JP2000287697A - Ｎｐｙ受容体親和性を有するラクトン誘導体 - Google Patents

Ｎｐｙ受容体親和性を有するラクトン誘導体

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JP2000287697A
JP2000287697A JP28375499A JP28375499A JP2000287697A JP 2000287697 A JP2000287697 A JP 2000287697A JP 28375499 A JP28375499 A JP 28375499A JP 28375499 A JP28375499 A JP 28375499A JP 2000287697 A JP2000287697 A JP 2000287697A
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Koji Hanazaki
浩二 花崎
Toshiyuki Kamigaichi
俊行 上垣内
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】抗肥満薬等として期待されるＮＰＹ受容体親和
性化合物を提供する。 【解決手段】 【化１】 （式中、Ｘはヒドロキシ等；Ｙはヒドロキシ等またはＸ
およびＹは一緒になって−Ｏ−−Ｓ−、−ＮＲ−（Ｒは
水素または置換されていてもよい低級アルキル）、もし
くは−ＣＨ2−を形成してもよく；Ｒ1は水素等；Ｒ2は
水素等；Ｒ3は水素またはハロゲン；Ｒ4は水素またはハ
ロゲン；Ｒ5は水素等；Ｒ6はヒドロキシ、またはＲ5お
よびＲ6は一緒になって＝Ｏ等を形成してもよく；Ｒ7は
水素またはヒドロキシ；Ｒ8は水素、ヒドロキシ等、ま
たはＲ7およびＲ8は一緒になって単結合を形成してもよ
く；Ｒ9は水素、またはＲ8およびＲ9は一緒になって単
結合を形成してもよく；Ｒ10は水素またはヒドロキシ；
Ｒ11は水素もしくはヒドロキシ、またはＲ10およびＲ11
は一緒になって単結合または−Ｏ−を形成し；Ｒ12は低
級アルキル）で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ラクトン誘導体に
関する。本化合物は、ニューロペプチドＹ（以下ＮＰＹ
と略す）受容体に対して親和性を有するので、ＮＰＹ受
容体が介在する種々の疾患の予防または治療薬として有
用である。
【０００２】
【従来の技術】ＮＰＹは３６個のアミノ酸残基からなる
ぺプチドで、１９８２年にブタの脳から分離された。Ｎ
ＰＹは、ヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に
広く分布している。これまでの研究報告から、ＮＰＹは
中枢神経系においては、摂食促進作用、抗痙攣作用、学
習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有してい
ることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー
型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経疾患に深く関与し
ている可能性もある。また末梢組織においては、ＮＰＹ
は血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすので、循環
器系障害（例：高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等）
にも関与している。さらには、肥満症、糖尿病、ホルモ
ン異常等の代謝性疾患にも関与していることが示唆され
ている[Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15,
153 (1994)等]。よって、ＮＰＹ受容体に親和性を有す
る化合物は、ＮＰＹの作用発現を増強または阻止するこ
とにより、上記のようなＮＰＹ受容体が介在する種々の
疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。詳
細には、ＮＰＹ受容体のサブタイプとしてはこれまで
に、Ｙ−1、Ｙ−２、Ｙ−３、Ｙ−４、Ｙ−５およびＹ
−６の６種が発見されている[Trends in Pharmacologic
al Sciences, Vol.18, 372 (1997)]。このうち特に、Ｙ
−１受容体とＹ−５受容体は少なくとも摂食機能に関与
していることが示唆されており、これらのアンタゴニス
トは抗肥満薬になることが示唆されている[Peptides Vo
l.18, 445 (1997)]。ＮＰＹ Ｙ１受容体アンタゴニスト
を開示した文献としては、例えば、WO98/3492、WO96/14
307、WO98/33791、USP 5,668,151、USP 5,776,931、EP
759441、WO98/35941、特開平9-157253号等が知られてお
り、またＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストを開示した
文献としては、例えば、WO97/19682、WO98/35944、WO98
/18481、WO98/40356、WO97/46250等が知られているが、
これらの文献にはラクトン系化合物は記載されておら
ず、本発明を示唆するものではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記のようにＮＰＹ受
容体に対して親和性を有する種々の化合物が報告されて
いるが未だ医薬として実用化されたものはなく、新規な
ＮＰＹ受容体親和性薬の開発が要望されていた。特に抗
肥満薬の開発を指向した場合には、ＮＰＹ Ｙ１および
／またはＮＰＹ Ｙ５受容体のアンタゴニストが求めら
れていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意検討した
結果、ある種の糸状菌の培養液中に、少なくともＮＰＹ
Ｙ５受容体に対して親和性を有する化合物が存在する
ことを発見し、その化合物を単離した。さらにその誘導
体を合成することにより、以下に示す本発明を完成し
た。 （１）式（Ｉ）：
【化２】 （式中、Ｘはヒドロキシまたは置換されていてもよい低
級アルコキシ；Ｙはヒドロキシ、置換されていてもよい
低級アルコキシ、置換されていてもよいアシルオキシま
たはＸおよびＹは一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ
−（Ｒは水素または置換されていてもよい低級アルキ
ル）、もしくは−ＣＨ2−を形成してもよく；Ｒ1は水
素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい
てもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリー
ルカルボニルまたは置換されていてもよいアラルキル；
Ｒ2は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換
されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよ
いアリールカルボニル、または置換されていてもよいア
ラルキル；Ｒ3は水素またはハロゲン；Ｒ4は水素または
ハロゲン；Ｒ5は水素；Ｒ6はヒドロキシ、またはＲ5お
よびＲ6は一緒になって＝Ｏまたは置換されていてもよ
いイミノを形成してもよく；Ｒ7は水素またはヒドロキ
シ；Ｒ8は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、置換
されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい
低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキルチ
オ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換さ
れていてもよいアリールアミノもしくは置換されていて
もよいアリールチオ、またはＲ7およびＲ8は一緒になっ
て単結合を形成してもよく；Ｒ9は水素、またはＲ8およ
びＲ9は一緒になって単結合を形成してもよく；Ｒ10は
水素またはヒドロキシ；Ｒ11は水素もしくはヒドロキ
シ、またはＲ10およびＲ11は一緒になって単結合または
−Ｏ−を形成してもよい；Ｒ12は低級アルキル。）で示
される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら
の水和物。
【０００５】（２）ＸおよびＹが一緒になって−Ｏ−を
形成する、上記（１）記載の化合物。 （３）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が共に水素である、上記
（１）記載の化合物。 （４）Ｒ5およびＲ6が一緒になって＝Ｏを形成する、上
記（１）記載の化合物。 （５）Ｒ7が水素もしくはヒドロキシ、Ｒ8が水素、ヒド
ロキシ、アミノ、ハロゲン、低級アルキル、もしくは低
級アルコキシ、またはＲ7およびＲ8が一緒になって単結
合を形成する、上記（１）記載の化合物。 （６）Ｒ9が水素である、上記（１）記載の化合物。 （７）Ｒ10およびＲ11が共に水素であるかまたは一緒に
なって単結合を形成する、上記（１）記載の化合物。 （８）Ｒ12がメチルである、上記（１）記載の化合物。 （９）ＸおよびＹが一緒になって−Ｏ−を形成し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が共に水素；Ｒ5およびＲ6が一
緒になって＝Ｏを形成し；Ｒ7およびＲ8が一緒になって
単結合を形成し；Ｒ9が水素；Ｒ10およびＲ11が共に水
素であるかまたは一緒になって単結合を形成し；Ｒ12が
メチルである、上記（１）記載の化合物。 （１０）ＸおよびＹが一緒になって−Ｏ−を形成し；Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が共に水素；Ｒ5およびＲ6が一緒
になって＝Ｏを形成し；Ｒ7が水素；Ｒ8がヒドロキシ；
Ｒ9が水素；Ｒ10およびＲ11が一緒になって単結合を形
成し；Ｒ12がメチルである、上記（１）記載の化合物。 （１１）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合
物を含有する、医薬組成物。 （１２）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合
物を含有する、ニューロペプチドＹ受容体が介在する疾
患の予防または治療薬。 （１３）ニューロペプチドＹ受容体が、ニューロペプチ
ドＹ−Ｙ５受容体である、上記（１２）記載の予防また
は治療薬。 （１４）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合
物を含有する、ニューロペプチドＹ−Ｙ５受容体のアン
タゴニスト。 （１５）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合
物を含有する、抗肥満薬。 （１６）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合
物を生産し得る、Memnoniella属に属する微生物。 （１７）上記（９）または（１０）記載の化合物を生産
し得る、上記（１６）記載の微生物。 （１８）Memnoniella subsimplex である、上記（１
６）記載の微生物。 （１９）上記（１６）〜（１８）のいずれかに記載の微
生物を培養し、得られた培養液から産生された化合物を
分離、精製し、その後所望により化学修飾する工程を包
含する、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合
物の製造方法。
【０００６】本明細書中で用いる用語を以下に説明す
る。各用語は特に断りのない限り、単独または他の用語
との併用のいずれの場合も共通の意味を有するものとす
る。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを包含する。
低級アルキルは、直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキ
ルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が例示さ
れる。好ましくは、炭素数１〜４のアルキルで、特に好
ましくはメチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等である。低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミ
ノ、アラルキルの各アルキル部分は、上記低級アルキル
と同様である。低級アルケニルは、直鎖又は分枝状のＣ
２〜Ｃ６アルケニルを包含し、ビニル、アリル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、１−ｉ−ブテニル、１−ペンテニ
ル、２−ｉ−ペンテニル、２−ヘキセニル等が例示され
るが、好ましくは、２−ｉ−ペンテニル等である。アリ
ールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、インデ
ニル、フェナンスレニル等を包含するが、好ましくはフ
