JP2000290242A - 非ペプチド性ジペプチドアナログ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有し、
エイズの予防剤及び治療剤として有用な新規な誘導体を
提供することを目的とする。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、置換可炭素数８乃至１６個のアラルキ
ルオキシカルボニル基、置換可炭素数２乃至１０個のア
ルキルオキシカルボニル基又は置換可炭素数７乃至１５
個のアリールカルボニル基を示し、Ｒ²は、置換可炭素
数６乃至１４個のアリール基を示し、Ｒ³は、水素原
子、置換可炭素数１乃至１０個のアルキル基、置換可炭
素数２乃至１５個のアシル基、炭素数１乃至１０個のア
ルキルスルホニル基又は置換可炭素数６乃至１４個のア
リールスルホニル基を示し、Ｒ⁴は、置換可炭素数１乃
至１５個のアルキル基、置換可炭素数７乃至１５個のア
ラルキル基又は式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ⁵）−基（式中、
Ｒ⁵は、置換可炭素数１乃至６個のアルキル基、置換可
炭素数６乃至１４個のアリール基又は置換可炭素数７乃
至１５個のアラルキル基を示し、Ｒ⁶は、置換可炭素数
１乃至６個のアルキル基、置換可炭素数６乃至１４個の
アリール基、置換可炭素数７乃至１５個のアラルキル基
又は炭素数３乃至８個のシクロアルキル基を示す。）を
示す。］で表される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたヒト後天性
免疫不全症候群ウイルス（ＨＩＶ）由来のプロテアーゼ
（以下、ＨＩＶプロテアーゼという。）阻害活性を有す
る非ペプチド性ジペプチドアナログに関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）
は、レチンウイルスの一つであるＨＩＶと称されるレト
ロウイルスにより引き起こされる病気である。世界保健
機関（ＷＨＯ）によれば、現在、世界中で約１０００万
人がこの病気にかかっており、今後、さらにその人数は
増加の一途をたどるとされている。又、この病気は致死
的であり、治癒にいたる治療法は、未だ確立されていな
い。現在のところ、ジドプシンのようなＨＩＶ逆転写酵
素阻害剤とサキナビル、インディナビル、リトナビル、
ネルフィナビルのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組
み合わせによる治療法が試みられ、ある程度の有効性が
確認されているが、ウイルスを完全に生体内から除去す
るには至っていない。

【０００３】レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウ
イルスの産生するプロテアーゼがウイルスの前駆体タン
パクをプロセッシングすることによって、ウイルスの構
成及び機能に必要な成熟たん白を生成することにある。
従って、このプロセッシングを阻害すれば、感染性のウ
イルスを防止することができると考えられる。例えば、
Proc. Natl. Acad. Sci., 85, 4686 (1988)に記載され
たKohl, N. E.らの論文は、HIVがコードするプロテアー
ゼが遺伝的に不活性になると成熟した感染性ウイルス粒
子は、産生されないことを明らかにしている。すなわ
ち、ＨＩＶプロテアーゼを阻害すれば、ＨＩＶ感染の予
防もしくは治療及びＡＩＤＳの治療に有効になると考え
られる。

【０００４】このような考えに基づき、ＨＩＶプロテア
ーゼ阻害剤が探索され、既に多くの阻害物質が合成さ
れ、また、自然界から見出されており、in vitroで抗Ｈ
ＩＶ活性を示すものが報告されている（S. Thaisrivong
s, Ann. Reprts in Med. Chem., 1994年, １３３−１
４４頁；Ａ. Wlodawer, Pharmacotherapy 1994年, 14
巻(6 Pt2), 9S-20S頁；G. Moyle and B. Gazzard, Drug
s, 1996年, 51巻, 701-712頁など）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、従来、見出さ
れているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、一般に、生体内
に経口又は非経口投与しても、体内の感染細胞における
ＨＩＶの複製を抑制するのに十分な血中濃度を長く維持
することはできず、臨床上多量に投与しなければならな
い。

【０００６】本発明の化合物は、生体内に多く存在する
プロテアーゼに対して安定な非ペプチド構造を有してお
り、ＨＩＶプロテアーゼに対して特異的で、かつ、優れ
た阻害活性を有し、細胞実験において低濃度でも有効で
ある。本発明の化合物は、低分子であり、生体内で抗Ｈ
ＩＶ活性が十分に期待できる血中濃度を経口又は非経口
投与により達成することができる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これら既
存の薬剤の欠点を克服できる化合物につき、鋭意研究を
続けた結果、ある種の非ペプチド性ジペプチドアナログ
が、生体内に多く存在するプロテアーゼに対して安定で
あり、ＨＩＶプロテアーゼに対して特異的で、かつ、優
れた阻害活性を有し、細胞実験において低濃度でも有効
であることを見出し、また、該アナログは、低分子であ
り、生体内で抗ＨＩＶ活性が十分に期待できる血中濃度
を経口又は非経口投与により達成することを見出し、本
発明を完成した。

【０００８】本発明の非ペプチド性ジペプチドアナログ
は、一般式

【０００９】

【化２】 ［式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよい炭素数８乃
至１６個のアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有
していてもよい炭素数２乃至１０個のアルキルオキシカ
ルボニル基又は置換基を有していてもよい炭素数７乃至
１５個のアリールカルボニル基を示し、Ｒ²は、置換基
を有していてもよい炭素数６乃至１４個のアリール基を
示し、Ｒ³は、水素原子、置換基を有していてもよい炭
素数１乃至１０個のアルキル基、置換基を有していても
よい炭素数２乃至１５個のアシル基、炭素数１乃至１０
個のアルキルスルホニル基又は置換基を有していてもよ
い炭素数６乃至１４個のアリールスルホニル基を示し、
Ｒ⁴は、置換基を有していてもよい炭素数１乃至１５個
のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７乃至
１５個のアラルキル基又は式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ⁵）−
基（式中、Ｒ⁵は、置換基を有していてもよい炭素数１
乃至６個のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素
数６乃至１４個のアリール基又は置換基を有していても
よい炭素数７乃至１５個のアラルキル基を示し、Ｒ
⁶は、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のア
ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６乃至１４
個のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７乃
至１５個のアラルキル基又は炭素数３乃至８個のシクロ
アルキル基を示す。）を示す。］で表される化合物、そ
の薬理上許容される塩又はそのプロドラッグである。

【００１０】上記式（１）中、Ｒ¹の「置換基を有して
いてもよい炭素数８乃至１６個のアラルキルオキシカル
ボニル基」の「炭素数８乃至１６個のアラルキルオキシ
カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカル
ボニル、α−ナフチルメチルオキシカルボニル、β−ナ
フチルメチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシ
カルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、２−
フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルエチルオキ
シカルボニル、２−ナフチルエチルオキシカルボニル、
１−フェニルプロピルオキシカルボニル、２−フェニル
プロピルオキシカルボニル、３−フェニルプロピルオキ
シカルボニル、１−ナフチルプロピルオキシカルボニ
ル、２−ナフチルプロピルオキシカルボニル、３−ナフ
チルプロピルオキシカルボニル、１−フェニルブチルオ
キシカルボニル、２−フェニルブチルオキシカルボニ
ル、３−フェニルブチルオキシカルボニル、４−フェニ
ルブチルオキシカルボニル、１−ナフチルブチルオキシ
カルボニル、２−ナフチルブチルオキシカルボニル、３
−ナフチルブチルオキシカルボニル、４−ナフチルブチ
ルオキシカルボニル、１−フェニルペンチルオキシカル
ボニル、２−フェニルペンチルオキシカルボニル、３−
フェニルペンチルオキシカルボニル、４−フェニルペン
チルオキシカルボニル、５−フェニルペンチルオキシカ
ルボニル、１−ナフチルペンチルオキシカルボニル、２
−ナフチルペンチルオキシカルボニル、３−ナフチルペ
ンチルオキシカルボニル、４−ナフチルペンチルオキシ
カルボニル、５−ナフチルペンチルオキシカルボニル、
１−フェニルヘキシルオキシカルボニル、２−フェニル
ヘキシルオキシカルボニル、３−フェニルヘキシルオキ
シカルボニル、４−フェニルヘキシルオキシカルボニ
ル、５−フェニルヘキシルオキシカルボニル、６−フェ
ニルヘキシルオキシカルボニル基等をあげることがで
き、好適には、ベンジルオキシカルボニル基である。

【００１１】上記式（１）中、Ｒ¹の「置換基を有して
いてもよい炭素数８乃至１６個のアラルキルオキシカル
ボニル基」の「置換基」としては、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチルのような炭素数１乃
至４個のアルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、
ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシのような炭素数１乃至４
個のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
沃素原子のようなハロゲン原子等をあげることができ、
好適には、メチル基、メトキシ基、フッ素原子又は塩素
原子である。

【００１２】上記式（１）中、Ｒ¹の「置換基を有して
いてもよい炭素数８乃至１６個のアラルキルオキシカル
ボニル基」は、好適には、メチル基、メトキシ基、フッ
素原子又は塩素原子で置換されていてもよいベンジルオ
キシカルボニル基、さらに好適には、ベンジルオキシカ
ルボニル基である。

【００１３】上記式（１）中、Ｒ¹の「置換基を有して
いてもよい炭素数２乃至１０個のアルキルオキシカルボ
ニル基」の「炭素数２乃至１０個のアルキルオキシカル
ボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブ
トキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、１−メ
チルブトキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニ
ル、イソペントキシカルボニル、１−エチルプロポキシ
カルボニル、ネオペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシル
オキシカルボニル、１−メチルペントキシカルボニル、
２−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキ
シカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、１，１
−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブト
キシカルボニル、３，３−ジメチルブトキシカルボニ
ル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジ
メチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチルブトキシ
カルボニル、２−エチルブトキシカルボニル、ヘプチル
オキシカルボニル、１−メチルヘキシルオキシカルボニ
ル、２−メチルヘキシルオキシカルボニル、３−メチル
ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルヘキシルオキシ
カルボニル、５−メチルヘキシルオキシカルボニル、１
−プロピルブトキシカルボニル、４，４−ジメチルペン
トキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、１−メ
チルヘプチルオキシカルボニル、２−メチルヘプチルオ
キシカルボニル、３−メチルヘプチルオキシカルボニ
ル、４−メチルヘプチルオキシカルボニル、５−メチル
ヘプチルオキシカルボニル、６−メチルヘプチルオキシ
カルボニル、１−プロピルペントキシカルボニル、２−
エチルヘキシルオキシカルボニル、５，５−ジメチルヘ
キシルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、３
−メチルオクチルオキシカルボニル、４−メチルオクチ
ルオキシカルボニル、５−メチルオクチルオキシカルボ
ニル、６−メチルオクチルオキシカルボニル、１−プロ
ピルヘキシルオキシカルボニル、２−エチルヘプトキシ
カルボニル、６，６−ジメチルヘプトキシカルボニル基
等をあげることができ、好適には、エチルオキシカルボ
ニル又はtert−ブトキシカルボニル基である。

【００１４】上記式（１）中、Ｒ¹の「置換基を有して
いてもよい炭素数２乃至１０個のアルキルオキシカルボ
ニル基」の「置換基」としては、例えば、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシのよ
うな炭素数１乃至４のアルコキシ基；フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲン原子；水酸
基；アミノ基等をあげることができ、好適には、メトキ
シ基、フッ素原子又は塩素原子である。

【００１５】上記式（１）中、Ｒ¹の「置換基を有して
いてもよい炭素数２乃至１０個のアルキルオキシカルボ
ニル基」は、好適には、メトキシ基、フッ素原子又は塩
素原子で置換されていてもよいtert-ブトキシカルボニ
ル基であり、さらに好適には、tert-ブトキシカルボニ
ル基である。上記式（１）中、Ｒ¹の「置換基を有して
いてもよい炭素数７乃至１５個のアリールカルボニル
基」の「炭素数７乃至１５個のアリールカルボニル基」
としては、例えば、ベンゾイル、インデニルカルボニ
ル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニ
ル、フェナンスレニルカルボニル、アントラセニルカル
ボニル基等をあげることができ、好適には、ベンゾイル
基である。

【００１６】上記式（１）中、Ｒ¹の「置換基を有して
いてもよい炭素数７乃至１５個のアリールカルボニル
基」の「置換基」としては、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチル、tert−ブチルのような炭素数１乃至４
個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
−ブトキシ、tert−ブトキシのような炭素数１乃至４個
のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃
素原子のようなハロゲン原子；水酸基等をあげることが
でき、好適には、メチル基又は水酸基である。

【００１７】上記式（１）中、Ｒ¹の「置換基を有して
いてもよい炭素数７乃至１５個のアリールカルボニル
基」は、好適には、３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ
イル又は３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル
基である。

【００１８】上記式（１）中、Ｒ²の「置換基を有して
いてもよい炭素数６乃至１４個のアリール基」の「炭素
数６乃至１４個のアリール基」としては、例えば、フェ
ニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アン
トラセニル基等をあげることができ、好適には、フェニ
ル基、２−ナフチル基又はビフェニル基である。

【００１９】上記式（１）中、Ｒ²の「置換基を有して
いてもよい炭素数６乃至１４個のアリール基」「置換
基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、tert−ブチルのような炭素数１乃至４個のアルキル
基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、te
rt−ブトキシのような炭素数１乃至４個のアルコキシ
基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のよう
なハロゲン原子等；フェニル基をあげることができ、好
適には、メチル、メトキシ、フッ素原子、塩素原子又は
フェニル基であり、さらに好適には、フェニル基であ
る。

