JP2000290280A - フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた血中脂質低下作用と過酸化脂質生成抑
制作用を有する抗高脂血症薬として有用な化合物を提供
する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ａは、イミダゾリル基又はピラゾリル基等を表
す。Ｂは、 【化２】 （式中、Ｒ² ，Ｒ³ は水素原子，Ｃ_1-6 アルキル基など
を表し、ｋは０又は１−１５の整数を表す。）で表され
るいずれかの基を表す。Ｄは置換クロマン−２−イル
基，置換クラマン−２−イル基等を表す。Ｒ¹ ，Ｒ⁴ は
水素原子，Ｃ_1-6 アルキル基等を表す。ｍは、０又は１
を表す。〕で表されるフェニルアゾール化合物又はその
薬学的に許容される塩、その製造法及び抗高脂血症薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、フェニルアゾール
化合物、製造法及び該化合物を有効成分とする抗高脂血
症薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、生体内での過酸化脂質の生成とそ
れに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介
して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになっ
てきた。それに伴い、抗酸化剤及び過酸化脂質生成抑制
剤の医薬への応用が種々試みられており、これを基本骨
格として抗酸化剤の研究がなされている。

【０００３】このような研究報告として、例えば、Ｊ．
Ａｍｅｒ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’Ｓｏｃ．，５１
２００−２０３（１９７４）、特開平２−１２１９７
５号公報、ＥＰ．３４５５９３号公報及びＥＰ．４８３
７７２号公報等がある。しかしながら、これらに記載さ
れた薬剤は、いずれも作用が弱かったり、副作用があっ
たりして、実用的に必ずしも満足できるものでない。

【０００４】ところで、心筋梗塞等の重篤な心疾患は、
アテローム性動脈硬化症の主要因子である高脂血症によ
って誘発される疾患である。高脂血症には、血中脂質で
あるトリグリセライド濃度が高くなるタイプと、血中コ
レステロール濃度が高くなるタイプ、及びその両者の濃
度が高くなるタイプの３種類が知られている。心筋梗塞
の予防のためには高脂血症の治療が重要であり、優れた
活性と安全性を有する抗高脂血症薬の開発が求められて
いる。

【０００５】かかる抗高脂血症薬の代表的な薬剤とし
て、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シン
バスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）及びクロフィブ
レート系薬剤等が知られている。しかし、これらの薬剤
は、血中脂質のトリグリセライド及びコレステロール濃
度を同時かつ同程度に低下させる薬剤ではない。

【０００６】従って、血中トリグリセライドとコレステ
ロールを同時かつ同程度に低下させ、かつ過酸化脂質生
成抑制作用を有する薬剤は、動脈硬化を原因とする虚血
性心疾患，心筋梗塞，脳梗塞等の疾患の治療ならびに予
防の見地から特に注目されているが、いまだこれらを満
足させる薬剤は見いだされていない。

【０００７】本発明化合物に類似の化合物として、ＷＯ
９５／２９１６３号公報には、下記に示すイミダゾリル
フェニル誘導体（ａ）が、コレステロール生合成阻害活
性を有することが記載されている。

【０００８】

【化８】

【０００９】また、ＤＥ．３，４０７，５０５号公報に
は、下記に示す化合物（ｂ）が関節炎治療剤として記載
されている。

【００１０】

【化９】

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の薬剤
に比べて、血中トリグリセライドとコレステロールを同
時かつ同程度に低下させ、かつ、過酸化脂質の生成を抑
制する作用を有する薬剤を提供することを目的とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究の結果、血中トリグリセライド及
びコレステロールを同時に同程度に強く低下させ、か
つ、過酸化脂質生成抑制作用を有する化合物を見出し、
本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
（ａ）一般式（１）

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、Ａは、置換基を有していてもよい
イミダゾリル基又は置換基を有していてもよいピラゾリ
ル基を表す。Ｂは、下記に示すいずれかの基を表す。

