JP2000290246A - シクロアルキル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＡＣＡＴ阻害活性を有し、高脂血症治療薬お
よび動脈硬化治療薬として有用な化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、 Ｙ^１、Ｙ^２は各々独立して、シクロアルキル
基、アリール基、ヘテロ環基等を、Ｙ^３はアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シク
ロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロア
ルケニルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテ
ロアリールアルキル基、ヘテロ環基、置換アルキル基等
を、ｎは１または２を示す。）で表されるシクロアルキ
ル誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬
として許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アシル−ＣｏＡ：
コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）
阻害作用を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬
として有用なシクロアルキル誘導体もしくはそのプロド
ラッグまたはそれらの医薬として許容される塩（以下、
本発明化合物と略す場合もある。）及びそれらの用途に
関する。

【０００２】

【従来の技術】先進国における死因の上位を占める脳卒
中等の脳血管障害、心筋梗塞などは、いずれも動脈硬化
を基礎疾患として発症する。疫学調査の結果から、高コ
レステロール血症が動脈硬化の危険因子の一つであるこ
とが指摘され、同疾患の予防・治療には、現在主に血中
コレステロールを低下させる抗高脂血症薬が用いられて
いるが、効果の点で決定的なものはない。近年、動脈硬
化症の病巣においてマクロファージ由来の細胞がコレス
テロールエステルを脂肪滴として細胞内に蓄積し、泡沫
化していることが観察され、病変の進展に深くかかわっ
ていることが明らかとなって来た（Arteriosclerosis
10,164〜177, 1990)。また、動脈硬化病変部位の血管壁
のＡＣＡＴ活性が高くなっており、血管壁にコレステロ
ールエステルが蓄積していることが報告されている（Bi
ochem. Biophys. Acta 617, 458−471, 1980)。従っ
て、コレステロールのエステル化酵素であるＡＣＡＴの
阻害剤は、マクロファージの泡沫化を抑制し、病変部位
でのコレステロールエステルの蓄積を抑制することによ
り、動脈硬化病変の形成あるいは進展を抑制することが
できる。一方、食物中のコレステロールは腸上皮細胞に
おいて遊離の型で吸収された後、ＡＣＡＴによりエステ
ル化されカイロミクロンの形で血液中に放出される。従
って、ＡＣＡＴの阻害剤は、食物中コレステロールの腸
管吸収を抑制し、さらに腸管へ放出されたコレステロー
ルの再吸収をも抑制し、血中コレステロールを低下させ
る（J. Lipid. Research, 34, 279−294, 1993)。公開
特許公報平成３年第181465号、公開特許公報平成３年第
223254号および公表特許公報平成６年第501025号は、Ａ
ＣＡＴ阻害活性のある或る種のキノリン誘導体を、公開
特許公報平成５年第32666 号は、ＡＣＡＴ阻害活性のあ
る或る種のチエノピリジン誘導体を、公開特許公報平成
９年第48780 号は、ＡＣＡＴ阻害活性のある或る種のナ
フチリジン誘導体を開示しているが、いずれも本発明化
合物とはその化学構造を異にする。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ＡＣ
ＡＴ阻害活性を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治
療薬として有用な化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）で表され
るシクロアルキル誘導体もしくはそのプロドラッグまた
はそれらの医薬として許容される塩が強力なＡＣＡＴ阻
害作用を有していることを見い出し、本発明を完成する
に至った。本発明の化合物は、上記に開示されている公
知の化合物とは構造を異にする新規化合物である。

【０００５】即ち、本発明は、 〔１〕 一般式（１）

【化２】 （式中、 Ｙ^１およびＹ^２は各々独立して、シクロアル
キル基、アリール基、ヘテロ環基、置換シクロアルキル
基、置換アリール基、または置換ヘテロ環基を表す。こ
こで、Ｙ^１およびＹ^２はシクロアルキル環上の同一炭素
上に置換してもよい。Ｙ^３はアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
アルキル基、ヘテロ環基、置換アルキル基、置換アルケ
ニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置
換シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル
基、置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール
基、置換アラルキル基、置換ヘテロアリールアルキル
基、または置換ヘテロ環基を表す。ｎは１または２を示
す。）で表されるシクロアルキル誘導体もしくはそのプ
ロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔２〕 Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３のうち１〜３個がアリー
ル基、ヘテロ環基、置換アリール基、または置換ヘテロ
環基である〔１〕記載のシクロアルキル誘導体もしくは
そのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される
塩。 〔３〕 Ｙ^３がアリール基、ヘテロ環基、置換アリール
基、または置換ヘテロ環基である〔１〕または〔２〕記
載のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロドラッグま
たはそれらの医薬として許容される塩。 〔４〕 Ｙ¹、Ｙ^２およびＹ^３のうち１〜３個が置換さ
れたシクロアルキル基、置換されたアリール基、または
置換されたヘテロ環基であって、該置換基の少なくとも
一つが式−Ｍ¹−Ｅ−Ｑ［Ｍ¹は、結合手、酸素原子、硫
黄原子もしくは式−ＮＲ¹−（Ｒ¹は水素原子もしくは低
級アルキル基を表す。）を表し、Ｅは不飽和結合を含ん
でいてもよい炭素原子数１〜１５の２価の脂肪族炭化水
素基もしくはフェニレン基を表し、Ｑは、水素原子、水
酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ
基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカ
ノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルス
ルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アルキル置
換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級
アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ
環基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、式−ＮＲ²Ｒ³
｛Ｒ²およびＲ³は互いに独立して、水素原子、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、ジ低級アルキルアミ
ノ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アル
キル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル
基、ヘテロアリールメチル基、もしくはアラルキル基を
表すか、またはＲ ²およびＲ³が互いに結合して、それら
が結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ⁴−
（Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級
アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表す。）
を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成
する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基を表
す。｝、もしくは式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²および
Ｒ³ は前記の意味を表す。）を表す。］で表される基で
ある〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載のシクロアル
キル誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医
薬として許容される塩。 〔５〕 Ｙ¹、Ｙ^２およびＹ^３のうち１〜３個が置換さ
れたフェニル基である〔４〕記載のシクロアルキル誘導
体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として
許容される塩。 〔６〕 Ｙ¹およびＹ^２がともに置換されたフェニル基
である〔５〕記載のシクロアルキル誘導体もしくはその
プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔７〕 Ｍ¹が酸素原子である〔４〕〜〔６〕のいずれ
か１項に記載のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロ
ドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔８〕 Ｑが水素原子、水酸基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカ
ノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、ヘテロ環
基、置換ヘテロ環基、もしくは式−ＮＲ²Ｒ³である
〔４〕〜〔７〕のいずれか１項に記載のシクロアルキル
誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬と
して許容される塩。

〔９〕 Ｅが炭素原子数１〜４のアルキレンであり、Ｑ
が置換もしくは無置換のピリジル基、１，２，４−トリ
アゾール−１−イル基、もしくは式−ＮＲ²Ｒ³である
〔８〕記載のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロド
ラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔１０〕 Ｍ¹ が結合手である〔４〕〜〔６〕のいずれ
か１項に記載のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロ
ドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔１１〕 Ｑが水素原子、水酸基、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカ
ノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、ヘテロ環
基、置換ヘテロ環基、もしくは式−ＮＲ²Ｒ³である〔１
０〕記載のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロドラ
ッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔１２〕 Ｙ^１およびＹ^２がともにシクロアルキル環上
の同一炭素上に置換している〔１〕〜〔１１〕のいずれ
か１項に記載のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロ
ドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔１３〕 ｎが１である〔１〕〜〔１２〕のいずれか１
項に記載のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロドラ
ッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔１４〕 〔１〕〜〔１３〕のいずれか１項に記載のシ
クロアルキル誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそ
れらの医薬として許容される塩を含有する医薬品。 〔１５〕 〔１〕〜〔１３〕のいずれか１項に記載のシ
クロアルキル誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそ
れらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す
るアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤。 〔１６〕 〔１〕〜〔１３〕のいずれか１項に記載のシ
クロアルキル誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそ
れらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す
る高脂血症または動脈硬化治療剤。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明における各種の基を以下に
説明する。なお、以下の説明は特に指示のない限り各々
の基が他の置換基の一部である場合も含む。アルキル
基、または置換アルキル基のアルキル基部分としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチ
ル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチ
ルエチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、３−ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ウンデシル、ドデシル、
ヘキサデシル、２，２−ジメチルドデシル、２−テトラ
ドデシルなどの直鎖または分枝した炭素原子数１〜２０
個のアルキル基が挙げられる。アルケニル基、または置
換アルケニル基のアルケニル基部分としては、例えばビ
ニル、アリル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロ
ペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２
−ブテニル、４−ペンテニル、３−ヘキセニル、３−エ
チル−２−ペンテニル、４−エチル−３−ヘキセニルな
どの直鎖または分枝した炭素原子数２〜１５個のアルケ
ニル基が挙げられる。アルキニル基、または置換アルキ
ニル基のアルキニル基部分としては、例えばエチニル、
２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、３−
ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニル、２−へプチ
ニル、６−メチル−４−ヘプチニルなどの直鎖または分
枝した炭素原子数２〜１５個のアルキニル基が挙げられ
る。シクロアルキル基、または置換シクロアルキル基の
シクロアルキル基部分としては、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シス−デカリン−１
−イル、シス−デカリン−２−イル、トランス−デカリ
ン−１−イルなどの炭素原子数３〜１２個のシクロアル
キル基が挙げられる。シクロアルキルアルキル基、また
は置換シクロアルキルアルキル基のシクロアルキルアル
キル基部分としては、例えばシクロプロピルメチル、シ
クロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメ
チル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピル
エチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエ
チル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチル
エチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシ
ルエチル、１−シクロヘプチルエチル、２−シクロヘプ
チルエチル、１−シクロオクチルエチル、２−シクロオ
クチルエチルなどの炭素原子数４〜１４個のシクロアル
キルアルキル基が挙げられる。