ェニルである。アリールカルボニル、アラルキル、アリ
ールアミノおよびアリールチオにおける各アリールは、
上記アリールと同様である。アシルは、炭素数１〜１０
の脂肪族アシルまたは芳香族アシルを意味し、低級アル
キルカルボニル、低級アルケノイルカルボニルまたはア
リールカルボニルを包含する。好ましくは、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プ
ロピオロイル、メタクリロイルおよびクロトノイル、シ
クロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等が例示される。
上記各基が置換基を有する場合、該置換基としては例え
ば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シア
ノ、ニトロ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイ
ル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル等が例示され、これらを
任意の位置に１〜４個の範囲内で有する。置換されてい
てもよいイミノの置換基としては、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、アリールスルファモイルアミノ等が例示される。
【０００７】ＸおよびＹは好ましくは、一緒になって-
Ｏ-を形成する。Ｒ1として好ましくは、水素である。Ｒ
2として好ましくは、水素、低級アルキル（例：メチル
等）、置換されていてもよいフェニルカルボニル（置換
基：ハロゲン等）、低級アルケニル（例：２−ｉ−ペン
テニル等）、アラルキル（例：ベンジル等）等である。
Ｒ3またはＲ4として好ましくは、水素、ハロゲン等であ
る。Ｒ5とＲ6は好ましくは、一緒になって＝Ｏまたは置
換されていてもよいイミノ（置換基：ヒドロキシ等）を
形成する。Ｒ7は好ましくは、水素、ヒドロキシである
Ｒ8は好ましくは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲ
ン（例：Ｃｌ）、低級アルキル（例：メチル、ｎ−ブチ
ル等）、低級アルコキシ（例；メトキシ等）、低級アル
キルチオ（例：ｎ-ブチルチオ等）、アリールアミノ
（例：フェニルアミノ等）、アリールチオ（例：フェニ
ルチオ等）等である。またＲ7およびＲ8は好ましくは、
一緒になって単結合を形成するかまたは共に水素であ
る。Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11は、好ましくは水素であ
る。またＲ10およびＲ11は好ましくは、一緒になって単
結合を形成する。Ｒ12としては、メチルが好ましい。本
発明の特に好ましい形態としては、１）ＸおよびＹが一
緒になって−Ｏ−を形成し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が
共に水素；Ｒ5およびＲ6が一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ7およびＲ8が一緒になって単結合を形成し；Ｒ9が水
素；Ｒ10およびＲ11が共に水素であるかまたは一緒にな
って単結合を形成し；Ｒ12がメチルである場合、２）Ｘ
およびＹが一緒になって−Ｏ−を形成し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3およびＲ4が共に水素；Ｒ5およびＲ6が一緒になって＝
Ｏを形成し；Ｒ7が水素；Ｒ8がヒドロキシ；Ｒ9が水
素；Ｒ10およびＲ11が一緒になって単結合を形成し；Ｒ
12がメチルである場合等が例示される。本化合物の製薬
上許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、
酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン
酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチ
ルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基
の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩また
はカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩
等を挙げることができる。本化合物は光学異性体または
そのラセミ体として存在することが可能であり、これら
も本発明に包含される。化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）で示
されるいずれかの化合物を産生し得る微生物の菌株を適
当な培地で培養し、得られた培養液から産生された化合
物を単離し、所望により適宜化学修飾することにより製
造することができる。
【０００８】該菌としては糸状菌が例示される。本発明
者らは、糸状菌(Memnoniella subsimplex RF-10104，茨
城県筑波市東１丁目１番３号、工業技術院生命工学工業
技術研究所に１９９８年１２月１４日寄託，受託番号：
ＦＥＲＭ Ｐ−１７０７９)の培養液中に、ＮＰＹ受容
体に対して親和性を有する成分が存在することを発見し
た。さらにその培養液から、後記実施例１に示す２個の
化合物（ｙ５−０２−Ｂおよびｙ５−０２−Ｃ）を単離
した。ｙ５−０２−Ｂの化学構造はＩＲ,ＭＳ,ＮＭＲ等
各種スペクトルデータの解析およびＸ線結晶解析から決
定した。ｙ５−０２−Ｃについては、ｙ５−０２−Ｂと
の比較からその化学構造を決定した。その結果、いずれ
も新規なマクロライド系化合物であることが判明した。
さらに本発明者らは、これらの天然物を周知の反応で適
宜化学修飾（例：酸化、還元、保護、脱保護、脱水、エ
ポキシ化、ハロゲン化、ヒドロキシ化、Ｏ−アルキル
化、Ｏ−アシル化、Ｎ−アルキル化、アミノ化、イミノ
化、オキシム化、チオール化、アルキルチオ化、プレニ
ル化、アニリン付加、チオフェノール付加、ベンジル
化、エステルの加水分解、増炭反応、チオエーテル化、
アミド化等）することにより各種誘導体を合成した。即
ち当業者であれば、上記天然物または市販原料等から以
下の実施例を参考に本化合物を容易に合成できる。合成
反応は、所望により化合物の官能基（例：ヒドロキシ、
アミノ、カルボキシ等）を適当な保護基で保護して行わ
れる。上記菌株ＲＦ−１０１０４の菌学的性状は以下の
通りである。ポテトキャロット寒天培地上でのコロニー
の生育は良好で無色、後に分生子の形成と共に黒色を呈
する。色素の産生は認められない。栄養菌糸は無色で、
巾は１．０〜３．５μｍ、表面は平滑、多細胞からな
り、分枝する。分生子柄は単生し、分枝せず、培地から
直立する。個々の分生子柄は２〜５細胞からなり、高さ
７０〜１２０μｍ、巾は３．０〜３．５μｍ、暗オリー
ブ色を呈する。表面は平滑もしくは粒状で、上部は特に
粒状が強い。分生子形成細胞は分生子柄先端にフィアラ
イドとして５〜８個形成され、個々のフィアライドは、
高さ１２〜１５μｍ、巾５〜６μｍでオリーブ色から暗
オリーブ色を呈し、表面は時にイボ状であった。分生子
は直径６．０〜８．０μｍの球形から亜球形の単細胞
で、濃緑黒色を呈し、イボ状の表面構造を持ち、フィア
ライド上に長くまとまって連鎖する。有性生殖器官に相
当するものは形成しなかった。ポテトデキストロース寒
天培地における生育は豊富な気中菌糸を伴い良好で、１
１℃〜３５℃の範囲で生育し、生育至適温度は１７〜２
７℃、分生子形成温度は２２．５℃〜２７℃であった。
この株は有性生殖器官を形成せず、分生子柄先端のフィ
アライド頂端に分生子を長く連鎖する性状を有すること
から、メムノニエラ属に属する真菌であると判断した。
これらの諸性状を文献[１）Dermatiaceous Hyphomycete
s 1971 by M.B.Ellis: Commonwealth Mycological Inst
itute Kew, England；２）More Dermatiaceous Hyphomy
cetes 1976 by M.B.Ellis: Commonwealth Mycological
Institute Kew, England;３）Mycological Papers No.
78: 1960 Deighton F. C.: CAB INTERNATIONAL]に記載
のメムノニエラ属の既知種と比較した結果、メムノニエ
ラスブシンプレクスMemnoniella subsimplex (Cooke) D
eightonと同定した。
【０００９】本化合物はＮＰＹ受容体に対して親和性を
有するので、アゴニストまたはアンタゴニストとして作
用し得る。特にＮＰＹ−Ｙ５受容体に対する親和性が強
い。その中には、ＮＰＹ−Ｙ５受容体に対してアンタゴ
ニスト作用を示す化合物も存在する。よって、本化合物
はＮＰＹ受容体が介在する前記の種々の疾患の予防また
は治療薬として期待され、好ましくは摂食抑制薬、抗肥
満薬等として使用され得る。本化合物はヒトを含む動物
に経口または非経口的に投与できる。経口投与の場合
は、本化合物は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸
剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の剤
型にて投与される。非経口投与の場合、注射剤、坐剤、
経皮吸収剤、吸入剤等の剤型にて投与される。好ましく
は、経口投与である。各製剤の調製に当たっては、所望
により周知の添加剤（例：賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩
壊剤、滑沢剤、希釈剤等）を使用できる。本化合物の投
与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経
路等を考慮して適宜設定すればよいが、成人に経口投与
する場合、通常約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であ
り、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
非経口投与の場合は、通常約０．００５〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ／日であり、好ましくは約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／
日である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良
い。
【００１０】
【実施例】以下に実施例を示す。なお構造式中、波線は
立体異性体の混合物であることを示す。 実施例１ ［培養］グリセリン ６．０％、グルコース ３．０
％、脱脂大豆粉（GP-SL、吉原製油株式会社） ３．０
％、ポリペプトン（細粒、日本製薬株式会社） ０．５
％、硫酸マグネシウム・７水塩 ０．０１％、 硝酸ナ
トリウム０．１％、水道水（pH 7.0に調整、希苛性ソー
ダー）の組成の培地を５００ｍＬ容広口三角フラスコに
分注し、１２１℃、３０分間滅菌した。この培地に メ
ムノニエラ スブシンプレクス RF-10104株の寒天平板培
養菌１枚分をブレンダーで裁断し、無菌生理食塩水１０
０ｍＬに懸濁した液４ｍＬを接種し、振幅７０ｍｍ、毎
分１８０回転で、２３℃、１０日間振とう培養を行っ
た。 ［抽出］フラスコ２０本分の培養終了液にエタノール２
Ｌを加え、１０分間撹拌後、室温で１時間放置した。濾
紙を用いてヌッチェ濾過して得られた濾液約４Ｌを減圧
濃縮し、得られた水層にｎ−ブタノールを７００ｍＬ加
え混合、ｎ−ブタノール層を分液回収した。再度水層に
３００ｍＬのｎ−ブタノールを加え混合、ｎ−ブタノー
ル層を分液回収し、先のｎ−ブタノール層と合わせた。
このｎ−ブタノール層を減圧濃縮し、１７．８ｇのター
ル状の粗抽出物を得た。 ［単離・精製］粗抽出物１７．８ｇの一部１０．９ｇを
酢酸エチル−水で分配し得られた酢酸エチル層を減圧濃
縮し粗物質１．８ｇを得た。この粗物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ ６０，７０〜２３０ｍｅｓｈ，１５０ｇ，ｎ−ヘ
キサン−アセトン＝３：１）により分離精製し、活性画
分２０５ｍｇを得た。続いて逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｏ
ＤＳ ＡＭ１２０，２５ｉ．ｄ．Ｘ５００ｍｍ，アセト
ニトリル−水＝３５：６５）により分離精製し、ｙ５−
０２−Ｂ（１１５ｍｇ）およびｙ５−０２−Ｃ（１７ｍ
ｇ）を得た。
【００１１】
【化３】 [y5-02-B] 性状: 黄色板状結晶 溶解性: クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノ
ールに可溶 ｎ−ヘキサン、水に不溶 [α]D 25 -231.9 °(C=1.0,CHCl3) ESI-MS (m/z) 339[M+Na]+ ,315[M-H]- HR FAB-MS (m/z) calcd. for C18H20O5Na : 339.1209
found : 339.12031 H NMR:δ(600 MHz,CDCl3) 1.28(3H,d,J=6.0Hz)1.71(1H,m)1.83(1H,m)2.07(1H,br.
