JP2000319166A - 腸溶製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤をはじめとする嘔吐誘発
作用を有する薬物の嘔吐誘発作用を防御し、より有用な
医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 嘔吐誘発作用を有する薬物を有効成分と
する腸溶製剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＰＤＥ−ＩＶ阻害
剤をはじめとする嘔吐誘発作用を有する薬物を有効成分
とする腸溶製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、気管支拡張作
用、炎症性細胞活性化阻害作用、サイトカイン産生抑制
作用などを有することが知られている[C. Burnouf, M.
−P. Pruniaux, and C. M. Szilagyi, Annual Report i
n Medicinal Chemistry, ed. Doherty, 33, 91−109 (1
998), Academic Press]。従って、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤
は、喘息、閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、リウマチ、多
発性硬化症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、腎
炎などの多くの呼吸器系、炎症性あるいは自己免疫疾患
の治療薬として期待されている。しかしながら、ＰＤＥ
−ＩＶ阻害剤は、一般に嘔吐誘発作用を伴い、患者の服
用を困難にするかあるいは投与量の制限を必要とするこ
とが知られている[Nature Medicine, 1, 211−214 and
244−248 (1995)]。

【０００３】ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の嘔吐誘発の機序とし
ては、消化管に対する直接的な作用、嘔吐中枢を介した
作用などの関与が提案されているが、未だにその実態は
解明されておらず、具体的な解決法は見い出されていな
い。ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、胃酸の分泌に影響を与える
ことが報告されている[theJournal of Pharmacology an
d Experimental Therapeutics, 287, 705−711(1998)]
が、胃酸分泌と嘔吐誘発の因果関係は明らかにされてい
ない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、製剤
的な工夫により、上記のＰＤＥ−ＩＶ阻害剤あるいは嘔
吐誘発作用を有する薬物の嘔吐誘発作用を防御し、より
有用な医薬組成物を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、ＰＤＥ−ＩＶ
阻害剤をはじめとする嘔吐誘発作用を有する薬物を有効
成分とする腸溶製剤に関する。該腸溶製剤により、薬剤
の胃粘膜への直接的な刺激を除去することができる。ま
た、必要に応じ、急激な血中濃度の上昇を抑制すること
を目的として、該腸溶製剤を徐放性製剤とすることもで
きる。また、本発明により、嘔吐誘発作用を有する薬物
の嘔吐誘発作用を抑制した嘔吐誘発作用を有する薬物を
有効成分とする腸溶製剤が提供される。

【０００６】

【発明の実施の形態】嘔吐誘発作用を有する薬物の一例
としては、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤をあげることができる。

【０００７】本発明に係わるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、細
胞内セカンドメッセンジャーであるサイクリックＡＭＰ
（ｃＡＭＰ）の分解酵素ＰＤＥ−ＩＶを選択的あるいは
非選択的に阻害し、結果として細胞内ｃＡＭＰ濃度を上
昇させる薬物をいう。具体的には、JP147585/98, WO98/
22455, WO98/22452, WO98/50367, WO98/45268, WO98/35
683, JP158267/98, WO98/32734, WO98/31674, WO98/282
76, EP0848000, WO98/22453, WO98/22464, WO98/22460,
WO98/23620, WO98/20007, WO98/18796, WO98/21290, W
O98/21207, JP072415/98, EP0832886, EP0831090, WO98
/13348, WO98/14448, WO98/14432, EP0834508, WO98/08
828, WO98/08830, WO98/08844, WO98/08841, WO98/0996
1, US5710160, US5710170, US5703098, EP0819688, EP0
819689,WO98/02440, WO97/46561, WO97/47604, WO97/48
697, WO97/49702, EP0816357, WO97/44036, WO97/4432
2, WO97/44337, WO97/43288, WO97/42174, WO97/36905,
WO97/34893, WO97/30999, WO97/31000, JP169665/97,
US5646158, WO97/20833, WO97/24117, WO97/24355, GB2
308366, WO97/23460, WO97/23461, WO97/22586, WO97/2
2585, WO97/04775, WO97/04779, WO97/05105, WO97/039
45, WO97/03967, EP0748805, WO96/39408, WO96/40636,
WO96/38150, WO96/36624, WO96/36626, WO96/36625, W
O96/36611, WO96/36596, WO96/36595, WO96/36638, EP0
738715, EP0736532, WO96/31476, WO96/31485, WO96/31
486, WO96/31487, WO96/27384, WO96/21435, WO96/2015
3, WO96/20163, WO96/20161, WO96/20157, WO96/20159,
WO96/19977, WO96/19979, WO96/19983, WO96/19986, W
O96/19990, WO96/19992, WO96/20175, WO96/19994, WO9
6/20156, WO96/20174, WO96/20162, WO96/20158, WO96/
20160, WO96/19978, WO96/19980, WO96/19985, WO96/19
988, WO96/19993, WO96/19995, EP0731099, EP0723962,
EP0706795, WO96/11690, WO96/11917, WO96/06843, WO
96/03399, US5475003, WO96/00218, WO96/00215, WO95/
35285, WO95/35284, WO95/35283, WO95/35281, WO95/28
926, WO95/27692, WO95/24381, WO95/22520, WO95/2057
8, WO95/17399, WO95/17392, WO95/14681, WO95/14680,
WO95/14667, WO95/09837, WO95/09836, WO95/09627, W
O95/09624, WO95/09623, WO95/08534, WO95/04046, WO9
5/04045, WO95/03794, WO95/01338, WO95/00516, WO95/
00139, US5461056, EP0685479, EP0685475, EP0685474,
EP0671389, WO93/25517, WO94/25437, EP0623607, WO9
4/20446, WO94/20455, WO94/14800, WO94/14742, WO94/
12461, WO94/10118, WO94/02465, WO93/19751, WO93/19
750, WO93/19749, WO93/19748, WO93/19747, WO93/1802
4, WO93/15048, WO93/07141, JP117239/93, WO92/1959
4, EP0497564などに開示された化合物が例示される。

【０００８】また、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤としては、一般
式（Ｉ）

【０００９】

【化６】

【００１０】｛式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なって、水素、置換
もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の
シクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非
置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換
の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカ
ノイルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置
換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケ
ニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換も
しくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族
複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表す
か、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の中で同一炭素原子上に存
在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽
和炭素環を形成するか、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の中で
隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２
つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の中で隣接する炭素原子上に存
在する２つの基が一緒になって結合を表すか、−ＣＯＮ
Ｒ⁷Ｒ⁸（式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、水
素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは
非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級ア
ルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もし
くは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換
のアラルキルを表すか、Ｒ⁷とＲ⁸が隣接する窒素原子と
一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成す
る）を表し、Ｒ⁵はヒドロキシまたは置換もしくは非置
換の低級アルコキシを表し、Ｒ⁶は水素またはハロゲン
を表し、Ｙは式（ＩＩ）

【００１１】

【化７】

【００１２】[式中、Ｒ⁹はシアノ、エチニルまたはカル
バモイルを表し、Ｒ¹⁰は水素を表すか、Ｒ⁹とＲ¹⁰が一
緒になって結合を表し、Ｒ¹¹はヒドロキシ、ホルミル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非
置換のテトラゾリル、−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（式中、Ｒ¹³および
Ｒ¹⁴は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ
ル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もし
くは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複
素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表す
か、Ｒ¹³とＲ¹⁴が隣接する窒素原子と一緒になって置換
もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＣＯＯＲ¹⁵
（式中、Ｒ¹⁵は水素または置換もしくは非置換の低級ア
ルキルを表す）、−ＣＯＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷（式中、Ｒ¹⁶および
Ｒ¹⁷は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ
ル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もし
くは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複
素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表す
か、Ｒ ¹⁶とＲ¹⁷が隣接する窒素原子と一緒になって置換
もしくは非置換の複素環基を形成する）または−ＣＨ₂
ＣＯＯＲ¹⁸（式中、Ｒ¹⁸は水素または置換もしくは非置
換の低級アルキルを表す）を表し、Ｒ¹²は水素または置
換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、Ｒ¹¹とＲ
¹²が一緒になって、−ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_pＯ−（式中、
ｐは１〜３の整数を表す）、−ＣＲ¹⁹Ｒ²⁰Ｏ−（式中、
Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は同一または異なって、水素またはシア
ノを表す）、＝ＣＨＯＲ²¹（式中、Ｒ²¹は置換もしくは
非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アル
ケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表
す）、＝ＣＨＣＯＯＲ²²（式中、Ｒ²²は水素または置換
もしくは非置換の低級アルキルを表す）または＝Ｏを表
す]、式（ＩＩＩ）