【０００７】シクロアルケニル基、または置換シクロア
ルケニル基のシクロアルケニル基部分としては、例えば
１−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シク
ロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキ
セニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニ
ル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３
−シクロヘプテニル、４−シクロヘプテニル、１−シク
ロオクテニル、２−シクロオクテニル、３−シクロオク
テニル、４−シクロオクテニルなどの炭素原子数３〜１
４個のシクロアルケニル基が挙げられる。シクロアルケ
ニルアルキル基、または置換シクロアルケニルアルキル
基のシクロアルケニルアルキル基部分としては、例えば
１−シクロブテニルメチル、１−シクロペンテニルメチ
ル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニ
ルメチル、１−シクロヘキセニルメチル、２−シクロヘ
キセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、１−シ
クロヘプテニルメチル、２−シクロヘプテニルメチル、
３−シクロヘプテニルメチル、４−シクロヘプテニルメ
チル、１−シクロオクテニルメチル、２−シクロオクテ
ニルメチル、３−シクロオクテニルメチル、４−シクロ
オクテニルメチル、１−（１−シクロブテニル）エチ
ル、２−（１−シクロブテニル）エチル、１−（１−シ
クロペンテニル）エチル、２−（１−シクロペンテニ
ル）エチル、１−（２−シクロペンテニル）エチル、２
−（２−シクロペンテニル）エチル、１−（３−シクロ
ペンテニル）エチル、２−（３−シクロペンテニル）エ
チル、１−（１−シクロヘキセニル）エチル、２−（１
−シクロヘキセニル）エチル、１−（２−シクロヘキセ
ニル）エチル、２−（２−シクロヘキセニル）エチル、
１−（３−シクロヘキセニル）エチル、２−（３−シク
ロヘキセニル）エチル、１−（１−シクロヘプテニル）
エチル、２−（１−シクロヘプテニル）エチル、１−
（２−シクロヘプテニル）エチル、２−（２−シクロヘ
プテニル）エチル、１−（３−シクロヘプテニル）エチ
ル、２−（３−シクロヘプテニル）エチル、１−（４−
シクロヘプテニル）エチル、２−（４−シクロヘプテニ
ル）エチル、１−（１−シクロオクテニル）エチル、２
−（１−シクロオクテニル）エチル、１−（２−シクロ
オクテニル）エチル、２−（２−シクロオクテニル）エ
チル、１−（３−シクロオクテニル）エチル、２−（３
−シクロオクテニル）エチル、１−（４−シクロオクテ
ニル）エチル、２−（４−シクロオクテニル）エチルな
どの炭素原子数４〜１４個のシクロアルケニルアルキル
基が挙げられる。アリール基、または置換アリール基の
アリール基部分としては、例えばフェニル、ナフチルな
どの炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられる。

【０００８】アラルキル基、または置換アラルキル基の
アラルキル基部分としては、例えばベンジル、１−フェ
ニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４
−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニル
ブチル、１−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２
−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）−エチル、２
−（２−ナフチル）−エチル、３−（１−ナフチル）−
プロピル、２−（２−ナフチル）−プロピル、４−（１
−ナフチル）−ブチル、３−（２−ナフチル）−ブチル
などの炭素原子数１４以下のアラルキル基が挙げられ
る。ヘテロ環基、または置換ヘテロ環基のヘテロ環基部
分としては、ヘテロアリール基、または窒素、酸素、硫
黄原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子と炭素原子で
構成される５〜６員環の不飽和複素環基もしくは飽和複
素環基が挙げられる。飽和複素環基としては２−ピロリ
ジニル、２−ピペリジル、２−ピペラジニル、２−モル
ホリニル、３−モルホリニルなどが挙げられる。不飽和
複素環基としては２−イミダゾリン−４−イル、４，５
−ジヒドロチアゾール−２−イル、３−ピロリン−２−
イルなどが挙げられる。ヘテロアリール基としては、例
えば窒素原子を１〜４個含む５〜６員環の基、窒素原子
を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を
含む５〜６員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子
を１個含む５〜６員環の基、あるいは上記の基同士また
は上記の基とアリール基が縮環した基が挙げられる。具
体的には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フ
リル、２−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−
１−イル、テトラゾリル、１−ピラゾリル、２−ピロリ
ル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサ
ゾリル、３−イソオキサゾリル、２−ベンゾ［ｂ］フリ
ル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−キノリル、３−キ
ノリル、４−キノリル、２−インドリル、１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル、８−プリニル、２−キナゾリニル、
３−シンノリニル、１，８−ナフチリジン−２−イルな
どが挙げられる。

【０００９】ヘテロアリールアルキル基としては、例え
ば直鎖または分岐した炭素原子数が１〜８個のアルキル
基に、窒素原子を１〜４個含む５〜６員環の基、窒素原
子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個
を含む５〜６員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原
子を１個含む５〜６員環などの基が結合したものが挙げ
られる。具体的には、２−ピリジルメチル、１−（２−
ピリジル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、３−
ピリジルメチル、１−（３−ピリジル）エチル、２−
（３−ピリジル）エチル、１−（３−ピリジル）プロピ
ル、２−（３−ピリジル）プロピル、３−（３−ピリジ
ル）プロピル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチ
ル、３−（２−チエニル）−２−メチルプロピル、３−
チエニルメチル、４−（２−チエニル）−３−メチルブ
チル、１−（２−フリル）エチル、２−（２−フリル）
エチル、１−（２−フリル）ペンチル、２−（２−フリ
ル）ペンチル、３−（２−フリル）ペンチル、４−（２
−フリル）ペンチル、５−（２−フリル）ペンチル、３
−フリルメチル、５−（３−フリル）−３−メチルペン
チル、２−イミダゾリルメチル、２−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）エチル、テトラゾリルメチル、
３−（１−ピラゾリル）プロピル、３−（３−ピラゾリ
ル）−プロピル、１−ピロリルメチル、３−（１−ピロ
リル）−ブチル、２−ピロリルメチル、２−チアゾリル
メチル、４−（２−チアゾリル）ペンチル、３−イソチ
アゾリルメチル、３−（２−オキサゾリル）ペンチル、
３−イソオキサゾリルメチルなどが挙げられる。ハロゲ
ン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素
原子が挙げられる。

【００１０】置換アルキル基、置換アルケニル基、置換
アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアル
ケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロ
アルケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキ
ル基、置換ヘテロアリールアルキル基、または置換ヘテ
ロ環基における置換基としては、同一または異なって１
個または２個以上あってもよく、例えばハロゲン原子、
シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、
メチレンジオキシ基、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルア
ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低
級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ
カルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルア
ミノ基、低級アルキルスルホンアミド基または式−Ｍ¹
−Ｅ−Ｑ［Ｍ¹は、結合手、酸素原子、硫黄原子もしく
は式−ＮＲ¹−（Ｒ¹は水素原子もしくは低級アルキル基
を表す。）を表し、Ｅは不飽和結合を含んでいてもよい
炭素原子数１〜１５の２価の脂肪族炭化水素基もしくは
フェニレン基を表し、Ｑは、水素原子、水酸基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基、アルキル置換もしくは
無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイ
ルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級
アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキ
ル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基、置換ア
リール基、置換ヘテロ環基、式−ＮＲ²Ｒ³｛Ｒ²および
Ｒ³は互いに独立して、水素原子、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ置換低級
アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、シ
クロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヘテロ
アリールメチル基、もしくはアラルキル基を表すか、ま
たはＲ²およびＲ³が互いに結合して、それらが結合する
窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ⁴−（Ｒ⁴は水素
原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、また
は酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子
数が４から８個の飽和環状アミノ基を表す。｝、もしく
は式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²、Ｒ³は前記の意味を表
す。）を表す。］で示される基が挙げられる。