d,J=15.6Hz)2.45(1H,m)2.83(1H,br.d,J=18.6Hz)3.20(1
H,m)3.52(1H,d,J=18.6Hz)4.02(1H,d,J=18.6Hz)4.94(1H,
m)5.50(2H,m)6.19(1H,d,J=2.4Hz)6.25(1H,d,J=2.4Hz)6.
39(1H,d,J=15.0Hz)6.67(1H,s)6.95(1H,ddd,J=15.0,5.4,
5.1Hz)12.33(1H,s)13 C NMR:δc(150 MHz,CDCl3) 20.6(q)22.2(t)30.3(t)33.9(t)41.6(t)70.3(d)103.0(d)
113.0(d)115.8(s)125.0(d)129.7(d)131.8(d)136.4(s)14
5.5(d)161.1(s)165.1(s)171.7(s)195.4(s) 融点：167-169 ℃ IR:ν max(CHCl3)cm-1:3581,3377,2978,1731,1710,162
2,1595 UV:λ max nm(ε)(MeOH):225(11470)243(10540)300(757
0)333(7210) (0.01N HCl):226(11300)242(10460)301(7430)328(6980) (0.01N NaOH):251(10500)362(19540)
【００１２】[y5-02-C] 性状: 黄色粉末 溶解性: クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、アセトン、メタノールに可溶 ｎ−ヘキサン、水
に不溶 [α]D 28 -43.5 °(C=0.66,CHCl3) ESI-MS (m/z) 341[M+Na]+ ,317[M-H]- HR FAB-MS (m/z) calcd. for C18H22O5Na : 341.1365
found : 341.13571 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.21(3H,d,J=6.3Hz)1.29(2H,m)1.62(6H,m)2.35(2H,m)3.
62(1H,d,J=19.2Hz)4.19(1H,d,J=19.2Hz)5.10(1H,m)6.24
(1H,d,J=2.4Hz)6.35(1H,d,J=2.4Hz)6.58(1H,d,J=15.0H
z)6.99(1H,ddd,J=15.0,8.1,6.3Hz)12.20(1H,s)13 C NMR:δc(75 MHz,CDCl3) 20.9(q)23.1(t)25.2(t)26.0(t)30.3(t)34.6(t)42.2(t)7
0.5(d)103.0(d)112.5(d)112.5(s)129.5(d)136.6(s)149.
6(d)160.3(s)165.0(s)170.5(s)194.2(s) IR:ν max(CHCl3)cm-1:3582,3379,2979,1732,1642,162
2,1594 UV:λ max nm(ε)(MeOH):227(12400)245(10770)304(587
0)330(5490) (0.01N HCl):228(12400)246(sh,10700)306(5460)330(50
50) (0.01N NaOH):251(11400)369(17580)
【００１３】実施例２ 実施例１とほぼ同様の操作をスケールアップして行っ
た。 ［培養］グリセリン６．０％、グルコース３．０％、脱
脂大豆粉（ＧＰ−ＳＬ、吉原製油株式会社）３．０％、
ポリペプトン（細粒、日本製薬株式会社）０．５％、硫
酸マグネシウム・７水塩０．０１％、硝酸ナトリウム
０．１％水道水（ｐＨ７．０に調整、希苛性ソーダー）
の組成の培地を５００ｍＬ容広口三角フラスコに分注
し、１２１℃、３０分間滅菌した。 この培地に メム
ノニエラ スブシンプレクス ＲＦ−１０１０４株の寒天
平板培養菌１0枚分をブレンダーで裁断し、無菌生理食
塩水１０００ｍＬに懸濁した液４ｍＬを接種し、振幅７
０ｍｍ、毎分１８０回転で、２３℃、１０日間振とう培
養を行った。 ［抽出］フラスコ２００本分の培養終了液は、２０Ｌの
アセトンで４時間混合撹拌し、セライト(濾過助剤・ハ
イフロ)を１Ｋｇ加え、濾布式遠心濾過機（関西遠心分
離機株式会社，ＫＡＮ１５型）を用い、濾液約２７Ｌ
と、ケーキを得た。濾液約２７Ｌを、減圧濃縮し、アセ
トンを留去後、酢酸エチル１６Ｌを加え、混合撹拌の
後、分液し、酢酸エチル層約１６Ｌを得た。一方、ケー
キは、酢酸エチル１０Ｌを加え、約４時間撹拌し、濾布
式遠心濾過機（関西遠心分離機株式会社，ＫＡＮ１５
型）を用い、酢酸エチル層１０Ｌを得た。両方の酢酸エ
チル層を減圧濃縮し、１．５Ｌとした。次に、飽和食塩
水１Ｌと混合し、静置後、酢酸エチル層を分液回収し
た。少量の硫酸ナトリウム（無水）で乾燥後、減圧濃縮
し、４６．４ｇのタール状の粗抽出物を得た。 ［単離・精製］得られた粗抽出物４６．４ｇを、５０ｍ
Ｌの酢酸エチルで溶解し、シリカゲル６０（７０〜２３
０メッシュ、メルク社製)を０．７５Ｋｇ充填した中圧
カラム（内径；５ｃｍ、長さ；７５ｃｍ）を用い、酢酸
エチルでクロマトし、有効画分３Ｌを減圧濃縮し、３
２．５ｇのタール状の粗抽出物を得た。得られた粗抽出
物３２．５ｇをアセトニトリル／水（４５／５５）１５
０ｍＬに溶解し、コスモシール７５Ｃ１８−ＯＰＮを２
Ｋｇ充填した中圧カラム（内径；８ｃｍ、長さ；８０ｃ
ｍ）を用い、移動相；アセトニトリル／水（４５／５
５）、流速；６０ｍＬ／分でクロマトを行った。９０ｍ
Ｌ／フラクションで分画し、フラクションＮｏ．７４〜
９６（２０７０ｍＬ）の有効画分を得た。 減圧濃縮し
アセトニトリル留去後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を分液回収した。少量の硫酸ナトリウム（無水）で
乾燥後、減圧下濃縮乾固し、少量のアセトニトリルに溶
解し、冷却・放置することにより粒状のy5-02-B(１．５
３ｇ)を得た。さらに、母液を減圧下濃縮乾固し、少量
のアセトニトリルに溶解し、冷却・放置することによ
り、粒状のy5-02-B(３７２ｍｇ)を得た。
【００１４】実施例３
【化４】 （１）化合物y5-02-B（10 mg,0.0316 mmol）の酢酸エチ
ル（5 ml）溶液に、パラジウム炭素(5 mg)を加え、水素
雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液をろ過し、減
圧濃縮した残渣を逆相HPLC(SymmetryPrepTM C18,7μm,
7.8 i.d.X150 mm,40 % CH3CNaq.)で分離精製し化合物１
(9 mg,89 %)を得た。 ［化合物１］ ESI-MS (m/z) 343[M+Na]+ ,319[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.26(3H,d,J=6.3Hz)1.32(4H,m)1.58(2H,m)1.66(2H,m)1.
90(4H,m)2.80(2H,m)3.65(1H,d,J=18.0Hz)4.05(1H,d,J=1
8.0Hz)5.11(1H,m)6.29(1H,d,J=2.4Hz)6.35(1H,d,J=2.4H
z)7.96(1H,s)12.79(1H,s) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3582,2933,1728,1622 （２）化合物y5-02-C（10 mg,0.0316 mmol）の酢酸エチ
ル（5 ml）溶液に、パラジウム炭素(2.5 mg)を加え、水
素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液をろ過し、
減圧濃縮した残渣を逆相HPLC(SymmetryPrepTM C18,7μ
m,19i.d.X150mm,40% CH3CNaq.)で分離精製し化合物１
(9.2 mg,91 %)を得た。
【００１５】実施例４
【化５】 化合物y5-02-B（6 mg,0.0189 mmol）のTHF（2 ml）溶液
に、水素化ホウ素ナトリウム(1.0 mg,0.029 mmol)を加
え、氷冷下で1時間、室温で1時間攪拌した。反応液を氷
水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し
た残渣を逆相HPLC(SymmetryPrepTM C18,7μm,19i.d.X15
0mm,50 % CH3CNaq.)で分離精製し化合物２(3.0 mg,50
%)と化合物３(2.2 mg,36 %)を得た。 [化合物２] ESI-MS (m/z) 343[M+Na]+ ,319[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 1.18(3H,d,J=6.3Hz)1.29(1H,m)1.56-1.76(3H,m)1.80-1.