【００１３】

【化８】

【００１４】［式中、ｎは０〜４の整数を表し、ＸはＣ
Ｈ₂、ＮＲ²³（式中、Ｒ²³は水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ
ル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もし
くは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複
素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表す）
またはＯを表す］、式（ＩＶ）

【００１５】

【化９】

【００１６】［式中、Ｚ¹−Ｚ²−Ｚ³はＯ−Ｎ＝ＣＨ、
Ｓ−Ｎ＝ＣＨ、Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝
ＣＨ−Ｓ、Ｎ＝ＣＨ−Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ、Ｃ
（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^a−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ^aは水素、置
換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非
置換のアラルキルを表す）またはＣＨ₂−ＮＲ^b−Ｃ（＝
Ｏ）（式中、Ｒ^bは水素、置換もしくは非置換の低級ア
ルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）を
表す］、２,１,３−ベンゾチアジアゾリルまたは２,１,
３−ベンゾフラザニルを表す｝で表される含酸素複素環
化合物［以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様であ
る］またはその薬理学的に許容される塩、一般式（Ｖ）

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中、Ｒ²⁴は低級アルキルを表し、Ｒ²⁵
は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表
し、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸およびＲ²⁹は同一または異なって
水素または低級アルキルを表し、Ｘ’はＣＨ₂またはＣ
＝Ｏを表し、Ｙ’はＣＨ₂またはＮＨを表す）で表され
るベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される
塩、などもあげられる。

【００１９】より具体的には、４−（３，５−ジクロロ
ピリジン−４−イルアミノカルボニル）−７−メトキシ
−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）
ベンゾフラン（化合物１）またはその薬理学的に許容さ
れる塩、（シス）−４−シアノ−４−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカ
ルボン酸（化合物２）またはその薬理学的に許容される
塩、（シス）−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，
４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカル
ボン酸（化合物３）またはその薬理学的に許容される塩
などが例示される。なお、化合物１はWO99/16768に記載
の既知化合物（参考例参照）であり、化合物２はJourna
l of Medicinal Chemistry, 41, 821-835 (1998)および
WO93/19749に記載の既知化合物であり、化合物３は参考
例記載の方法により得ることができる。

【００２０】一般式（Ｉ）および一般式（Ｖ）の各基の
定義において、低級アルキル、および低級アルコキシ、
低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アル
コキシカルボニルの低級アルキル部分は、直鎖または分
岐状の炭素数１〜８の、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチルなどを包含し、シクロアルキルは、炭素数
３〜１０の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどを、ポリ
シクロアルキルは、炭素数５〜１２の、例えばビシクロ
[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.3.2]ウンデシル、アダマ
ンチル、ノルアダマンチルなどを包含する。低級アルケ
ニルは、直鎖または分岐状の炭素数２〜８の、例えばビ
ニル、１−プロペニル、アリル、メタクリル、１−ブテ
ニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニ
ル、ヘプテニル、オクテニルなどを、シクロアルケニル
は、炭素数４〜１０の、例えばシクロブテニル、シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シ
クロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなど
を包含する。アリールは、例えばフェニル、ナフチルな
どを包含し、アラルキルは、炭素数７〜１５の、例えば
ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチ
ルなどを包含する。

【００２１】芳香族複素環基としては、例えば酸素数１
〜２の５員または６員の単環性芳香族複素環基、硫黄数
１〜２の５員または６員の単環性芳香族複素環基、窒素
数１〜４の５員または６員の単環性芳香族複素環基、５
員と６員とからなる縮合２環性芳香族複素環基、６員と
６員とからなる縮合２環性芳香族複素環基などがあげら
れ、具体的には、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキ
ノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、ナフチリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキ
サゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾトリアゾリル、プリニルなどが包含され
る。

