。該中間体は、ニトロ基の位置異性体の水溶性が、
目的とする化合物の水溶性とは大きく異なることを利用
することにより、位置異性体の除去のために煩雑な作業
を短縮することができ、目的化合物（Ｉ）の硫酸塩を中
間体として使用することは、非常に有益である。本発明
の製造法を採用することにより、以下のような課題の解
決が可能となる。（１）大量の発煙硝酸を使用しないことにより、危険
性、及び取り扱いの困難さが回避される。（２）ニトロ化反応で副生するニトロ基の位置異性体除
去のためのｐＨの段階的調整による濾別といった特別な
操作を要さず、目的の化合物の硫酸塩を効率よく得るこ
とができる。（３）従来、不安定なアルカリ条件下で加水分解を行っ
ていたのを酸性条件で行うことにより純度の高い目的化
合物を収率よく得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１）下記一般式（ＩＩ）【化１】（式中の記号は、以下の意味を示す。Ａ：低級アルキレンＲ：ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルでモノ又
はジ置換されていてもよいアミノ基Ｘ：炭素原子又は窒素原子）で示される化合物を、硫酸溶液中、硝酸でニトロ化し、
反応液を水に分散し、２）１）で得られた反応物ａを硫酸中で加水分解した
後、冷却し、３）２）で得られた反応物ｂを水に懸濁させ、過剰のア
ルカリに溶解させた後、酸で中和し、次いで、所望に応
じて低級アルコール又は低級アルキルでモノ又はジ置換
されていてもよいアミンと反応させることからなる式
（Ｉ）【化２】で示されるテトラヒドロキノキサリン誘導体の製造方
法。
【請求項２】下記一般式（Ｉ）の硫酸塩の合成中間体と
しての使用。【化３】（式中の記号は、以下の意味を示す。Ａ：低級アルキレンＲ：ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルでモノ又
はジ置換されていてもよいアミノ基Ｘ：炭素原子又は窒素原子）