JP2000290239A - （ｓ）オキセチン−エナンチオマーの調製法 - Google Patents
（ｓ）オキセチン−エナンチオマーの調製法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/56—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by isomerisation
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 高い純度の（Ｓ）−オキセチン・エナンチオ
マーを効率的に製造する方法。 【解決手段】 （Ｓ）−オキセチン類が高エナンチオマ
ー純度でエオキセチン合成の早い段階のセラミ性前駆体
の疑似移動床クロマトグラフィーを用いた分解で調製さ
れる。分解は高いエナンチオマー純度で行われ、その後
の望ましいエナンチオマーの反応はエナンチオマー純度
を維持するために高い光学的特性をもって行われる。望
ましくない方のエナンチオマーはラセミ化して、無駄な
ロスを避けるために分割段階に循環される。
マーを効率的に製造する方法。 【解決手段】 （Ｓ）−オキセチン類が高エナンチオマ
ー純度でエオキセチン合成の早い段階のセラミ性前駆体
の疑似移動床クロマトグラフィーを用いた分解で調製さ
れる。分解は高いエナンチオマー純度で行われ、その後
の望ましいエナンチオマーの反応はエナンチオマー純度
を維持するために高い光学的特性をもって行われる。望
ましくない方のエナンチオマーはラセミ化して、無駄な
ロスを避けるために分割段階に循環される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は高い純度の（Ｓ）−
オキセチン・エナンチオマーを効率的に製造する方法に
関する。
オキセチン・エナンチオマーを効率的に製造する方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】分子レベルでは生物系は高度に非対称的
であって、酵素、蛋白質、多糖類、核酸、及び他の多く
の生命の基本的な構成要素が光学的活性状態で存在して
いる。キラル分子と光学的に活性のある箇所との反応は
立体交差的な反応であり、それら２つのエナンチオマー
は異なった方法で作用することができる別の化合物と見
るべきである。（Ｒ）−アスパラギンは苦い味を持って
いるのに対して、（Ｓ）−アイソマは甘い味がする。少
なくとも１つのキラル中心を有する薬効物の場合、ラセ
ミ性混合物のエナンチオマーの有効性はかなり違ってい
る可能性があり、いくつかの事例では薬学的作用自体が
違っている場合があることが知られている。その極端な
例はプロプラノロルで、その（Ｒ）−アイソマーの主要
な薬理的効果は避妊用であるのに対して、その（Ｓ）−
アイソマーの主要な薬理的効果はベータ−ブロッカとし
てのものである。
であって、酵素、蛋白質、多糖類、核酸、及び他の多く
の生命の基本的な構成要素が光学的活性状態で存在して
いる。キラル分子と光学的に活性のある箇所との反応は
立体交差的な反応であり、それら２つのエナンチオマー
は異なった方法で作用することができる別の化合物と見
るべきである。（Ｒ）−アスパラギンは苦い味を持って
いるのに対して、（Ｓ）−アイソマは甘い味がする。少
なくとも１つのキラル中心を有する薬効物の場合、ラセ
ミ性混合物のエナンチオマーの有効性はかなり違ってい
る可能性があり、いくつかの事例では薬学的作用自体が
違っている場合があることが知られている。その極端な
例はプロプラノロルで、その（Ｒ）−アイソマーの主要
な薬理的効果は避妊用であるのに対して、その（Ｓ）−
アイソマーの主要な薬理的効果はベータ−ブロッカとし
てのものである。
【０００３】薬理学的及び製薬的により受け入れやすい
エナンチオマーを使用するのが望ましいことは認識され
てから久しいが、それにも拘らず、ラセミ性混合物の分
割の難しさとコスト及び／又は望ましいエナンチオマー
の非対称的合成の難しさとコストという理由だけで、光
学的に純粋な薬効物は一般的には比較的新しいものであ
る。立体化学的純度の重要性はベータ・ブロッカーとし
てその（Ｒ）−エナンチオマーより100倍強力であるこ
とが知られている（Ｓ）−プロプラノロルがその具体例
である。さらに、ある種のアイソマーは実際には単に無
活性であるというよりは有害である。例えば、サリドマ
イドのＲ−エナンチオマーは妊娠中のつわりの制御に用
いられた場合は安全で効果の高い鎮静剤である。しかし
ながら、Ｓ−サリドマイドは強力な催奇形性因子でり、
その使用により多数の幼児が誕生時に不具にされたこと
が分かっている。
エナンチオマーを使用するのが望ましいことは認識され
てから久しいが、それにも拘らず、ラセミ性混合物の分
割の難しさとコスト及び／又は望ましいエナンチオマー
の非対称的合成の難しさとコストという理由だけで、光
学的に純粋な薬効物は一般的には比較的新しいものであ
る。立体化学的純度の重要性はベータ・ブロッカーとし
てその（Ｒ）−エナンチオマーより100倍強力であるこ
とが知られている（Ｓ）−プロプラノロルがその具体例
である。さらに、ある種のアイソマーは実際には単に無
活性であるというよりは有害である。例えば、サリドマ
イドのＲ−エナンチオマーは妊娠中のつわりの制御に用
いられた場合は安全で効果の高い鎮静剤である。しかし
ながら、Ｓ−サリドマイドは強力な催奇形性因子でり、
その使用により多数の幼児が誕生時に不具にされたこと
が分かっている。
【０００４】化学の分野、特に非対称的合成の分野での
最近の進歩により、任意のキラル薬効物の望ましいエナ
ンチオマーの選択的調製の実行可能性の増大と、そのエ
ナンチオマーだけを利用できるようにする医薬品業界か
らの圧力の増大の両方が見られる。本発明の主題に関連
した１つの示唆的な例は、すべでが（塩酸塩）として以
下の構造を有し、
最近の進歩により、任意のキラル薬効物の望ましいエナ
ンチオマーの選択的調製の実行可能性の増大と、そのエ
ナンチオマーだけを利用できるようにする医薬品業界か
らの圧力の増大の両方が見られる。本発明の主題に関連
した１つの示唆的な例は、すべでが（塩酸塩）として以
下の構造を有し、
【０００５】
【化１０】 （式中、Ｒ3がそれぞれ４−ＣＦ3、２−ＣＨ3及び２−