【００２２】隣接する窒素原子と一緒になって形成され
る複素環基としては、例えば５員、６員、７員の単環性
複素環基、６員と６員とからなる縮合複素環基などがあ
げられ、具体的には、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペ
ラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジ
ノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラ
ヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどが包含
される。

【００２３】同一炭素原子上に存在する２つの基がその
炭素原子と一緒になって形成するスピロ飽和炭素環およ
び隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する
２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環は、
炭素数３〜１０の、例えばシクロプロパン、シクロブタ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなど
を包含する。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
の各原子を包含する。

【００２４】置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、
置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノイ
ル、置換低級アルカノイルオキシ、置換低級アルケニ
ル、置換シクロアルキルおよび置換シクロアルケニルに
おける置換基としては、同一または異なって、置換数１
〜３の、例えば低級アルキル、低級アルケニル、シア
ノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、カルボキシ、ハロゲンなどが包含さ
れ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、低級アルコキシおよびハロゲンは、
それぞれ前記と同義である。

【００２５】置換アリール、置換テトラゾリル、置換芳
香族複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成さ
れる置換複素環基および置換アラルキルにおける置換基
としては、同一または異なって、置換数１〜３の、例え
ば置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカル
ボニル、カルボキシ、カルバモイル、トリフルオロメチ
ル、アミノ、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ、シ
アノ、ニトロ、ハロゲンなどが包含される。低級アルキ
ルおよび低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アル
コキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキル置換アミ
ノの低級アルキル部分、ハロゲンはそれぞれ前記と同義
であり、置換低級アルキルにおける置換基は前記と同義
である。

【００２６】化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）などの薬理学
的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、
金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩などを包含
する。化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）などの薬理学的に許
容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学
的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛
塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム
塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム
などの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン
付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩
があげられる。

【００２７】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。製造法：化合物（Ｉ）は、以下に示す製法により
製造することができる。 工程１

【００２８】

【化１１】

【００２９】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義である） 原料化合物（Ａ）は、公知の方法[Khimiya Geterotsikl
icheskikh Soedinenii, 12, 1614 (1982)]あるいはそれ
に準じて得ることができる。化合物（ＶＩ）は、化合物
（Ａ）を直接対応するハロゲン化メチル体に変換した
後、または化合物（Ａ）を還元して得られるヒドロキシ
メチル体を対応するハロゲン体もしくはスルホネート体
に変換した後、シアン化金属と反応させることにより得
ることができる。

【００３０】対応するハロゲン体は、化合物（Ａ）を、
不活性溶媒中、１当量から大過剰のハロゲン化トリアル
キルシランもしくはハロゲン化トリアリールシラン、ま
たは１当量から大過剰のハロゲン化塩および１当量から
大過剰のトリメチルシリルクロリドと、−５０℃〜用い
た溶媒の沸点間の温度で５分間〜５時間反応させた後、
１当量から大過剰の還元剤で、−５０℃〜用いた溶媒の
沸点間の温度で５分間〜４８時間処理することにより得
ることができる。また、対応するハロゲン体は、化合物
（Ａ）を、不活性溶媒中、１当量から大過剰の還元剤
で、−５０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分間〜４
８時間処理することにより対応するヒドロキシメチル体
とし、得られたヒドロキシメチル体を、不活性溶媒中、
１当量から大過剰のハロゲン化剤と、−３０℃〜用いた
溶媒の沸点間の温度で５分間〜１２０時間反応させるこ
とにより得ることもできる。

【００３１】対応するスルホネート体は、上記で得られ
たヒドロキシメチル体を、不活性溶媒中、１当量から大
過剰の塩基存在下、１当量から大過剰のアルキルスルホ
ニルクロリドもしくはアリールスルホニルクロリドと、
−３０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分間〜１２０
時間反応させることにより得ることができる。

【００３２】化合物（ＶＩ）は、得られたハロゲン体も
しくはスルホネート体を、不活性溶媒中、１当量から大
過剰のシアン化金属と、−３０℃〜用いた溶媒の沸点間
の温度で５分間〜１２０時間反応させることにより得る
ことができる。