92(4H,m)2.48(2H,m)3.43(1H,d,J=17.4Hz)3.78(1H,d,J=1
7.4Hz)4.89(1H,m)5.01(1H,m)5.26(2H,m)6.20(1H,d,J=2.
4Hz)6.25(1H,d,J=2.4Hz)8.10(1H,s)8.78(1H,s) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3595,3421,2932,1730,1692,1627,
1600 [化合物３] ESI-MS (m/z) 343[M+Na]+ ,319[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 1.20(3H,d,J=6.3Hz)1.29(2H,m)1.52-1.71(3H,m)1.75-1.
96(3H,m)2.18(2H,m)3.43(1H,d,J=16.2Hz)3.54(1H,d,J=1
6.2Hz)4.75(1H,m)4.85(1H,m)5.28(2H,m)6.23(1H,d,J=2.
4Hz)6.26(1H,d,J=2.4Hz)8.13(1H,s)8.98(1H,s) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3590,3346,2932,1713,1626,1598
【００１６】実施例５
【化６】 化合物y5-02-B（5.1 mg,0.016 mmol）のジクロロメタン
（2 ml）溶液に、m-クロロ過安息香酸(8.3 mg,0.038 mm
ol)、炭酸水素ナトリウム（3.2 mg,0.038 mmol）を加
え、6時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮した残査を逆相HPLC(SymmetryPrepTM C18,
7μm,19 i.d.X150 mm,CH3CN-H2O gradient)で分離精製
し化合物４(1.1 mg,21 %)を得た。 [化合物４] ESI-MS (m/z) 355[M+Na]+ ,331[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.54(1H,m)1.77(3H,m)2.30(1H,m)2.
91(2H,m)3.25(1H,dt,J=10.2,3.6Hz)3.74(1H,d,J=19.5H
z)4.40(1H,d,J=19.5Hz)4.83(1H,m)6.32(1H,d,J=2.4Hz)
6.35(1H,d,J=2.4Hz)6.91(2H,m) IR:νmax(KBr)cm-1:3301,2973,1731,1702,1619,1589,14
55
【００１７】実施例６
【化７】 化合物y5-02-B（5.1 mg,0.016 mmol）のジクロロメタン
（3 ml）溶液に、N-ブロモスクシンイミド(4.3 mg,0.02
4 mmol)を加え、室温で9時間攪拌した。反応液を氷水に
あけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残
査を逆相HPLC(SymmetryPrepTM C18,7μm,19 i.d.X150 m
m,CH3CN-H2O gradient)で分離精製し化合物５(3.6 mg,5
7 %)と化合物６(3.3 mg,43 %)を得た。 [化合物５] ESI-MS (m/z) 417[M+Na]+ ,393[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.26(3H,d,J=6.3Hz)1.68(1H,m)1.82(1H,m)2.05(1H,m)2.
42(1H,m)2.84(1H,br.d,J=17.7Hz)3.21(1H,m)3.54(1H,d,
J=18.9Hz)4.03(1H,d,J=18.9Hz)4.89(1H,m)5.50(2H,m)6.
10(1H,s)6.44(1H,dt,J=15.3,1.8Hz)6.47(1H,s)6.99(1H,
ddd,J=15.3,5.4,5.1Hz)13.2(1H,s) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3495,2977,1731,1640,1606,1590 [化合物６] ESI-MS (m/z) 495[M+Na]+ ,472[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.30(3H,d,J=5.7Hz)1.78(2H,m)2.10(1H,m)2.32(1H,m)2.
84(1H,m)3.20(1H,m)3.86(1H,d,J=18.3Hz)4.00(1H,d,J=1
8.3Hz)5.15(1H,m)5.40(1H,m)5.57(1H,m)6.37(1H,d,J=1
5.6Hz)7.07(1H,d,J=15.6Hz) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3480,2981,1730,1641,1600,1580
【００１８】実施例７
【化８】 化合物y5-02-B（30 mg,0.095 mmol）のアセトニトリル
（2 ml）−水（1 ml）の混合溶液に、N-メチルモルフォ
リン N-オキシド（22 mg,0.189 mmol)、OsO4水溶液（4
% w/v,60μl）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に
10 % 亜硫酸ナトリウム水溶液（5 ml）を加えさらに30
分攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮した残査を逆相HPLC(SymmetryPre
pTM C18,7μm,19 i.d.X150 mm,CH3CN-H2O gradient)で
分離精製し化合物７(1.4 mg,4.2 %)を得た。 [化合物７] ESI-MS (m/z) 373[M+Na]+ ,349[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 1.17(3H,d,J=6.3Hz)1.62(2H,m)1.80(1H,m)1.93(1H,m)2.
30(2H,m)3.46(1H,d,J=17.1Hz)3.81(1H,m)4.29(1H,d,J=1
7.1Hz)4.78(1H,m)4.80(1H,d,J=6.9Hz)5.40(1H,m)5.54(1
H,m)6.36(1H,d,J=2.4Hz)6.40(1H,d,J=2.4Hz)
【００１９】実施例８
【化９】 化合物y5-02-B（30 mg,0.095 mmol）のアセトン（5 m
l）溶液に、ヨウ化メチル(20 mg,0.142 mmol)と炭酸カ
リウム(14 mg,0.104 mmol)を加え、室温で8時間攪拌し
た。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮した残渣を逆相HPLC(SymmetryPrepTM C18,
7μm,19 i.d.X150 mm,50 % CH3CNaq.)で分離精製し、化
合物８(9.4mg,30 %)を得た。 [化合物８] ESI-MS (m/z) 331[M+H]+,353[M+Na]+ ,329[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.26(3H,d,J=6.3Hz)1.63(1H,m)1.78(1H,m)2.06(1H,m)2.
46(1H,m)2.82(1H,m)3.20(1H,m)3.53(1H,d,J=18.9Hz)3.8
2(3H,s)4.04(1H,d,J=18.9Hz)4.89(1H,m)5.50(2H,m)6.28
(1H,d,J=2.7Hz)6.41(1H,d,J=2.7Hz)6.44(1H,d,J=15.3H
z)6.93(1H,ddd,J=15.3,5.4,5.1Hz)12.56(1H,s) IR:νmax(CHCl3)cm-1:2974,1732,1639,1617,1587
【００２０】実施例９
【化１０】 化合物y5-02-B（80 mg,0.25 mmol）のメタノール（5 m
l）溶液に、1 Mol ナトリウムメチラート溶液(506μl)
を加え、45 ℃で2時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を逆
相HPLC(SymmetryPrepTM C18,7μm,19i.d.X150mm,CH3CN-
H2O gradient)で分離精製し化合物９(21 mg,24 %)、化
合物１０(31mg,36 %)、化合物１１(4 mg,5 %)そして原
料回収としてy5-02-B（5 mg）を得た。 [化合物９] ESI-MS (m/z) 349[M+H]+,371[M+Na]+ ,347[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.29(3H,d,J=6.3Hz)1.69(1H,m)1.84(1H,m)2.09(1H,m)2.
29(1H,m)2.42(2H,m)2.84(1H,dd,J=17.1,5.1Hz)3.04(1H,
dd,J=17.1,7.8Hz)3.39(3H,s)3.47(1H,d,J=17.4Hz)3.96
(1H,d,J=17.4Hz)4.14(1H,m)5.10(1H,m)5.50(2H,m)5.87
(1H,d,J=2.4Hz)6.21(1H,d,J=2.4Hz)10.39(1H,br.s)13 C NMR:δC(75 MHz,CDCl3) 20.6(q)22.4(t)30.1(t)34.3(t)41.0(t)47.2(t)56.8(q)7
0.8(d)77.0(d)102.6(d)114.2(d)118.0(s)125.5(d)131.2
(d)134.9(s)160.6(s)161.7(s)172.7(s)203.6(s) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3584,3367,2982,1711,1621,1592 [化合物１０] ESI-MS (m/z) 349[M+H]+,371[M+Na]+ ,347[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.26(3H,d,J=6.0Hz)1.72(1H,m)1.86(1H,m)2.05(1H,m)2.
36(2H,m)2.55(1H,m)2.64(1H,d,J=17.1Hz)3.01(1H,dd,J=
17.1,9.6Hz)3.47(3H,s)3.52(1H,d,J=18.6Hz)4.02(1H,m)
4.25(1H,d,J=18.6Hz)4.83(1H,m)5.46(2H,m)6.05(1H,d,J
=2.7Hz)6.11(1H,d,J=2.7Hz)7.13(1H,s)13.7(1H,s) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3579,3221,2978,1730,1619 [化合物１１] ESI-MS (m/z) 317[M+H]+,339[M+Na]+ ,315[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.18(3H,d,J=6.0Hz)1.46(1H,m)1.83(1H,m)2.00(1H,m)2.
70(1H,m)3.49(1H,m)3.61(1H,m)3.64(1H,d,J=18.6Hz)4.3
4(1H,d,J=18.6Hz)4.67(1H,m)5.36(1H,ddd,J=10.8,10.5,
5.4Hz)5.75(1H,ddd,J=15.6,10.5,4.8Hz)6.13(1H,dd,J=1
0.5,10.5Hz)6.22(1H,d,J=2.7Hz)6.26(1H,d,J=2.7Hz)6.4
8(1H,dd,J=15.6,10.5Hz)
【００２１】実施例１０
【化１１】 化合物y5-02-B（45 mg,0.142 mmol）のジクロロメタン
（2 ml）溶液に、パラブロモベンゾイルクロライド(34
mg,0.156 mmol)とトリエチルアミン(29 mg,0.284 mmol)
を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を薄
層シリカゲルクロマトグラフィー(Merck TLC plate Sil
ica gel60F254,n-hexane-acetone=3:1)で分離精製し化
合物１２(28 mg,41 %)を得た。 [化合物１２] ESI-MS (m/z) 522[M+Na]+,498[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.25(3H,d,J=6.3Hz)1.70(1H,m)1.82(1H,m)2.06(1H,m)2.