【００１１】不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数
１〜１５の２価の脂肪族炭化水素基としては、例えばメ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、またはヘキサメチレン等の炭素原子数１
から６、好ましくは１から４のアルキレン鎖、プロペニ
レン、ブテニレン等のアルケニレン鎖、エチニレン、プ
ロピニレン、ブチニレン等のアルキニレン鎖が挙げられ
る。Ｑにおける置換アリール基の置換基としては、同一
または異なって１個または２個以上あってもよく、例え
ばハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、低級アルコキシ基、ベンジ
ルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モ
ノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カ
ルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低
級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低
級アルカノイルアミノ基、または低級アルキルスルホン
アミド基が挙げられる。Ｑにおける置換ヘテロ環基の置
換基としては、同一または異なって１個または２個以上
あってもよく、例えばアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子が挙げら
る。

【００１２】ＮＲ²Ｒ³が形成する飽和環状アミノ基とし
ては、例えば４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４
−フェニル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピ
ペラジニル等の

【化３】 （Ｒ⁴⁰は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級
アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表す。）
で表される基、または１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ル、１−ホモピペリジル、モルホリノ等の単環の基、も
しくは、3-アザビシクロ[３，２，２]ノナン等の二環式
の基が挙げられる。フェニレン基としては、ｏ−フェニ
レン、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレンが挙げられる。
本発明でいう低級とは当該基のアルキル部分が低級アル
キル基であることを意味し、そのような低級アルキル基
としてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素原子数が１〜６個の
低級アルキル基を挙げることができる。低級アルカノイ
ル基としては、カルボニル基に上記低級アルキル基が結
合したものが挙げられる。

【００１３】「プロドラッグ」としては、生体内で容易
に加水分解され、式（１）のシクロアルキル誘導体を再
生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する
化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボ
ニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基とな
った化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となっ
た化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する
化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換
されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシ
カルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミ
ノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となっ
た化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が
挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれ
ば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロ
キシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合
物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が
挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアル
キル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアル
キル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基
等により）されていてもよい。好ましい例としては、例
えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった
化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシ
カルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメ
トキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、
２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロ
キシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換
された低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニ
ルが挙げられる。

【００１４】Ｙ^１ 、Ｙ^２における好ましい基として
は、例えば置換基を有していてもよいフェニル基もしく
はピリジル基が挙げられる。置換基は同一または異なっ
て１個または２個以上あってもよく、好ましい置換基と
しては、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチ
レンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキ
ルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル
基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキル
アミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノ
イルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基または式
−Ｍ¹−Ｅ−Ｑ（Ｍ¹、ＥおよびＱは前記の意味を表
す。）で示される基が挙げられる。

【００１５】Ｅにおける好ましい基としては、炭素原子
数１〜６個の直鎖のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、ア
ルキニレン鎖が挙げられ、更に好ましくは、炭素原子数
１〜３個の直鎖のアルキレン鎖、アルキニレン鎖が挙げ
られる。Ｑにおける好ましい基としては、水酸基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノ
イルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノ
イルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、ヘテロ
環基、式−ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²、Ｒ³は前記の意味を表す）で
示される基が挙げられる。更に好ましくは、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、２−メチルピリジン−３−イル、４
−ピリジル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル等の置換もしくは無置換ヘテロアリール
基、もしくは、式−ＮＲ²Ｒ³（Ｒ ²、Ｒ³は前記の意味を
表す）で示される基が挙げられる。式−ＮＲ²Ｒ
³（Ｒ²、Ｒ³は前記の意味を表す）で示される好ましい
基としては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジイソプロピルアミノ、１−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル等が
挙げられる。

【００１６】更に、−Ｍ¹−Ｅ−Ｑで表される基で好ま
しい基としては、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジル
メトキシ、４−ピリジルメトキシ、（２−メチルピリジ
ン−３−イル）メトキシ、（２，４−ジメチルピリジン
-３-イル）メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ア
セトキシエトキシ、２−（２−ピリジル）エトキシ、２
−（３−ピリジル）エトキシ、２−（４−ピリジル）エ
トキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ、２−（ピペリジノ）エトキシ、
２−（１−ピロリジニル）エトキシ、２−（モルホリ
ノ）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−
イル）エトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、３−アセ
トキシプロポキシ、３−（２−ピリジル）プロポキシ、
３−（３−ピリジル）プロポキシ、３−（４−ピリジ
ル）プロポキシ、３−（ジエチルアミノ）プロポキシ、
３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、３−（ピペリジ
ノ）プロポキシ、３−（１−ピロリジニル）プロポキ
シ、３−（モルホリノ）プロポキシ、２−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、３−ジメチル
アミノ−１−プロピニル、３−ジエチルアミノ−１−プ
ロピニル、３−（１−ピロリジニル）−１−プロピニ
ル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ア
ミノ）−１−プロピニル、２−（ジエチルアミノ）エチ
ルチオ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミ
ノ、３−（ジエチルアミノ）プロピル等が挙げられる。

【００１７】Ｙ^３における好ましい基としては、例えば
置換基を有していてもよいフェニル基もしくはヘテロア
リール基が挙げられる。更に好ましい基としては、例え
ばフッ素、塩素等のハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基もしくは低級アルキルチオ基が１〜３個
置換したフェニル基もしくはピリジル基、もしくは低級
アルキル基と式−Ｍ¹−Ｅ−Ｑ（Ｍ¹、ＥおよびＱは前記
の意味を表す。）で示される基で置換されたフェニル基
が挙げられる。Ｅにおける好ましい基としては、炭素原
子数１〜６個の直鎖のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、
アルキニレン鎖が挙げられ、更に好ましくは、炭素原子
数１〜３個の直鎖のアルキレン鎖、アルキニレン鎖が挙
げられる。Ｑにおける好ましい基としては、水酸基、ヘ
テロアリール基、式−ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²、Ｒ³は前記の意味
を表す）で示される基が挙げられる。更に好ましくは、
２−ピリジル、３−ピリジル、２−メチルピリジン−３
−イル、４−ピリジル、１−イミダゾリル、２−イソプ
ロピル−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１，２，
４−トリアゾール−１−イル等の置換もしくは無置換ヘ
テロアリール基、もしくは、式−ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²、Ｒ³は
前記の意味を表す）で示される基が挙げられる。式−Ｎ
Ｒ²Ｒ³（Ｒ²、Ｒ³は前記の意味を表す）で示される好ま
しい基としては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、１−ピロリジニル、ピペリ
ジノ、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル等
が挙げられる。

【００１８】Ｙ³における好ましい基の具体例としては
例えば２，６−ジイソプロピルフェニル、２，４，６−
トリメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニ
ル、２，４−ジフルオロフェニル、（３−アミノ−２，
６−ジイソプロピル）フェニル、（４−アミノ−２，６
−ジイソプロピル）フェニル、（３−アミノメチル−
２，６−ジイソプロピル）フェニル、（４−アミノメチ
ル−２，６−ジイソプロピル）フェニル、２，４，６−
トリフルオロフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
（モルホリノメチル）フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル
−５−（１−イミダゾリルメチル）フェニル、２−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−５−（２−イソプロピル−１−イミダゾ
リル）フェニル、２−イソプロピル−５−（１−イミダ
ゾリルメチル）フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
（１−ピラゾリル）フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−
５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ
メチル｝フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛Ｎ−
メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノメチル｝フ
ェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−（４−ピリジルメチル）アミノメチル｝フェニル、
２,４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル、２−
ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリ
ジルメチル）アミノメチル｝フェニル、２,４−ビス
（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル等が挙
げられる。

【００１９】本発明のシクロアルキル誘導体もしくはそ
のプロドラッグが形成する医薬として許容される塩とし
ては、酸付加塩として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機
酸塩、およびギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、くえん酸
塩、りんご酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられ、また
アルカリ付加塩として、例えばアンモニウム塩、リチウ
ム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩等が挙げられる。本発明のシクロアルキル誘
導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬とし
て許容される塩に不斉炭素原子が存在し、立体異性体が
存在することがある。そのような場合、本発明化合物は
各異性体の混合物や単離されたものを含む。本発明のシ
クロアルキル誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそ
れらの医薬として許容される塩は、それらの無水物、ま
たは水和物等の溶媒和物であってもよい。

【００２０】前記一般式（１）で表される本発明のシク
ロアルキル誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれ
らの医薬として許容される塩は、これを前記の薬剤とし
て用いるにあたり、非経口的または経口的に投与するこ
とができる。すなわち溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型
にしたものを注射剤として投与することができ、必要に
応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することも
できる。坐剤の形で直腸投与することもできる。また、
通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、懸濁液等の形で経口的に投与することができ
る。このような投与剤形は通常の担体、賦形剤、結合
剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般
的方法に従って製造することができる。本発明化合物の
投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常経口投与の場合成人１人１日当たり
１〜５００mg程度であり、これを１回で、あるいは２〜
４回に分けて投与することができる。