Ｃ2Ｈ5Ｏである）フルオキセチン（そのラセメートはPr
ozacTMとして市販されている）、トモキセチン、及びニ
ソキセチンによって代表される一連のセロトニン摂取抑
制剤である。
Ｃ2Ｈ5Ｏである）フルオキセチン（そのラセメートはPr
ozacTMとして市販されている）、トモキセチン、及びニ
ソキセチンによって代表される一連のセロトニン摂取抑
制剤である。
【０００６】従って、Skrebnik，Ramachandran及びBrow
n，J．Org．Chem．53，2916，1988でプロキラル・ケト
ン類の非対称性還元においてキラル テンプレート切換
えに修正したホウ素化合物を用いた。３−クロロプロピ
オフェノンから、97％エナンチオマー純度のＳ−３−ク
ロロ−Ｉ−フェニル−１−プロパノールを調製し、次に
それをＳ−トモキセチン及びＳ−フルオキセチンの対応
するエナンチオマーの調製のための開始物質として用い
た。そのすぐ後に、Gao及びSharpless，J．Org．Chem，
53，4081，1988は、触媒による非対称エポキシ化と対応
するエポキシ・シナミル・アルコール類の領域選択的還
元を通じてトモキセチン及びフルオキセチンの両方のエ
ナンチオマーのエナンチオ選択的合成を行った。E．J．
CoreyとG．A．Reichard，Tetrahedron Letters，30，N
o.39,5207（1989）は77〜82％の全体的収率で３−クロ
ロプロピオフェノンからのエナンチオマー的に純粋なフ
ルオロキセチンの４−ステップ合成について概説し、そ
の主要ステップは99％の収率でのケトンの３−クロロ−
１−フェノル−１−プロパノール（ＣＰＰ）へのエナン
チオ選択性触媒還元で、エナンチオ選択性は94％であっ
た。再結晶化によって、エナンチオマー純度100％の物
質が82％の回収率で得られた。これらの著者はＣＰＰあ
んどの化合物が合成において非常に有益であることを認
めている。米国特許出願No.5,104,899で、フルオキセチ
ンのＳ（＋）アイソマーが、いら立ちや不安感、不眠
症、及び心理的悪影響などのラセメートのある種の副作
用を持っていないことが分かったので、より望ましいエ
ナンチオマーであることが認められている。この特許取
得者はＳ−エナンチオマーが作用を早めに開始し、反応
速度も速いことも認めている。
n，J．Org．Chem．53，2916，1988でプロキラル・ケト
ン類の非対称性還元においてキラル テンプレート切換
えに修正したホウ素化合物を用いた。３−クロロプロピ
オフェノンから、97％エナンチオマー純度のＳ−３−ク
ロロ−Ｉ−フェニル−１−プロパノールを調製し、次に
それをＳ−トモキセチン及びＳ−フルオキセチンの対応
するエナンチオマーの調製のための開始物質として用い
た。そのすぐ後に、Gao及びSharpless，J．Org．Chem，
53，4081，1988は、触媒による非対称エポキシ化と対応
するエポキシ・シナミル・アルコール類の領域選択的還
元を通じてトモキセチン及びフルオキセチンの両方のエ
ナンチオマーのエナンチオ選択的合成を行った。E．J．
CoreyとG．A．Reichard，Tetrahedron Letters，30，N
o.39,5207（1989）は77〜82％の全体的収率で３−クロ
ロプロピオフェノンからのエナンチオマー的に純粋なフ
ルオロキセチンの４−ステップ合成について概説し、そ
の主要ステップは99％の収率でのケトンの３−クロロ−
１−フェノル−１−プロパノール（ＣＰＰ）へのエナン
チオ選択性触媒還元で、エナンチオ選択性は94％であっ
た。再結晶化によって、エナンチオマー純度100％の物
質が82％の回収率で得られた。これらの著者はＣＰＰあ
んどの化合物が合成において非常に有益であることを認
めている。米国特許出願No.5,104,899で、フルオキセチ
ンのＳ（＋）アイソマーが、いら立ちや不安感、不眠
症、及び心理的悪影響などのラセメートのある種の副作
用を持っていないことが分かったので、より望ましいエ
ナンチオマーであることが認められている。この特許取
得者はＳ−エナンチオマーが作用を早めに開始し、反応
速度も速いことも認めている。
【０００７】上に述べたのはエナンチオ選択性合成の例
である。エナンチオ選択性合成は非常に高価である場合
が多い高エナンチオマー純度のキラル試薬に依存してい
る。従って、別の一般的な方式はキラル物質の合成の早
い時期の前駆体の効率的な分割に基づいている。分割は
高いエナンチオマー純度で行われ、その後、最終生成物
組成を通じて中間物で高いエナンチオマー純度を維持す
る通常の合成技術が用いられる。この方式は、Schneide
r及びGoergens，Tetrahedron；Asynmmetry，No.4,525,1
992の仕事で具体的に示されている。これらの著者はリ
ン酸緩衝液を用いて厳密にpH制御を行いつつ、大腸菌か
らのリパーゼの存在下でラセミ性酢酸塩を酵素で加水分
解することによってＣＰＰの酵素分割を行った。50％程
度の転化が行われた後で加水分割を中止するとＲ−アル
コールが得られ、Ｓ−アセテートは変化を受けないまま
で残り、これはその後、塩基でＳ−アルコールに加水分
割することができた。このエナンチオマー的に純粋なア
ルコールから、エナンチオマー的に純粋なトモキセチ
ン、フルオキセチン、及びニソキセチンを調製すること
ができた。
である。エナンチオ選択性合成は非常に高価である場合
が多い高エナンチオマー純度のキラル試薬に依存してい
る。従って、別の一般的な方式はキラル物質の合成の早
い時期の前駆体の効率的な分割に基づいている。分割は
高いエナンチオマー純度で行われ、その後、最終生成物
組成を通じて中間物で高いエナンチオマー純度を維持す
る通常の合成技術が用いられる。この方式は、Schneide
r及びGoergens，Tetrahedron；Asynmmetry，No.4,525,1
992の仕事で具体的に示されている。これらの著者はリ
ン酸緩衝液を用いて厳密にpH制御を行いつつ、大腸菌か
らのリパーゼの存在下でラセミ性酢酸塩を酵素で加水分
解することによってＣＰＰの酵素分割を行った。50％程
度の転化が行われた後で加水分割を中止するとＲ−アル
コールが得られ、Ｓ−アセテートは変化を受けないまま