【００１５】

【化１１】

【００１６】（式中、Ｒ² ，Ｒ³ は、それぞれ独立し
て、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子、Ｃ_1-6 アルキル基、Ｃ_1-6 アルコキシ基、Ｃ_2-6 ア
ルケニル基、Ｃ_2-6 アルキニル基、Ｃ_2-6 アルケニルオ
キシ基、Ｃ_2-6 アルキニルオキシ基、Ｃ_1-6 アシルオキ
シ基又はＣ_3-6 シクロアルキル基を表し、ｋは、０又は
１−１５の整数を表す。また、また、ｋが２以上のと
き、Ｒ² 及びＲ³ は、それぞれ同一でも相異なっていて
もよい。） Ｄは、置換基を有していてもよいクロマン−２−イル
基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−２−イル基、置換基を有していてもよいチオク
ロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３
−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基又は置換基を
有していてもよい１，３−ベンゾキサチオール−２−イ
ル基を表す。Ｒ¹ ，Ｒ⁴ は、それぞれ独立して、水素原
子又は置換されてもよいＣ_1-6 アルキル基を表す。ｍ
は、０又は１を表す。）で表されるフェニルアゾール化
合物又はその薬学的に許容される塩。

【００１７】（ｂ）一般式（２）

【００１８】

【化１２】

【００１９】（式中、Ａ及びＲ¹ は、前記と同じ意味を
表す。）で表される化合物と、一般式（３）

【００２０】

【化１３】

【００２１】（式中、Ｂ，Ｄ，Ｒ⁴ 及びｍは、前記と同
じ意味を表す。）で表される化合物とを脱水縮合するこ
とを特徴とする、一般式（１）

【００２２】

【化１４】

【００２３】（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ¹ Ｒ⁴ 及びｍは、
前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造法、

【００２４】（ｃ）前記一般式（２）で表される化合物
と、一般式（４）

【００２５】

【化１５】

【００２６】（式中、Ｂ’は前記Ｂと同じ意味を表し、
Ｄ’は、アシル基で保護された置換基を有する前記Ｄを
表す。）で表される化合物とを反応させることを特徴と
する、一般式（１−１）

【００２７】

【化１６】

【００２８】（式中、Ａ，Ｂ’，Ｄ’及びＲ¹ は、前記
と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造法、及び

【００２９】（ｄ）前記一般式（１）で表される化合物
又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有
効成分として含有することを特徴とする抗高脂血症薬で
ある。

【００３０】前記一般式（１）で表される化合物等にお
いて、Ａの置換基を有していてもよいイミダゾリル基又
は置換基を有していてもよいピラゾリル基としては、例
えば、下記に示される基を挙げることができる。

【００３１】

【化１７】

【００３２】ここで、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は、それぞれ独立し
て、水素原子又は置換されていてもよいＣ_1-6 アルキル
基を表し、Ｒ⁷ は、水素原子、置換されてもよいＣ_1-6
アルキル基又はＣ_1-6 アシル基を表す。また、ｎは、０
又は１−３の整数を、ｐは、０又は１−２の整数をそれ
ぞれ表し、ｎ又はｐが２以上のとき、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は同一
でも相異なっていてもよい。

【００３３】前記Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ 及びＲ⁷ のＣ_1-6 アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等
が挙げられる。また、これらのＣ_1-6 アルキル基は、塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子等で置換さ
れていてもよい。

【００３４】前記Ｒ⁷ のＣ_1-6 アシル基としては、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、ピバロイル、ベンゾイル基等が挙げられる。

【００３５】また、Ｒ⁷ が水素原子のとき、ピラゾリル
基は下記に示した互変異性構造をとりうる。

【００３６】

【化１８】

【００３７】上記式中、Ｂは、下記のいずれかの基を表
す。

【００３８】

【化１９】

【００３９】ここで、Ｒ² ，Ｒ³ は、それぞれ独立し
て、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、塩素、フッ
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル基等のＣ_1-6 アルキル基、又は（塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基等のＣ
_1-6アルコキシ基等で置換されていてもよい）Ｃ_1-6 ア
ルキル基、