【００２１】本発明の有効成分であるシクロアルキル誘
導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬とし
て許容される塩は以下の方法で合成することができる。

【化４】 （式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびｎは前記の意味を表
す。Ｒ⁵は低級アルキル基もしくはフェニル基を表す。
Ｙ^１１、Ｙ^２１およびＹ^３１は、各々 Ｙ^１、Ｙ^２およ
びＹ^３と同様の基を表すが、その置換基としてアミノ
基、低級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基な
どの反応性基を有する場合はこれらは保護されているも
のとする。 Ｘは脱離基を表す。） Ｘで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えばメタ
ンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ
基、p-トルエンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニ
ルオキシ基等）が用いられる。

【００２２】一般式（２）で表されるイソシアネート誘
導体と一般式（３）で表されるアミン誘導体またはその
酸付加塩を、通常は溶媒中で、０℃〜溶媒の沸点までの
温度、好ましくは室温〜１２０℃にて反応させ、必要に
応じて脱保護を行うことにより一般式（４）で表される
ウレア誘導体を好適に得ることができる。溶媒は反応を
妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル溶媒、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
溶媒、アセトニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のア
ミド類が用いられる。一般式（３）で表されるアミン誘
導体を酸付加塩の形で用いる場合は、必要により脱塩す
ることにより反応を好適に進行させることができる。こ
の場合、脱塩剤としてはトリエチルアミン等の３級アミ
ン類またはピリジン等が適当である。

【００２３】一方、一般式（５）で表されるアミン誘導
体またはその酸付加塩と一般式（６）で表されるイソシ
アネート誘導体を用いても前記と同様にしてウレア誘導
体（４）を得ることができる。更に、一般式（５）で表
されるアミン誘導体に、一般式（７）で表される炭酸ハ
ロゲン化物または炭酸スルホニルオキシ化物を−２０℃
〜室温にて反応させカルバミン酸エステルとしたのち、
更に一般式（３）で表されるアミン誘導体と−２０℃〜
溶媒の沸点までの温度、好ましくは室温〜１００℃にて
反応させ、必要によって脱保護することによっても得る
ことができる。一般式（７）で表される炭酸ハロゲン化
物としては、例えばメチル炭酸クロライド、エチル炭酸
クロライド、イソブチル炭酸クロライド、フェニル炭酸
クロライド等を用いることができる。反応は通常、溶媒
中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶
媒でもよく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等が用いられる。また、塩基を用いるこ
とにより、反応が促進されることもある。塩基として
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が用
いられる。

【００２４】また、同様な方法で、先に一般式（３）で
表されるアミン誘導体と一般式（７）で表される炭酸ハ
ロゲン化物を反応させた後、一般式（５）で表されるア
ミン誘導体と反応させることによっても得ることができ
る。一般式（３）および（５）で表されるアミン誘導体
を酸付加塩の形で用いる場合は、必要により脱塩するこ
とにより反応を好適に進行させることができる。この場
合、脱塩剤としてはトリエチルアミン等の３級アミン類
またはピリジン等が適当である。

【００２５】このようにして得られた一般式（４）で表
されるウレア誘導体のＹ^１、Ｙ^２、およびＹ^３が有して
いる置換基は必要に応じてその変換を行うことができ
る。例えば、低級アルキルチオ基を酸化することにより
低級アルキルスルホニル基へ変換することができ、水酸
基をアルキル化することによりエーテル体を得ることが
でき、ニトロ基を還元してアミノ基へ変換することがで
き、アミノ基をアルキル化することによりモノまたはジ
アルキル体を得ることもでき、あるいはアミノ基をアシ
ル化することもできる。また、３−クロロプロポキシ基
を３−（１−イミダゾリル）プロポキシ基に変換するこ
ともできる。また、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子をパ
ラジウム触媒を用いて３位に水酸基、アミノ基等を有す
る１−プロパルギル基に変換することもできる。更に、
そのプロバルギル基を水素添加反応により、プロピル基
に変換することもできる。このような置換基の変換反応
は、有機合成化学の分野で通常行なわれる一般的技術に
より実施することができる。

【００２６】この様な置換基の変換のひとつとして下式
に示したアルキル化反応を行うこともできる。

【化５】 （式中、Ｅ、Ｙ²、Ｙ³、 Ｙ^2１、Ｙ^３1 およびｎは前記
の意味を表す。Ｍ² は、酸素原子、硫黄原子もしくは式
−ＮＲ¹−（Ｒ¹は前記の意味を表す。）を表す。Ｑ¹は
Ｑと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、ア
ルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性
基を有する場合はこれらは保護されているものとする。
Ｇは脱離基を表す。） Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えばメタ
ンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ
基、p-トルエンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニ
ルオキシ基等）が用いられる。

【００２７】一般式（８）で表される化合物を溶媒中、
一般式（９）で表されるアルキル化試剤と反応させ、必
要に応じて脱保護を行うことにより、一般式（１０）で
表される化合物を得ることができる。反応は通常溶媒中
０℃〜溶媒の沸点までの温度、好ましくは室温〜１００
℃にて塩基の存在下行うことができる。溶媒としてはテ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミ
ド等が用いることができ、塩基としては水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジン等を用いることができる。炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウムを加えることにより収率が向上することがあ
る。

【００２８】本発明化合物（１）を合成するための原料
化合物（２）あるいは（５）は、例えば以下に示す方法
もしくはそれに準じた方法で合成することができる。

【化６】 （式中、Ｙ^１1、Ｙ^２1およびｎは前記の意味を表す。Ｒ
^６は低級アルキル基を表す。） 一般式（１１）で表される原料化合物は、文献記載の方
法（例えば、Tetrahedron Lett.，1996，37，4073およ
び J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 18,786）も
しくはそれに準じた方法で合成することができる。Ｒ⁶
で表わされる低級アルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素原子数１〜４
のものが適している。化合物（１１）を加水分解するこ
とにより、一般式（１２）で表されるカルボン酸誘導体
を得ることができる。加水分解反応は公知の方法に従っ
て行なうことができる。例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン等の溶媒中、０℃〜１５０℃、好
ましくは０℃〜１００℃にて、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリまたはアルカ
リ土類金属の水酸化物を用いて行うことができる。一般
式（１２）で表されるカルボン酸誘導体は公知の方法に
従って一般式（２）で表されるイソシアネート誘導体に
導くことができ、更に必要に応じて化合物（２）から一
般式（５）で表されるアミン誘導体に導くことができ
る。例えば、カルボン酸誘導体（１２）を、溶媒中トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在
下、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜８０℃にて１〜
５モル当量のジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）
等のアジド化剤を用いて酸アジド体とし、次いで通常生
成した酸アジド体を単離することなく反応液をそのまま
０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃に加熱するこ
とにより、化合物（２）を得ることができる。更に、化
合物（１１）の加水分解と同様にして、化合物（２）を
加水分解することにより化合物（５）を得ることができ
る。

【００２９】一般式（２）で表されるイソシアネート誘
導体および一般式（５）で表されるアミン誘導体は、更
に一般式（１３）で表されるアミド誘導体からも合成す
ることができる。

【化７】 （式中、Ｙ^１1、Ｙ^２1およびｎは前記の意味を表す。Ｒ
⁷は低級アルキル基を表す。） アミド誘導体（１３）は、エステル誘導体（１１）を溶
媒中、必要に応じて触媒として塩化アンモニウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
アミド等を用い、室温〜１００℃にて、ホルムアミドと
反応させることにより、好適に得ることができる。溶媒
は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド等のアミド類が用いられる。また、ア
ミド誘導体（１３）は、エステル誘導体（１１）を溶媒
の存在下若しくは非存在化、必要に応じてオートクレー
ブ等を用いて加圧下、０℃〜１２０℃、好ましくは、室
温〜６０℃にて過剰の液体アンモニアで処理することに
よっても得ることができる。溶媒としては、一般的にメ
タノールが用いられる。更に、誘導体（１３）は、さら
にカルボン酸誘導体（１２）からも合成することができ
る。カルボン酸誘導体を一旦、酸クロライド若しくは酸
ブロマイドに導いた後、溶媒中液体アンモニア若しくは
濃アンモニア水と、−１０℃〜１００℃、好ましくは０
℃〜３０℃にて反応させることにより一般式（１３）で
表されるアミド誘導体を得ることもできる。溶媒は反応
を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用
いられる。