【００２０】上記式（１）中、Ｒ²の「置換基を有して
いてもよい炭素数６乃至１４個のアリール基」は、好適
には、メチル、メトキシ、フッ素原子、塩素原子又はフ
ェニル基で置換されていてもよいフェニル又は２−ナフ
チル基であり、フェニル、２−ナフチル又はビフェニル
基である。

【００２１】上記式（１）中、Ｒ³の「置換基を有して
いてもよい炭素数１乃至１０個のアルキル基」の「炭素
数１乃至１０個のアルキル基」としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペン
チル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペン
チル、１−エチルプロピル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチ
ル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチ
ル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプ
チル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−
メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキ
シル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチ
ル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチ
ル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メ
チルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペン
チル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシ
ル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチ
ル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プ
ロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチ
ルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノ
ニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７
−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル基等を
あげることができ、好適には、炭素数１乃至４個のもの
であり、さらに好適には、メチル基である。

【００２２】上記式（１）中、Ｒ³の「置換基を有して
いてもよい炭素数１乃至１０個のアルキル基」の「置換
基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシのような炭素数１乃
至４個のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子のようなハロゲン原子；水酸基；アミノ基
等をあげることができ、好適には、メトキシ基、フッ素
原子又は塩素原子である。

【００２３】上記式（１）中、Ｒ³の「置換基を有して
いてもよい炭素数１乃至１０個のアルキル基」は、好適
には、無置換で炭素数１乃至４個のものであり、さらに
好適には、メチル基である。

【００２４】上記式（１）中、Ｒ³の「置換基を有して
いてもよい炭素数２乃至１５のアシル基」の「炭素数２
乃至１５のアシル基」としては、例えば、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ピバロイル、オクタノイル、ノニルカルボニ
ル、デシルカルボニル、３−メチルノニルカルボニル、
８−メチルノニルカルボニル、３−エチルオクチルカル
ボニル、３，７−ジメチルオクチルカルボニル、ウンデ
シルカルボニル、ドデシルカルボニル、トリデシルカル
ボニル、テトラデシルカルボニルのような脂肪族アシル
基；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのよ
うな芳香族アシル基等をあげることができ、好適には、
炭素数２乃至６個のものであり、さらに好適には、アセ
チル基又はプロピオニル基である。

【００２５】上記式（１）中、Ｒ³の「置換基を有して
いてもよい炭素数２乃至１５個のアシル基」の「置換
基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシのような炭素数１乃
至４個のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原
子又は沃素原子のようなハロゲン原子；水酸基；アミノ
基等をあげることができ、好適には、メチル、メトキ
シ、フッ素原子又は塩素原子である。

【００２６】上記式（１）中、Ｒ³の「置換基を有して
いてもよい炭素数２乃至１５個のアシル基」は、好適に
は、無置換で炭素数２乃至６個のものであり、さらに好
適には、アセチル又はプロピオニル基である。

【００２７】上記式（１）中、Ｒ³の「炭素数１乃至１
０個のアルキルスルホニル基」としては、例えば、メタ
ンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホ
ニル、イソプロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニ
ル、イソブタンスルホニル、ｓ−ブタンスルホニル、te
rt−ブタンスルホニル、ｎ−ペンタンスルホニル、イソ
ペンタンスルホニル、２−メチルブタンスルホニル、ネ
オペンタンスルホニル、ｎ−ヘキサンスルホニル、４−
メチルペンタンスルホニル、３−メチルペンタンスルホ
ニル、２−メチルペンタンスルホニル、３，３−ジメチ
ルブタンスルホニル、２，２−ジメチルブタンスルホニ
ル、１，１−ジメチルブタンスルホニル、１，２−ジメ
チルブタンスルホニル、１，３−ジメチルブタンスルホ
ニル、２，３−ジメチルブタンスルホニルｎ−ヘプタン
スルホニル、１−メチルヘキサンスルホニル、４−メチ
ルヘキサンスルホニル、４，４−ジメチルペンタンスル
ホニル、ｎ−オクタンスルホニル、２−メチルヘプタン
スルホニル、５−メチルヘプタンスルホニル、２−エチ
ルヘキサンスルホニル、５，５−ジメチルヘキサンスル
ホニル、ｎ−ノナンスルホニル、３−メチルオクタンス
ルホニル、６−メチルオクタンスルホニル、１−プロピ
ルヘキサンスルホニル、６，６−ジメチルヘプタンスル
ホニル、ｎ−デカンスルホニル、３−メチルノナンスル
ホニル、８−メチルノナンスルホニル、３−エチルオク
タンスルホニル、７，７−ジメチルオクタンスルホニル
基等をあげることができ、好適には、炭素数１乃至４個
のものであり、さらに好適には、メタンスルホニル基で
ある。

【００２８】上記式（１）中、Ｒ³の「置換基を有して
いてもよい炭素数６乃至１４個のアリールスルホニル
基」の「炭素数６乃至１４個のアリールスルホニル基」
としては、例えば、フェニルスルホニル、インデニルス
ルホニル、ナフチルスルホニル、フェナンスレニルスル
ホニル、アントラセニルスルホニル等をあげることがで
き、好適には、フェニルスルホニル基である。

【００２９】上記式（１）中、Ｒ³の「置換基を有して
いてもよい炭素数６乃至１４個のアリールスルホニル
基」の「置換基」としては、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチル、tert−ブチルのような炭素数１乃至４
個のアルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
−ブトキシ、tert−ブトキシのような炭素数１乃至４個
のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃
素原子のようなハロゲン原子をあげることができ、好適
には、メチル基又はメトキシ基である。

【００３０】上記式（１）中、Ｒ³の「置換基を有して
いてもよい炭素数６乃至１４個のアリールスルホニル
基」は、好適には、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メト
キシベンゼンスルホニル又はメシチレンスルホニル基で
ある。

【００３１】上記式（１）中、Ｒ⁴の「置換基を有して
いてもよい炭素数１乃至１５個のアルキル基」として
は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブ
チル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ネオペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、１，１−
ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジ
メチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメ
チルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチ
ル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシ
ル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メ
チルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチル
ペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチル
ヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、
５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピ
ルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘ
キシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオク
チル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−
プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメ
チルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチル
ノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，
７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウ
ンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−ト
リメチルドデシル基等をあげることができ、好適には、
炭素数１乃至４個のものであり、さらに好適には、メチ
ル、エチル又はイソプロピル基である。

【００３２】上記式（１）中、Ｒ⁴の「置換基を有して
いてもよい炭素数１乃至１５個のアルキル基」の「置換
基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシのような炭素数１乃
至４個のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子のようなハロゲン原子；水酸基等をあげる
ことができ、好適には、メトキシ基、水酸基、フッ素原
子又は塩素原子である。

【００３３】上記式（１）中、Ｒ⁴の「置換基を有して
いてもよい炭素数１乃至１５個のアルキル基」は、好適
には、炭素数１乃至４個のものであり、さらに好適に
は、エチル、２−ヒドロキシエチル又はイソプロピル基
である。

【００３４】上記式（１）中、Ｒ⁴の「置換基を有して
いてもよい炭素数７乃至１５個のアラルキル基」として
は、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフ
チルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチ
ル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、１−フ
ェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−
ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニル
プロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピ
ル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１
−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニル
ブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２
−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチル
ブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチ
ル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５
−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフ
チルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペ
ンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシ
ル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４
−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェ
ニルヘキシル基等をあげることができ、好適には、ベン
ジル基である。

【００３５】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁵の「置換基を有していて
もよい炭素数１乃至６個のアルキル基」の「炭素数１乃
至６個のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−
メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−
エチルプロピル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メ
チルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチ
ル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−
ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジ
メチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメ
チルブチル、２−エチルブチル基等をあげることがで
き、好適には、炭素数１乃至４個のものであり、さらに
好適には、tert-ブチル基である。

【００３６】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁵の「置換基を有していて
もよい炭素数１乃至６個のアルキル基」の「置換基」と
しては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert
−ブチルのような炭素数１乃至４個のアルキル基；メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブト
キシのような炭素数１乃至４個のアルコキシ基；フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲン
原子；ベンジルオキシ基等をあげることができ、好適に
は、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子又はベンジルオ
キシ基である。

【００３７】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁵の「置換基を有していて
もよい炭素数１乃至６個のアルキル基」は、好適には、
置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のものであ
り、さらに好適には、tert-ブチル又はベンジルオキシ
メチル基である。

【００３８】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁵の「置換基を有していて
もよい炭素数６乃至１４個のアリール基」としては、例
えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレ
ニル、アントラセニル基等をあげることができ、好適に
は、フェニル基である。

【００３９】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁵の「置換基を有していて
もよい炭素数６乃至１４個のアリール基」の「置換基」
としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、te
rt−ブチルのような炭素数１乃至４個のアルキル基；メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブ
トキシのような炭素数１乃至４個のアルコキシ基；フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲ
ン原子；ベンジル基等をあげることができ、好適には、
炭素数１乃至４個のものであり、さらに好適には、メチ
ル基である。

【００４０】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁵の「置換基を有していて
もよい炭素数６乃至１４個のアリール基」は、好適に
は、フェニル基である。

【００４１】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁵の「置換基を有していて
もよい炭素数７乃至１５個のアラルキル基」の「炭素数
７乃至１５個のアラルキル基」としては、例えば、ベン
ジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、イン
デニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニ
ルメチル、ジフェニルメチル、１−フェネチル、２−フ
ェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、
１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フ
ェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチル
プロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチ
ル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フ
ェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチ
ル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フ
ェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニル
ペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチ
ル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３
−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフ
チルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘ
キシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシ
ル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル基等
をあげることができ、好適には、ベンジル、ナフチルメ
チル又はフェニルエチル基であり、さらに好適には、ベ
ンジル基である。

【００４２】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁵の「置換基を有していて
もよい炭素数７乃至１５個のアラルキル基」の「置換
基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、tert−ブチルのような炭素数１乃至４個のアルキル
基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、te
rt−ブトキシのような炭素数１乃至４個のアルコキシ
基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のよう
なハロゲン原子；水酸基；ベンジルオキシ基等をあげる
ことができ、好適には、水酸基、塩素原子又はベンジル
オキシ基である。

【００４３】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁵の「置換基を有していて
もよい炭素数７乃至１５個のアラルキル基」は、好適に
は、ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル
基、４−クロロベンジル基、４−ベンジルオキシベンジ
ル基又は４−ヒドロキシベンジル基であり、さらに好適
には、ベンジル基である。

【００４４】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁶の「置換基を有していて
もよい炭素数１乃至６個のアルキル基」としては、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イ
ソペンチル、１−エチルプロピル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、
３−メチルペンチル、イソヘキシル、１，１−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブ
チル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル基等を
あげることができ、好適には、炭素数１乃至４個のもの
であり、さらに好適には、エチル基又はtert-ブチル基
である。

【００４５】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁶の「置換基を有していて
もよい炭素数６乃至１４個のアリール基」の「炭素数６
乃至１４個のアリール基」としては、例えば、フェニ
ル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アント
ラセニル基等をあげることができ、好適には、フェニル
基である。

【００４６】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁶の「置換基を有していて
もよい炭素数６乃至１４個のアリール基」の「置換基」
としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、te
rt−ブチルのような炭素数１乃至４個のアルキル基；メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブ
トキシのような炭素数１乃至４個のアルコキシ基；フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲ
ン原子等をあげることができ、好適には、メチル基、メ
トキシ基、フッ素原子又は塩素原子であり、さらに好適
には、メチル基である。

【００４７】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁶の「置換基を有していて
もよい炭素数６乃至１４個のアリール基」は、好適に
は、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル又は４−
メチルフェニル基である。

【００４８】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁶の「置換基を有していて
もよい炭素数７乃至１５個のアラルキル基」としては、
例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチル
メチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、
アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、１−フェネ
チル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフ
チルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロ
ピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、
２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フ
ェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチ
ル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナ
フチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチ
ル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３
−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェ
ニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペ
ンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチ
ル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２
−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェ
ニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘ
キシル基等をあげることができ、好適には、ベンジル、
ナフチルメチル又はフェニルエチル基であり、さらに好
適には、ベンジル基である。

【００４９】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁶の「置換基を有していて
もよい炭素数７乃至１５個のアラルキル基」の「置換
基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、tert−ブチルのような炭素数１乃至４個のアルキル
基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、te
rt−ブトキシのような炭素数１乃至４個のアルコキシ
基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のよう
なハロゲン原子等をあげることができ、好適には、メチ
ル基である。

【００５０】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁶の「置換基を有していて
もよい炭素数７乃至１５個のアラルキル基」は、好適に
は、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル又は４−
メチルベンジル基である。

【００５１】上記式（１）中、Ｒ⁴が式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ
（Ｒ⁵）−基を示す場合の、Ｒ⁶の「炭素数３乃至８個の
シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロへプチル、シクロオクチル基等をあげることがで
き、好適には、炭素数４乃至６個のものであり、さらに
好適には、シクロヘキシル基である。

【００５２】上記式（１）中、Ｒ¹ のうち、好適なもの
は、置換基を有していてもよいベンゾイル基であり、さ
らに好適には、３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル
基である。

【００５３】上記式（１）中、Ｒ² のうち、好適なもの
は、置換基を有していてよい炭素数６乃至１４個のアリ
ール基であり、さらに好適には、フェニル、２−ナフチ
ル又はビフェニル基である。