【００４０】メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ基等のＣ_1-6 アルコキシ基、エテニ
ル、１−プロペニル、１−メチルビニル、アリル、１−
メチルアリル、２−ブテニル基等のＣ_2-6 アルケニル
基、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル基等の
Ｃ_2-6 アルキニル基、エテニルオキシ、１−プロペニル
オキシ、１−メチルビニルオキシ、アリルオキシ、１−
メチルアリルオキシ、２−ブテニルオキシ基等のＣ_2-6
アルケニルオキシ基、エチニルオキシ、１−プロピニル
オキシ、２−プロピニルオキシ基等のＣ_2-6アルキニル
オキシ基、アセトキシ基、プロピオニロキシ基、ブチリ
ロキシ基等のＣ_1-6 アシルオキシ基、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の
Ｃ_3-6 シクロアルキル基を表す。

【００４１】なお、ｋは、０又は１−１５の整数を表
し、ｋが２以上のとき、Ｒ² 及びＲ³はそれぞれ複数存
在するが、これら複数のＲ² 及びＲ³ は、それぞれ同一
でも相異なっていてもよい。

【００４２】Ｄは、置換基を有していてもよいクロマン
−２−イル基，置換基を有していてもよい２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していても
よいチオクロマン−２−イル基、置換基を有していても
よい２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、
又は置換基を有していてもよい１，３−ベンゾキサチオ
ール−２−イル基を表す。かかるＤとしては、例えば、
次のような基を挙げることができる。

【００４３】

【化２０】

【００４４】上記式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｘは
酸素原子又は硫黄原子を表し、ｑは、１又は２を表す。
また、Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ ，Ｒ¹²，Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それぞれ独
立して、水素原子又はＣ_1-6 アルキル基を表し、Ｒ¹⁰，
Ｒ¹¹は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル
基又はＣ_1-6 アルコキシ基を表す。

【００４５】前記Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ ，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²，Ｒ¹³
及びＲ¹⁴のＣ_1-6 アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル基等が挙げられる。また、Ｒ¹⁰及
びＲ¹¹のＣ_1-6 アルコキシ基としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基等が挙
げられる。

【００４６】前記Ｇは、好ましくはＯＲ¹⁵又はＮＨＲ¹⁶
等で表される基であり、Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶は、それぞれ独立し
て、水素原子又はＣ_1-6 アシル基を表す。ここで、
Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶のＣ_1-6 アシル基としては、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル及び置換基を有していてもよいベン
ゾイル基等が挙げられる。かかるベンゾイル基の置換基
をとしては、ベンゼン環の任意の位置に置換するフッ
素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル、エチル基等
のＣ_1-6 アルキル基、メトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ基等のＣ_1-6 アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基等
を挙げることができる。

【００４７】Ｒ¹ ，Ｒ⁴ は、それぞれ独立して水素原
子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のＣ_1-6 ア
ルキル基、又は（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロ
ゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ基等のＣ_1-6 アルコキシ基等で置換されていても
よい）Ｃ_1-6 アルキル基を表す。

【００４８】また、前記一般式（１）で表される化合物
の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、
燐酸等の無機酸の塩や、酢酸、プロピオン酸、乳酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニ
コチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げるこ
とができる。これらの塩は、通常の合成化学的手法によ
り容易に製造することができる。

【００４９】

【発明の実施の形態】本発明化合物である前記一般式
（１）で表される化合物は、例えば、次のようにして製
造することができる。

【００５０】製造法１

【００５１】

【化２１】

【００５２】（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ¹ ，Ｒ⁴ 及びｍ
は、前記と同じ意味を表す。）

【００５３】即ち、一般式（３）で示されるカルボン酸
誘導体と一般式（２）で示されるアミンとを、常法によ
り脱水縮合させることにより、一般式（１）で示される
アミド誘導体を得るものである。

【００５４】この脱水縮合反応は、適当な縮合剤の存在
下に行うことができる。この場合、縮合剤としては、例
えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド，２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，
２−ジヒドロキノリン等を用いることができる。