42(1H,m)2.85(1H,m)3.24(1H,m)3.61(1H,d,J=18.9Hz)4.0
6(1H,d,J=18.9Hz)4.92(1H,m)5.51(2H,m)6.44(1H,dt,J=1
5.3,1.8Hz)6.66(1H,d,J=2.4Hz)6.85(1H,d,J=2.4Hz)7.04
(1H,ddd,J=15.3,6.0,5.1Hz)7.66(2H,d,J=9.0Hz)8.03(2
H,d,J=9.0Hz)11.6(1H,s) IR:νmax(CHCl3)cm-1:2977,1739,1644,1617,1591,1489,
1422
【００２２】実施例１１
【化１２】 化合物y5-02-B（50 mg,0.158 mmol）のアセトン（5 m
l）溶液に、1-bromo-3-methyl-2-butene(26 mg,0.174 m
mol)と炭酸カリウム(26 mg,0.189 mmol)を加え、室温で
3時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(13 g,n-hexane-acetone=3:1)およ
び逆相HPLC(SymmetryPrepTM C18,7μm,19i.d.X150mm,CH
3CN-H2O gradient)で分離精製し化合物１３(24 mg,40
%)を得た。 [化合物１３] ESI-MS (m/z) 385[M+H]+,407[M+Na]+,383[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.25(3H,d,J=6.0Hz)1.68(1H,m)1.73(3H,s)1.80(3H,s)1.
81(1H,m)2.05(1H,m)2.46(1H,m)2.82(1H,m)3.20(1H,m)3.
52(1H,d,J=18.9Hz)4.04(1H,d,J=18.9Hz)4.52(2H,d,J=6.
6Hz)4.88(1H,m)5.47(3H,m)6.28(1H,d,J=2.4Hz)6.41(1H,
d,J=2.4Hz)6.44(1H,dt,J=15.3,1.5Hz)6.92(1H,ddd,J=1
5.3,6.0,5.1Hz)12.60(1H,s) IR:νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：２９７７，１７
３２，１６３９，１６１７，１５８６，１４２３
【００２３】実施例１２
【化１３】 化合物ｙ５−０２−Ｂ（31 mg,0.098 mmol）のDMF（3 m
l）溶液に、N-クロロスクシンイミド(19 mg,0.147 mmo
l)を加え、80℃で8時間攪拌した。反応液を氷水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残査
を逆相HPLC[SymmetryPrepTM C18,7μm,19i.d.X150mm,CH
3CN-H2O(0.1%HCOOH) gradient]で分離精製し化合物１４
(15.7 mg,41 %)と化合物１５(13.8 mg,36 %)を得た。 [化合物１４] ESI-MS (m/z) 351[M+H]+,373[M+Na]+,349[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.31(3H,d,J=6.0Hz)1.80(2H,m)2.11(1H,m)2.36(1H,m)2.
83(1H,m)3.22(1H,m)3.85,3.96(2H,ABq,J=18.6Hz)5.14(1
H,m)5.40(1H,m)5.57(1H,m)6.13(1H,s)6.36(1H,dt,J=15.
3,2.1Hz)6.60(1H,s)7.06(1H,ddd,J=15.3,5.4,3.3Hz)11.
53(1H,s) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3521,2980,1733,1642,1616,1588,
1467,1431,1422 [化合物１５] ESI-MS (m/z) 385[M+H]+,407[M+Na]+,383[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.31(3H,d,J=6.0Hz)1.79(2H,m)2.12(1H,m)2.34(1H,m)2.
85(1H,m)3.22(1H,m)3.91(2H,s)5.14(1H,m)5.43(1H,m)5.
58(1H,m)6.37(1H,dt,J=15.0,2.1Hz)7.10(1H,ddd,J=15.
0,5.4,3.6Hz)12.02(1H,s) IR:νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：３５０５，２９
８０，１７３０，１６４２，１５８６，１４６５．１４
２１
【００２４】実施例１３
【化１４】 実施例３で得られた化合物１（６０ ｍｇ，０．１８９
ｍｍｏｌ）のピリジン（6 ml）溶液に、ヒドロキシル
アミン塩酸塩( 26 mg,0.379 mmol)を加え、90℃で6時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮した残査を逆相HPLC(Symme
tryPrepTM C18,7μm,19i.d.X150mm,CH3CN-H2O gradien
t)で分離精製し、立体異性体である化合物１６(30 mg,3
9 %)と化合物１７(27 mg,35 %)を得た。 [化合物１６] ESI-MS (m/z) 336[M+H]+,358[M+Na]+,334[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 1.20(3H,d,J=6.0Hz)1.20-1.40(10H,m)1.52(2H,m)2.41(1
H,m)2.66(1H,m)3.45,3.53(2H,ABq,J=17.4Hz)5.00(1H,m)
6.36(1H,d,J=2.4Hz)6.34(1H,d,J=2.4) IR:νmax(KBr)cm-1:3386,2933,1706,1614,1509,1458 [化合物１７] ESI-MS (m/z) 336[M+H]+,358[M+Na]+,334[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 1.18(3H,d,J=6.0Hz)1.20-1.40(10H,m)1.55(2H,m)2.57(1
H,m)2.94(1H,m)3.50(1H,d,J=16.8Hz)3.82(1H,d,J=16.8H
z)4.97(1H,m)6.35(1H,d,J=2.4Hz)6.42(1H,d,J=2.4) IR:νmax(KBr)cm-1:3404,2933,1705,1615,1509,1458
【００２５】実施例１４
【化１５】 化合物y5-02-B（40 mg,0.126 mmol）のMeOH（3 ml）溶
液に、NiCl2・6H2O(30mg,0.126 mmol)を加えた後、氷冷
下、水素化ホウ素ナトリウム(7 mg,0.189 mmol)を1時間
かけて加え、さらに1時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈した後、サンプル前処理用固相抽出カラム（Wa
ters Associates, SEP-PAK SILICA CARTRIDGE）を通し
沈殿物を除いた。溶出液を0.1 N 塩酸水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮
した残渣を逆相HPLC(SymmetryPrepTM C18,7μm,19i.d.X
150mm,55 % CH3OHaq.)で分離精製し化合物１８(23.3 m
g,58 %)を得た。 [化合物１８] ESI-MS (m/z) 341[M+Na]+ ,317[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.30(3H,d,J=6.3Hz)1.66(2H,m)1.85(1H,m)2.02(2H,m)2.
18(2H,m)2.47(1H,m)2.70(2H,m)3.58(1H,d,J=18.3Hz)4.0
9(1H,d,J=18.3Hz)5.01(1H,m)5.33(2H,m)6.18(1H,d,J=2.
4Hz)6.24(1H,d,J=2.4Hz)13 C NMR:δC(75 MHz,CDCl3) 20.7(q)22.3(t)22.7(t)26.5(t)34.5(t)42.0(t)43.0(t)7
0.9(d)103.7(d)114.4(d)115.2(s)129.6(d)130.4(d)136.
5(s)161.2(s)166.5(s)172.5(s)205.3(s) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3579,3365,2946,1729,1708,1623,
1490,1442
【００２６】実施例１５
【化１６】 化合物y5-02-B（50 mg,0.158 mmol）のTHF（3 ml）溶液
に、トリエチルアミン(32 mg,0.316 mmol)とアニリン(2
9 mg,0.316 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応
液を0.1 N 塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮した残査を逆相HPLC[SymmetryPre
pTM C18,7μm,19i.d.X150mm,38 % CH3CNaq.(0.2 %HCOO
H)]で分離精製し、立体異性体である化合物１９(22.7 m
g,35 %)と化合物２０(18.6 mg,29%)を得た。 [化合物１９] ESI-MS (m/z) 410[M+H]+,432[M+Na]+,408[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 1.19(3H,d,J=6.3Hz)1.60(1H,m)1.73(1H,m)1.95(1H,m)2.
18(1H,m)2.38(1H,m)2.52(1H,m)2.91(1H,dd,J=17.7,8.7H
z)3.25(1H,dd,J=17.7,3.6Hz)3.47(1H,d,J=17.1Hz)4.12
(1H,m)4.32(1H,d,J=17.1Hz)4.87(1H,m)5.43(1H,td,J=1
0.8,4.5Hz)5.63(1H,m)6.33(1H,d,J=2.1Hz)6.36(1H,d,J=
2.1Hz)6.55(1H,t,J=7.2Hz)6.67(2H,d,J=8.4Hz)7.08(2H,
dd,J=8.4,7.2Hz) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3583,3380,2932,1727,1621,1601,
1505,1439 [化合物２０] ESI-MS (m/z) 410[M+H]+,432[M+Na]+,408[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 1.20(3H,d,J=6.3Hz)1.76(2H,m)1.96(1H,m)2.14(1H,m)2.
55-2.77(3H,m)3.51(1H,dd,J=15.6,6.3Hz)3.66(1H,d,J=1
8.3Hz)3.89(1H,m)4.39(1H,d,J=18.3Hz)4.86(1H,m)5.38
(1H,dd,J=10.5,10.5Hz)5.63(1H,m)6.33(1H,d,J=2.4Hz)
6.36(1H,d,J=2.4Hz)6.54(1H,t,J=7.2Hz)6.62(2H,d,J=8.