【００５４】上記式（１）中、Ｒ³のうち、好適なもの
は、置換基を有していてもよい炭素２乃至１５個のアシ
ル基であり、さらに好適には、無置換の炭素数２乃至４
個のものであり、最も好適には、アセチル基である。

【００５５】上記式（１）中、Ｒ⁴のうち、好適なもの
は、式Ｒ^6aＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^5a）−基（Ｒ^5aは、置換基
を有していてもよい炭素数７乃至１５個のアラルキル基
であり、Ｒ^6aは、炭素数１乃至６個のアルキル基であ
る）であり、さらに好適には、式Ｒ^6bＮＨＣＯＣＨ（Ｒ
^5b）−基（Ｒ^5bは、ベンジル、ナフチルメチル又はフェ
ニルエチル基であり、Ｒ^6bは、炭素数１乃至４個のアル
キル基である）であり、最も好適には、式Ｒ^6cＮＨＣＯ
ＣＨ（Ｒ^5c）−基（Ｒ^5cは、ベンジル基であり、Ｒ
^6cは、tert-ブチル基である）である。

【００５６】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（１）は、塩にすることができるので、その塩
をいい、そのような塩としては、好適には、弗化水素酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロ
ゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アル
カンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、
りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グ
リシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グ
ルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を
挙げることができる。

【００５７】又、本発明の化合物（１）は、大気中に放
置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いた
り、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に
包含される。

【００５８】更に、本発明の化合物（１）は、他のある
種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、その
ような塩も本発明に包含される。

【００５９】「そのプロドラッグ」とは、本発明の化合
物（１）は、水酸基を有するので、その水酸基が生体内
で切断し得る基で修飾されたものをいい、そのプロドラ
ッグを形成する基としては、例えば、エチルカルボニル
オキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジメチルアミ
ノアセチルキシメチル、１−アセトキシエチルのような
アシルオキシアルキル基；１−（メトキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシ
カルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニル
オキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチルのような１−（アルコキシカルボニ
ルオキシ）アルキル基；フタリジル基；４−メチル−オ
キソジオキソレニルメチル、４−フェニル−オキソジオ
キソレニルメチル、オキソジオキソレニルメチルのよう
なオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキ
シアルキル基」；上記「アシル基」；「コハク酸のハー
フエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミ
ノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；１乃至
２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基；及
び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような
「カルボニルオキシアルキルオキシカルボニル基」を挙
げることができる。

【００６０】本発明の好適な化合物は、（１）Ｒ¹が、
置換基を有していてもよいベンゾイル基である化合物、
（２）Ｒ¹が、３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル
基である化合物、（３）Ｒ²が、置換基を有していても
よい炭素数６乃至１４個のアリール基である化合物、
（４）Ｒ²が、フェニル、２−ナフチル又はビフェニル
基である化合物、（５）Ｒ³が、置換基を有していても
よい炭素数２乃至１５個のアシル基である化合物、
（６）Ｒ³が、無置換の炭素数２乃至４個のアシル基で
ある化合物、（７）Ｒ³が、アセチル基である化合物、
（８）Ｒ⁴が、式Ｒ^6aＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^5a）−基（Ｒ^5a
は、置換基を有していてもよい炭素数７乃至１５個のア
ラルキル基であり、Ｒ^6aは、炭素数１乃至６個のアルキ
ル基である）である化合物、（９）Ｒ⁴が、式Ｒ^6bＮＨ
ＣＯＣＨ（Ｒ^5b）−基（Ｒ^5bは、ベンジル、ナフチルメ
チル又はフェニルエチル基であり、Ｒ^6bは、炭素数１乃
至４個のアルキル基である）である化合物、（１０）Ｒ
⁴が、式Ｒ^6cＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^5c）−基（Ｒ^5cは、ベン
ジル基であり、Ｒ^6cは、tert-ブチル基である）である
化合物、である。

【００６１】また、これら（１）乃至（１２）の２つ以
上の組み合わせからなる化合物も好適である。

【００６２】本発明に包含される具体的な化合物を以下
に例示するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。

【００６３】表１及び表２中、Ｍｅはメチル基を示し、
Ｅｔはエチル基を示し、ｉＰｒはイソプロピル基を示
し、ｔＢｕはtert-ブチル基を示し、ｃＨｘはシクロヘ
キシル基を示し、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｏｚはベ
ンゾイル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｂｚはベ
ンジル基を示し、ＢｉＰｈは４−フェニルフェニル基を
示し、Ｔｏｓはｐ−トルエンスルホニル基を示し、Ｂｏ
ｃはtert-ブトキシカルボニル基を示し、Ｎａｐｈ−２
−はナフタレン−２−イル基を示す。

【００６４】

【化３】

【００６５】

【表１】 ――――――――――――――――――――――――――――――――― 番号 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ ――――――――――――――――――――――――――――――――― 1-1 3-OH-2-Me-Boz Ph Tos Et 1-2 3-OH-2-Me-Boz Ph Tos iPr 1-3 3-OH-2,5-di-Me-Boz Ph Tos iPr 1-4 3-OH-2-Me-Boz Ph Tos Me 1-5 3-OH-2-Me-Boz Ph 4-MeO-Ph-SO₂ Et 1-6 3-OH-2-Me-Boz Ph 2,4,6-Tri-Me-Ph-SO₂ Et 1-7 3-OH-2-Me-Boz Ph Tos 2-OH-Et 1-8 Boc Ph Tos iPr 1-9 Boc Ph Ac Bz 1-10 3-OH-2-Me-Boz Ph 4-MeO-Ph-SO₂ Me 1-11 3-OH-2-Me-Boz Ph 4-MeO-Ph-SO₂ iPr 1-12 3-OH-2-Me-Boz Ph 2,4,6-Tri-Me-Ph-SO₂ Me 1-13 3-OH-2-Me-Boz Ph 2,4,6-Tri-Me-Ph-SO₂ iPr 1-14 Boc Ph 4-MeO-Ph-SO₂ Et 1-15 Boc Ph 2,4,6-Tri-Me-Ph-SO₂ Et 1-16 Bbc Ph 4-MeO-Ph-SO₂ 2-OH-Et 1-17 Boc Ph 2,4,6-Tri-Me-Ph-SO₂ iPr 1-18 Boc Ph 4-MeO-Ph-SO₂ Bz ―――――――――――――――――――――――――――――――――

【００６６】

【化４】

【００６７】

【表２】 ――――――――――――――――――――――――――――――――― 番号 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁵ Ｒ⁶ ――――――――――――――――――――――――――――――――― 2-1 Boc Ph Ac Ph t-Bu 2-2 3-OH-2-Me-Boz Ph H Ph t-Bu 2-3 Boc Ph H t-Bu t-Bu 2-4 Boc Ph H t-Bu Bz 2-5 Boc Ph Ac Ph Bz 2-6 Boc Ph H Ph t-Bu 2-7 3-OH-2-Me-Boz Ph H t-Bu t-Bu 2-8 Z Ph Ac Ph t-Bu 2-9 Boc Ph H Ph(CH₂)₂ t-Bu 2-10 Z Ph Ac Bz t-Bu 2-11 Boc Ph H Naph-2-CH₂ t-Bu 2-12 Boc Ph Ac Bz Bz 2-13 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac Ph t-Bu 2-14 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac Bz t-Bu 2-15 Boc Ph Bz Bz t-Bu 2-16 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac Ph Bz 2-17 Boc Ph Ac Naph-2-CH₂ t-Bu 2-18 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac Naph-2-CH₂ t-Bu 2-19 3-OH-2-Me-Boz Ph Bz Bz t-Bu 2-20 3-OH-2-Me-Boz Ph H Bz t-Bu 2-21 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac Bz Bz 2-22 Boc Ph Ac Bz t-Bu 2-23 Boc Ph Me Bz t-Bu 2-24 Boc Ph Ac Bz 2-Me-Bz 2-25 Boc Ph Ac Bz 3-Me-Bz 2-26 Boc Ph Ac Bz 4-Me-Bz 2-27 3-OH-2-Me-Boz Ph Me Bz t-Bu 2-28 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac Bz 2-Me-Ph 2-29 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac Bz 3-Me-Ph 2-30 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac Bz 4-Me-Ph 2-31 3-OH-2-Me-Boz Ph Prn Bz t-Bu 2-32 3-OH-2-Me-Boz Naph-2- Ac Bz t-Bu 2-33 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac Bz Et 2-34 3-OH-2-Me-Boz Naph-2- Ac Bz Et 2-35 3-OH-2-Me-Boz BiPh Ac Bz t-Bu 2-36 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac 4-OH-Bz t-Bu 2-37 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac Bz cHx 2-38 Boc Ph Ac BzOCH₂ t-Bu 2-39 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac 4-BozOBz t-Bu 2-40 3-OH-2-Me-Boz Ph Ac 4-Cl-Bz t-Bu 2-41 Boc Naph-2 Ac Ph t-Bu 2-42 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 H Ph t-Bu 2-43 Boc Naph-2 H t-Bu t-Bu 2-44 Boc Naph-2 H t-Bu Bz 2-45 Boc Naph-2 Ac Ph Bz 2-46 Boc Naph-2 H Ph t-Bu 2-47 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 H t-Bu t-Bu 2-48 Z Naph-2 Ac Ph t-Bu 2-49 Boc Naph-2 H Ph(CH₂)₂ t-Bu 2-50 Z Naph-2 Ac Bz t-Bu 2-51 Boc Naph-2 H Naph-2-CH₂ t-Bu 2-52 Boc Naph-2 Ac Bz Bz 2-53 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac Ph t-Bu 2-54 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac Bz t-Bu 2-55 Boc Naph-2 Bz Bz t-Bu 2-56 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac Ph Bz 2-57 Boc Naph-2 Ac Naph-2-CH₂ t-Bu 2-58 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac Naph-2-CH₂ t-Bu 2-59 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Bz Bz t-Bu 2-60 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 H Bz t-Bu 2-61 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac Bz Bz 2-62 Boc Naph-2 Ac Bz t-Bu 2-63 Boc Naph-2 Me Bz t-Bu 2-64 Boc Naph-2 Ac Bz 2-Me-Bz 2-65 Boc Naph-2 Ac Bz 3-Me-Bz 2-66 Boc Naph-2 Ac Bz 4-Me-Bz 2-67 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Me Bz t-Bu 2-68 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac Bz 2-Me-Ph 2-69 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac Bz 3-Me-Ph 2-70 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac Bz 4-Me-Ph 2-71 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Prn Bz t-Bu 2-72 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac Bz Et 2-73 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac Bz t-Bu 2-74 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac 4-OH-Bz t-Bu 2-75 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac Bz cHx 2-76 Boc Naph-2 Ac BzOCH₂ t-Bu 2-77 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac 4-BozOBz t-Bu 2-78 3-OH-2-Me-Boz Naph-2 Ac 4-Cl-Bz t-Bu ――――――――――――――――――――――――――――――― 上記表１及び表２中、好適な化合物は、１−１、１−
２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、２−
２、２−７、２−１３、２−１４、２−１６、２−１
８、２−１９、２−２０、２−２１、２−２７、２−２
８、２−２９、２−３０、２−３１、２−３２、２−３
３、２−３４、２−３５、２−３６、２−３９又は２−
４０であり、さらに好適には、Ｎ−｛４−［アセチル−
（１−tert-ブチルカルバモイル−２−フェニル−エチ
ル）−アミノ］１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチ
ル｝−３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド（例示
番号２−１４）、Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert−
ブチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミ
ノ］−１−ナフチルメチル−２−ヒドロキシ−ブチル｝
−３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド（例示化合
物番号２−３２）又はＮ−｛４−［アセチル−（１−te
rt−ブチルカルバモイル−フェニル−エチル）−アミ
ノ］−１−（４−フェニル）−フェニルメチル−２−ヒ
ドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メチルベン
ズアミド（例示化合物番号２−３５）である。

【００６８】

【発明の実施の形態】本発明の化合物（１）は下記の方
法により製造することができる。 （Ａ法）

【００６９】

【化５】 上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴は、前述と同意義を示し、Ｒ⁷
は炭素数１乃至４個のアルキル基（好適には、メチル又
はエチル基であり、更に好適には、エチル基）であり、
Ｒ⁸は炭素数１乃至４個のアルキル基又は炭素数１乃至
４個のアルコキシ基（好適には、メチル、エチル、メト
キシ又はエトキシ基であり、更に好適には、エチル基）
である。 （第Ａ−１工程）本工程は、化合物（２）又はそのカル
ボン酸の反応性誘導体と、アミノ化合物を反応させて、
化合物（３）を製造する工程である。

【００７０】反応は、通常のペプチド合成法に準じて行
われ、例えば、アジド法、活性エステル化法、混合酸無
水物法又は縮合法により行われる。

【００７１】アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体
をヒドラジンと、不活性溶剤中、室温付近で反応させる
ことによって製造されるアミノ酸ヒドラジンを、亜硝酸
化合物と反応させ、アジド化合物に変換した後、アミン
化合物と処理することにより行われる。

【００７２】使用される亜硝酸化合物としては、例え
ば、亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又
は亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキル化合物を挙
げることができ、好適には亜硝酸イソアミルである。

【００７３】使用される不活性溶剤としては、例えば、
メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類；エーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
のようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類；Ｎ−メチルピロリドンのようなピロリドン
類を挙げることができ、好適にはメチレンクロリド、テ
トラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである。