【００５５】また、この反応において、反応系に、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール，３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オ
キソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させること
により、反応をより速やかに進行させることができる。

【００５６】反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒で
あれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１．４−ジオキサ
ン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン等
を挙げることができる。反応は、−１５℃〜溶媒の沸点
程度、好ましくは０〜８０℃で円滑に進行する。

【００５７】一般式（３）で示されるカルボン酸誘導体
のうち、ｍが０である化合物は、文献記載の既知の方法
［例えば、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏ
ｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４，１６８９−１６
９４（１９５９），Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｓ’Ｓｏｃ．，５１，２００−２０３（１９７
４），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，５６１−５６９
（１９８９），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１４９
１−１４９６（１９９０），ＷＯ９７／４９３８８号公
報等］によって製造することができる。

【００５８】ｍが１である一般式（３）で示されるカル
ボン酸誘導体は、例えば、下記反応式に従って製造する
ことができる。

【００５９】

【化２２】

【００６０】（式中、Ｂ，Ｄ及びＲ⁴ は、前記と同じ意
味を表す。） 即ち、一般式（６）で示されるカルボン酸誘導体と一般
式（５）で示されるアミンとを、前記製造法１と同様に
して脱水縮合させることにより、一般式（７）で示され
るアミド化合物を得る。次いで、一般式（７）のエステ
ルを公知の方法で加水分解して、一般式（８）で示され
るカルボン酸誘導体を得ることができる。

【００６１】一般式（２）で表される化合物のうち、４
−（４−アミノフェニル）ピラゾ−ルは文献記載の既知
の方法〔例えば、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２６
Ｂ，６１６−６１９（１９８７）〕によって製造するこ
とができる。

【００６２】製造法２ 本発明化合物のうち、ｍ＝０で、Ｂが、アシル基で保護
された置換基を有する化合物は、下記反応式に従って製
造することができる。

【００６３】

【化２３】

【００６４】（式中、Ａ，Ｂ’, Ｄ’及びＲ¹ は、前記
と同じ意味を表す。）

【００６５】即ち、一般式（３’）で示されるカルボン
酸誘導体を、塩化チオニル、五塩化リン、シュウ酸ジク
ロリド等のハロゲン化剤を用いて、酸クロリド（４）を
得たのち、得られた酸クロリドを不活性有機溶媒中、塩
基存在下に、一般式（２）で示されるアミンと反応させ
るものである。

【００６６】反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒で
あれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯ、ピリジン等を用いることができる。

【００６７】反応に用いられる塩基としては、例えば、
トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等のアミ
ン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等を挙げること
ができる。反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好まし
くは０〜８０℃で行われる。

【００６８】本発明において、反応終了後は、通常の後
処理を行うことにより目的物を得ることができる。本発
明化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ及びＭＳ等から決定す
ることができる。

【００６９】なお、本発明化合物（１）及び原料化合物
（３），（５）には、いくつかの光学活性体及び互変異
性体が存在し得る。これらは全て本発明の範囲に含まれ
る。

【００７０】（抗高脂血症薬）本発明化合物は、血中ト
リグリセライド濃度とコレステロール濃度を同程度に強
く低下させることから、抗高脂血症薬として有用であ
る。また、本発明化合物は、抗酸化作用、過酸化脂質生
成抑制作用を有することから、ＬＤＬの酸化的変性を防
ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻止するこ
とができ、動脈硬化の治療剤となりうるとともに、酸化
作用に基づく各種疾病、例えば、老化痴呆性疾患、心臓
病、癌、糖尿病、消化器疾患、熱傷、眼疾患、腎疾患等
の治療剤としても有用である。

【００７１】さらに、脳卒中や心筋梗塞等の虚血性臓器
疾患では、虚血部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が
発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織
障害が増悪される。抗酸化作用を有する本発明化合物
は、種々の活性酸素や過酸化脂質を除去することによ
り、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血臓器
障害の治療薬となりうる。