7Hz)7.05(2H,dd,J=8.7,7.2Hz) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3580,3394,2978,1730,1620,1601,
1503,1442
【００２７】実施例１６
【化１７】 化合物y5-02-B（46 mg,0.146 mmol）のTHF（3 ml）溶液
に、トリエチルアミン(29 mg,0.29 mmol)とチオフェノ
ール(35 mg,0.32 mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。
反応液を0.1 N 塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧濃縮した残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(13 g,n-hexane-acetone=2:1)およ
び 逆相HPLC[SymmetryPrepTM C18,7μm,19i.d.X150mm,4
5 % CH3CNaq.(0.2 %HCOOH)]で分離精製し、立体異性体
である化合物２１(19 mg,30 %)と化合物２２(32 mg,51
%)を得た。 [化合物２１] ESI-MS (m/z) 449[M+Na]+,425[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 1.17(3H,d,J=6.3Hz)1.58(1H,m)1.73(1H,m)1.95(1H,m)2.
33(2H,m)2.52(1H,m)2.98(1H,dd,J=18.0,10.8Hz)3.38(1
H,dd,J=18.0,3.0Hz)3.40(1H,d,J=17.1Hz)3.87(1H,m)4.3
0(1H,d,J=17.1Hz)4.88(1H,m)5.49(1H,td,J=10.5,4.5Hz)
5.70(1H,m)6.31(1H,d,J=2.1Hz)6.37(1H,d,J=2.1Hz)7.20
-7.50(5H,m) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3581,3376,2980,1709,1619,1590,
1473,1412 [化合物２２] ESI-MS (m/z) 449[M+Na]+,425[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 1.19(3H,d,J=6.0Hz)1.75(2H,m)1.97(1H,m)2.16(1H,m)2.
51(1H,m)2.76-2.89(2H,m)3.43(1H,dd,J=15.9,7.2Hz)3.6
5(1H,m)3.69(1H,d,J=18.3Hz)4.34(1H,d,J=18.3Hz)4.85
(1H,m)5.42(1H,m)5.55(1H,m)6.35(2H,m)7.20-7.40(5H,
m) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3579,3355,2978,1730,1621,1475,
1439
【００２８】実施例１７
【化１８】 化合物y5-02-B（20 mg,0.0633 mmol）のTHF（3 ml）溶
液に、ジイソプロピルエチルアミン(16 mg,0.126 mmol)
とn-ブチルメルカプタン(11 mg,0.126 mmol)を加え、70
℃で7時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を0.1 N
塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮した残査を逆相HPLC[SymmetryPrepTM C18,
7μm,19i.d.X150mm,45 % CH3CNaq.(0.2 %HCOOH)]で分離
精製し、立体異性体である化合物２３(16 mg,62 %)と化
合物２４(5.6 mg,21 %)を得た。 [化合物２３] ESI-MS (m/z) 429[M+Na]+,405[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 0.91(3H,t,J=7.5Hz)1.17(3H,d,J=6.0Hz)1.41(2H,m)1.52
-1.64(3H,m)1.72(1H,m)1.94(1H,m)2.24-2.50(3H,m)2.58
(2H,t,J=7.2Hz)2.91(1H,m)3.34(2H,m)3.41(1H,d,J=17.1
Hz)4.22(1H,d,J=17.1Hz)4.87(1H,m)5.44(1H,ddd,J=10.
8,9.6,4.8Hz)5.64(1H,m)6.31(1H,d,J=2.1Hz)6.39(1H,d,
J=2.1Hz) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3580,3365,2959,1710,1619,1590,
1494,1458,1434 [化合物２４] ESI-MS (m/z) 429[M+Na]+,405[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 0.88(3H,t,J=7.2Hz)1.19(3H,d,J=6.3Hz)1.37(2H,m)1.53
(2H,m)1.75(2H,m)1.98(1H,m)2.16(1H,m)2.52(1H,m)2.59
(2H,t,J=7.2Hz)2.75(2H,m)3.12(1H,m)3.37(1H,dd,J=15.
9,7.5Hz)3.67(1H,d,J=18.6Hz)4.37(1H,d,J=18.6Hz)4.83
(1H,m)5.40(1H,m)5.53(1H,m)6.33(2H,m) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3580,3365,2958,1730,1620,1487,
1442
【００２９】実施例１８
【化１９】 実施例３で得られた化合物１（100 mg,0.312 mmol）の
アセトン（5 ml）溶液に、ベンジルブロマイド(53 mg,
0.781 mmol)と炭酸カリウム(108mg,0.781 mmol)を加
え、室温で72時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(13 g,n-hexane-acetone
=3:1)で分離精製し化合物２５(145 mg,90 %)を得た。 [化合物２５] ESI-MS (m/z) 523[M+Na]+ 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.19(3H,d,J=6.6Hz)1.20-1.70(12H,m)2.75(1H,ddd,J=1
6.5,7.8,4.5Hz)2.96(1H,ddd,J=16.5,8.4,4.5Hz)3.49(1
H,d,J=16.8Hz)3.96(1H,d,J=16.5Hz)5.00(1H,m)5.03(4H,
s)6.53(2H,s)7.30-7.40(10H,m) IR:νmax(CHCl3)cm-1:2934,1725,1676,1602,1581,1455,
1433
【００３０】実施例１９
【化２０】 実施例１８で得られた化合物２５（120 mg,0.24 mmol）
のメタノール（4 ml）溶液に、1 Mol ナトリウムメチラ
ート溶液(240 ml)を加え、40 ℃で48時間攪拌した。反
応液を0.1 N 塩酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を逆相HPLC(Symmetr
yPrepTM C18,7μm,19i.d.X150mm,58％CH3CNaq.)で分離
精製し化合物２６(60 mg,47 %)を得た。 [化合物２６] ESI-MS (m/z) 555[M+Na]+,531[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,CDCl3) 1.18(3H,d,J=6.3Hz)1.21(5H,m)1.38(4H,m)1.58(3H,m)2.
81(2H,t,J=7.5Hz)3.63(2H,s)3.67(3H,s)3.77(1H,m)5.02
(2H,s)5.04(2H,s)6.48(1H,d,J=2.4Hz)6.54(1H,d,J=2.4H
z)7.34-7.40(10H,m) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3612,2930,1735,1679,1602,1579,
1455,1434
【００３１】実施例２０
【化２１】 実施例１９で得られた化合物２６（50 mg,0.094 mmol）
の酢酸エチル（5 ml）溶液に、パラジウム炭素(5 mg)を
加え、水素雰囲気下、室温で8時間攪拌した。反応液を
ろ過し、減圧濃縮した残渣を逆相HPLC(SymmetryPrepTM
C18,7μm,19i.d.X150mm, CH3CN-H2O gradient)で分離精
製し化合物２７(28 mg,85 %)を得た。 [化合物２７] ESI-MS (m/z) 353[M+H]+,375[M+Na]+ ,351[M-H]- 1 H NMR:δ(300 MHz,acetone-d6) 0.97(3H,d,J=6.0Hz)1.19(8H,m)1.25(2H,m)1.50(2H,m)2.
77(2H,t,J=7.2Hz)3.49(3H,s)3.55(2H,s)3.57(1H,m)6.19
(1H,d,J=2.1Hz)6.24(1H,d,J=2.1Hz) IR:νmax(KBr)cm-1:3257,2967,1697,1635,1616,1592,14
75,1438
【００３２】実施例２１
【化２２】 化合物y5-02-B（200 mg,0.633 mmol）のアセトニトリル
（8 ml）−水（2 ml）の混合溶液に、N-メチルモルフォ
リン N-オキシド（81 mg,0.696 mmol)、OsO4水溶液（4
% w/v,400μl）を加え、室温で72時間攪拌した。反応液
に10 % 亜硫酸ナトリウム水溶液（5 ml）を加えさらに3
0分攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮した残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（30 g,n-hexane:AcOEt:MeOH=2:2:1）
および逆相HPLC(SymmetryPrepTM C18,7μm,19i.d.X150m
m,CH3CN-H2O gradient)で分離精製し、実施例７の化合
物７(13 mg,5.8 %)、化合物２８ (11 mg,4.9 %)、およ
び化合物２９(9 mg,4.0 %)、を得た。なお化合物７と化
合物２８は共に、OsO4酸化により得られることからも明
らかなように、それぞれの隣接する２個のヒドロキシ基
（Ｒ7とＲ8に相当）部分はシス配置であるが、それぞれ
の結合方向が逆である立体異性体の関係にある。 ［化合物２８］ ESI-MS (m/z) 373[M+Na]+ ,349[M-H]- 1 H NMR:δ(300MHz,CD3OD) 1.16(3H,d,J=6.3Hz)1.42(1H,m)1.63(2H,m)1.72-1.91(2
H,m)2.25(1H,m) 3.25(1H,m)3.40(1H,d,J=14.1Hz)4.18(1
H,d,J=14.1Hz)4.68(1H,m) 5.05(1H,d,J=8.4Hz)5.20(1
H,m)5.65(1H,m)6.28 (1H,d,J=2.7Hz) 6.37(1H,d,J=2.7H
z) ［化合物２９］ ESI-MS (m/z) 373[M+Na]+ ,349[M-H]- 1 H NMR:δ(300MHz,acetone-d6) 1.15(3H,d,J=6.3Hz)1.50-1.68(3H,m)1.87(1H,m)2.40-2.