【００７４】アジド法における２つの反応は、通常、１
つの反応液中で行われ、反応温度は、前段が−５０乃至
０℃（好適には−３０乃至−５℃）であり、後段が−１
０乃至１０℃（好適には−５乃至５℃）であり、反応時
間は、前段が５分乃至１時間（好適には１０分乃至３０
分）であり、後段が１０時間乃至５日間（好適には１８
時間乃至３日間）である。

【００７５】活性エステル化法は、溶剤中、アミノ酸を
活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した
後、アミン化合物と反応させることによって行われる。

【００７６】使用される溶剤としては、不活性であれば
特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類を挙げる
ことができ、好適にはメチレンクロリド、テトラヒドロ
フランまたはジメチルホルムアミドである。

【００７７】使用される活性エステル化剤としては、例
えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ
化合物を挙げることができ、活性エステル化反応は、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合
剤の存在下に好適に行われる。又、１，１′−オキザリ
ルジイミダゾール、２，２′−ジピリジルジサルファイ
ド、Ｎ，Ｎ′−ジサクシンイミジルカーボネート、ジフ
ェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルシアノリン
酸（ＤＥＰＣ）、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃ
Ｉ），Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′
−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、Ｎ，
Ｎ′−ジフタールイミドオキザレート（ＤＰＯ）、Ｎ，
Ｎ′−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザ
レート（ＢＮＯ）、１，１′−ビス（ベンゾトリアゾリ
ル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１′−ビス（６−
クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴ
Ｏ）、１，１′−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾ
トリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）、ブロム−ト
リス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロ−ホ
スフェート（ＰｙＢｒＯＰ）の縮合剤の存在下に縮合す
ることもできる。

【００７８】反応温度は、活性エステル化反応では、−
１０乃至２５℃（好適には−５乃至１０℃）であり、活
性エステル化合物とアミンとの反応では室温付近であ
り、反応時間は両反応共に３０分乃至１０時間（好適に
は１乃至６時間）である。

【００７９】混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水
物を製造した後、アミンと反応させることにより行われ
る。

【００８０】混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶
剤（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのようなアミド類）中、クロロ炭酸エチル、クロロ炭
酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド、ジエ
チルシアノリン酸（ＤＥＰＣ）のようなジ低級アルキル
シアノリン酸、又はジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰ
Ａ）とアミノ酸を反応させることにより達成される。好
適な溶媒はテトラヒドロフランであり、好適な試薬はク
ロロ炭酸イソブチルである。

【００８１】反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリンのような有機アミン（好適にはトリ
エチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下に
行われ、反応温度は、−１０乃至２５℃（好適には−５
乃至２０℃）であり、反応時間は、３０分間乃至５時間
（好適には１乃至３時間）である。

【００８２】混合酸無水物とアミンとの反応は、好適に
は不活性溶剤（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類（特に好適にはテトラヒ
ドロフランまたはジメチルホルムアミド））中、前記の
有機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温
（好適には１０乃至２５℃）であり、反応時間は、１時
間乃至２４時間（好適には１０乃至１８時間）である。

【００８３】縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのよ
うな縮合剤（好適にはジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）の存在下、直接反応させることによって行われ、前
記の活性エステルを製造する反応と同様にして行われ
る。

【００８４】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。 例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、、目的化合物を含む有
機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤
を留去することによって得られる。 得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロ
マトグラフィ−等によって更に精製できる。 （第Ａ−２工程）本工程は、化合物（３）と金属化ビニ
ル化合物を反応させて化合物（４）を製造する工程であ
る。

【００８５】使用される金属化ビニル化合物としては、
ビニルマグネシウムブロミド又はビニルリチウムを挙げ
ることができ、好適にはビニルマグネシウムブロミドで
ある。

【００８６】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンのよう
な炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類等の非
プロトン性溶媒を使用することができ、好適にはエーテ
ル類（特にテトラヒドロフラン）である。

【００８７】反応温度及び反応時間は、出発物質及び用
いる溶媒等により異なり特に限定はないが、通常は−２
０乃至７０℃（好適には−１０乃至２０℃）で、０．５
乃至１０時間（好適には１乃至６時間）である。

【００８８】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。 得られた目的化合物
は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマ
トグラフィ−等によって更に精製できる。（第Ａ−３
ａ、３ｂ及び３ｃ工程）本工程は、化合物（４）に、塩
基存在下種々のアミンをマイケル(Michael)付加し（Ａ
−３ａ工程）、生成物を還元して（Ａ−３ｂ工程）、化
合物（１）を得る工程である。

【００８９】Ａ−３ａ工程で使用される塩基としては好
適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムのようなアルカリ金属水素化物類；トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N- ジメチル
アミノ) ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチ
ルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ-5- エ
ン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2] オクタン(DABCO) 、1,
8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデク- 7-エン(DBU)のよ
うな有機塩基類を挙げることができ、更に好適にはトリ
エチルアミン、トリブチルアミンなどの有機塩基を挙げ
ることができる。

【００９０】Ａ−３ａ工程で使用される溶媒としては、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよう
なエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−
ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−
ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレン
グリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサ
ノール、メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；ニ
トロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；
アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル
類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのような
アミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのような
スルホキシド類を挙げることができ、更に好適にはエタ
ノールなどのアルコール類である。

【００９１】Ａ−３ａ工程における反応温度及び反応時
間は、出発物質及び用いる溶媒等により異なり特に限定
はないが、通常は−２０乃至７０℃（好適には−１０乃
至３０℃）で、１乃至１０時間（好適には１乃至６時
間）である。

【００９２】Ａ−３ｂ工程の還元反応は１．水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホ
ウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素
化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化
アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのような
ヒドリド試薬を使用し、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類、エーテル、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類又は上記の混合溶媒中で行う反応２．パラ
ジウム炭素、白金、ラネ−ニッケルのような触媒を用
い、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、酢
酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶
媒中、常温にて接触還元を行なう反応３．塩化アルミニ
ウム、四塩化錫、四塩化チタンのようなルイス酸と水素
化トリエチルシラン、水素化トリフェニルシランのよう
な水素化シリル化合物を用いて行う反応４．.例えば、
アゾビスイソブチロニトリル、トリフェニルホウ素のよ
うなラジカル開始剤を触媒として用い、水素化トリブチ
ル錫、水素化トリフェニル錫、水素化ジブチル錫のよう
なラジカル還元剤により還元する反応等により、常法に
従って達成される。

【００９３】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。 得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマト
グラフィ−等によって更に精製できる。（Ｂ法）

【００９４】

【化６】 （第Ｂ−１ａ、１ｂ及び１ｃ工程）本工程は、化合物
（３）に種々のアミン誘導体をマイケル(Michael)付加
した後（Ｂ−１ａ工程）、カルボニル基を還元し（Ｂ−
１ｂ工程）、Ｒ³を種々の求電子試薬を用いて導入する
工程（Ｂ−１ｃ工程）である。

【００９５】なお、Ｂ−１ａ工程はＡ−２ａ工程と同様
に行うことができ、Ｂ−１ｂ工程はＡ−２ｂ工程と同様
に行うことができる。

【００９６】Ｂ−１ｃ工程に使用される塩基としては、
通常の反応において塩基として使用されるものであれ
ば、特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩
類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなア
ルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、
リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-
(N,N- ジメチルアミノ) ピリジン、N,N-ジメチルアニリ
ン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.
0] ノナ-5- エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2] オクタ
ン(DABCO) 、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデク- 7-
エン(DBU) のような有機塩基類又はブチルリチウム、リ
チウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類を
挙げることができる。更に好適にはトリエチルアミンな
どの有機塩基類を挙げることができる。 尚、反応を効
果的に行わせるために、ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリドのよう
な第４級アンモニウム塩類、ジベンゾ-18-クラウン-6の
ようなクラウンエーテル類もしくは、４,４−ジメチル
アミノピリジン、４−ピペリジノピリジンなどのピリジ
ン類等を添加することもできる。

【００９７】Ｂ−１ｃ工程に使用される溶媒としては、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよう
なエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのよう
なケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニ
トロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルの
ようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類を挙げることができる。

【００９８】Ｂ−１ｃ工程の反応温度及び反応時間は、
出発物質及び用いる溶媒等により異なり特に限定はない
が、通常は−２０乃至７０℃（好適には−１０乃至２０
℃）で、１乃至２４時間（好適には３乃至１５時間）で
ある。

【００９９】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。 得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマト
グラフィ−等によって更に精製できる。 （第Ｂ−２ａ、２ｂ及び２ｃ工程）本工程は、化合物
（５）のアミンの保護基を脱離し（Ｂ−２ａ工程）、化
合物（１１）との縮合反応により、アミノ基を修飾した
後（Ｂ−２ｂ工程）、水酸基の保護基を除去する（Ｂ−
２ｃ工程）工程である。

【０１００】なお、Ｂ−２ｂ工程は、Ａ−１工程と同様
に行うことができる。

【０１０１】Ｂ−２ａ工程の保護基の除去はその種類に
よって異なるが、一般にこの分野の技術において周知の
方法によって以下の様に実施される。

【０１０２】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳
香族アシル基、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基
を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性
溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去
することができる。

【０１０３】使用される酸としては、通常酸として使用
されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
のような無機酸が用いられ、使用される塩基としては、
化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適には、ナトリウムメトキシドのような
金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなア
ルカリ金属水酸化物類又はアンモニア水、濃アンモニア
−メタノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。

【０１０４】尚、塩基による加水分解では異性化が起こ
ることがある。

【０１０５】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−
テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒
が好適である。

【０１０６】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限
定はないが、副反応を抑制するために、通常は０乃至１
５０℃で、１乃至１０時間実施される。

【０１０７】アミノ基の保護基が、アラルキル基又はア
ラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶
媒中で、還元剤と接触させることにより（好適には、触
媒下に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用
いて除去する方法が好適である。

【０１０８】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような
脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適
である。

【０１０９】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが
用いられる。

【０１１０】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【０１１１】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１００
℃で、５分乃至２４時間実施される。

【０１１２】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。

【０１１３】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。

【０１１４】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト(CAN) 、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-p-
ベンゾキノン(DDQ) が用いられる。

【０１１５】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０
℃で、１０分乃至２４時間実施される。

【０１１６】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボ
ニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。 尚、アリルオキシカルボ
ニルの場合は、特に、パラジウム、及びトリフェニルホ
スフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して
除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することが
できる。

【０１１７】Ｂ−２ｃ工程の保護基の除去はその種類に
よって異なるが、一般にこの分野の技術において周知の
方法によって以下の様に実施される。水酸基の保護基
が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基で
ある場合には、通常、溶媒中、還元剤と接触させること
により（好適には、触媒下に常温にて接触還元）除去す
る方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。

【０１１８】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような
脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適
である。

【０１１９】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが
用いられる。

【０１２０】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【０１２１】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１００
℃で、５分乃至２４時間実施される。

【０１２２】水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。

【０１２３】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのような
アンモニア類が用いられる。

【０１２４】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−
テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒
が好適である。

【０１２５】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、１
乃至１０時間実施される。

【０１２６】なお、Ｂ−２ｃ工程は、Ｂ−２ａ及びＢ−
２ｂ工程に先立って行うこともできる。

【０１２７】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。 得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマト
グラフィ−等によって更に精製できる。

【０１２８】

【化７】 （第Ｃ−１ａ、１ｂ及び１ｃ工程）本工程は、保護され
たアミノ基を化合物（４）にマイケル(Michael)付加さ
せた後（Ｃ−１ａ工程）、還元し（Ｃ−１ｂ工程）、生
成した水酸基をアセチル基で保護する（Ｃ−１ｃ工程）
工程である。

【０１２９】なお、Ｃ−１ａ及びＣ−１ｂ工程は、それ
ぞれ、Ａ−３ａ及びＡ−３ｂ工程と同様に行うことがで
きる。

【０１３０】Ｃ−１ｃ工程の水酸基のアセチル化は、通
常、使用される方法であれば特に限定はないが、使用さ
れるアセチル化剤としては、塩化アセチル、無水酢酸、
ペルフルオロベンゼン酢酸、酢酸イミダゾライド、トリ
フルオロエチル酢酸、トリクロロエチル酢酸を挙げるこ
とができ、好適には無水酢酸である。

【０１３１】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として用いられるものであれば特に限定はない
が、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ
チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなア
ルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物
類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等
の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N- ジメチルアミ
ノ) ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルア
ニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ-5- エン、1,
4-ジアザビシクロ[2.2.2] オクタン(DABCO) 、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0] ウンデク- 7-エン(DBU) のような有
機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミドのような有機金属塩基類を挙げることができる。

【０１３２】尚、反応を効果的に行わせるために、ベン
ジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルア
ンモニウムクロリドのような第４級アンモニウム塩類、
ジベンゾ-18-クラウン-6のようなクラウンエーテル類、
ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジンなどのピ
リジン類等を添加することもできる。

【０１３３】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合
物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドの
ようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランの
ようなスルホキシド類を挙げることができる。

【０１３４】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、１
乃至１０時間実施される。

【０１３５】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。 得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマト
グラフィ−等によって更に精製できる。 （第Ｃ−２ａ、２ｂ及び２ｃ工程）本工程は、アミノ基
の保護基を除去した後（Ｃ−２ａ工程）、塩基存在下、
Ｒ ³基を導入し（Ｃ−２ｂ工程）、水酸基上のアセチル
基の除去を行う（Ｃ−２ｃ工程）工程である。