【００７２】本発明化合物をこれらの医薬として投与す
る場合は、一般式（１）で表される本発明の化合物又は
その薬学的に許容される塩の純粋な形又は類似の有用性
を有する薬剤の投与様式として許容されている任意の様
式で行うことができる。

【００７３】例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮
又は経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体
の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプ
セル、散薬、液剤、懸濁剤、エアゾル剤等として、好ま
しくは正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与する
ことができる適当な剤形として行うことができる。

【００７４】また、組成物には、慣用の医薬用担体又は
賦形剤及び単独の又は１種の活性成分として、式（Ｉ）
で表される化合物を含有させるが、さらに他の薬剤，製
剤用成分，担体，アジュバント等を包含させることもで
きる。

【００７５】医薬として許容される組成物は、一般式
（１）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の１
種又は２種以上を、１〜９９重量％、及び適当な医薬用
賦形剤９９〜１重量％を、意図された投与様式に応じて
所定量含有する。組成物は、好ましくは、式（１）の化
合物もしくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種
以上を、５〜７５重量％含有し、残部は適当な医薬的賦
形剤とする。

【００７６】好ましい投与経路は経口であり、処置され
る高脂血症の程度に応じて調整される簡便な１日投与量
基準が用いられる。このような経口投与用の組成物は、
一般式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される
塩の１種又は２種以上、及び任意の通常用いられる賦形
剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼ
ラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカ
リンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、
グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食
子酸プロピル等を加えて形成される。

【００７７】このような組成物は、液剤、懸濁剤、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤等の
形態で使用される。

【００７８】また、このような組成物の場合は、例え
ば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等の希釈
剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘
導体等の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム等
の滑沢剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等
の結合剤等含有させることができる。

【００７９】坐剤の場合には、体内で徐々に溶解する担
体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ１０００
（９６％）もしくはＰＥＧ４０００（４％）に、一般式
（１）の化合物又は薬学的に許容される塩０．５〜５０
重量％を分散して製剤化するのが好ましい。

【００８０】医薬として投与できる液体組成物は、一般
式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の
１種又は２種以上を０．５〜５０重量％、及び任意の医
薬アジュバントを、水、食塩水、デキストロース水溶
液、グリセロール、エタノール等の担体中に、溶解、分
散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液の形態とする
ことによって製造することができる。

【００８１】本発明の医薬組成物には、所望により、少
量の補助物質、例えば、湿潤剤，乳化剤，ｐＨ緩衝剤，
抗酸化剤等、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレ
ート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒド
ロキシトルエン等を添加することもできる。

【００８２】このような製剤は、通常の方法、例えば、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎ
ｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０等に教示される記載に従っ
て製造することができる。

【００８３】一般式（１）で表される化合物もしくはそ
の薬学的に許容される塩の１種又は２種以上は、個人及
び処置される高コレステロール血症によって特徴づけら
れる病的状態に依存して変動する治療有効量で投与され
る。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、式
（１）の化合物約０．１４ｍｇ〜約１４．３ｍｇ／日で
あり、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．７ｍｇ〜約
１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり約
１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇ／日である。

【００８４】例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場
合、一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容される
塩の用量範囲は、１日約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、好まし
くは、１日約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、より好ましく
は、１日約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。

【００８５】

【実施例】次に、実施例、参考例により、本発明をさら
に具体的に説明する。

【００８６】実施例１ （±）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−イル）−Ｎ−〔４−（イミダゾール
−１−イル）フェニル〕カルボキサミド（化合物番号１
−１）の製造

【００８７】

【化２４】

【００８８】（±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸４．０ｇ、４
−アミノフェニルイミダゾール２．８２ｇ、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩３．４ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
２．７２ｇ、及びトリエチルアミン２．５ｍｌをＤＭＦ
３０ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を氷
水中に注ぎ、析出物を濾取し、得られた結晶をクロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。
残渣をクロロホルム−エーテルから結晶化させて、目的
物３．８５ｇを得た。ｍｐ．２２９−２３１℃