【００３３】ハロゲン化トリアルキルシランもしくはハ
ロゲン化トリアリールシランとしては、トリメチルシリ
ルクロリド、トリメチルシリルブロミド、トリメチルシ
リルヨージド、トリエチルシリルクロリド、ジメチルエ
チルシリルクロリド、トリフェニルシリルクロリドなど
が例示される。ハロゲン化塩としては、臭化リチウム、
臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウムなどが例示される。

【００３４】還元剤としては、１，１，３，３−テトラ
メチルジシロキサン、トリエチルシラン、水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセ
トキシボロハイドライド、水素化アルミニウムリチウム
などが例示される。ハロゲン化剤としては、塩酸、臭化
水素、ヨウ化水素、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三
臭化リンなどが例示される。塩基としては、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（以後、ＤＢ
Ｕと略記する）、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど
が例示される。

【００３５】アルキルスルホニルクロリドもしくはアリ
ールスルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルク
ロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンス
ルホニルクロリドなどが例示される。シアン化金属とし
ては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン
化銅などが例示される。

【００３６】不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン
（以後、ＴＨＦと略記する）、ジオキサン、１，２−ジ
メトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド（以後、ＤＭＦと略記する）、ジ
メチルスルホキシド（以後、ＤＭＳＯと略記する）、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢
酸エチルなどが例示される。 工程２

【００３７】

【化１２】

【００３８】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義であり、Ｒ³⁰は、前記
と同義の低級アルキルを表す） 化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒
中、触媒量から大過剰の塩基存在下、化合物（ＶＩＩ）
と、０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分間〜４８時
間反応させることにより得ることができる。

【００３９】塩基としては、ベンジルトリメチルアンモ
ニウムヒドロキシド（トリトン−Ｂ）、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、リチウムジイソプロピルア
ミド（以後、ＬＤＡと略記する）、ピリジン、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ、トルエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミンなどが例示される。

【００４０】不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロ
パノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−
ブチルアルコール、ピリジン、アセトニトリル、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエンなどが例示される。 工程３

【００４１】

【化１３】

【００４２】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶およびＲ³⁰は、それぞれ前記と同義である） 化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を、不活性溶媒
中、１当量から大過剰の塩基存在下、０℃〜用いた溶媒
の沸点間の温度で５分間〜４８時間処理することにより
得ることができる。

【００４３】塩基としては、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ＬＤＡ、ピリ
ジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ、トルエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが例示さ
れる。

【００４４】不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ピリジン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエンなどが例示される。 工程４

【００４５】

【化１４】

【００４６】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶およびＲ³⁰は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＸ）を、不活性溶媒中、
１当量から大過剰の水存在下、６０℃〜用いた溶媒の沸
点間の温度で５分間〜１２０時間処理することにより得
ることができる。なお、必要に応じ、触媒量から過剰量
の塩化ナトリウム、塩化リチウム、ヨウ化ナトリウム、
ヨウ化リチウム、シアン化ナトリウムなどの塩類を添加
してもよい。

【００４７】不活性溶媒としては、ジオキサン、トルエ
ン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールメチルエーテル、エチレングリコール、ト
リエチレングリコール、水などが例示される。 工程５

【００４８】

【化１５】

【００４９】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｘ）は、２−トリメチルシリル−１，３−ジチ
アンを、不活性溶媒中、−１００℃〜０℃の間の温度
で、塩基で処理した後、化合物（Ｉａ）と、−１００℃
〜３０℃の間の温度で１分間〜１２時間反応させること
により得ることができる。

【００５０】塩基としては、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ブチルリチウム、ＬＤＡ、リチウムビ
ストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチル
シリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチルマグネシウ
ムブロミドなどが例示される。

【００５１】不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジ
イソプロピルエーテルなどが例示される。 工程６