【０１３６】なお、第Ｃ−２ａ工程は、第Ｂ−２ａ工程
と同様に行うことができ、第Ｃ−２ｂ工程は、第Ｂ−１
ｃ工程と同様に行うことができる。

【０１３７】Ｃ−２ｃ工程における、通常の水酸基に結
合したアセチル基の除去に用いられる方法であれば特に
限定はないが、溶媒中、塩基で処理することにより除去
される。

【０１３８】Ｃ−２ｃ工程で使用される塩基としては、
化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適にはナトリウムメトキシドのような金
属アルコキシド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−メタ
ノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。

【０１３９】Ｃ−２ｃ工程で使用される溶媒としては、
通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定
はなく、水；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶
媒との混合溶媒が好適である。

【０１４０】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、１
乃至１０時間実施される。

【０１４１】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。 得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマト
グラフィ−等によって更に精製できる。 （第Ｃ−３ａ及び３ｂ工程）本工程は、アミノ基の保護
基を除去した後（Ｃ−３ａ工程）、Ｒ¹基を導入する
（Ｃ−３ｂ工程）工程である。

【０１４２】なお、Ｃ−３ａ及びＣ−３ｂ工程は、それ
ぞれ、Ｂ−２ａ及びＢ−２ｂ工程と同様に行うことがで
きる。 （Ｄ法）

【０１４３】

【化８】 （第Ｄ−１ａ及び１ｂ工程）本工程は、アミン誘導体を
マイケル(Michael)付加した後（Ｄ−１ａ工程）、還元
する（Ｄ−１ｂ工程）工程である。

【０１４４】なお、Ｄ−１ａ及びＤ−１ｂ工程は、それ
ぞれ、Ａ−３ａ及びＡ−３ｂ工程と同様に行うことがで
きる。 （第Ｄ−２ａ及び２ｂ工程）本工程は、アミノ基の保護
基を除去した後（Ｄ−２ａ工程）、Ｒ¹基を導入する工
程（Ｄ−２ｂ工程）である。

【０１４５】なお、Ｄ−２ａ及びＤ−２ｂ工程は、それ
ぞれ、Ｂ−２ａ及びＢ−２ｂ工程と同様に行うことがで
きる。

【０１４６】本発明の化合物（Ｉ）の投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
シロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口投与を挙げることができ、これらの製剤
は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトー
ル、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデン
プン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのよ
うな澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘
導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような
有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニ
ウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウ
ムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような
燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウ
ムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができ
る。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステア
リン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲ
イ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナト
リウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香
酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのよ
うなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪
酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができ
る。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の
化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの
ようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、
カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニル
ピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロー
ス類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベ
ン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エス
テル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェ
ニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベン
ザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノ
ール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン
酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通
常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることが
できる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製
造される。

【０１４７】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、
下限として０．０１mg/kg 体重（好ましくは、０．１mg
/kg体重）、上限として、１０mg/kg 体重（好ましく
は、１mg/kg 体重）を、静脈内投与の場合には、１回当
り、下限として０．００１mg/kg 体重（好ましくは、
０．０１mg/kg 体重）、上限として、１mg/kg 体重（好
ましくは、０．１mg/kg 体重）を１日当り１乃至数回症
状に応じて投与することが望ましい。

【０１４８】

【実施例】（実施例１）４−（トルエンスルフォニル−イソプロピル−アミノ）
−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチリル]−カルバ
ミン酸 tert−ブチルエステル （例示化合物番号１−
８） (1-a)（tert-ブトキシカルボニル）-４−アミノ−５−フェニ
ル−１−ペンテン−３オン 市販の（tert-ブトキシカルボニル）フェニルアラニン
（１６．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以
下ＥＤＣと略す。１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ
−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（６．５ｇ、６７ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に加え、
室温で８時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチ
ル（４００ｍｌ）を加え、得られた溶液を５％硫酸水素
カリウム水溶液（１００ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウム（５０ｇ）で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得
られた残渣をそのまま次の反応に用いた（２９ｇ）。こ
の残渣（２９ｇ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）に溶解し、そこへ、１規定の臭化ビニルマグネシウ
ム／テトラヒドロフラン溶液（２２５ｍｌ）を０℃で加
え、そのまま２時間攪拌した。反応終了後、反応液を０
℃に冷却し、そこへ、３規定塩酸（４０ｍｌ）を加え、
さらに、そこへ酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えて、分
液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５０
ｇ）で乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサ
ン：酢酸エチル＝７：３）を用いて精製し、標記化合物
７．４ｇ（４０％）を得た。

【０１４９】¹H-ＮＭＲ：δppm（CDCl₃, 270MHz):1.41
(s, 9H), 2.99(dd, 1H, J1=13.8, J2=6.4Hz), 3.14(dd,
1H, J1=13.8, J2=6.4Hz),4.87(dd, 1H, J1=13.8, J2=
6.4Hz),5.23(d, 1H, J=7.2Hz), 5.84(d, 1H, J=10.2H
z),6.32-6.48(m, 2H), 7.09-7.29(m, 5H). 融点７０℃ （1-b）｛４−［アセチル−（１−tert-ブチルカルバモイル−
２−フェニル−エチル）アミノ］−１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル 実施例1-aで得られた化合物（１．１ｇ、３．８ｍｍｏ
ｌ）、フェニルアラニンtert-ブチルアミド塩酸塩１.４
ｇ（４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．２ｇ
（１２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍｌ）に溶解
し、室温で３時間攪拌した。その後、反応液を０℃に冷
却し、水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、５．６ｍ
ｍｏｌ）を加え、そのまま０℃で４時間攪拌した。反応
終了後、反応液に酢酸（０．５ｍｌ）を加え、そこへ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて、
分液し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウム（２０
ｇ）で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を
そのまま次の反応に用いた（１．５ｇ）。この残渣
（１．５ｇ）、無水酢酸（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（１．６ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）及び触
媒量の４−ジメチルアミノピリジンを塩化メチレン（２
５ｍｌ）に加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了
後、飽和食塩水（４０ｍｌ）を加え、そこへ、酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加えて、分液した。得られた有機層
を、無水硫酸ナトリウム（４０ｇ）で乾燥後、溶媒を減
圧下留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー
（へキサン：酢酸エチル：アセトン＝５：４：１）で精
製し、標記化合物１．４ｇ（６４％）を得た。¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃，270Mhz)： 7.28-7.13(m,3
H), 4.80-4.09(m,4H), 3.30-3.08(m,3H),2.13-2.01(m,1
0H), 1.32(s,9H), 1.27(s,9H). 融点８８℃ （1-c）４−（トルエンスルフォニル−イソプロピル−アミノ）
−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチリル]−カルバ
ミン酸 tert−ブチルエステル 実施例1-bの方法で得られた４−（ベンジル−イソプロ
ピル−アミノ）−１−ベンジル−２−アセトキシ−ブチ
リル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（２９４
ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ） に酢酸（０．１ｍｌ）および１０％パラジウム−炭素
（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１日攪
拌した。窒素雰囲気下に戻した後に、不純物をろ過する
ことにより除去し、さらに溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣をそのまま次の反応に用いた。上記の方法で得ら
れた４−（イソプロピル−アミノ）−１−ベンジル−２
−アセトキシ−ブチリル]−カルバミン酸 tert−ブチ
ルエステル（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン（５ｍｌ）に溶解し、そこへ、トリエチルアミン
（１３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびトシルクロリ
ド（１７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そ
のまま２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（１００ｍｌ）を加えて、分液した。得られた有機層を
無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、溶媒を減圧下
留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（へキ
サン：酢酸エチル＝５：５）で精製し、４−（トルエン
スルフォニル−イソプロピル−アミノ）−１−ベンジル
−２−アセトキシ−ブチリル]−カルバミン酸 tert−
ブチルエステル２２４ｍｇ（６７％）を得た。４−（ト
ルエンスルフォニル−イソプロピル−アミノ）−１−ベ
ンジル−２−アセトキシ−ブチリル]−カルバミン酸 t
ert−ブチルエステル（８０ｍｇ）にメタノール（５ｍ
ｌ）を加え、さらに、そこへ、１規定水酸化ナトリウム
水溶液（１ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。反応終了
後、反応液に５％硫酸水素カリウム溶液（２０ｍｌ）を
加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて、分液した。得
られた有機層を無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥
し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を薄層クロマト
グラフィー（へキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製
し、標記化合物６９ｍｇ（７５％）を得た¹ H-ＮＭＲ：δppm（CDCl₃, 270MHz):7.75-7.66 (m, 2
H), 7.37-7.22 (m, 8H),4.70 d, 1H, J = 7.5 Hz）, 3.
99-3.63 (m, 3H), 3.46-3.00 (m, 3H), 2.99-2.77 (m,
3H), 2.24 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.38 (s, 9
H), 1.13 (d, 6H,J = 6.8 Hz). Ｍａｓｓ：490 (M)+ （実施例２）Ｎ−｛４−（トルエンスルフォニル−エチル−アミノ）
−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチリル｝−３−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ベンズアミド （例示化合物番号
１−１）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):7.76-7.71(m, 2
H), 7.68-7.60 (m, 5H),6.97 (dd, 1H, J1 = J2 = 7.7
Hz), 6.78 (d, 1H, J1 = 7.7 Hz), 6.58 (d, 1H, J1 =
7.7 Hz), 5.96 (d, 1H, J1 = 8.6 Hz),4.47-4.40 (m, 1
H), 4.08-3.86 (m, 3H), 3.65-3.04 (m, 6H), 2.94-2.8
0 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.00 (s,3H), 1.10 (t, 3H,
J = 7.2 Hz). Ｍａｓｓ：510 (M)+ （実施例３）Ｎ−｛４−（トルエンスルフォニル−イソプロピル−ア
ミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチリル｝−
３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド （例示化合
物番号１−２）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):7.71-7.61 (m, 2
H), 7.34-7.16 (m, 7H), 6.96 (t, 1H, J = 7.8 Hz),
6.77 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 7.8 H
z), 5.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.55 (s, 1H), 4.46-
4.33 (m, 1H), 4.16-3.77 (m, 2H), 3.47-3.01 (m,. 3
H), 2.87 (dd, 1H, J1 = 14.2, J2 = 10.3 Hz), 2.42
(s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.11 (d, 3H, J = 6.7 Hz),
0.96 (d, 3H, J =6.7 Hz). Ｍａｓｓ：5２４ (M)+ （実施例４）Ｎ−｛４−（トルエンスルフォニル−イソプロピル−ア
ミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチリル｝−
３−ヒドロキシ−２、５−ジメチル−ベンズアミド （例
示化合物番号１−３）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):7.73-7.62 (m, 2
H), 7.37-7.19 (m, 7H), 6.59 (s, 1H), 6.34 (s, 1H),
5.85 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.45-3.85 (m, 4H), 3.49
-3.05 (m, 3H), 2.87 (dd, 1H, J1 = 14.3, J2 = 9.4 H
z), 2.42 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J =
6.7 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.7 Hz). Ｍａｓｓ：538 (M)+ （実施例５）Ｎ−｛４−（トルエンスルフォニル−メチル−アミノ）
−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチリル｝−３−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ベンズアミド （例示化合物番号
１−４）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):7.81-7.59 (m, 2
H), 7.34-7.16 (m, 7H), 6.96 (t, 1H, J = 7.9 Hz),
6.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 7.9 H
z), 6.00 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.48-4.40 (m, 2H),
4.04-3.73 (m, 2H),3.53-3.02 (m,. 3H), 2.43 (s, 3
H), 2.05 (s, 3H), 2.01-1.55 (m, 5H). Ｍａｓｓ：496 (M)+ （実施例６）Ｎ−[４−｛（４−メトキシ）−ベンゼンスルフォニル
−エチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
ブチリル]−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミ
ド （例示化合物番号１−５）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):7.77-7.66 (m, 2
H), 7.33-7.19 (m, 6H), 6.99-6.87 (m, 3H), 6.74 (d,
1H, J = 7.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 7.9 Hz),6.01
(d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.47-4.31 (m, 3H), 3.88-3.00
(m, 7H), 2.82 (dd, 1H, J1 = 14.3, J2 = 9.4 Hz), 2.
13-1.66 (m,. 3H),1.26 (dd, 3H, J1 = 11.3, J2 = 7.1
Hz) Ｍａｓｓ：527 (M)+ （実施例７）Ｎ−[４−｛（２，４，６−トリメチル）−ベンゼンス
ルフォニル−エチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシ−ブチリル]−３−ヒドロキシ−２−メチル−
ベンズアミド （例示化合物番号１−６）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):7.40-7.19 (m, 6
H), 6.97-6.88(m, 3H),6.73 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.50
(d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.94(d, 1H, J = 7.2Hz), 4.36
-4.14 (m, 3H), 3.80-3.00 (m, 7H),2.58 (s, 6H), 2.2
7 s, 3H）, 2.05-1.68 (m, 5H) Ｍａｓｓ：538 (M)+ （実施例８）Ｎ−[４−（トルエンスルフォニル−ヒドロキシエチル
−アミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチリ
ル]−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド （例
示化合物番号１−７）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):7.40-7.19 (m, 6
H), 6.97-6.88(m, 3H),6.73 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.50
(d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.94(d, 1H, J = 7.2Hz), 4.36
-4.14 (m, 3H), 3.80-3.00 (m, 7H),2.58 (s, 6H), 2.2
7 s, 3H）, 2.05-1.68 (m, 5H) Ｍａｓｓ：527 (M)+ （実施例９）｛４−［アセチル−（１−tert-ブチルカルバモイル−
１−フェニル−メチル）アミノ］−１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル
（例示化合物番号２−１）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.50-6.79 (m,10
H), 5.63-3.98(m,5H),2.80-2.14(m,5H), 1.30(s,9H). Ｍａｓｓ：525 (M)+ （実施例１０）｛４−（アセチル−ベンジル−アミノ）−１−ベンジル
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 te
rt-エステル （例示化合物番号１−９）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.50-6.99 (m,10
H), 5.90-3.90(m,5H),2.99-2.10(m,5H), 1.30(s,9H). Ｍａｓｓ：426 (M)+ （実施例１１）｛４−（アセチル−ベンジル−アミノ）−１−ベンジル
−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 te
rt-エステル （例示化合物番号１−９）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.50-6.99 (m,10
H), 5.90-4.00(m,5H),2.80-2.10(m,5H), 1.30(s,9H). Ｍａｓｓ：426 (M)+ （実施例１２）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert-ブチルカルバモイ
ル−１−フェニル−メチル）−アミノ］１−ベンジル−
２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルベンズアミド （例示化合物番号２−２）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.60-7.00 (m,10
H), 6.90-6.22 (m,3H), 5.40-3.88(m,5H), 2.80-2.10
(m,5H), 1.30(s,9H), 1.26 (s, 9H). Ｍａｓｓ：517 (M)+ （実施例１３）｛４−（１−tert-ブチルカルバモイル−１−tert-ブチ
ル−メチル）アミノ］−１−ベンジル−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル （例
示化合物番号２−３）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.70-7.00 (m,7
H), 6.90-6.29 (m,2H),5.83-3.88(m,5H), 2.80-2.00(m,
5H), 1.30(s,9H), 1.20(s, 9H). Ｍａｓｓ：463 (M)+ （実施例１４）｛４−（１−tert-ブチルカルバモイル−１−tert-ブチ
ル−メチル）アミノ］−１−ベンジル−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル （例
示化合物番号２−３）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.50-6.90 (m,10
H), 6.88-6.22 (m,2H), 5.29-3.88(m,4H), 2.90-2.10
(m,5H), 1.30(s,9H), 1.26 (s, 9H). Ｍａｓｓ：463 (M)+ （実施例１５）｛４−（１−ベンジルカルバモイル−１−tert-ブチル
−メチル）アミノ］−１−ベンジル−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル （例示
化合物番号２−４）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.70-6.99 (m,8
H), 6.90-6.22 (m,3H),5.29-3.99(m,4H), 2.80-2.10(m,
5H), 1.29 (s,9H). Ｍａｓｓ：497 (M)+ （実施例１６）｛４−（１−ベンジルカルバモイル−１−tert-ブチル
−メチル）アミノ］−１−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル （例示
化合物番号２−４）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.70-7.06 (m,10
H), 6.90-6.27 (m,3H), 5.40-3.98(m,4H), 2.90-2.10
(m,6H), 1.31(s,9H). Ｍａｓｓ：497 (M)+ （実施例１７）｛４−アセチル−（１−ベンジルカルバモイル−１−フ
ェニル−メチル）アミノ］−１−ベンジル−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル
（例示化合物番号２−５）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.57-6.98 (m,10
H), 6.90-6.29 (m,3H), 5.29-3.88(m,5H), 2.90-2.25
(m,5H), 1.33(s,9H). Ｍａｓｓ：559 (M)+ （実施例１８）｛４−アセチル−（１−ベンジルカルバモイル−１−フ
ェニル−メチル）アミノ］−１−ベンジル−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル
（例示化合物番号２−５）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.70-6.90 (m,9
H), 6.60-6.22 (m,3H),5.23-3.70(m,5H), 2.80-2.10(m,
5H), 1.30(s,9H). Ｍａｓｓ：559 (M)+ （実施例１９）｛４−（１−ベンジルカルバモイル−１−フェニル−メ
チル）アミノ］−１−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル （例示化合
物番号２−６）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.70-7.05 (m,10
H), 7.00-6.32 (m,3H), 5.33-3.90(m,5H), 2.80-2.20
(m,5H), 1.31(s,9H). Ｍａｓｓ：559 (M)+ （実施例２０）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert-ブチルカルバモイ
ル−１−tert−ブチル−メチル）−アミノ］１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−
メチルベンズアミド （例示化合物番号２−７）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.60-7.11 (m,9
H), 6.90-6.33 (m,3H),5.55-3.88(m,5H), 2.90-2.20(m,
5H), 1.33(s,9H). Ｍａｓｓ：497 (M)+ （実施例２１）｛４−（１−tert−ブチルカルバモイル−１−フェニル
−メチル）アミノ］−１−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−ブチル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル （例
示化合物番号２−８）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.80-7.00 (m,10
H), 6.98-6.55 (m,3H),5.25-3.89(m,6H), 2.80-2.00(m,
5H), 1.20(s,9H). Ｍａｓｓ：559 (M)+ （実施例２２）｛４−（１−tert−ブチルカルバモイル−３−フェニル
−プロピル）アミノ］−１−ベンジル−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル （例
示化合物番号２−９）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.88-6.99 (m,10
H), 6.88-6.44 (m,3H),5.63-3.99(m,6H), 2.89-2.10(m,
5H), 1.36(s,9H). Ｍａｓｓ：511 (M)+ （実施例２３）｛４−（１−tert−ブチルカルバモイル−３−フェニル
−プロピル）アミノ］−１−ベンジル−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル （例
示化合物番号２−９）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.50-6.33 (m,10
H), 6.78-6.20 (m,3H), 5.50-3.99(m,4H), 2.99-2.00
(m,5H), 1.29 (s,9H). Ｍａｓｓ：511 (M)+ （実施例２４）｛４−アセチル−（１−tert−ブチルカルバモイル−２
−フェニル−エチル）アミノ］−１−ベンジル−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 ベンジ
ルエステル （例示化合物番号２−１０）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.40-6.99 (m,10
H), 6.80-6.20 (m,3H), 5.63-3.90(m,4H), 2.90-2.10
(m,5H), 1.34(s,9H). Ｍａｓｓ：553 (M)+ （実施例２５）｛４−（１−tert−ブチルカルバモイル−２−ナフチル
−エチル）アミノ］−１−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル （例示
化合物番号２−１１）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.60-6.59 (m,12
H), 5.53-3.98(m,6H),2.90-2.00(m,6H), 1.20(s,9H). Ｍａｓｓ：547 (M)+ （実施例２６）｛４−（１−ベンジルカルバモイル−２−フェニル−エ
チル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチ
ル｝−カルバミン酸 tert-エステル （例示化合物番号
２−１２）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.50-6.99 (m,10
H), 6.90-6.22 (m,2H), 5.23-3.88(m,5H), 2.80-2.10
(m,5H), 1.30(s,9H). Ｍａｓｓ：573 (M)+ （実施例２７）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert-ブチルカルバモイ
ル−２−フェニル−エチル）−アミノ］１−ベンジル−
２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルベンズアミド （例示化合物番号２−１３）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.60-6.90(m,8
H), 6.87-5.99 (m,2H),5.03-3.58(m,6H), 2.80-2.11(m,
4H), 1.29(s,9H). Ｍａｓｓ：559 (M)+ （実施例２８）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert-ブチルカルバモイ
ル−２−フェニル−エチル）−アミノ］１−ベンジル−
２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルベンズアミド （例示化合物番号２−１４） 実施例１(1-b)で得られた化合物（１３５ｍｇ、０・２
１ｍｍｏｌ）に、４規定の塩化水素／１、４−ジオキサ
ン溶液（５ｍｌ）を加え、そのまま５時間静置した。反
応終了後、溶媒を減圧留去し、そこへ、ジメチルホルム
アミド（５ｍｌ）を加え、さらにＥＤＣ（５０ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２−メチル安息
香酸（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を
加えて、室温で１２時間攪拌した。