【００８９】実施例２ （±）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−イル）−Ｎ−〔４−（ピラゾール−
５−イル）フェニル〕カルボキサミド（化合物番号２−
１）の製造

【００９０】

【化２５】

【００９１】（±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸１．０ｇ、４
−アミノフェニルピラゾール０．７０ｇ、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩０．８５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
０．６８ｇ、及びトリエチルアミン０．６３ｍｌをＤＭ
Ｆ８ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を氷
水中に注ぎ、析出物を濾取し、１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液１０ｍｌとエタノール１０ｍｌを加え、１時間還
流した。冷却後、１Ｎ−塩酸で中和し、クロロホルムで
抽出した。飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１００：３）で精製して、目的物０．
５３ｇを得た。ｍｐ．２１５−２１８℃

【００９２】実施例３ （±）−２−［（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−イル）−Ｎ−メチルカルボニ
ルアミノ］−Ｎ−〔４−（イミダゾール−１−イル）フ
ェニル〕アセタミド（化合物番号１−８）の製造

【００９３】

【化２６】

【００９４】（±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸２．０ｇ、ザ
ルコシンエチルエステル塩酸塩１．３６ｇ、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩１．７０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
１．３６ｇ及びトリエチルアミン２．５ｍｌをＤＭＦ１
５ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、析出物を濾取し、得られた結晶をクロロホル
ム−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧
留去した。

【００９５】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し
た後、得られた中間体を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
１５ｍｌとエタノール１５ｍｌ溶液に加え、全容を１時
間還流した。冷却後、塩酸でｐＨ１として、クロロホル
ム−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧
留去して粗生成物を２．５１ｇ得た。

【００９６】得られたこの粗生成物、４−アミノフェニ
ルイミダゾール１．４１ｇ、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．７１
ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３６ｇ及び
トリエチルアミン１．２６ｍｌをＤＭＦ１６ｍｌに加
え、混合物を室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水中
に注ぎ、析出物を濾取し、得られた結晶をクロロホルム
−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し、
目的物を１．０２ｇ得た。（アモルファス）

【００９７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）：
1.7(s,3H),1.75(m,1H),2.05(s,3H),2.2(s,3H),2.25(s,3
H),2.5-2.9(m,3H),3.45(s,3H),3.75(d,1H),4.4(d,1H),
7.1(s,1H),7.2-7.3(m,3H),7.7-7.8(m,3H)

【００９８】参考例１ ５−（４−ニトロフェニル）ピラゾールの製造

【００９９】

【化２７】

【０１００】４−ニトロアセトフェノン１５ｇとＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール５４ｇの混
合物を１時間還流した。反応液を冷却後、析出した結晶
を濾取（得量：１３．５ｇ）した。得られた結晶をエタ
ノール１５０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物４．６２
ｇとｐ−トルエンスルホン酸水和物０．１５ｇを加え
て、さらに１時間還流した。溶媒を減圧留去し、エーテ
ルを加えて、結晶化させることにより、目的物１０．１
ｇを得た。

【０１０１】参考例２ ５−（４−アミノフェニル）ピラゾールの製造

【０１０２】

【化２８】

【０１０３】５−（４−ニトロフェニル）ピラゾール１
０．１ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、ここへ塩化
第一スズ水和物３５．７ｇを添加して、さらに攪拌しな
がら、濃塩酸２５．５ｍｌを滴下した。滴下終了後、反
応混合物を３時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、希水酸化ナトリウム水溶液を加え、強アルカリ性
とし、クロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄後、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
して、目的物を８．１ｇ得た。

【０１０４】上記実施例を含め、本発明化合物の代表例
を第１表〜第３表に示す。なお、以下の表中の記号ｈ₁
〜ｈ₁₃は下記の意味を表す。

【０１０５】

【化２９】

【０１０６】

【化３０】

【０１０７】

【表１０１】

【０１０８】

【表１０２】

【０１０９】

【表１０３】

【０１１０】

【表１０４】

【０１１１】

【表１０５】

【０１１２】

【表２０１】

【０１１３】

【表２０２】

【０１１４】

【表２０３】

【０１１５】

【表３０１】

【０１１６】

【表３０２】

【０１１７】

【表４】

【０１１８】次に、本発明化合物を含有する製剤の製造
例を挙げる。 実施例４ 経口剤（有効成分１０ｍｇ錠） 化合物番号１−１の化合物 １０ｍｇ 乳糖 ８１．４ｍｇ コンスターチ ２０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ ────────────────────────── 合計 １２０ｍｇ