【００３０】アミド誘導体（１３）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中、０℃〜１００℃、好ましくは室温〜６
０℃にて、四酢酸鉛と反応させることにより、イソシア
ネート誘導体（２）に導くことができる。また、アミド
誘導体（１３）はホフマン（Hofmann）反応を行うこと
により、アミン誘導体（５）へ変換することができる。
ホフマン（Hofmann）反応は溶媒中、０℃〜１００℃、
好ましくは室温〜５０℃にて、１〜５モル当量、好まし
くは１〜１．５モル当量の次亜塩素酸塩若しくは次亜臭
素酸塩と反応させることにより行うことができる。次亜
塩素酸塩若しくは次亜臭素酸塩としては、通常、次亜臭
素酸ナトリウムが用いられる。溶媒は反応を妨げない限
りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。

【００３１】本合成法で得られる本発明化合物及びその
合成中間体は通常の方法で精製することができる。例え
ばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製すること
ができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタ
ノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、酢
酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、
アセトン等のケトン類、ヘキサン等の炭化水素類または
これらの混合溶媒等のなかから、化合物に応じて適宜選
択することができる。

【００３２】前記製造において、反応に活性な水酸基、
アミノ基、カルボキシル基などを保護する保護基として
は、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用い
ればよく、このような保護基の導入および除去は通常の
方法に従って行うことができる（例えば、Protective G
roups in Organic Synthesis, JOHN WILLEY & SONS,199
1年）。例えば、水酸基の保護基としては、メトキシメ
チル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミ
ノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基
などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、例え
ば、塩酸、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノー
ル、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶
媒中で反応させることにより除去することができ、アミ
ノ基の保護基は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸など
の酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応
させることにより除去することができる。カルボキシル
基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−
ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げ
られる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエス
テルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応
させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例
えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水
１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中で酸で処理し、
引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理する
ことにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、
硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テト
ラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行
うことができる。

【００３３】

【実施例】以下に参考例、実施例により本発明を更に詳
細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。 参考例１ ２,２−ビス（4−メトキシフェニル）シクロ
プロパン酸の合成

【化８】

【００３４】エチル ２,２−ビス（4−メトキシフェニ
ル）シクロプロパネート（18.6 g,0.057 mol）のエタノ
ール溶液（80 ml）に水（20 ml）と水酸化ナトリウム
（4.56 g, 0.114 mol）を加え、加熱還流下で２時間攪
拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣を酢酸エチルと水で希釈した。この溶液を２Ｎの塩酸
水を用いて酸性とした後、分液し、有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した固体を酢
酸エチルおよびヘキサンを用いて結晶化し、結晶をろ
取、乾燥して標題化合物（12.8 g, 収率 75 %）を薄黄
白色結晶として得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 270 MHz) δ; 1.66(m, 1H), 2.04(t, 1H), 2.42(dd, 1H), 3.74
(s, 3H), 3.76(s, 3H), 6.75-6.81(m, 4H), 7.15(d, 2
H), 7.22(d, 2H)

【００３５】実施例１ Ｎ−｛２,２−ビス（4−メトキ
シフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−（２,６−ジイ
ソプロピルフェニル）ウレアの合成

【化９】 ２,２−ビス（4−メトキシフェニル）シクロプロパン酸
（8.95 g, 0.030 mol）のDMF（ジメチルホルムアミド）
溶液 (50 ml) に、DPPA（ジフェニルホスフォリルアジ
ド；9.70 ml, 0.045 mol）、トリエチルアミン（6.27 m
l, 0.045 mol）を加え、室温にて20分間、50 °Cにて2
時間撹拌した。85 °Cにて、この反応液を2,6−ジイソ
プロピルアニリン（8.49 ml, 0.045 mol）のDMF（ジメ
チルホルムアミド）溶液 (30 ml)に滴下し、同温度にて
7時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルにて
希釈し、水洗後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−(シリカゲル；250 g, 酢酸エチル：ヘ
キサン＝1:5, 1:3, クロロホルム：メタノール＝9:1)に
より精製し、オイル状の標題化合物を得た。このオイル
状の標題化合物を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて結
晶化し、結晶をろ取、乾燥して標題化合物（9.21 g, 収
率 65 %）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 0.95-1.25(brm, 12H), 1.37-1.50(brm, 2H), 2.90-
3.15(brm, 3H), 3.66(s,3H), 3.72(s, 3H), 6.17(s, 1
H), 6.78(d, 2H), 6.83(d, 2H), 7.07-7.30(m, 8H)

【００３６】実施例２ Ｎ−｛２,２−ビス（4−ヒドロ
キシフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−（２,６−ジ
イソプロピルフェニル）ウレアの合成

【化１０】 Ｎ−｛２,２−ビス（4−メトキシフェニル）シクロプロ
ピル｝−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピルフェニル）ウ
レア（8.00 g, 0.017 mol）の塩化メチレン溶液（80 m
l）にBBr₃（三臭素化ホウ素；8.00 ml, 0.085 mol）の
塩化メチレン溶液（30 ml）を氷冷下にて滴下し、室温
にて30分間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル
と水の混合溶媒中に注加し、水洗後、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；500 g, 酢
酸エチル：ヘキサン＝2:1, 1:1, 2:3）にて精製し、オ
イル状の標題化合物を得た。このオイル状の標題化合物
を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて結晶化し、結晶を
ろ取、乾燥して標題化合物（6.36 g, 収率 85 %）を白
色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 0.99-1.41(m, 14H), 3.00-3.12(brm, 3H), 6.10(s,
1H), 6.59(d, 2H), 6.67(d, 1H), 7.05-7.21(m, 8H),
9.13(s, 1H), 9.22(s, 1H)

【００３７】実施例３ Ｎ−[２,２−ビス｛４−（３−
ピリジルメトキシ）フェニル｝シクロプロピル]−Ｎ’
−（２,６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成

【化１１】 Ｎ−｛２,２−ビス（4−ヒドロキシフェニル）シクロプ
ロピル｝−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピルフェニル）
ウレア（445 mg, 1.0 mmol）のDMF溶液(10 ml)に炭酸カ
リウム（829 mg, 6.0 mmol）、ヨウ化カリウム（50 mg,
0.3 mmol）、3-クロロメチルピリジン塩酸塩（492 mg,
3.0 mmol）を加え95 ℃にて4時間攪拌した。反応終了
後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水洗後、有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；10
0 g, クロロフォルム：メタノール＝30:1, 20:1, 15:1)
にて精製し、標題化合物（129 mg, 収率 21 %）を薄黄
色アモルファスとして得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 0.95-1.38(m, 12H), 1.35-1.48(m, 2H), 2.85-3.19
(m, 3H), 5.06(s, 2H),5.11(d, 2H), 6.21(s, 1H), 6.8
7-6.94(m, 4H), 7.09-7.31(m, 8H), 7.38-7.44(m, 2H),
7.79-7.86(m, 2H), 8.50-8.54(m, 2H), 8.62(d, 1H),
8.65(d, 1H)

【００３８】実施例４ Ｎ−[２,２−ビス｛４−（３−
ピリジルメトキシ）フェニル｝シクロプロピル]−Ｎ’
−（２,６−ジイソプロピルフェニル）ウレア塩酸塩の
合成

【化１２】 Ｎ−[２,２−ビス｛４−（３−ピリジルメトキシ）フェ
ニル｝シクロプロピル]−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピ
ルフェニル）ウレア（129 mg, 0.206 mmol）のTHF（テ
トラヒドロフラン）溶液（5.0 ml）に1N塩酸エ−テル溶
液（0.515 ml）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応
終了後、反応液に過剰のエ−テルを加え析出した結晶を
ろ取、乾燥し、標題化合物（99 mg,収率 87 %）を白色
結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 0.93-1.35(m, 12H), 1.38-1.49(brm, 2H), 2.85-3.
20(brm, 3H), 5.24(s, 2H), 5.27(d, 2H), 6.90-6.97
(m, 4H), 7.02-7.34(m, 8H), 7.93(d, 1H), 7.95(d, 1
H), 8.45(d, 2H), 8.81(d, 1H), 8.82(d, 1H), 8.90(s,
1H), 8.93(s, 1H)

【００３９】実施例５ Ｎ−〔２,２−ビス[４−｛３−
（１−ピペリジル）プロポキシ｝フェニル] シクロプロ
ピル〕−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピルフェニル）ウ
レアの合成

【化１３】 実施例３と同様にして、 Ｎ−｛２,２−ビス（4−ヒド
ロキシフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−（２,６−
ジイソプロピルフェニル）ウレアと１−（３−クロロプ
ロピル）ピペリジン塩酸塩から標題化合物を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 0.95-1.52(brm, 26H), 1.78-1.92(brm, 4H), 2.27-
2.52(brm, 8H), 2.85-3.23(brm, 3H), 3.30-3.45(brm,
4H), 3.87-3.98(m, 4H), 6.18(s, 1H), 6.75-6.83(m, 4
H), 7.07-7.28(m, 8H)