【０１５０】反応終了後、飽和食塩水（２０ｍｌ）を加
え、そこへ、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、分液
し、得られた有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した後、溶媒
を減圧下留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に用
いた。

【０１５１】この残渣にメタノール（５ｍｌ）を加え、
さらに、そこへ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍ
ｌ）を加え、２時間攪拌した。反応終了後、反応液に５
％硫酸水素カリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加えて、分液した。得られた有機層
を無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥し、溶媒を減圧
下留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（へ
キサン：酢酸エチル＝５：５）で精製し、標記化合物１
７ｍｇ（２５％）を得た。

【０１５２】¹H-ＮＭＲ：δppm（CDCl₃, 270MHz): 7.33
-7.14(m,5H), 7.03-6.93(m,1H), 6.84-6.17(m,3H), 5.9
6(3H,s), 5.94(s,1H), 4.73-4.30(m,4H), 4.18-3.48(m,
2H),2.77-2.21(m,4H), 1.30(s,9H). ＩＲ：3325, 2969, 2931, 1648, 1586, 1526, 1455, 13
67, 1282, 1225, 1208,1176, 1112, 1093, 700 cm^-1 Ｍａｓｓ：559 (M)+ （実施例２９）Ｎ−｛４−［ベンジル−（１−tert-ブチルカルバモイ
ル−２−フェニル−エチル）−アミノ］１−ベンジル−
２−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エス
テル （例示化合物番号２−１５）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.54-6.90(m,8
H), 6.77-5.90 (m,3H),4.73-3.58(m,6H), 2.77-2.30(m,
6H), 1.29(s,9H), 1.20 (s, 9H). Ｍａｓｓ：587 (M)+ （実施例３０）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−ベンジルカルバモイル−
−フェニル−メチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メチルベ
ンズアミド （例示化合物番号２−１６）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.60-7.00(m,5
H), 6.99-6.90(m, 1H),6.85-5.90 (m,6H), 4.96-3.48
(m,3H), 2.77-2.29(m,5H), 1.27(s,9H). Ｍａｓｓ：593 (M)+ （実施例３１）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−ベンジルカルバモイル−
２−ナフチル−エチル）−アミノ］１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エステル
（例示化合物番号２−１７）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.90-7.10(m,8
H), 6.80-5.90 (m,6H),5.94-5.88 (m,1H), 4.93-3.38
(m,5H), 2.97-2.00(m,5H), 1.39(s,9H). Ｍａｓｓ：587 (M)+ （実施例３２）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert−ブチルカルバモイ
ル−２−ナフチル−エチル）−アミノ］−１−ベンジル
−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メ
チルベンズアミド （例示化合物番号２−１８）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.44-7.10(m,5
H), 7.09-6.90(m,2H), 6.77-5.90 (m,6H), 5.94(s,1H),
4.73-3.48(m,5H), 2.77-2.21(m,5H), 1.29(s,9H). Ｍａｓｓ：623 (M)+ （実施例３３）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert−ブチルカルバモイ
ル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−１−ベンジル
−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メ
チルベンズアミド （例示化合物番号２−１９）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.88-7.00(m,8
H), 6.80-5.90 (m,6H),4.79-3.40(m,6H), 2.77-2.21(m,
5H), 1.30(s,9H). Ｍａｓｓ：621 (M)+ （実施例３４）Ｎ−｛４−（１−tert−ブチルカルバモイル−２−フェ
ニル−エチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロ
キシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メチルベンズア
ミド （例示化合物番号２−２０）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.44-6.80(m,9
H), 6.70-5.90 (m,5H),4.83-3.40(m,6H), 2.77-2.21(m,
5H), 1.29(s,9H). Ｍａｓｓ：531 (M)+ （実施例３５）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−ベンジルカルバモイル−
２−フェニル−エチル）−アミノ］−１−ベンジル−２
−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル
ベンズアミド （例示化合物番号２−２１）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.60-7.10(m,5
H), 7.03-6.90(m,3H), 6.45-5.90 (m,4H), 4.80-3.44
(m,5H), 2.80-2.21(m,4H), 1.29(s,9H). Ｍａｓｓ：607 (M)+ （実施例３６）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert−ブチルカルバモイ
ル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−１−ベンジル
−２−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エ
ステル （例示化合物番号２−２２）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.54-7.15(m,6
H), 7.09-6.90(m,2H), 6.77-5.90 (m,6H), 4.90-3.30
(m,6H), 2.90-2.20(m, 6H), 1.29(s,9H). Ｍａｓｓ：5３9 (M)+ （実施例３７）Ｎ−｛４−［メチル−（１−tert−ブチルカルバモイル
−２−フェニル−エチル）−アミノ］−１−ベンジル−
２−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン酸 tert-エス
テル （例示化合物番号２−２３）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.44-7.10(m,5
H), 7.09-6.60(m,2H), 6.60-5.90 (m,5H), 4.80-3.50
(m,4H), 2.90-2.21(m,5H), 1.29(s,9H). Ｍａｓｓ：511 (M)+ （実施例３８）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert−ブチルカルバモイ
ル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−１−ベンジル
−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メ
チルベンズアミド （例示化合物番号２−１４）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.70-6.90 (m, 1
0H), 4.80-4.24 (m, 5H), 4.11-3.07 (m, 7H), 2.64-2.
34 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.30-1.66 (m, 3H), 1.29
(s, 9H). Ｍａｓｓ：573 (M)+ （実施例３９）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−（２−メチル）−ベンジ
ルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−
１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン
酸 tert-エステル （例示化合物番号２−２４）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.70-6.80 (m, 9
H), 4.80-4.20 (m, 4H), 4.00-3.01 (m, 6H), 2.64-2.3
4 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.15-1.66 (m, 3H), 1.35
(s, 9H). Ｍａｓｓ：587 (M)+ （実施例４０）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−（３−メチル）−ベンジ
ルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−
１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン
酸 tert-エステル （例示化合物番号２−２５）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.90-7.10 (m, 6
H), 6.96-6.60 (m, 3H), 4.90-4.20 (m, 4H), 3.75-3.0
0 (m, 6H), 2.70-2.37 (m, 6H), 2.15-1.83 (m, 4H),
2.30 (s, 3H), 1.26 (s, 9H) Ｍａｓｓ：587 (M)+ （実施例４１）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−（４−メチル）−ベンジ
ルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−
１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン
酸 tert-エステル （例示化合物番号２−２６）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.90-7.10 (m, 6
H), 7.00-6.70 (m, 4H), 4.80-4.00 (m, 4H), 3.90-3.0
1 (m, 3H), 2.64-2.37 (m, 3H), 2.15-1.83 (m, 3H),
2.30 (s, 3H), 1.25 (s, 9H) Ｍａｓｓ：587 (M)+ （実施例４２）Ｎ−｛４−［メチル−（１−tert−ブチルカルバモイル
−２−フェニル−エチル）−アミノ］−１−ベンジル−
２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルベンズアミド （例示化合物番号２−２７）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.90-7.01 (m, 7
H), 6.99-6.70 (m, 3H), 4.79-4.20 (m, 3H), 3.90-3.0
1 (m, 4H), 2.55-2.37 (m, 6H), 2.15-1.79 (m, 3H),
2.29 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). Ｍａｓｓ：545 (M)+ （実施例４３）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−（２−メチル）−ベンジ
ルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−
１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロ
キシ−２−メチルベンズアミド （例示化合物番号２−２
８）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.70-7.10 (m, 6
H), 6.99-6.66 (m, 3H), 4.80-4.20 (m, 5H), 3.75-3.0
1 (m, 5H), 2.64-2.37 (m, 6H), 2.15-1.83 (m, 3H),
2.25 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) Ｍａｓｓ：621 (M)+ （実施例４４）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−（３−メチル）−ベンジ
ルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−
１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロ
キシ−２−メチルベンズアミド （例示化合物番号２−２
９）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.70-7.10 (m, 6
H), 6.99-6.66 (m, 3H), 4.80-4.20 (m, 5H), 3.75-3.0
1 (m, 5H), 2.64-2.37 (m, 6H), 2.15-1.83 (m, 3H),
2.25 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) Ｍａｓｓ：621 (M)+ （実施例４５）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−（4−メチル）−ベンジ
ルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−
１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロ
キシ−２−メチルベンズアミド （例示化合物番号２−３
０）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.33-6.93(m, 8
H), 6.84-6.17(m, 3H),4.99-4.22(m, 5H), 4.18-3.48
(m, 2H), 2.99-2.21 (m, 4H), 1.26 (s,9H). Ｍａｓｓ：621 (M)+ （実施例４６）Ｎ−｛４−［プロピオニル−（１−tert−ブチルカルバ
モイル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−１−ベン
ジル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２
−メチルベンズアミド （例示化合物番号２−３１）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.44-7.10(m,5
H), 7.09-6.90(m,2H), 6.77-5.90 (m,6H), 5.94(s,1H),
4.73-3.48(m,5H), 2.77-2.21(m,5H), 1.29(s,9H). Ｍａｓｓ：587 (M)+ （実施例４７）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert−ブチルカルバモイ
ル−２−ナフチル−エチル）−アミノ］−１−ナフチル
メチル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−
２−メチルベンズアミド （例示化合物番号２−３２） (47-a)（tert-ブトキシカルボニル）-４（S）−アミノ−５−
(R)−ナフチル−１−ペンテン−３オン 市販の（tert-ブトキシカルボニル）(R)−ナフチルアラ
ニン（３．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（以下ＥＤＣと略す。２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（１．５ｇ、１４ｍｍｏl）及びＮ，Ｏ−
ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．２ｇ、１３ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に加え、室温
で８時間攪拌した。