で残り、これはその後、塩基でＳ−アルコールに加水分
割することができた。このエナンチオマー的に純粋なア
ルコールから、エナンチオマー的に純粋なトモキセチ
ン、フルオキセチン、及びニソキセチンを調製すること
ができた。
【０００８】SchneiderとGoergensの方式ではＲ−及び
Ｓ−フルオキセチンの両方を高い光学的純度で調製する
ためにＲ−及びＳ−ＣＰＰの両方を用いたが、一方のエ
ナンチオマーの方が他方のエナンチオマー（米国特許出
願No.5,104,899）よりかなり好ましい。従って、実際に
はより好ましいエナンチオマーが後の合成では用いられ
ることになる。そうすると、原料の半分であるか（もっ
と悪くすれば）望ましいエナンチオマーの合成における
中間物である望ましさの程度が低い（あるいは望ましく
ない）エナンチオマーを放棄するという経済的負担が発
生する。従って、その望ましくないエナンチオマーを何
とか活用することは絶対的に必要である。正確に言え
ば、分割段階で副産物としてつくられた望まれないエナ
ンチオマーを活用する必要性が、原料あるいはそのラセ
メートの分割を通じて得られたエナンチオマー純度の高
い中間物を用いて光学的に純度の高い薬効物を調製する
方法に付随して発生する。恐らく、望まれないエナンチ
オマーの最も望ましい活用はそれをラセミ化して、その
ラセメートをその合成方式の適切な段階に循環させるこ
とであり、本願はまさにそうしたプロセス・フローに向
けられたものである。
Ｓ−フルオキセチンの両方を高い光学的純度で調製する
ためにＲ−及びＳ−ＣＰＰの両方を用いたが、一方のエ
ナンチオマーの方が他方のエナンチオマー（米国特許出
願No.5,104,899）よりかなり好ましい。従って、実際に
はより好ましいエナンチオマーが後の合成では用いられ
ることになる。そうすると、原料の半分であるか（もっ
と悪くすれば）望ましいエナンチオマーの合成における
中間物である望ましさの程度が低い（あるいは望ましく
ない）エナンチオマーを放棄するという経済的負担が発
生する。従って、その望ましくないエナンチオマーを何
とか活用することは絶対的に必要である。正確に言え
ば、分割段階で副産物としてつくられた望まれないエナ
ンチオマーを活用する必要性が、原料あるいはそのラセ
メートの分割を通じて得られたエナンチオマー純度の高
い中間物を用いて光学的に純度の高い薬効物を調製する
方法に付随して発生する。恐らく、望まれないエナンチ
オマーの最も望ましい活用はそれをラセミ化して、その
ラセメートをその合成方式の適切な段階に循環させるこ
とであり、本願はまさにそうしたプロセス・フローに向
けられたものである。
【０００９】本発明の目的は種々のオキセチン類の製薬
的により望ましい（Ｓ）−エナンチオマー調製のプロセ
ス・フローを示すことである。ひとつの実施の形態は３
−置換プロピオフェノンをラセミ性３−置換−１−フェ
ニル−１−プロパノールに還元し、キラル吸着剤を用い
た疑似移動床クロマトグラフィーによってそのラセミ性
プロパノールを分割して、そのプロパノールの少なくと
も１つのかなり純粋なエナンチオマーを得、オキセチン
の製薬的により好ましい（Ｓ）エナンチオマーの合成に
おいてそのかなり純粋なエナンチオマーを用い、オキセ
チン合成でそれ以上用いられないプロパノールの少なく
とも一部をラセミ化して、それを分割段階に循環させる
ステップを含んでいる。
的により望ましい（Ｓ）−エナンチオマー調製のプロセ
ス・フローを示すことである。ひとつの実施の形態は３
−置換プロピオフェノンをラセミ性３−置換−１−フェ
ニル−１−プロパノールに還元し、キラル吸着剤を用い
た疑似移動床クロマトグラフィーによってそのラセミ性
プロパノールを分割して、そのプロパノールの少なくと
も１つのかなり純粋なエナンチオマーを得、オキセチン
の製薬的により好ましい（Ｓ）エナンチオマーの合成に
おいてそのかなり純粋なエナンチオマーを用い、オキセ
チン合成でそれ以上用いられないプロパノールの少なく
とも一部をラセミ化して、それを分割段階に循環させる
ステップを含んでいる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、式II
【化１１】 で示されるプロピオフェノンを、非キラル条件下で、式
III
III
【化１２】 で示されるラセミ・アルコールIIIに選択的に転化し、
そのラセミ・アルコールIIIを、式Ｉ
そのラセミ・アルコールIIIを、式Ｉ
【化１３】 （式中、Ｒ1は水素又は１〜５個の炭素原子を含む低級
アルキル、Ｒ2は１〜５個の炭素原子を含む低級アルキ
ル、Ｙは４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル
フェニル、あるいは２−エトキシフェニルを表し、Ｘは
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、エステル、あるいはア
ミノ基を表す）で示されるラセミ化合物を調製する方法
において、 ａ．キラル吸着剤を用いる疑似移動床クロマトグラフィ
によってラセミ・アルコールIIIを分割して、エナンチ
オマー純度が少なくとも95％のの第１のエナンチオマー
IIIと第２のエナンチオマーIIIと得るステップと、そし
て ｂ．上記ラセミ・アルコールIIIの代わりに上記第１の
エナンチオマーアルコールIIIをエナンチオマー純度が
少なくとも95％の（Ｓ）構造を有する化合物Ｉに選択的
に転化するステップとを含む、エナンチオマー純度が少
なくとも95％の（Ｓ）−Ｉを選択的に調製する改良法で
ある。
アルキル、Ｒ2は１〜５個の炭素原子を含む低級アルキ
ル、Ｙは４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル
フェニル、あるいは２−エトキシフェニルを表し、Ｘは
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、エステル、あるいはア
ミノ基を表す）で示されるラセミ化合物を調製する方法
において、 ａ．キラル吸着剤を用いる疑似移動床クロマトグラフィ
によってラセミ・アルコールIIIを分割して、エナンチ
オマー純度が少なくとも95％のの第１のエナンチオマー
IIIと第２のエナンチオマーIIIと得るステップと、そし