61(2H,m) 3.39(1H,d,J=11.4Hz) 3.73(1H,d,J=19.5Hz)
4.08(1H,ddd,J=11.4,5.4,2.0Hz) 4.48(1H,d,J=19.5Hz)
4.98(1H,m) 6.31(1H,d,J=2.4Hz) 6.35(1H,d,J=2.4Hz)
6.84(1H,dd,J=14.7,3.3Hz) 6.92(1H,d,J=14.7Hz)
【００３３】実施例２２
【化２３】 化合物y5-02-B（200 mg,0.63 mmol）をジオキサン(5 m
l)と水(9.5 ml)に溶解し50℃で4日間攪拌した。反応液
を酢酸エチルと水で分配し得られた酢酸エチル層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧濃縮した残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(35 g,n-hexane-acetone=3:2)及び逆相HPLC[Symmetry
PrepTM C18,7μm,19i.d.X150mm, CH3CN-H2O gradient]
で分離精製し立体異性体である化合物３０(27 mg,12 %)
と化合物３１(18 mg,8.5 %)そして原料回収として化合
物y5-02-B（142 mg,0.45 mmol）を得た。 ［化合物３０］ ESI-MS (m/z) 357[M+Na]+,333[M-H]-,667[2M-H]- 1 H NMR:δ(600MHz,acetone-d6) 1.21(3H,d,J=6.1Hz)1.69(1H,m)1.76(1H,tt,J=11.1,4.2H
z)1.98(1H,m)2.25(1H,m)2.36(1H,m)2.49(1H,m) 3.01(1
H,dd,J=17.5,6.7Hz)3.05(1H,dd,J=17.5,5.9Hz) 3.57(1
H,d,J=17.6Hz)4.18(1H,d,J=17.6Hz)4.36(1H,m)4.93(1H,
m) 5.43(1H,td,J=10.4,4.3Hz)5.64(1H,m)6.33(1H,d,J=
2.4Hz)6.34(1H,d,J=2.4Hz)13 C NMR:δ C(150MHz, acetone-d6) 20.9(q)23.0(t)34.8(t)35.3(t)41.2(t) 50.2(t)67.4(d)
69.9(d)102.8(d)114.1(d)118.8(s)127.3(d)131.5(d)13
8.2(s)162.2(s)163.1(s)171.9(s)205.9(s) IR:νmax(KBr)cm-1:3370,1714,1617,1494 ［化合物３１］ ESI-MS (m/z) 357[M+Na]+,333[M-H]-,667[2M-H]- 1 H NMR:δ(600MHz,acetone-d6) 1.21(3H,d,J=6.2Hz)1.72(1H,dddd,J=14.5,12.2,4.4,2.5
Hz)1.81(1H,ddt,J=14.5,11.5,3.9Hz)1.98(1H,d-like)2.
07(1H,m) 2.57(1H,ddd,J=13.5,11.6,9.2Hz) 2.60(1H,m)
2.70(1H,dd,J=16.2,3.3Hz)3.19(1H,dd,J=16.2,8.0Hz)3.
70(1H,d,J=18.5Hz) 4.12(1H,m)4.37(1H,d,J=18.5Hz) 4.
84(1H,dqd,J=11.5,6.2,2.6Hz) 5.38(1H,tt,J=10.6,2.3H
z)5.48(1H,m)6.32(1H,d,J=2.6Hz) 6.35(1H,d,J=2.6Hz)13 C NMR:δ C(150MHz, acetone-d6) 20.8(q)23.1(t)35.3(t)36.3(t)42.6(t)49.8(t)67.7(d)7
0.0(d)103.2(d)114.6(d)116.9(s)128.1(d)131.8(d)139.
2(s)163.2(s)166.1(s)172.2(s)205.7(s) IR:νmax(KBr)cm-1:3475,1729,1716,1608,1494
【００３４】実施例２３
【化２４】 化合物y5-02-B（52 mg,0.164 mmol）の酢酸エチル溶液
(3 ml)に氷冷下、4 N塩酸-酢酸エチル溶液(823μl,3.29
mmol)を加え室温で4時間攪拌した。反応液を氷水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮した残査を逆相HPLC[Symme
tryPrepTM C18, 7μm,19i.d.X150mm, 44％CH3CNaq.]で
分離精製し立体異性体である化合物３２(25 mg,43.5 %)
と化合物３３(21 mg,36 %)を得た。 ［化合物３２］ ESI-MS (m/z) 375[M+Na]+,351[M-H]-,703[2M-H]- 1 H NMR:δ(300MHz,acetone-d6) 1.18(3H,d,J=6.0Hz)1.55-1.82(2H,m)2.00(1H,m)2.46-2.
54(3H,m) 3.25(1H,dd,J=17.7,9.3Hz) 3.46(1H,d,J=17.1
Hz)3.48(1H,dd,J=17.7,4.8Hz) 4.24(1H,d,J=17.1Hz)4.5
7(1H,m) 4.90(1H,m)5.52-5.70(2H,m)6.34(1H,d,J=2.4H
z) 6.41(1H,d,J=2.4Hz) IR:νmax(KBr)cm-1:3345,1712,1623,1587,1502 ［化合物３３］ ESI-MS (m/z) 375[M+Na]+,351[M-H]-,703[2M-H]- 1 H NMR:δ(300MHz,acetone-d6) 1.19(3H,d,J=6.3Hz)1.65-1.83(2H,m)2.00(1H,m)2.33(1
H,m) 2.56(1H,m)3.01(1H,dd,J=16.2,5.4Hz)3.10(1H,m)
3.64(1H,dd,J=16.2,7.2Hz) 3.70(1H,d,J=18.6Hz)4.37(1
H,m)4.41(1H,d,J=18.6Hz)4.83(1H,m)5.44-5.58(2H,m)6.
36(2H,m) IR:νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６３，１６９
７，１６２５，１４９０
【００３５】実施例２４
【化２５】 ヨウ化銅（２４１ ｍｇ，１．２６ ｍｍｏｌ）をエー
テル(6 ml)にサスペンジョンし、1.04 Mメチルリチウム
のエーテル溶液(2.53 ml,2.53 mmol)を氷冷下で加え、3
0分間攪拌した。反応液を-78℃に冷却し、化合物y5-02-
B（80 mg,0.253 mmol）のエーテル溶液(5 ml)を加え-78
℃から0℃で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
濃縮した残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3
5 g,n-hexane-acetone=3:2)で分離精製し立体異性体で
ある化合物３４(19 mg,22.6 %)と化合物３５(36 mg,42.
8 %)を得た。 ［化合物３４］ ESI-MS (m/z) 355[M+Na]+,331[M-H]-,663[2M-H]- 1 H NMR:δ(300MHz,acetone-d6) 0.93(3H,d,J=6.9Hz)1.18(3H,d,J=6.3Hz)1.59(1H,m)1.73
(1H,m)1.94(2H,m)2.04(1H,m)2.28(1H,m)2.47(1H,m)2.74
(1H,dd,J=17.5,6.0Hz) 2.77(1H,dd,J=17.5,7.5Hz)3.52
(1H,d,J=17.1Hz)4.22(1H,d,J=17.1Hz)4.85(1H,m)5.40(1
H,ddd,J=10.5,9.6,4.8Hz)5.52(1H,m)6.33(1H,d,J=2.4H
z)6.35(1H,d,J=2.4Hz) IR:νmax(KBr)cm-1:3463,1729,1617,1587,1498,1174 ［化合物３５］ ESI-MS (m/z) 355[M+Na]+,331[M-H]-,663[2M-H]- 1 H NMR:δ(300MHz,acetone-d6) 0.98(3H,d,J=6.3Hz)1.20(3H,d,J=6.0Hz)1.71-1.86(3H,
m)1.96(1H,m) 2.14(1H,m)2.34(1H,dt,J=13.5, 10.5Hz)
2.58(1H,m) 2.67(1H,dd,J=16.8,3.6Hz) 2.86(1H,dd,J=1
6.8,9.0Hz)3.70(1H,d,J=18.6Hz)4.44(1H,d,J=18.6Hz)4.
86(1H,m)5.39(2H,m)6.32(2H,m) IR:νmax(KBr)cm-1:3349,1725,1617,1600,1490,1168
【００３６】実施例２５
【化２６】 ヨウ化銅(241 mg,1.26 mmol)をエーテル(6 ml)にサスペ
ンジョンし、1.53 M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液
(1.65 ml,2.53 mmol)を-78℃で加え、30分間攪拌した。
化合物1（80 mg,0.253 mmol）のエーテル溶液(5 ml)を
加え-78℃から0℃で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化
アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮した残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(35 g,n-hexane-acetone=3:2)で分離精製し立体
異性体である化合物３６(31.2 mg,32.9 %)と化合物３７
(36mg,38.0 %)を得た。 ［化合物３６］ ESI-MS (m/z) 375[M+H]+,397[M+Na]+,373[M-H]-,747[2M
-H]- 1 H NMR:δ(300MHz,acetone-d6) 0.89(3H,br.s)1.18(3H,d,J=6.3Hz)1.33(6H,m)1.59(1H,
m)1.71(1H,m)1.92(1H,m)2.05(2H,m)2.20(1H,m)2.45(1H,
m)2.63(1H,dd,J=17.7,8.4Hz) 2.91(1H,dd,J=17.7,4.2H
z)3.50(1H,d,J=17.4Hz)4.17(1H,d,J=17.4Hz) 4.86(1H,
m)5.48(2H,m)6.32(1H,d,J=2.4Hz)6.36(1H,d,J=2.4Hz) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3583,3365,1727,1710,1623,1438 ［化合物３７］ ESI-MS (m/z) 375[M+H]+,397[M+Na]+,373[M-H]-,747[2M
-H]- 1 H NMR:δ(300MHz,acetone-d6) 0.86(3H,br.s)1.20(3H,d,J=6.0Hz)1.28(6H,m)1.76(2H,
m)1.98(2H,m)2.05(1H,m)2.23(1H,m)2.55(1H,m)2.65(1H,
dd,J=17.1,3.3Hz) 2.93(1H,dd,J=17.1,8.4Hz)3.70(1H,
d,J=18.6Hz)4.42(1H,d,J=18.6Hz)4.86(1H,m)5.37(2H,m)
6.32(2H,m) IR:νmax(CHCl3)cm-1:3581,3363,1731,1621,1442
【００３７】実施例２６
【化２７】 化合物y5-02-B（40 mg,0.126 mmol）のエタノール溶液
(1 ml)に、5.88 N NH3-EtOH溶液(215μl,1.26 mmol)を
加え室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した残査を
逆相HPLC[SymmetryPrepTM C18,7μm,19i.d.X150mm, CH3
CN-H2O gradient]で分離精製し立体異性体である化合物
３８(18 mg,32 %)と化合物３９(5 mg,9 %)を得た。 ［化合物３８］ ESI-MS (m/z) 334[M+H]+,667[2M+H]+,332[M-H]-,665[2M
-H]- 1 H NMR:δ(300MHz,acetone-d6) 1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.82(2H,m)2.00(1H,m)2.27(1H,m)2.