【０１５３】反応終了後、反応液に酢酸エチル（２００
ｍｌ）を加え、得られた溶液を５％硫酸水素カリウム水
溶液（３０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０
ｇ）で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を
そのまま次の反応に用いた（３．５ｇ）。

【０１５４】この残渣（３．５ｇ）を、テトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）に溶解し、そこへ、１規定の臭化ビニ
ルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）
を０℃で加え、そのまま２時間攪拌した。

【０１５５】反応終了後、反応液を０℃に冷却し、そこ
へ、３規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、さらに、そこへ酢
酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、分液した。得られた
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、溶媒
を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝
７：３）を用いて精製し、標記化合物４４０ｍｇ（１５
％）を得た。

【０１５６】¹H-ＮＭＲ：δppm（CDCl₃, 270MHz):1.45
(s, 9H), 2.99(dd, 1H, J1=13.8, J2=6.4Hz), 3.14(dd,
1H, J1=13.8, J2=6.4Hz),4.87(dd, 1H, J1=13.8, J2=
6.4Hz),5.23(d, 1H, J=7.2Hz), 5.84(d, 1H, J=10.2H
z),6.29-6.48(m, 2H), 7.00-7.35(m, 14H). Ｍａｓ
ｓ：325 (M)+ 融点９０℃ (47-b)｛４−［アセチル−（１（S）−tert-ブチルカルバモイ
ル−２−(R)−ナフチル−エチル）アミノ］−１（S）−
ベンジル−２（S）−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミ
ン酸 tert-エステル 実施例４７(47-a)で得られた化合物（１７１ｍｇ、０．
５２５ｍｍｏｌ）、フェニルアラニンtert-ブチルアミ
ド塩酸塩１７５ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン１５４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を、エタノール
（４ｍｌ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。その後、
反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２９
ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま０℃で４時
間攪拌した。

【０１５７】反応終了後、反応液に酢酸（０．５ｍｌ）
を加え、そこへ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
ｍｌ）を加えて、分液し、得られた有機層を無水硫酸ナ
トリウム（１０ｇ）で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、
得られた残渣をそのまま次の反応に用いた（３００ｍ
ｇ）。

【０１５８】この残渣（３００ｍｇ）、無水酢酸（２２
９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０９ｍ
ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−ジメチルアミノ
ピリジンを塩化メチレン（５ｍｌ）に加え、室温で１２
時間攪拌した。

【０１５９】反応終了後、飽和食塩水（４０ｍｌ）を加
え、そこへ、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、分液
した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウム（４０
ｇ）で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を薄
層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：
５）で精製し、標記化合物２２７ｇ（６４％）を得た。

【０１６０】¹H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃，270Mhz)： 7.
40-7.13(m,10H), 4.80-4.09(m,4H),3.30-3.08(m,3H),2.
13-2.01(m,10H), 1.32(s,9H), 1.27(s,9H).Ｍａｓｓ：6
31(M)+ 融点７９℃ (47-c)Ｎ−｛４−［アセチル−（１（S）−tert-ブチルカルバ
モイル−２−(R)−ナフチル−エチル）−アミノ］−１
（S）−ベンジル−２（S）−ヒドロキシ−ブチル｝−３
−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド 実施例４７(47-b)で得られた化合物（２２７ｍｇ、０・
２１ｍｍｏｌ）に、４規定の塩化水素／１、４−ジオキ
サン溶液（５ｍｌ）を加え、そのまま５時間静置した。

【０１６１】反応終了後、溶媒を減圧留去し、そこへ、
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、さらにＥＤＣ
（２０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２
−メチル安息香酸（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７９ｍｇ、０．５２
ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。

【０１６２】反応終了後、飽和食塩水（２０ｍｌ）を加
え、そこへ、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、分液
し、得られた有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した後、溶媒
を減圧下留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に用
いた。

【０１６３】この残渣にメタノール（５ｍｌ）を加え、
さらに、そこへ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍ
ｌ）を加え、２時間攪拌した。

【０１６４】反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウ
ム溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）
を加えて、分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリ
ウム（５０ｇ）で乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチ
ル＝２：８）で精製し、標記化合物３４ｍｇ（２５％）
を得た。

【０１６５】¹H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.8
8-7.15 (m, 6H), 6.99-6.70 (m, 3H), 4.66-4.20 (m, 5
H), 3.75-3.01 (m, 6H), 2.64-2.37 (m, 4H), 2.15-1.8
3 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.30 (s, 9H) Ｍａｓｓ：621 (M)+ （実施例４８）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−エチルカルバモイル−２
−フェニル−エチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メチルベ
ンズアミド （例示化合物番号２−３３）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.80−7.44 (m,
3H), 7.41-7.00 (m, 7H), 4.36-4.16(m, 3H), 3.53-3.1
6 (m, 9H), 2.66-2.37 (m, 3H), 2.15-1.83 (m, 5H),
2.00 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Ｍａｓｓ：545 (M)+ （実施例４９）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−エチルカルバモイル−２
−フェニル−エチル）−アミノ］−１−ナフチルメチル
−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−メ
チルベンズアミド （例示化合物番号２−３４）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.88−7.41 (m,
5H), 7.38-7.08 (m, 7H), 4.46-4.14(m, 3H), 3.51-3.0
6 (m, 10H), 2.66-2.40 (m, 3H), 2.15-1.83 (m, 5H),
2.09 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Ｍａｓｓ：595 (M)+ （実施例５０）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert−ブチルカルバモイ
ル−（４−フェニル）−フェニル−エチル）−アミノ］
−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒド
ロキシ−２−メチルベンズアミド （例示化合物番号２−
３５） (50-a)（tert-ブトキシカルボニル）-４（S）−アミノ−５−
（４−フェニル）−フェニル−１−ペンテン−３オン 市販の（tert-ブトキシカルボニル）（４−フェニル）
−フェニルアラニン（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（以下ＥＤＣと略す。６．０ｇ、３５ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）
及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．
５、３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）
に加え、室温で８時間攪拌した。

【０１６６】反応終了後、反応液に酢酸エチル（２００
ｍｌ）を加え、得られた溶液を５％硫酸水素カリウム水
溶液（３０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０
ｇ）で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を
そのまま次の反応に用いた（６．０ｇ）。

【０１６７】この残渣（６．０ｇ）を、テトラヒドロフ
ラン（１００ｍｌ）に溶解し、そこへ、１規定の臭化ビ
ニルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液（６５ｍ
ｌ）を０℃で加え、そのまま２時間攪拌した。

【０１６８】反応終了後、反応液を０℃に冷却し、そこ
へ、３規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、さらに、そこへ酢
酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、分液した。得られた
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、溶媒
を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝７
5：25）を用いて精製し、標記化合物３．４ｇ（３１
％）を得た。

【０１６９】¹H-ＮＭＲ：δppm（CDCl₃, 270MHz):1.40
(s, 9H), 2.89(dd, 1H, J1=13.8, J2=6.4Hz), 3.14(dd,
1H, J1=13.8, J2=6.4Hz),4.87(dd, 1H, J1=13.8, J2=
6.4Hz),5.23(d, 1H, J=7.2Hz), 5.84(d, 1H, J=10.2H
z),6.32-6.48(m, 2H), 7.00-7.35(m, 14H). Ｍａｓ
ｓ：351 (M)+ 融点９０℃ (50-b)｛４−［アセチル−（１（S）−tert-ブチルカルバモイ
ル−１−｛（４−フェニル）−フェニル｝−エチル）ア
ミノ］−１（S）−ベンジル−２（S）−ヒドロキシ−ブ
チル｝−カルバミン酸 tert-エステル 実施例５０(50-a)で得られた化合物（３４９ｍｇ、０．
９９３ｍｍｏｌ）、フェニルアラニンtert-ブチルアミ
ド塩酸塩４１８ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン２５４ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を、エタノール
（４ｍｌ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。その後、
反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４７
ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、そのまま０℃で４時間
攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸（０．５ｍｌ）を
加え、そこへ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍ
ｌ）を加えて、分液し、得られた有機層を無水硫酸ナト
リウム（１０ｇ）で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得
られた残渣をそのまま次の反応に用いた（３２０ｍ
ｇ）。この残渣（３２０ｍｇ）、無水酢酸（３０８ｍ
ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６４ｍ
ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−ジメチルアミノ
ピリジンを塩化メチレン（５ｍｌ）に加え、室温で１２
時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水（４０ｍｌ）を
加え、そこへ、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、分
液した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウム（４０
ｇ）で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を薄
層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：
６）で精製し、標記化合物４４１ｇ（６４％）を得た。

【０１７０】¹H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃，270Mhz)： 7.
38-7.13(m,10H), 4.80-4.09(m,4H),3.30-3.08(m,3H),2.
13-2.01(m,10H), 1.32(s,9H), 1.27(s,9H).Ｍａｓｓ：6
57(M)+ 融点７９℃ (50-c)Ｎ−｛４−［アセチル−（１（S）−tert-ブチルカルバ
モイル−２−(R)−ナフチル−エチル）−アミノ］−１
（S）−ベンジル−２（S）−ヒドロキシ−ブチル｝−３
−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド 実施例５０(50-b)で得られた化合物（１９５ｍｇ、０・
２９ｍｍｏｌ）に、４規定の塩化水素／１、４−ジオキ
サン溶液（５ｍｌ）を加え、そのまま５時間静置した。