【００５２】

【化１６】

【００５３】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義であり、Ｒ³¹は、前記
と同義の低級アルキルを表す） 化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｘ）を、低級アルコールを
含有する溶媒中（該低級アルコールは、反応で生成する
カルボキシル基をエステル化する試薬としても作用す
る）、１当量から過剰量の２価の水銀塩および酸存在
下、０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分間〜４８時
間処理することにより得ることができる。

【００５４】２価の水銀塩としては、塩化水銀（ＨｇＣ
ｌ₂）、酢酸水銀［Ｈｇ（ＯＣＯＣＨ₃）₂］などが例示
される。酸としては、過塩素酸、硫酸、塩酸、トリフル
オロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、三フッ化ホウ素などが例示される。

【００５５】低級アルコールを含有する溶媒としては、
低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノー
ル、２−プロパノール、ブタノール、２−メチル−１−
プロパノール、２−ブタノール、tert−ブチルアルコー
ル、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オク
タノールなど）の単独溶媒、ジオキサン／低級アルコー
ル（該低級アルコールは前記と同様である）の混合溶
媒、ＴＨＦ／低級アルコール（該低級アルコールは前記
と同様である）の混合溶媒などが例示される。 工程７

【００５６】

【化１７】

【００５７】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶およびＲ³¹は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）を、不活性溶媒中、
アルカリ水溶液で、０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で
５分間〜４８時間処理することにより得ることができ
る。

【００５８】アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水溶液が例
示され、不活性溶媒としては、エタノール、ジオキサ
ン、メタノール、ＴＨＦ、エタノール／ＴＨＦの混合溶
媒、メタノール／ＴＨＦの混合溶媒、ＤＭＳＯなどが例
示される。 工程８

【００５９】

【化１８】

【００６０】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｄ）は、１当量から過剰量のメトキシメチル
トリフェニルホスホニウムクロライドを、不活性溶媒
中、−１００℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で、１当量
から過剰量の塩基で処理した後、化合物（Ｉａ）と、−
１００℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分間〜１２時
間反応させることにより得ることができる。

【００６１】塩基としては、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ブチルリチウム、ＬＤＡ、リチウムビ
ストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチル
シリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ、ナトリウムア
ミド、ナトリウムエトキシドなどが例示される。不活性
溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ジイソプロピ
ルエーテルなどが例示される。 工程９

【００６２】

【化１９】

【００６３】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｉｄ）を、無溶媒または不
活性溶媒中、触媒量から過剰量の酸で、０℃〜用いた溶
媒の沸点間の温度で５分間〜４８時間処理することによ
り得ることができる。

【００６４】酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素、塩
化アルミニウムなどが例示される。不活性溶媒として
は、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、メタノール、
エタノール、ジオキサン、これら不活性溶媒と水との混
合溶媒などが例示される。 工程１０

【００６５】

【化２０】

【００６６】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ｉａ）を、不活性溶媒中、
１当量から大過剰の塩基存在下、１当量から大過剰のト
リメチルスルホキソニウムヨージドまたはトリメチルス
ルホニウムヨージドと、−３０℃〜用いた溶媒の沸点間
の温度で５分間〜４８時間反応させることにより得るこ
とができる。

【００６７】塩基としては、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ブチルリチウム、ＬＤＡ、リチウムビ
ストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチル
シリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ、ナトリウムア
ミド、ナトリウムエトキシドなどが例示される。不活性
溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ジイソプロピ
ルエーテルなどが例示される。 工程１１

【００６８】

【化２１】

【００６９】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｉｆ）を、無溶媒または不
活性溶媒中、１当量から過剰量の酸で、０℃〜用いた溶
媒の沸点間の温度で５分間〜４８時間処理することによ
り得ることもできる。

【００７０】酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素、塩化
マグネシウム、臭化マグネシウム、臭化リチウム、トリ
フルオロ酢酸、過塩素酸リチウム、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、１０−カンファースルホン
酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、シリカゲルな
どが例示される。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、アセト
ン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジオキ
サンなどが例示される。 工程１２

【００７１】

【化２２】

【００７２】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｅ）を、不活性溶媒中、
１当量から過剰量の酸化剤で、０℃〜用いた溶媒の沸点
間の温度で5分間〜４８時間処理することにより得るこ
ともできる。