【０１１９】上記のような組成となるように、化合物番
号１−１（第１表）の化合物の５０ｇ，乳糖４０７ｇ及
びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置
（大川原製作所（株）製）を使用して、均一に混合し
た。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶
液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュ
の篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカル
シウム２０ｇ，ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、
ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．
４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤を
得た。

【０１２０】

【発明の効果】次に、本発明化合物が優れた薬理活性を
有することを、各種試験例により示す。

【０１２１】薬理試験例１ コレステロール負荷ハムス
ターの血清脂質に及ぼす影響 １％コレステロール及び１０％やし油含有粉末飼料をシ
リアンハムスター（Ｓｔｄ：Ｓｙｒｉａｎ、雄、４週
齢）に３週間自由摂取させた。次に、０．１％塩酸溶液
あるいは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ
ＨＣＯ−６０）溶液に各試験化合物を溶解あるいは懸
濁し、最終週に１日１回５日間経口投与した。対照群に
対しては、上記溶媒を経口投与した。次に、最終投与２
〜４時間後にペントバルビタール麻酔下腹部大静脈より
採血し、血清を分離した。次いで、血清総コレステロー
ル値及び血清トリグリセライド値を測定キットを用い、
自動生化学測定装置で測定し、各群の測定値から下式に
従い血清脂質低下率を算出した。

【０１２２】

【数１】

【０１２３】その結果を第５表に示す。

【０１２４】

【表５】

【０１２５】薬理試験例２ ｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗過
酸化脂質作用 Ｍａｌｖｙらの方法（Ｍａｌｖｙ，Ｃ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｉ
ｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎｓ．，９５，７３４−７３７（１９８０）に準じ
て、ラット肝ミクロソームでの過酸化脂質活性を測定し
た。即ち、ラット肝ミクロソームに５００μＭシステイ
ン及び５μＭ硫酸第一鉄を加えて加温し、過酸化脂質の
分解で生じたマロンアルデヒドをチオバルビツール酸法
で測定した。本発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ
₅₀値）を求めた。結果を第６表に示す。

【０１２６】

【表６】

【０１２７】薬理試験例３ ｉｎ ｖｉｖｏでの抗過酸
化脂質作用 四塩化炭素投与ラットにおける、肝過酸化脂質生成量及
び肝障害に対する本発明化合物の効果を検討した。即
ち、ＳＤ系雄性ラット（６週齢）、一群５匹を用い、オ
リーブ油と等量混合液の四塩化炭素を１ｍｌ／ｋｇ（四
塩化炭素として０．５ｍｌ／ｋｇ）の割合で経口投与し
た。四塩化炭素投与２４時間後に、肝臓を摘出し、Ｕｃ
ｈｉｙａｍａらの方法（Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔ
ａｌ．，Ａｎａｌｉｔｉｃａｌ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ．，８６，２７１−２７８（１９７８年）に準じ
て、チオバルビツール酸法で肝過酸化脂質生成量を測定
した。また、四塩化炭素による肝障害の指標として血清
の酵素活性（ＧＯＴ，ＧＰＴ）を測定した。

【０１２８】次に、０．１％塩酸溶液あるいはオリーブ
油に各試験化合物を溶解あるいは懸濁し、四塩化炭素投
与１時間前、３時間後及び６時間後の３回経口投与し
た。正常ラット群及び対照群には、上記溶媒を経口投与
した。各群の測定値から下式に従い、過酸化脂質生成抑
制率及び肝障害抑制率を算出した。