72(1H,m)2.96(1H,dd,J=18.0,3.0Hz)3.07(1H,dt,J=13.8,
10.5Hz) 3.71(1H,d,J=18.9Hz)4.29(1H,dd,J=18.0,9.3H
z)4.60(1H,d,J=18.9Hz)4.65(1H,m)4.91(1H,m)5.48(1H,
m)5.55(1H,m)6.33(1H,d,J=2.4Hz)6.36(1H,d,J=2.4Hz) IR:νmax(KBr)cm-1:3434,3170,1737,1671,1621,1602,14
92,1180 ［化合物３９］ ESI-MS (m/z) 334[M+H]+,667[2M+H]+,332[M-H]-,665[2M
-H]- 1 H NMR:δ(300MHz,acetone-d6) 1.18(3H,d,J=6.0Hz)1.58(1H,m)1.76(1H,m)2.05(1H,m)2.
35(1H,m)2.45-2.61(2H,m)3.28(1H,dd,J=17.4,3.6Hz)3.4
6(1H,dd,J=17.4,9.9Hz)3.50(1H,d,J=16.8Hz)4.40(1H,d,
J=16.8Hz)4.66(1H,m)4.81(1H,m)5.58(2H,m)6.32(1H,br.
s)6.50(1H,br.s) IR:νmax(KBr)cm-1:3436,1681,1619,1498,1203
【００３８】試験例１（Binding assay） ヒトNPY Y5受容体をコードするcDNA配列（国際特許出願
WO96／16542号明細書参照）を、発現ベクター pME18S
（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957）にクロー
ニングした。得られた発現ベクターをLipofectAMINE試
薬（Gibco BRL社）を用いて、宿主細胞CHOに使用説明書
にしたがってトランスフェクションし、NPY Y5受容体安
定発現細胞を得た。NPY Y5受容体を発現させたCHO細胞
から調製した膜標品を、被検化合物及び30,000 cpmの[
125I]ペプタイドYY（終濃度60 pM：アマーシャム社製）
とともに、アッセイ緩衝液（0.1% 牛血清アルブミンを
含む20 mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、25℃、2
時間インキュベーションした後、1% ポリエチレンイミ
ン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50 mM
Tris-HCl緩衝液、pH 7.4にて洗浄後、ガンマカウンター
にてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的
結合は200 nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプ
タイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC50
値）を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 13 1, 20
90-2096 (1992) 参照]。結果を表１に示す。本化合物
は、NPY Y5受容体に対するペプタイドYY（NPYと同族物
質）の結合を阻害した。即ち本化合物は、NPY Y5受容体
に対して親和性を示した。
【００３９】試験例２(NPY5-CHO cAMP assay) ヒトNPY Y5受容体を発現させたCHO細胞を、2.5mMイソブ
チルメチルキサンチン（SIGMA社）存在下で37℃、20分
間インキュベーションした後、被検化合物及び50 nM NP
Yを添加し５分間インキュベーションし、その後10μMフ
ォルスコリン（Sigma社）を加えて30分間インキュベー
ションした。1N HClを添加して反応を停止した後、上清
中のcAMP量をAmersham LIFE SIENCE社製のEIA kitを用
いて測定した。フォルスコリン刺激によるcAMP生成に対
するNPYの抑制作用を100%とし、このNPY作用に対する被
検化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた。結果を表1
に示す。
【表１】 本化合物は、 NPY Y5受容体を介するNPYによるcAMP生成
阻害に対して拮抗した。即ち、本化合物のいくつかは、
NPY Y5受容体に対してアンタゴニストとして作用を示し
た。
【００４０】製剤例１ 実施例１のy5-02-B、結晶セルロース、及びステアリン
酸マグネシウムを適量混合し、打錠することにより、錠
剤を製造する。 製剤例２ 実施例１のy5-02-B、乳糖、及びステアリン酸マグネシ
ウムを適量混合し、造粒し、整粒して、顆粒剤を得る。 製剤例３ 製剤例２のようにして得られる顆粒をカプセルに充填す
ることにより、カプセル剤を得る。
【００４１】
【発明の効果】本化合物は、ＮＰＹ受容体が介在する種
々の疾患の予防または治療薬として有用であり、好まし
くは抗肥満薬等として使用され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｎ 1/14 Ａ Ｃ１２Ｐ 17/02 Ｃ１２Ｐ 17/02 //(Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 17/02 Ｃ１２Ｒ 1:645）

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘはヒドロキシまたは置換されていてもよい低
    級アルコキシ；Ｙはヒドロキシ、置換されていてもよい
    低級アルコキシ、もしくは置換されていてもよいアシル
    オキシ、またはＸおよびＹは一緒になって−Ｏ−、−Ｓ
    −、−ＮＲ−（Ｒは水素または置換されていてもよい低
    級アルキル）、もしくは−ＣＨ2−を形成してもよく；
    Ｒ1は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換
    されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよ
    いアリールカルボニルまたは置換されていてもよいアラ
    ルキル；Ｒ2は水素、置換されていてもよい低級アルキ
    ル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されて
    いてもよいアリールカルボニル、または置換されていて
    もよいアラルキル；Ｒ3は水素またはハロゲン；Ｒ4は水
    素またはハロゲン；Ｒ5は水素；Ｒ6はヒドロキシ、また
    はＲ5およびＲ6は一緒になって＝Ｏもしくは置換されて
    いてもよいイミノを形成してもよく；Ｒ7は水素または
    ヒドロキシ；Ｒ8は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲ
    ン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい
    てもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ア
    ルキルチオ、置換されていてもよい低級アルキルアミ
    ノ、置換されていてもよいアリールアミノもしくは置換
    されていてもよいアリールチオ、またはＲ7およびＲ8は
    一緒になって単結合を形成してもよく；Ｒ9は水素、ま
    たはＲ8およびＲ9は一緒になって単結合を形成してもよ
    く；Ｒ10は水素またはヒドロキシ；Ｒ11は水素もしくは
    ヒドロキシ、またはＲ10およびＲ11は一緒になって単結
    合または−Ｏ−を形成してもよい；Ｒ12は低級アルキ
    ル。）で示される化合物、その製薬上許容される塩、ま
    たはそれらの水和物。
  2. 【請求項２】ＸおよびＹが一緒になって−Ｏ−を形成す
    る、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が共に水素であ
    る、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ5およびＲ6が一緒になって＝Ｏを形成す
    る、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ7が水素もしくはヒドロキシ、Ｒ8が水
    素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、低級アルキル、も
    しくは低級アルコキシ、またはＲ7およびＲ8が一緒にな
    って単結合を形成する、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ9が水素である、請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Ｒ10およびＲ11が共に水素であるかまたは
    一緒になって単結合を形成する、請求項１記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】Ｒ12がメチルである、請求項１記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】ＸおよびＹが一緒になって−Ｏ−を形成
    し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が共に水素；Ｒ5およびＲ6
    が一緒になって＝Ｏを形成し；Ｒ7およびＲ8が一緒にな
    って単結合を形成し；Ｒ9が水素；Ｒ10およびＲ11が共
    に水素であるかまたは一緒になって単結合を形成し；Ｒ
    12がメチルである、請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ＸおよびＹが一緒になって−Ｏ−を形成
    し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が共に水素；Ｒ5およびＲ6
    が一緒になって＝Ｏを形成し；Ｒ7が水素；Ｒ8がヒドロ
    キシ；Ｒ9が水素；Ｒ10およびＲ11が一緒になって単結
    合を形成し、Ｒ12がメチルである、請求項１記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】請求項１〜１０のいずれかに記載の化合
    物を含有する、医薬組成物。
  12. 【請求項１２】請求項１〜１０のいずれかに記載の化合
    物を含有する、ニューロペプチドＹ受容体が介在する疾
    患の予防または治療薬。
  13. 【請求項１３】ニューロペプチドＹ受容体が、ニューロ
    ペプチドＹ−Ｙ５受容体である、請求項１２記載の予防
    または治療薬。
  14. 【請求項１４】請求項１〜１０のいずれかに記載の化合
    物を含有する、ニューロペプチドＹ−Ｙ５受容体のアン
    タゴニスト。
  15. 【請求項１５】請求項１〜１０のいずれかに記載の化合
    物を含有する、抗肥満薬。
  16. 【請求項１６】請求項１〜１０のいずれかに記載の化合
    物を生産し得る、Memnoniella属に属する微生物。
  17. 【請求項１７】請求項９または１０記載の化合物を生産
    し得る、請求項１６記載の微生物。
  18. 【請求項１８】Memnoniella subsimplexである、請求項
    １６記載の微生物。
  19. 【請求項１９】請求項１６〜１８のいずれかに記載の微
    生物を培養し、得られた培養液から産生された化合物を
    分離、精製し、その後所望により化学修飾する工程を包
    含する、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の製
    造方法。
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