て ｂ．上記ラセミ・アルコールIIIの代わりに上記第１の
エナンチオマーアルコールIIIをエナンチオマー純度が
少なくとも95％の（Ｓ）構造を有する化合物Ｉに選択的
に転化するステップとを含む、エナンチオマー純度が少
なくとも95％の（Ｓ）−Ｉを選択的に調製する改良法で
ある。
【００１１】特殊な実施の形態では、（Ｓ）−３−Ｘ−
１−フェニル−１−プロパノールがかなり純粋なエナン
チオマーとして用いられる。別の実施の形態では、上記
プロパノールの望ましくないエナンチオマーのラセミ化
はプロピオフェノンへの酸化と、その後に続くラセミ性
プロパノールへの還元によって行われる。
１−フェニル−１−プロパノールがかなり純粋なエナン
チオマーとして用いられる。別の実施の形態では、上記
プロパノールの望ましくないエナンチオマーのラセミ化
はプロピオフェノンへの酸化と、その後に続くラセミ性
プロパノールへの還元によって行われる。
【００１２】別の実施の形態は、シンナミル誘導体、Ｃ
6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｘのラセミ・エポキシドへの転
化、そのエポキシドの少なくとも１つのかなり純粋なエ
ナンチオマーを得るためのキラル吸着剤を用いた疑似移
動床クロマトグラフィーによるラセミ・エポキシドの分
割、（Ｓ）−オキセチンの合成における上記かなり純粋
なエポキシドの利用、及び循環によるその他方のエポキ
シド・エナンチオマーのラセミ化の工程を含んでいる。
またそれに代わる方法として、３−Ｘ−１−フェニル−
１−プロパノールを得るためにそのラセミ・エポキシド
を領域選択的に還元して、その後、上に述べたように分
割を行ってもよい。
6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｘのラセミ・エポキシドへの転
化、そのエポキシドの少なくとも１つのかなり純粋なエ
ナンチオマーを得るためのキラル吸着剤を用いた疑似移
動床クロマトグラフィーによるラセミ・エポキシドの分
割、（Ｓ）−オキセチンの合成における上記かなり純粋
なエポキシドの利用、及び循環によるその他方のエポキ
シド・エナンチオマーのラセミ化の工程を含んでいる。
またそれに代わる方法として、３−Ｘ−１−フェニル−
１−プロパノールを得るためにそのラセミ・エポキシド
を領域選択的に還元して、その後、上に述べたように分
割を行ってもよい。
【００１３】本発明は、下記式を有する一連の化合物で
あるラセミ・オキセンチン類へのある一般的合成ルート
との関連でよりよく理解することができる。（式中、Ｒ
1は水素あるいは１〜５個の炭素原子を含んだ低級アル
キル、Ｒ2は１〜５個の炭素原子を含んだ低級アルキ
ル、そしてＲ3は４−トリフルオロメチルフェニル，２
−メチルフェニル、あるいは２−エトキシフェニルであ
る）
あるラセミ・オキセンチン類へのある一般的合成ルート
との関連でよりよく理解することができる。（式中、Ｒ
1は水素あるいは１〜５個の炭素原子を含んだ低級アル
キル、Ｒ2は１〜５個の炭素原子を含んだ低級アルキ
ル、そしてＲ3は４−トリフルオロメチルフェニル，２
−メチルフェニル、あるいは２−エトキシフェニルであ
る）
【００１４】
【化１４】
【００１５】好ましい実施の形態において、Ｒ1はＨ、
Ｒ2はＣＨ3、そしてＲ3は４−ＣＦ3、２ＣＨ3、あるい
は２−Ｃ2Ｈ5Ｏである。ここで関心の対象である特徴だ
けを示すひとつの一般的な調製ルートの具体的な特徴を
数（１）に示す。
Ｒ2はＣＨ3、そしてＲ3は４−ＣＦ3、２ＣＨ3、あるい
は２−Ｃ2Ｈ5Ｏである。ここで関心の対象である特徴だ
けを示すひとつの一般的な調製ルートの具体的な特徴を
数（１）に示す。
【００１６】
【数１】 Ｃ6Ｈ5Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2Ｘ→Ｃ6Ｈ5ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＣＨ2Ｘ → →Ｃ6Ｈ5ＣＨ(ＯＹ)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3 （１） （式中、Ｘは水素、水酸基、エステル、あるいはアミノ
基、Ｙは４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル
フェニル、あるいは２−エトキシフェニルである）
基、Ｙは４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル
フェニル、あるいは２−エトキシフェニルである）
【００１７】ラセミ・オキセチン類の調製において、３
つの基本的な要素：３置換プロピオフェノンのカルボニ
ル基の対応するベンジル・アルコールへの還元、１−ヒ
ドロキシル基の−ＯＹ基との置換、及びＸのＮＨＣＨ3
への転化があることは容易に理解できるであろう。本発
明の調製方式は数（２）に示す。
つの基本的な要素：３置換プロピオフェノンのカルボニ
ル基の対応するベンジル・アルコールへの還元、１−ヒ
ドロキシル基の−ＯＹ基との置換、及びＸのＮＨＣＨ3
への転化があることは容易に理解できるであろう。本発
明の調製方式は数（２）に示す。
【００１８】
【数２】
【００１９】なお、（Ｓ）オキセチン類を得るために望
ましいＸＰＰのエナンチオマーは炭素１上の水酸基のＯ
Ｙ基への転化においては構成の逆転があるか保持される
かに依存している。本発明の１つの利点は、ラセミ性Ｘ
ＰＰの分割の条件がかなり純粋な（Ｒ）−ＸＰＰを生産
するか、あるいはかなり純粋な（Ｓ）−ＸＰＰを生産す
るかに応じて簡単に最適化できることである。従って、
３−ＸＰＰに基づくどちらの特定の合成方式を用いるか
には関係なく、同じ分析方法を用いることができる。構
成が保持される場合のプロセス・フローを図１の方式Ａ
に示し、構成が逆転される場合のプロセス・フローを方
式Ｂに示す。
ましいＸＰＰのエナンチオマーは炭素１上の水酸基のＯ
Ｙ基への転化においては構成の逆転があるか保持される
かに依存している。本発明の１つの利点は、ラセミ性Ｘ
ＰＰの分割の条件がかなり純粋な（Ｒ）−ＸＰＰを生産
するか、あるいはかなり純粋な（Ｓ）−ＸＰＰを生産す
るかに応じて簡単に最適化できることである。従って、
３−ＸＰＰに基づくどちらの特定の合成方式を用いるか