【０１７１】反応終了後、溶媒を減圧留去し、そこへ、
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、さらにＥＤＣ
（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−
２−メチル安息香酸（８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２ｍｇ、０．４
０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８１ｍｇ、０．８
０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。

【０１７２】反応終了後、飽和食塩水（２０ｍｌ）を加
え、そこへ、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、分液
し、得られた有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した後、溶媒
を減圧下留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に用
いた。

【０１７３】この残渣にメタノール（５ｍｌ）を加え、
さらに、そこへ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍ
ｌ）を加え、２時間攪拌した。

【０１７４】反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウ
ム溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）
を加えて、分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリ
ウム（５０ｇ）で乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で
精製し、標記化合物３０ｍｇ（３０％）を得た。

【０１７５】¹H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.7
8−7.03 (m, 14H), 7.00-6.40 (m,5H), 4.54-4.23 (m,
6H), 3.74-3.11 (m, 7H), 2.66-2.40 (m, 3H), 2.15-1.
83(m, 5H), 2.13 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) Ｍａｓｓ：649 (M)+ （実施例５１）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert−ブチルカルバモイ
ル−２−（４−ヒドロキシ）−フェニル−エチル）−ア
ミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３
−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド （例示化合物番
号２−３６）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.77-7.11 (m, 7
H), 7.00-6.55 (m, 3H), 4.55-4.23 (m, 6H), 3.80-3.0
1 (m, 7H), 2.55-2.36 (m, 4H), 2.22-1.83 (m, 4H),
2.13 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) Ｍａｓｓ：589 (M)+ （実施例５２）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−シクロヘキシルカルバモ
イル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−ヒドロキシ−２−
メチルベンズアミド （例示化合物番号２−３７）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.88-7.11 (m, 7
H), 6.95-6.54 (m, 3H), 4.44-4.33 (m, 6H), 3.76-3.0
1 (m, 7H), 2.63-2.36 (m, 4H), 2.15-1.83 (m, 3H),
2.13 (s, 3H), 1.80-1.23 (m, 4H). Ｍａｓｓ：599 (M)+ （実施例５３）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert−ブチルカルバモイ
ル−２−フェニル−エチル）−アミノ］−１−ベンジル
オキシメチル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−カルバミン
酸 tert-エステル （例示化合物番号２−３８）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.90-7.10 (m, 6
H), 6.96-6.60 (m, 3H), 4.90-4.20 (m, 4H), 3.75-3.0
0 (m, 6H), 2.70-2.37 (m, 6H), 2.15-1.83 (m, 4H),
2.30 (s, 3H), 1.26 (s, 9H) Ｍａｓｓ：569 (M)+ （実施例５４）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert−ブチルカルバモイ
ル−２−（４−ベンジルオキシ）−フェニル−エチル）
−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル｝
−３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド （例示化合
物番号２−３９）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.87-7.09 (m, 9
H), 6.95-6.55 (m, 6H), 4.84-4.21 (m, 6H), 3.86-3.0
1 (m, 7H), 2.77-2.22 (m, 4H), 2.15-1.83 (m, 3H),
2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 9H) Ｍａｓｓ：579 (M)+ （実施例５５）Ｎ−｛４−［アセチル−（１−tert−ブチルカルバモイ
ル−２−（４−クロロ）−フェニル−エチル）−アミ
ノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル｝−３−
ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド （例示化合物番号
２−４０）¹ H-ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 7.74-7.03 (m, 7
H), 6.95-6.47 (m, 3H), 4.44-4.29 (m, 6H), 3.76-3.0
1 (m, 7H), 2.63-2.36 (m, 4H), 2.15-1.83 (m, 3H),
2.13 (s, 3H), 1.26 (s, 9H) Ｍａｓｓ：608 (M)+ （試験例１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の測定 大腸菌に発現させたＨＩＶプロテアーゼと合成した基質
を用い、本発明のペプチド誘導体のＨＩＶプロテアーゼ
阻害活性を、ＩＣ₅₀値を指標として次のようにして求め
た。 ａ）発現ベクターの作成 ＨＴＬＶ ＩＩＩＢプロウイルスの主要部分を含むＢＨ
１０クローン（Flossie Wong-Staal' 等、Nature、313
巻、277 −284 頁、1985年に記載）より、同ウイルスｇ
ａｇ領域中のＣｌａＩ部位及びｐｏｌ領域中のＥｃｏＲ
Ｉ部位にはさまれる領域を切り出し、得られたフラグメ
ントをｐＢＲ ３２２の同部位中に挿入し、クローンし
た。

【０１７６】次いで、この挿入部位の５' 側上流に存在
するＢａｍＨＩ及びＣｌａＩ部位の間に、翻訳開始コド
ン（ＡＴＧ）を含む合成フラグメント GATCCTACCAAGTGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGAT GATGGTTCACTACCCACGCTCTCGCAGTCATAATTCGCCCCCTCTTAATCTAGC の塩基配列よりなるフラグメントを挿入し、更に同Ｂａ
ｍＨＩ部位にＴ７プロモーター領域［（Bgl II〜BamHI
フラグメント）Barbara A. Moffatt等、J. Mol.Biol.
、189 巻、113 −130 頁、1986年に記載］を挿入し
た。

【０１７７】得られたプラスミド中のＢｇｌ ＩＩ部位
（ｐｏｌ領域最上流域）を切断後、クレノウ（klenow）
フラグメントにて修復合成を行ない、次いで、Ｔ４ Ｄ
ＮＡリガーゼにて、再結合し、ＨＩＶ ｇａｇ領域及び
ｐｏｌ領域の一部分を含む発現ベクターｐＴ７ＨＩＶ．
ＧＰ（−）を構築した。 ｂ）大腸菌での発現 Ｔ７ポリメラーゼ遺伝子を含む大腸菌ＢＬ−２１［（Ｄ
Ｅ−３）Barbara A. Moffatt等、J. Mol. Biol. 、189
巻、113 −130 頁、1986年に記載］に、ｐＴ７ＨＩＶ．
ＧＰ（−）を導入し、得られたトランスフォーマント
を、２００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＭ９ＣＡ−
１０％ＬＢ培地中で、６００ｎｍでの吸光度が２に達す
るまで、３７℃にて培養した。

【０１７８】０．４ｍＭのイソプロピルチオ−β−Ｄ−
ガラクトシドを加え、更に、３時間培養を継続した。

【０１７９】得られた菌体を集め、これをペレットとし
て−８０℃にて保存した。

【０１８０】尚、本発現ベクターより合成されるポリプ
ロテインは、菌体中において、自己消化により分解さ
れ、ＨＩＶプロテアーゼが生成する。 ｃ）精製 ２リットルの培養液より得られた菌体を６０ｍｌのバッ
ファーＡ［５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１ｍＭ
ジチオスレイトール、０．７％リゾチーム、１０μｇ／
ｍｌアプロチニン、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１
０μｇ／ｍｌベンズアミド、１ｍＭ弗化フェニルメチル
スルホン酸、１０％グリセリン］に懸濁し、０℃にて１
０分間放置した後、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（０．１
％）を加え、更に０℃で１０分間放置した。

【０１８１】凍結融解を４回行ない、ＤＮａｓｅ Ｉ
（０．１ｍｇ）、１０ｍＭ塩化マグネシウムを加え、懸
濁液中のＤＮＡを分解した。

【０１８２】本懸濁液を遠心分離して得た上清を、ＤＥ
ＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ２５カラム（５ｃｍ内径×
２０ｃｍ）に付し、分画を行った。尚、同カラムは、バ
ッファーＢ［５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、１
ｍＭジチオスレイトール、１０μｇ／ｍｌアプロチニ
ン、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１０μｇ／ｍｌベ
ンズアミド、１ｍＭ弗化フェニルメチルスルホン酸、１
０％グリセリン］にて平衡化して用いた。

【０１８３】活性の認められた素通り画分を集め、硫安
沈殿（６０％）を行ない、得られた沈殿を、２ｍｌのバ
ッファーＣ［５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１ｍ
Ｍジチオスレイトール、１ｍＭエチレンジアミン四酢
酸、２００ｍＭ塩化ナトリウム］に溶解し、ＴＳＫ．Ｓ
２０００ＳＷゲルろ過カラム（７．５ｍｍ内径×６０ｃ
ｍ、東ソー社製）に付し、バッファーＣを用い、０．５
ｍｌ／分の流速にて分画した。

【０１８４】得られた活性画分を、分画分子量１万ダル
トンの限外濾過膜を用いて、２倍に濃縮し、酵素液とし
て−８０℃にて保存した。 ｄ）活性測定 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の測定は、Ｅ．Ｄ．Ｍａｔ
ａｙｏｓｈｉらの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７，９５
４（１９９０））に基づいて行った。

【０１８５】すなわち、２０μＭの合成基質４−（４−
ジメチルアミノフェニルアゾ）安息香酸（ＤＡＢＣＹ
Ｌ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−５−［（２−アミノエチル）アミ
ノ］ナフタレン−１−スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）（ＢＡ
ＣＨＥＭ社製）及びジメチルスルホキシドに溶解した各
濃度の被検化合物を含む５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ
５．５）−１Ｍ食塩水の反応液を調製した。これに部分
精製した組換えＨＩＶプロテアーゼを添加し、室温にて
反応を開始し、蛍光分光光度計にて反応生成物の測定を
行った。各濃度の被検化合物の存在下における単位時間
当たりの反応生成量を算出し、５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ₅₀）を決定した。

【０１８６】本発明の実施例２８、４７及び５０の化合
物について、結果を表３に示す。

【０１８７】

【表３】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 プロテアーゼ阻害活性 （ＩＣ₅₀ ｎＭ） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例２８ ９０ 実施例４７ ２９ 実施例５０ ４７ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 本発明の化合物、特に、実施例２８、４７及び５０は、
優れたプロテアーゼ阻害活性を示した。

【０１８８】

【発明の効果】本発明の新規な、非ペプチド性ジペプチ
ドアナログ誘導体は、優れたＨＩＶプロテアーゼ阻害活
性を有するので、エイズの予防剤及び治療剤として有用
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 271/20 Ｃ０７Ｃ 271/20 311/18 311/18 (72)発明者 小沢 雄次 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 杉山 明子 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 GA08 HA22 JA13 MA01 NA15 ZB33 ZC20 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB29 AC44 AC52 AC53 AC61 AC80 BA02 BA21 BA25 BA26 BA29 BA32 BA50 BA51 BA92 BB11 BB12 BB15 BB20 BB25 BB26 BC10 BC19 BE20 BE22 BE23 BV35 BV53 RA02 RA14 RA46

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ¹は、置換基を有していてもよい炭素数８乃至１６個
   のアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していて
   もよい炭素数２乃至１０個のアルキルオキシカルボニル
   基又は置換基を有していてもよい炭素数７乃至１５個の
   アリールカルボニル基を示し、 Ｒ²は、置換基を有していてもよい炭素数６乃至１４個
   のアリール基を示し、 Ｒ³は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１
   乃至１０個のアルキル基、置換基を有していてもよい炭
   素数２乃至１５個のアシル基、炭素数１乃至１０個のア
   ルキルスルホニル基又は置換基を有していてもよい炭素
   数６乃至１４個のアリールスルホニル基を示し、 Ｒ⁴は、置換基を有していてもよい炭素数１乃至１５個
   のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７乃至
   １５個のアラルキル基又は式Ｒ⁶ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ⁵）−
   基（式中、Ｒ⁵は、置換基を有していてもよい炭素数１
   乃至６個のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素
   数６乃至１４個のアリール基又は置換基を有していても
   よい炭素数７乃至１５個のアラルキル基を示し、Ｒ
   ⁶は、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のア
   ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６乃至１４
   個のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７乃
   至１５個のアラルキル基又は炭素数３乃至８個のシクロ
   アルキル基を示す。）を示す。］で表される化合物、そ
   の薬理上許容される塩又はそのプロドラッグ。
2. 【請求項２】Ｒ¹が、置換基を有していてもよいベンゾ
   イル基である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹が、３−ヒドロキシ−２−メチルベン
   ゾイル基である、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ²が、置換基を有していてもよい炭素数
   ６乃至１４個のアリール基である、請求項１乃至３に記
   載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ²が、フェニル、２−ナフチル又はビフ
   ェニル基である、請求項１乃至３に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ³が、置換基を有していてもよい炭素数
   ２乃至１５個のアシル基である、請求項１乃至５に記載
   の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ³が、無置換の炭素数２乃至４個のアシ
   ル基である、請求項１乃至５に記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ³が、アセチル基である、請求項１乃至
   ５に記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｒ⁴が、式Ｒ^6aＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^5a）−基
   （Ｒ^5aは、置換基を有していてもよい炭素数７乃至１５
   個のアラルキル基であり、Ｒ^6aは、炭素数１乃至６個の
   アルキル基である）である、請求項１乃至８に記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】Ｒ⁴が、式Ｒ^6bＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^5b）−
    基（Ｒ^5bは、ベンジル、ナフチルメチル又はフェニルエ
    チル基であり、Ｒ^6bは、炭素数１乃至４個のアルキル基
    である）である、請求項１乃至８に記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ⁴が、式Ｒ^6cＮＨＣＯＣＨ（Ｒ^5c）−
    基（Ｒ^5cは、ベンジル基であり、Ｒ^6cは、tert-ブチル
    基である）である、請求項１乃至８に記載の化合物。