【０１２９】

【数２】

【０１３０】

【数３】

【０１３１】その結果を第７表に示す。

【０１３２】

【表７】

【０１３３】薬理試験例４ 反復経口投与毒性 化合物番号１−１の化合物を１％ポリエチレン硬化ヒマ
シ油（ＮＩＫＫＯＬＨＣＯ−６０）溶液に懸濁し、１群
６匹のラット（雄性ＳＤ系）に、１日量１００ｍｇ／ｋ
ｇの割合で７日間経口投与した。その結果、死亡及びそ
の他の毒性症状は何ら観察されなかった。

【０１３４】以上説明したように、本発明化合物は、安
全性も高く、血中トリグリセライド濃度とコレステロー
ル濃度を同程度に強く低下させることから、抗高脂血症
薬として有用である。

【０１３５】また、本発明化合物は、抗酸化作用、過酸
化脂質生成抑制作用を有することから、ＬＤＬの酸化的
変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻
止することができ、動脈硬化治療剤となりうる。

【０１３６】さらに、本発明化合物は、優れた抗酸化作
用を有するので、種々の活性酸素や過酸化脂質を除去す
ることにより、虚血病変部の組織障害を防ぐことがで
き、虚血臓器障害治療薬となりうる。

【０１３７】また、本発明の製造法によれば、前記一般
式（１）で表される化合物を工業的に有利に製造するこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 411/12 Ｃ０７Ｄ 411/12 (72)発明者 内田 誠一 神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式 会社小田原研究所内 (72)発明者 西部 忠幸 神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式 会社小田原研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC76 CC79 CC87 DD22 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC36 BC38 GA02 GA05 GA07 GA16 NA14 ZA45 ZC33

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ａは、置換基を有していてもよいイミダゾリル
   基又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。
   Ｂは、下記に示すいずれかの基を表す。 【化２】 （式中、Ｒ² ，Ｒ³ は、それぞれ独立して、水素原子、
   シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6 アルキ
   ル基、Ｃ_1-6 アルコキシ基、Ｃ_2-6 アルケニル基、Ｃ
   _2-6 アルキニル基、Ｃ_2-6 アルケニルオキシ基、Ｃ_2-6
   アルキニルオキシ基、Ｃ_1-6 アシルオキシ基又はＣ_3-6
   シクロアルキル基を表し、ｋは、０又は１−１５の整数
   を表す。また、また、ｋが２以上のとき、Ｒ² 及びＲ³
   は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。） Ｄは、置換基を有していてもよいクロマン−２−イル
   基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾ
   フラン−２−イル基、置換基を有していてもよいチオク
   ロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３
   −ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基又は置換基を
   有していてもよい１，３−ベンゾキサチオール−２−イ
   ル基を表す。Ｒ¹ ，Ｒ⁴ は、それぞれ独立して、水素原
   子又は置換されてもよいＣ_1-6 アルキル基を表す。ｍ
   は、０又は１を表す。）で表されるフェニルアゾール化
   合物又はその薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】一般式（２） 【化３】 （式中、Ａ及びＲ¹ は、前記と同じ意味を表す。）で表
   される化合物と、一般式（３） 【化４】 （式中、Ｂ，Ｄ，Ｒ⁴ 及びｍは、前記と同じ意味を表
   す。）で表される化合物とを脱水縮合することを特徴と
   する、一般式（１） 【化５】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ¹ ，Ｒ⁴ 及びｍは、前記と同じ
   意味を表す。）で表される化合物の製造法。
3. 【請求項３】前記一般式（２）で表される化合物と、一
   般式（４） 【化６】 （式中、Ｂ’は、前記Ｂと同じ意味を表し、Ｄ’は、ア
   シル基で保護された置換基を有する前記Ｄを表す。）で
   表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般
   式（１−1 ） 【化７】 （式中、Ａ，Ｂ’，Ｄ’及びＲ¹ は、前記と同じ意味を
   表す。）で表される化合物の製造法。
4. 【請求項４】前記一般式（１）で表される化合物又はそ
   の薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分
   として含有することを特徴とする抗高脂血症薬。