には関係なく、同じ分析方法を用いることができる。構
成が保持される場合のプロセス・フローを図１の方式Ａ
に示し、構成が逆転される場合のプロセス・フローを方
式Ｂに示す。
【００２０】オキセチンへの別の一般的な合成経路はシ
ンナミル・アルコールのエポキシ化に基づいている。シ
ンナミル残基上の水酸基以外の他の基でも同じ結果が得
られるので、開始物質はＣ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｘとし
て示され、Ｘは上に示した意味を有しており、合成は数
（３）に要約して示される。
ンナミル・アルコールのエポキシ化に基づいている。シ
ンナミル残基上の水酸基以外の他の基でも同じ結果が得
られるので、開始物質はＣ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｘとし
て示され、Ｘは上に示した意味を有しており、合成は数
（３）に要約して示される。
【００２１】
【数３】
【００２２】本発明の調製方式は数（４）で示される。
【数４】
【００２３】本発明のこの形態でのプロセス・フローを
図２及び図３に示す。いずれの場合でも、中心的な特徴
はキラル吸着剤を用いての疑似移動床クロマトグラフィ
ーを使用してかなり純粋なエナンチオマーを得、（Ｓ）
−オキセチンの調製に用い、望ましくないエナンチオマ
ーをラセミ化して、それを後で分割段階に循環すること
である。疑似移動床クロマトグラフィーは連続的なプロ
セスであるので、質的制御はより効果的であり得、それ
自体が分離パラメータをしばしば中断しながら逓増的に
変えることができるという意味で連続的である得る。
図２及び図３に示す。いずれの場合でも、中心的な特徴
はキラル吸着剤を用いての疑似移動床クロマトグラフィ
ーを使用してかなり純粋なエナンチオマーを得、（Ｓ）
−オキセチンの調製に用い、望ましくないエナンチオマ
ーをラセミ化して、それを後で分割段階に循環すること
である。疑似移動床クロマトグラフィーは連続的なプロ
セスであるので、質的制御はより効果的であり得、それ
自体が分離パラメータをしばしば中断しながら逓増的に
変えることができるという意味で連続的である得る。
【００２４】疑似移動床クロマトグラフィーが実際に吸
着剤を循環させるという問題を伴わずに向流分離法で吸
着剤の移動床を用いるという利点を有していることは、
長い間認められてきている。実際の移動床の困難さの故
に、固体を実際に動かさずに液体及び固体の連続的向流
フローを保持するフロー方式、つまり、疑似移動床が考
案された。
着剤を循環させるという問題を伴わずに向流分離法で吸
着剤の移動床を用いるという利点を有していることは、
長い間認められてきている。実際の移動床の困難さの故
に、固体を実際に動かさずに液体及び固体の連続的向流
フローを保持するフロー方式、つまり、疑似移動床が考
案された。
【００２５】疑似移動床においては、吸着及び脱着操作
が連続的に行われ、これによって、供給原料及び吸着剤
ストリームを連続的に使用することで抽出物及びラフィ
ネート・ストリームの両方の連続的生産が可能になる。
この方法の好ましい実施の形態では、先行技術で疑似移
動床向流フロー・システムとして知られる技術が用いら
れる。そうしたフロー・システムの作動原理及び手順は
米国特許出願No.2,985,589に述べられている。
が連続的に行われ、これによって、供給原料及び吸着剤
ストリームを連続的に使用することで抽出物及びラフィ
ネート・ストリームの両方の連続的生産が可能になる。
この方法の好ましい実施の形態では、先行技術で疑似移
動床向流フロー・システムとして知られる技術が用いら
れる。そうしたフロー・システムの作動原理及び手順は
米国特許出願No.2,985,589に述べられている。
【００２６】疑似移動床クロマトグラフィーは実際に固
体を動かさずに液体及び固体の連続向流フローのプロセ
ス上の特徴を維持するように考案されたフロー方式であ
る。疑似移動床技術はR．A．Meyers，Handbook of Prob
lem Refining Processes，ページ８−85から８−87、Ma
cGraw-Hill Book Company（1986）に述べられている。
この技術は、少し例を挙げるとすれば、Ｃ８芳香性アイ
ソマーからのｐ−キシレンの分離、分岐鎖及び環状炭化
水素からの線形パラフィン類の分離、そしてそれらの混
合物からのフラクトース及びグルコースを分離するプロ
セスなどの多数のプロセスに商業的に応用されている。
体を動かさずに液体及び固体の連続向流フローのプロセ
ス上の特徴を維持するように考案されたフロー方式であ
る。疑似移動床技術はR．A．Meyers，Handbook of Prob
lem Refining Processes，ページ８−85から８−87、Ma
cGraw-Hill Book Company（1986）に述べられている。
この技術は、少し例を挙げるとすれば、Ｃ８芳香性アイ
ソマーからのｐ−キシレンの分離、分岐鎖及び環状炭化
水素からの線形パラフィン類の分離、そしてそれらの混
合物からのフラクトース及びグルコースを分離するプロ
セスなどの多数のプロセスに商業的に応用されている。
【００２７】疑似移動床クロマトグラフィーは単にキラ
ル吸着剤を用いてラセメートの分割に簡単に応用するこ
とができる。M．Negawa及びF．Shoji，J．Chrom，590，
（1992），113−７；キラル・ヨーロッパ94シンポジウ
ム、Spring Innovations，Nice，France，Sept．19−2
0，1944に提出されたM．J．Gattuo，B．McCullough，及
びJ．W．Priegnitz参照。
ル吸着剤を用いてラセメートの分割に簡単に応用するこ
とができる。M．Negawa及びF．Shoji，J．Chrom，590，
（1992），113−７；キラル・ヨーロッパ94シンポジウ
ム、Spring Innovations，Nice，France，Sept．19−2
0，1944に提出されたM．J．Gattuo，B．McCullough，及
びJ．W．Priegnitz参照。
【００２８】本発明の必要な特徴はエナンチオマー純度
が高い望ましいエナンチオマーの生産を最適化するため