【００４０】実施例６ Ｎ−〔２,２−ビス[４−｛３−
（１−ピペリジル）プロポキシ｝フェニル] シクロプロ
ピル〕−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピルフェニル）ウ
レア塩酸塩の合成

【化１４】 実施例４と同様にして、Ｎ−〔２,２−ビス[４−｛３−
（１−ピペリジル）プロポキシ｝フェニル] シクロプロ
ピル〕−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピルフェニル）ウ
レアの塩酸塩を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.00-1.20(brm, 12H), 1.25-1.50(m, 4H), 1.70-1.
80(m, 12H), 2.10-2.22(m, 4H), 2.72-3.13(m, 10H),
3.56-3.61(m, 2H), 3.94-3.99(m, 4H), 6.33(s, 1H),
6.78-6.84(m, 4H), 7.07-7.30(m, 8H), 10.20(brs, 1H)

【００４１】実施例７ Ｎ−[２,２−ビス｛４−（２−
ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝シクロプロピル]
−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの
合成

【化１５】 実施例３と同様にして、 Ｎ−｛２,２−ビス（4−ヒド
ロキシフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−（２,６−
ジイソプロピルフェニル）ウレアとＮ，Ｎ−ジエチルア
ミノエチルクロリド塩酸塩から標題化合物を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 0.94(q, 12H), 0.90-1.30(m, 12H), 1.32-1.46(br
m, 2H), 2.70(t, 2H), 2.75(t, 2H), 2.90-3.17(brm, 3
H), 3.88-3.99(m, 4H), 6.18(brs, 1H), 6.75-6.83(m,
4H), 7.07-7.28(m, 8H)

【００４２】実施例８ Ｎ−[２,２−ビス｛４−（２−
ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝シクロプロピル]
−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピルフェニル）ウレア塩
酸塩の合成

【化１６】 実施例４と同様にして、Ｎ−[２,２−ビス｛４−（２−
ジエチルアミノエトキシ）フェニル｝ シクロプロピル]
−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの
塩酸塩を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.00-1.27(m, 24H), 1.38-1.50(m, 2H), 1.75(t, 2
H), 3.00-3.27(brm, 8H), 3.59(t, 2H), 4.22-4.48(m,
4H), 6.38(s, 1H), 6.84-6.90(m, 4H), 7.07-7.35(m, 8
H), 10.20(brs, 1H), 10.51(brs, 1H)

【００４３】実施例９ Ｎ−〔２,２−ビス[４−｛３−
（ベンジルオキシ）プロポキシ｝フェニル] シクロプロ
ピル〕−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピルフェニル）ウ
レアの合成

【化１７】 実施例３と同様にして、 Ｎ−｛２,２−ビス（4−ヒド
ロキシフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−（２,６−
ジイソプロピルフェニル）ウレアとベンジル３−ブロモ
プロピルエーテルから標題化合物を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 0.95-1.25(m, 12H), 1.33-1.45(brm, 2H), 1.88-2.
00(m, 4H), 2.85-3.25(brm, 3H), 3.53(t, 2H), 3.57
(t, 2H), 3.96(t, 2H), 4.02(t, 2H), 4.44(s, 2H), 4.
46(s, 2H), 6.17(s, 1H), 6.75-6.83(m, 4H), 7.06-7.3
1(m, 18H)

【００４４】実施例１０ Ｎ−〔２,２−ビス[４−｛３
−（ヒドロキシ）プロポキシ｝フェニル] シクロプロピ
ル〕−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピルフェニル）ウレ
アの合成

【化１８】 Ｎ−〔２,２−ビス[４−｛３−（ベンジルオキシ）プロ
ポキシ｝フェニル] シクロプロピル〕−Ｎ’−（２,６
−ジイソプロピルフェニル）ウレア（370 mg, O.50 mmo
l）のメタノール溶液（10 ml）に10 % パラジウム−カ
ーボン（50 % wet, 185 mg）を加え、水素雰囲気下、室
温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ
過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；30 g, ヘキサン：酢酸
エチル：メタノール＝10:10:1）にて精製し、標題化合
物（162 mg, 収率 58 %）を白色アモルファスとして得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.00-1.26(m, 14H), 1.78-1.84(m, 4H), 3.08-3.15
(m, 3H), 4.48-3.54(m,4H), 3.92-3.98(m, 4H), 4.51
(t, 2H), 6.76-6.84(m, 5H), 7.12-7.23(m, 7H),7.44
(s, 1H)

【００４５】参考例２ ２,２−ジフェニルシクロプロ
パン酸の合成

【化１９】 参考例１と同様にして、エチル ２,２−ジフェニルシ
クロプロパネートから標題化合物を合成した。¹ H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ; 1.65(dd, 1H), 2.10(dd, 1H), 2.48(dd, 1H), 7.16
-7.35(m, 10H)

【００４６】実施例１１ Ｎ−（２,２−ジフェニルシ
クロプロピル）−Ｎ’−（２,６−ジイソプロピルフェ
ニル）ウレアの合成

【化２０】 実施例１と同様にして、２,２−ジフェニルシクロプロ
パン酸と2,6−ジイソプロピルアニリンから標題化合物
を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 0.90-1.22(brm, 12H), 1.49-1.58(m, 2H), 2.90-3.
10(m, 2H), 3.20-3.24(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.07-7.4
3(m, 13H)

【００４７】参考例３ ２,２−ビス（4−フルオロフェ
ニル）シクロプロパン酸の合成

【化２１】 参考例１と同様にして、エチル ２,２−ビス（4−フル
オロフェニル）シクロプロパネートから標題化合物を合
成した。¹ H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ; 1.62(dd, 1H), 2.08(dd, 1H), 2.46(dd, 1H), 6.81
-6.98(m, 4H), 7.18-7.30(m, 4H)

【００４８】実施例１２ Ｎ−｛２,２−ビス（４−フ
ルオロフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−（２,６−
ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成

【化２２】 実施例１と同様にして、２,２−ビス（4−フルオロフェ
ニル）シクロプロパン酸と2,6−ジイソプロピルアニリ
ンから標題化合物を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 0.90-1.30(m, 12H), 1.49-1.58(m, 2H), 2.80-3.20
(brm, 3H), 6.33(brs, 1H), 7.04-7. 12(m, 6H), 7.18
(t, 2H), 7.34-7.42(m, 4H)

【００４９】参考例４ ２,２−ビス（4−クロロフェニ
ル）シクロプロパン酸の合成

【化２３】 参考例１と同様にして、エチル ２,２−ビス（4−クロ
ロフェニル）シクロプロパネートから標題化合物を合成
した。¹ H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ; 1.62(dd, 1H), 2.09(dd, 1H), 2.48(dd, 1H), 7.07
-7.26(m, 8H)

【００５０】実施例１３ Ｎ−｛２,２−ビス（４−ク
ロロフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−（２,６−ジ
イソプロピルフェニル）ウレアの合成

【化２４】 実施例１と同様にして、２,２−ビス（4−クロロフェニ
ル）シクロプロパン酸と2,6−ジイソプロピルアニリン
から標題化合物を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 0.85-1.30(m, 12H), 1.50-1.64(m, 2H), 2.70-2.88
(brm, 1H), 2.90-3.16(brm, 1H), 3.18-3.23(brm, 1H),
6.36(brs, 1H), 7.05-7.37(m, 12H)

【００５１】参考例５ ２,２−ビス（4−メチルフェニ
ル）シクロプロパン酸の合成

【化２５】 参考例１と同様にして、エチル ２,２−ビス（4−メチ
ルフェニル）シクロプロパネートから標題化合物を合成
した。¹ H-NMR (CDCl₃, 270 MHz) δ; 1.62(dd, 1H), 2.04-2.09(m, 1H), 2.27(s, 3H),
2.28(s, 3H), 2.46(dd, 1H), 7.02-7.25(m, 8H)

【００５２】実施例１４ Ｎ−｛２,２−ビス（４−メ
チルフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−（２,６−ジ
イソプロピルフェニル）ウレアの合成

【化２６】 実施例１と同様にして、２,２−ビス（4−メチルフェニ
ル）シクロプロパン酸と2,6−ジイソプロピルアニリン
から標題化合物を合成した。¹ H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ; 0.98-2.20(m, 12H), 1.40-1.48(m, 2H), 2.20(s, 3
H), 2.27(s, 3H), 2.95-3.09(m, 1H), 3.13-3.19(m, 1
H), 6.17(brs, 1H), 7.00-7.28(m, 12H)

【００５３】実施例１５ Ｎ−｛２,２−ビス（4−メト
キシフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−ビ
ス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウ
レアの合成

【化２７】 実施例１と同様にして、２,２−ビス（4−メトキシフェ
ニル）シクロプロパン酸と３−アミノ−２,４−ビス
（メチルチオ）−６−メチルピリジンから標題化合物を
合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.33-1.37(m, 1H), 1.44-1.49(m, 1H), 2.38(s, 6
H), 2.43(s, 3H), 3.06-3.12(m, 1H), 3.66-3.71(m, 6
H), 6.20(brs, 1H), 6.75-6.84(m, 5H), 7.18-7.31(m,
5H)