に、つまり、かなり純粋な望ましいエナンチオマーの形
成を最適化するための分離条件の調節である。『かなり
純粋』という表現はエナンチオマー純度が少なくとも95
％の物質、好ましくはエナンチオマー純度が少なくとも
97％である物質を意味している。
が高い望ましいエナンチオマーの生産を最適化するため
に、つまり、かなり純粋な望ましいエナンチオマーの形
成を最適化するための分離条件の調節である。『かなり
純粋』という表現はエナンチオマー純度が少なくとも95
％の物質、好ましくはエナンチオマー純度が少なくとも
97％である物質を意味している。
【００２９】好ましい特徴はラセメートのＳＭＢ分割に
よって得られた望ましくないエナンチオマーのラセミ化
である。高い収率と良好な選択性で進行するいずれのラ
セミ化方法を用いてもよい。これらの必要条件を満たす
ことでラセミ性開始物質が最大限に活用され、全体的プ
ロセス・コストが最小限化される。図１で、ＸＰＰの望
ましいエナンチオマーは水酸基のカルボニル基への酸化
によってラセミ化され、それによって、示されている合
成経路内での基本原料であるプロピオフェノンが得られ
る。アルコールのラセミ化も酸性及び塩基性媒体で、先
行技術で公知の手段を用いて行われる。いずれのラセミ
化法を用いてもよい。必要なことは、ラセメートが良好
な収率と高い選択性、そして最小限のコストで得られる
ことである。図２Ａ及び２Ｂに示す方法で、上に述べた
方法によるベンジル・アルコールか、トリフェニルホス
フィンなどの試薬を用いてエポキシをオレフィンに転化
することによる前駆体エポキシドの、いずれのラセミ化
でも行うことができる。
よって得られた望ましくないエナンチオマーのラセミ化
である。高い収率と良好な選択性で進行するいずれのラ
セミ化方法を用いてもよい。これらの必要条件を満たす
ことでラセミ性開始物質が最大限に活用され、全体的プ
ロセス・コストが最小限化される。図１で、ＸＰＰの望
ましいエナンチオマーは水酸基のカルボニル基への酸化
によってラセミ化され、それによって、示されている合
成経路内での基本原料であるプロピオフェノンが得られ
る。アルコールのラセミ化も酸性及び塩基性媒体で、先
行技術で公知の手段を用いて行われる。いずれのラセミ
化法を用いてもよい。必要なことは、ラセメートが良好
な収率と高い選択性、そして最小限のコストで得られる
ことである。図２Ａ及び２Ｂに示す方法で、上に述べた
方法によるベンジル・アルコールか、トリフェニルホス
フィンなどの試薬を用いてエポキシをオレフィンに転化
することによる前駆体エポキシドの、いずれのラセミ化
でも行うことができる。
【００３０】
【発明の効果】本発明は以上のとおり、高純度の（Ｓ）
−オキセチン・エナンチオマーを高収率で製造すること
ができる。
−オキセチン・エナンチオマーを高収率で製造すること
ができる。
【図１】本発明の（Ｓ）−オキセチンの調製径路を示す
説明図である。
説明図である。
【図２】本発明の（Ｓ）−オキセチンの調製径路を示す
別の実施態様を示す説明図である。
別の実施態様を示す説明図である。
【図３】本発明の（Ｓ）−オキセチンの調製径路を示す
更に別の実施態様を示す説明図である。
更に別の実施態様を示す説明図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 301/02 Ｃ０７Ｄ 301/02 303/08 303/08 303/14 303/14 303/36 303/36 303/48 303/48 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4C048 AA01 BB03 BB07 BB12 BB18 CC01 UU03 XX02 4H006 AA02 AB21 AC24 AC41 AC52 AC82 AC83 BP30 BU32 GN05 GP03
Claims (6)
- 【請求項１】 式II 【化１】 で示されるプロピオフェノンを、非キラル条件下で、式
III 【化２】 で示されるラセミ・アルコールIIIに選択的に転化し、
そのラセミ・アルコールIIIを、式Ｉ 【化３】 （式中、Ｒ1は水素又は１〜５個の炭素原子を含む低級
アルキル、Ｒ2は１〜５個の炭素原子を含む低級アルキ
ル、Ｙは４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル
フェニル、あるいは２−エトキシフェニルを表し、Ｘは
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、エステル、あるいはア
ミノ基を表す）で示されるラセミ化合物を調製する方法
において、 ａ．キラル吸着剤を用いる疑似移動床クロマトグラフィ
によってラセミ性アルコールIIIを分割して、エナンチ
オマー純度が少なくとも95％のの第１のエナンチオマー
IIIと第２のエナンチオマーIIIと得るステップと、そし
て ｂ．上記ラセミ・アルコールIIIの代わりに上記第１の
エナンチオマーアルコールIIIをエナンチオマー純度が
少なくとも95％の（Ｓ）構造を有する化合物Ｉに選択的
に転化するステップとを含む、エナンチオマー純度が少
なくとも95％の（Ｓ）−Ｉを選択的に調製する改良法。 - 【請求項２】 ステップ（ａ）でつくられた第２のエナ
ンチオマーIIIがラセミ・アルコールにラセミ化され、
そのラセミ・アルコールの少なくとも一部がステップ
（ａ）に循環される請求項１の方法。 - 【請求項３】 式IV 【化４】 Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｘ IV で示される３−置換−１−フェニルプロペンを、非キラ
ル条件下で、式Ｖ 【化５】 で示されるラセミ・エポキシドに選択的に転化し、さら
にそのラセミ・エポキシドＶを、式Ｉ 【化６】 （式中、Ｒ1は水素又は１〜５個の炭素原子を含む低級
アルキル、Ｒ2は１〜５個の炭素原子を含む低級アルキ
ル、Ｙは４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル
フェニル、あるいは２−エトキシフェニルを表し、Ｘは
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、エステル、あるいはア
ミノ基を表す）で示されるラセミ化合物Ｉを調製する方
法において、 ａ．キラル吸着剤を用いる疑似移動床クロマトグラフィ
によってラセミ性アルコールＶを分割して、エナンチオ
マー純度が少なくとも95％の第１のエナンチオマーＶと
第２のエナンチオマーＶと得るステップと、そして ｂ．上記ラセミ・エポキシドＶの代わりに上記第１のエ
ナンチオマーエポキシドＶをエナンチオマー純度が少な
くとも95％の（Ｓ）構造を有する化合物Ｉに選択的に転
化するステップとを含む、エナンチオマー純度が少なく
とも95％の（Ｓ）−Ｉを選択的に調製する改良法。 - 【請求項４】 第２のエナンチオマーＶがラセミ・エポ
キシドＶにラセミ化され、ラセミ・エポキシドがステッ
プ（ａ）に循環される請求項３の方法。 - 【請求項５】 式IV 【化７】 Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｘ IV で示される３−置換−１−フェニルプロペンを、非キラ
ル条件下で、式Ｖ 【化８】 で示されるラセミ・エポキシドに転化し、そのラセミ・
エポキシドＶを先ずラセミ性アルコール類IIIに選択的
に転化し、式Ｉ 【化９】 （式中、Ｒ1は水素又は１〜５個の炭素原子を含む低級
アルキル、Ｒ2は１〜５個の炭素原子を含む低級アルキ
ル、Ｙは４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル
フェニル、あるいは２−エトキシフェニルを表し、Ｘは
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、エステル、あるいはア
ミノ基を表す）で示されるラセミ化合物Ｉを調製する方
法において、 ａ．キラル吸着剤を用いる疑似移動床クロマトグラフィ
によってラセミ・アルコールIIIを分割して、エナンチ
オマー純度が少なくとも95％のIIIの第１のエナンチオ
マーIIIと第２のエナンチオマーIIIと得るステップと、 ｂ．上記ラセミ性アルコールIIIの代わりに上記第１の
エナンチオマーアルコールIIIをエナンチオマー純度が
少なくとも95％の（Ｓ）構造を有する化合物Ｉに選択的
に転化するステップとを含む、エナンチオマー純度が少
なくとも95％の（Ｓ）−Ｉの選択的に調製する改良法。 - 【請求項６】 ステップ（ａ）で提供されるIIIの上記
第２のエナンチオマーがラセミ・アルコールIIIにラセ
ミ化され、得られたラセミ性アルコールの少なくとも一
部がステージ（ａ）に循環される請求項５の方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/357,910 US5889186A (en) | 1994-12-16 | 1994-12-16 | Process for preparation of the pharmaceutically desired (S)-oxetine enantiomers |
| US09/255,300 US6162949A (en) | 1994-12-16 | 1999-02-22 | Process for preparation of the pharmaceutically desired (S)-oxetine enantiomers |
| CA002266299A CA2266299A1 (en) | 1994-12-16 | 1999-03-23 | Process for preparation of (s)-oxetine enantiomers |
| JP11087304A JP2000290239A (ja) | 1994-12-16 | 1999-03-29 | （ｓ）オキセチン−エナンチオマーの調製法 |
| EP99106360A EP1041063A1 (en) | 1994-12-16 | 1999-03-29 | Process for preparation of (S)-oxetine enantiomers |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/357,910 US5889186A (en) | 1994-12-16 | 1994-12-16 | Process for preparation of the pharmaceutically desired (S)-oxetine enantiomers |
| CA002266299A CA2266299A1 (en) | 1994-12-16 | 1999-03-23 | Process for preparation of (s)-oxetine enantiomers |
| JP11087304A JP2000290239A (ja) | 1994-12-16 | 1999-03-29 | （ｓ）オキセチン−エナンチオマーの調製法 |
| EP99106360A EP1041063A1 (en) | 1994-12-16 | 1999-03-29 | Process for preparation of (S)-oxetine enantiomers |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000290239A true JP2000290239A (ja) | 2000-10-17 |
Family
ID=32096920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11087304A Pending JP2000290239A (ja) | 1994-12-16 | 1999-03-29 | （ｓ）オキセチン−エナンチオマーの調製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5889186A (ja) |
| EP (1) | EP1041063A1 (ja) |
| JP (1) | JP2000290239A (ja) |
| CA (1) | CA2266299A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
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|---|---|---|---|---|