【００５４】実施例１６ Ｎ−｛２,２−ビス（4−メト
キシフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−ビ
ス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウ
レア塩酸塩の合成

【化２８】 実施例４と同様にして、Ｎ−｛２,２−ビス（4−メトキ
シフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−ビス
（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレ
アの塩酸塩を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.36(t, 1H), 1.43-1.47(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.
43(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.66(m,
3H), 3.70(s, 3H), 6.30(brs, 1H), 6.77(d, 1H), 6.82
(d, 1H), 6.92(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.
42(s, 1H)

【００５５】実施例１７ Ｎ−（２,２−ジフェニルシ
クロプロピル）−Ｎ’−｛２,４−ビス（メチルチオ）
−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレアの合成

【化２９】 実施例１と同様にして、２,２−ジフェニルシクロプロ
パン酸と３−アミノ−２,４−ビス（メチルチオ）−６
−メチルピリジンから標題化合物を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.46(t, 1H), 1.56(t, 1H), 2.33(s, 6H), 2.43(s,
3H), 3.14-3.21(m, 1H), 6.84(s, 1H), 7.08-7.45(m,
11H)

【００５６】実施例１８ Ｎ−（２,２−ジフェニルシ
クロプロピル）−Ｎ’−｛２,４−ビス（メチルチオ）
−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレア塩酸塩の合成

【化３０】 実施例４と同様にして、Ｎ−（２,２−ジフェニルシク
ロプロピル）−Ｎ’−｛２,４−ビス（メチルチオ）−
６−メチルピリジン−３−イル｝ウレアの塩酸塩を合成
した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.46(t, 1H), 1.59(t, 1H), 2.38(s, 6H), 2.43(s,
3H), 3.14-3.21(m, 1H), 6.32(brs, 1H), 6.84(s, 1
H), 7.10-7.45(m, 12H)

【００５７】実施例１９ Ｎ−｛２,２−ビス（４−フ
ルオロフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−
ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝
ウレアの合成

【化３１】 実施例１と同様にして、２,２−ビス（4−フルオロフェ
ニル）シクロプロパン酸と３−アミノ−２,４−ビス
（メチルチオ）−６−メチルピリジンから標題化合物を
合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.43-1.55(m, 2H), 2.38(s, 6H), 2.43(s, 3H), 3.
11-3.16(m, 1H), 6.85(s, 1H), 7.01-7.12(m, 5H), 7.2
9-7.47(m, 5H)

【００５８】実施例２０ Ｎ−｛２,２−ビス（４−フ
ルオロフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−
ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝
ウレア塩酸塩の合成

【化３２】 実施例４と同様にして 、Ｎ−｛２,２−ビス（４−フル
オロフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−ビ
ス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウ
レアの塩酸塩を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.46-1.55(m, 2H), 2.41(s, 6H), 2.45(s, 3H), 3.
08-3.15(m, 1H), 6.89(s, 1H), 7.03(d, 5H), 7.10(d,
2H), 7.30-7.43(m, 6H)

【００５９】実施例２１ Ｎ−｛２,２−ビス（４−ク
ロロフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−ビ
ス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウ
レアの合成

【化３３】 実施例１と同様にして、２,２−ビス（4−クロロフェニ
ル）シクロプロパン酸と３−アミノ−２,４−ビス（メ
チルチオ）−６−メチルピリジンから標題化合物を合成
した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.54-1.57(m, 2H), 2.37(s, 6H), 2.42(s, 3H), 3.
10-3.19(m, 1H), 6.82(s, 1H), 7.30-7.42(m, 10H)

【００６０】実施例２２ Ｎ−｛２,２−ビス（４−ク
ロロフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−ビ
ス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウ
レア塩酸塩の合成

【化３４】 実施例４と同様にして 、Ｎ−｛２,２−ビス（４−クロ
ロフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−ビス
（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレ
アの塩酸塩を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.72-1.77(m, 1H), 2.39(s, 6H), 2.44(s, 3H), 3.
14-3.16(m, 1H), 3.56-3.61(m, 1H), 6.87(s, 1H), 7.2
7-7.42(m, 10H)

【００６１】実施例２３ Ｎ−｛２,２−ビス（４−メ
チルフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−ビ
ス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウ
レアの合成

【化３５】 実施例１と同様にして、２,２−ビス（4−メチルロフェ
ニル）シクロプロパン酸と３−アミノ−２,４−ビス
（メチルチオ）−６−メチルピリジンから標題化合物を
合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.37(t, 1H), 1.49-1.51(brm, 1H), 2.19(s, 3H),
2.38(s, 6H), 2.43(s, 3H), 3.10-3.18(m, 1H), 6.83
(s, 1H), 6.99-7.29(m, 10H)

【００６２】実施例２４ Ｎ−｛２,２−ビス（４−メ
チルフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−ビ
ス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウ
レア塩酸塩の合成

【化３６】 実施例４と同様にして 、Ｎ−｛２,２−ビス（４−メチ
ルフェニル）シクロプロピル｝−Ｎ’−｛２,４−ビス
（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレ
アの塩酸塩を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.37(t, 1H), 1.48-1.50(brm, 1H), 2.19(s, 3H),
2.26(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.46(s, 3
H), 3.09-3.13(m, 1H), 6.91(s, 1H), 6.99-7.28(m, 9
H), 7.38(d, 1H)

【００６３】実施例２５ Ｎ−（２,２−ジフェニルシ
クロプロピル）−Ｎ’−｛２−イソプロピル−５−（１
−イミダゾリルメチル）フェニル｝ウレアの合成

【化３７】 実施例１と同様にして、２,２−ジフェニルシクロプロ
パン酸と２−イソプロピル−５−（１−イミダゾリルメ
チル）アニリンから標題化合物を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.04(d, 3H), 1.05(d, 3H), 1.48(t, 1H), 1.58(d
d, 1H), 2.84-2.89(m, 1H),3.24-3.28(m, 1H), 5.11(s,
2H), 6.43(d, 1H), 6.86(s, 1H), 6.89(s, 1H),7.09-
7.40(m, 12H), 7.45(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.72(s, 1
H)

【００６４】実施例２６ Ｎ−（２,２−ジフェニルシ
クロプロピル）−Ｎ’−｛２−イソプロピル−５−（１
−イミダゾリルメチル）フェニル｝ウレア塩酸塩の合成

【化３８】 実施例４と同様にして、Ｎ−（２,２−ジフェニルシク
ロプロピル）−Ｎ’−｛２−イソプロピル−５−（１−
イミダゾリルメチル）フェニル｝ウレアの塩酸塩を合成
した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.04(d, 3H), 1.06(d, 3H), 1.48(t, 1H), 1.59(d
d, 1H), 2.92(septet, 1H),3.24-3.28(m, 1H), 5.36(s,
2H), 6.69(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.17-7.39(m,12H),
7.64-7.79(m, 4H), 9.29(s, 1H)

【００６５】実施例２７ Ｎ−（２,２−ジフェニルシ
クロプロピル）−Ｎ’−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル）ウレアの合成

【化３９】 実施例１と同様にして、２,２−ジフェニルシクロプロ
パン酸と２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−イミダゾリ
ルメチル）アニリンから標題化合物を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.14(s, 9H), 1.49(t, 1H), 1.58(dd, 1H), 5.33
(s, 2H), 6.79(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.12-7.38(m, 13
H), 7.58(s, 1H), 7.68(s, 1H), 9.02(s, 1H)

【００６６】実施例２８ Ｎ−（２,２−ジフェニルシ
クロプロピル）−Ｎ’−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル｝ウレア塩酸塩の
合成

【化４０】 実施例４と同様にして、Ｎ−（２,２−ジフェニルシク
ロプロピル）−Ｎ’−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル｝ウレアの塩酸塩
を合成した。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 1.16(s, 9H), 1.49(t, 1H), 1.58(dd, 1H), 3.22-
3.29(m, 1H), 5.37(s, 2H), 6.82(d, 1H), 7.05-7.38
(m, 15H), 7.71(s, 1H), 7.78(s, 1H), 9.27(s, 1H)

【００６７】参考例６ エチル ２,２−ジフェニルシクロプロパネートの合成 １、１−ジフェニルエチレン（18 g, 0.10 mol）のベン
ゼン溶液（100 ml）に無水硫酸銅（958 mg, 6.0 mmol）
を加え、加熱還流下で、この溶液にジアゾ酢酸エチル
（34.3 g, 0.30 mmol）のヘキサン溶液（50 ml）を滴下
した。滴下終了後、加熱還流下で８時間攪拌した。反応
終了後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−(シリカゲル；600 g, ヘキサン：酢酸エチル＝1:0, 2
0:1, 10:1)により精製し、標題化合物（16.4 g, 収率
58 %）を無色のオイルとして得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ; 1.00(t, 3H), 1.57(dd, 1H), 2.17(dd, 1H), 2.53
(dd, 1H), 3.91(q, 2H),6.85-7.37(m, 10H)