| US5889186A (en) * | 1994-12-16 | 1999-03-30 | Uop | Process for preparation of the pharmaceutically desired (S)-oxetine enantiomers |
| US6162949A (en) * | 1994-12-16 | 2000-12-19 | Uop Llc | Process for preparation of the pharmaceutically desired (S)-oxetine enantiomers |
| US6458955B1 (en) * | 1994-12-16 | 2002-10-01 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired enantiomers |
| US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
| US6455736B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-09-24 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs |
| US6462221B1 (en) | 1999-02-23 | 2002-10-08 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Synthesis of nitroalcohol diastereomers |
| CA2375075C (en) | 1999-05-26 | 2010-03-30 | Pharm-Eco Laboratories Inc. | Methods of separating ftc isomers and derivatives thereof |
| US6752929B1 (en) * | 1999-05-26 | 2004-06-22 | Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. | Methods of separating FTC isomers and derivatives thereof |
| CA2457385A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Improved enteric formulation of fluoxetin |
| US20040170688A1 (en) * | 2001-08-06 | 2004-09-02 | Deshmukh Abhijit Mukund | Enteric formulation of fluoxetin |
| US7327141B2 (en) | 2005-11-30 | 2008-02-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Characterization of receiver demodulation for correcting off-axis MR imaging degradation |
| US20090163601A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | The Regents Of The University Of California | (r)-2-methyl-(2,5-dimethylphenyl)propanol and (s)-(2-methyl-2,5-dimethylphenyl)propanol |
| TWI392510B (zh) * | 2010-06-22 | 2013-04-11 | Iner Aec Executive Yuan | Ｎ－甲基－３－（２－三丁基錫苯氧基）－３－苯丙胺之製備方法及其用途 |
| CN117756591B (zh) * | 2023-12-21 | 2025-08-15 | 温州大学 | 一种将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5104899A (en) * | 1990-08-13 | 1992-04-14 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine |
| US5889186A (en) * | 1994-12-16 | 1999-03-30 | Uop | Process for preparation of the pharmaceutically desired (S)-oxetine enantiomers |
| US5518625A (en) * | 1995-02-13 | 1996-05-21 | Uop | Chiral separations by simulated moving bed chromatography operating at low k' values |
-
1994
- 1994-12-16 US US08/357,910 patent/US5889186A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-23 CA CA002266299A patent/CA2266299A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-29 JP JP11087304A patent/JP2000290239A/ja active Pending
- 1999-03-29 EP EP99106360A patent/EP1041063A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1041063A1 (en) | 2000-10-04 |
| US5889186A (en) | 1999-03-30 |
| CA2266299A1 (en) | 2000-09-23 |
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