【００６８】本発明化合物のＡＣＡＴ阻害活性の評価は
以下の方法で実施される。 実験例 １．ウサギ肝臓より調製した標品におけるＡＣＡＴ阻害
活性の測定 酵素標本ＡＣＡＴは文献 (J. Lipid. Research, 30, 6
81−690, 1989)に記載の方法に従って、１カ月間１％コ
レステロール食を負荷したニュージーランド白ウサギの
肝臓より調製した。ＡＣＡＴ活性は、文献 (J. Lipid.
Research, 24, 1127-1134, 1983) に記載の方法に準じ
た方法に従って、放射活性体の〔１−¹⁴Ｃ〕オレオイル
−ＣｏＡと肝臓ミクロソーム画分中に含まれる内因性の
コレステロールを用いて、生成したラベル化コレステロ
ールオリエイトの放射活性より酵素活性を算出した。得
られた結果を表１に示す。

【００６９】

【表１】 表１ ────────────────────────── 被験化合物 ＡＣＡＴ阻害活性 （実施例No.) ＩＣ_５０（ｎＭ） ────────────────────────── １１ １７ ──────────────────────────

【００７０】２．ラット腹腔内由来マクロファージにお
けるＡＣＡＴ阻害活性の測定 ラット腹腔内由来マクロファージは文献 (Biochimica e
t Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) に記載の方法
に従って調製した。ＡＣＡＴ活性は、上記文献 (Biochi
mica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992) に記載
された方法に準じた方法に従って、放射活性体の［９、
１０−^３Ｈ］オレイン酸と文献 (Biochimica et Biophy
sica Acta, 1213, 127-134, 1994) に記載の方法に従っ
て再構成したリポソーム中に含まれる外因性のコレステ
ロールを用いて生成したラベル化コレステリルオリエイ
トの放射活性により酵素活性を算出した。得られた結果
を表２に示す。

【００７１】

【表２】 表２ ────────────────────────── 被験化合物 ＡＣＡＴ阻害活性 （実施例No.) ＩＣ_５０（ｎＭ） ────────────────────────── １１ １４１ ──────────────────────────

【００７２】

【発明の効果】本発明のピリドン誘導体またはその酸付
加塩はウサギ肝臓より調製した標品及び、ラット腹腔内
由来マクロファージにおいてＡＣＡＴ活性を強力に阻害
する。従って、血中脂質低下剤としてのみならず、動脈
硬化それ自体、あるいは動脈硬化に関連する諸疾患、例
えば、脳梗塞、脳血栓、一過性脳溢血、狭心症、心筋梗
塞、末梢性血栓及び閉塞等の予防、治療に有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/415 ６０６ 31/44 31/44 31/4406 ６０２ 31/4453 31/445 ６０１ Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/75 213/75 233/61 １０１ 233/61 １０１ 295/08 295/08 Ｚ (72)発明者 大橋 尚仁 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA03 BA05 BA06 BA47 BB01 BB02 CA02 CA06 CA16 CA53 CB04 CB08 CB10 CB17 DA01 DA47 DB01 DB02 EA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC38 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA42 ZA45 ZC20 ZC33 4C206 AA01 AA02 AA03 HA29 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA42 ZA45 ZC20 ZC33 4H006 AA01 AA03 AB23 BJ20 BJ50 FC22 RA26

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、 Ｙ^１およびＹ^２は各々独立して、シクロアル
   キル基、アリール基、ヘテロ環基、置換シクロアルキル
   基、置換アリール基、または置換ヘテロ環基を表す。こ
   こで、Ｙ^１およびＹ^２はシクロアルキル環上の同一炭素
   上に置換してもよい。Ｙ^３はアルキル基、アルケニル
   基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
   ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルア
   ルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
   アルキル基、ヘテロ環基、置換アルキル基、置換アルケ
   ニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置
   換シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル
   基、置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール
   基、置換アラルキル基、置換ヘテロアリールアルキル
   基、または置換ヘテロ環基を表す。ｎは１または２を示
   す。）で表されるシクロアルキル誘導体もしくはそのプ
   ロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３のうち１〜３個が
   アリール基、ヘテロ環基、置換アリール基、または置換
   ヘテロ環基である請求項１記載のシクロアルキル誘導体
   もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許
   容される塩。
3. 【請求項３】 Ｙ^３がアリール基、ヘテロ環基、置換ア
   リール基、または置換ヘテロ環基である請求項１または
   ２記載のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロドラッ
   グまたはそれらの医薬として許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｙ¹、Ｙ^２およびＹ^３のうち１〜３個が
   置換されたシクロアルキル基、置換されたアリール基、
   または置換されたヘテロ環基であって、該置換基の少な
   くとも一つが式−Ｍ¹−Ｅ−Ｑ［Ｍ¹は、結合手、酸素原
   子、硫黄原子もしくは式−ＮＲ¹−（Ｒ¹は水素原子もし
   くは低級アルキル基を表す。）を表し、Ｅは不飽和結合
   を含んでいてもよい炭素原子数１〜１５の２価の脂肪族
   炭化水素基もしくはフェニレン基を表し、Ｑは、水素原
   子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シ
   アノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級ア
   ルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキ
   ルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アルキ
   ル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、
   低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニル
   アミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミ
   ド基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリー
   ル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテ
   ロ環基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、式−ＮＲ²
   Ｒ³｛Ｒ²およびＲ³は互いに独立して、水素原子、アル
   キル基、アルケニル基、アルキニル基、ジ低級アルキル
   アミノ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級
   アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基、ヘテロアリールメチル基、もしくはアラルキル
   基を表すか、またはＲ²およびＲ³が互いに結合して、そ
   れらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ
   ⁴−（Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低
   級アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表
   す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環
   を構成する炭素原子数が４から８個の飽和環状アミノ基
   を表す。｝、もしくは式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ³（Ｒ²お
   よびＲ³ は前記の意味を表す。）を表す。］で表される
   基である請求項１〜３のいずれか１項に記載のシクロア
   ルキル誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの
   医薬として許容される塩。
5. 【請求項５】 Ｙ¹、Ｙ^２およびＹ^３のうち１〜３個が
   置換されたフェニル基である請求項４記載のシクロアル
   キル誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医
   薬として許容される塩。
6. 【請求項６】 Ｙ¹およびＹ^２がともに置換されたフェ
   ニル基である請求項５記載のシクロアルキル誘導体もし
   くはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容さ
   れる塩。
7. 【請求項７】 Ｍ¹が酸素原子である請求項４〜６のい
   ずれか１項に記載のシクロアルキル誘導体もしくはその
   プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
8. 【請求項８】 Ｑが水素原子、水酸基、カルボキシル
   基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
   ボニル基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級
   アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、ヘ
   テロ環基、置換ヘテロ環基、もしくは式−ＮＲ²Ｒ³であ
   る請求項４〜７のいずれか１項に記載のシクロアルキル
   誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬と
   して許容される塩。
9. 【請求項９】 Ｅが炭素原子数１〜４のアルキレンであ
   り、Ｑが置換もしくは無置換のピリジル基、１，２，４
   −トリアゾール−１−イル基、もしくは式−ＮＲ²Ｒ³で
   ある請求項８記載のシクロアルキル誘導体もしくはその
   プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
10. 【請求項１０】 Ｍ¹ が結合手である請求項４〜６のい
    ずれか１項に記載のシクロアルキル誘導体もしくはその
    プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
11. 【請求項１１】 Ｑが水素原子、水酸基、カルボキシル
    基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
    ボニル基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級
    アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、ヘ
    テロ環基、置換ヘテロ環基、もしくは式−ＮＲ²Ｒ³であ
    る請求項１０記載のシクロアルキル誘導体もしくはその
    プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
12. 【請求項１２】 Ｙ^１およびＹ^２がともにシクロアルキ
    ル環上の同一炭素上に置換している請求項１〜１１のい
    ずれか１項に記載のシクロアルキル誘導体もしくはその
    プロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
13. 【請求項１３】 ｎが１である請求項１〜１２のいずれ
    か１項に記載のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロ
    ドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載
    のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロドラッグまた
    はそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬品。
15. 【請求項１５】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載
    のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロドラッグまた
    はそれらの医薬として許容される塩を有効成分として含
    有するアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフ
    ェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤。
16. 【請求項１６】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載
    のシクロアルキル誘導体もしくはそのプロドラッグまた
    はそれらの医薬として許容される塩を有効成分として含
    有する高脂血症または動脈硬化治療剤。