【００７３】酸化剤としては、亜塩素酸、過マンガン酸
カリウム、過酸化水素水などが例示される。酸化剤とし
て亜塩素酸を用いる場合には、必要に応じ、１当量から
過剰量の２−メチル-２−ブテン、スルファミン酸、Ｄ
ＭＳＯ、過酸化水素水などを添加してもよく、さらに１
当量から過剰量のリン酸二水素ナトリウムを添加しても
よい。不活性溶媒としては、ｔｅｒｔ−ブチルアルコー
ル、酢酸、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリルなどが
例示される。 工程１３

【００７４】

【化２３】

【００７５】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｇ）は、化合物（Ｉａ）を、不活性溶媒中、
１当量から大過剰の塩基存在下、１当量から大過剰のク
ロロアセトニトリルと、−１０℃〜用いた溶媒の沸点間
の温度で５分間〜４８時間反応させることにより得るこ
とができる。必要に応じ、触媒量から過剰量のベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチル
アンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウ
ムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミ
ド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチル
アンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロ
リド、トリエチルメチルアンモニウムブロミドなどの塩
類を添加してもよい。

【００７６】塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、カリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ、ナトリウムエトキ
シドなどが例示される。不活性溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸エチル、トルエン、Ｔ
ＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、
ジイソプロピルエーテルなどが例示される。 工程１４

【００７７】

【化２４】

【００７８】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｇ）を、無溶媒または不
活性溶媒中、１当量から過剰量の水存在下、１当量から
過剰量の臭化マグネシウムもしくは臭化リチウムで、０
℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分間〜４８時間処理
することにより得ることもできる。不活性溶媒として
は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル、メタ
ノール、エタノール、ジオキサン、ＤＭＦ／アセトニト
リルの混合溶媒などが例示される。 工程１５

【００７９】

【化２５】

【００８０】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ前記と同義であり、
Ｌ¹は、塩素、臭素またはヨウ素を表す） 原料化合物（ＸＩ）は、公知の方法（WO98/22455）ある
いはそれに準じて得ることができる。化合物（ＸＩＩ）
としては、市販の化合物を用いることができる。

【００８１】化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩ）
を、不活性溶媒中、−１００℃〜室温の間の温度で５分
間〜１０時間、１当量から過剰量の塩基で処理した後、
１当量から過剰量の化合物（ＸＩＩ）と、−１００℃〜
室温の間の温度で５分間〜３０時間反応させることによ
り得ることができる。なお、必要に応じ、テトラメチル
エチレンジアミン、塩化セリウムなどを添加してもよ
い。

【００８２】塩基としては、リチウム、マグネシウム、
メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチル
マグネシウムブロミド、ブチルリチウムなどが例示され
る。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキ
サンなどが例示される。 工程１６

【００８３】

【化２６】

【００８４】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｈ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を、無溶媒また
は不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸で、０℃〜用い
た溶媒の沸点間の温度で５分間〜４８時間処理すること
により得ることができる。なお、必要に応じ、水を添加
してもよい。

【００８５】酸としては、塩酸、硫酸、１０−カンファ
ースルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ
素、塩化アルミニウムなどが例示される。不活性溶媒と
しては、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、トルエ
ン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノ
ール、ヘプタノール、オクタノール、ジオキサンなどが
例示される。 工程１７

【００８６】

【化２７】

【００８７】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｉ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を、不活性溶媒
中、１当量から過剰量の酸存在下、−１００℃〜用いた
溶媒の沸点間の温度で、１当量から過剰量のシアン化物
と、５分間〜４８時間反応させることにより得ることが
できる。

【００８８】酸としては、塩酸、硫酸、１０−カンファ
ースルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、四塩化チタン、
三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどが例示される。
シアン化物としては、トリメチルシリルシアニド、シア
ン化ナトリウム、シアン化カリウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、クロロホルム、トルエンなどが例示され
る。 工程１８

【００８９】

【化２８】

【００９０】（式中、ｍ、ｐ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ
⁵およびＲ⁶は、それぞれ前記と同義である） 原料化合物（Ｉｉａ）は、工程１５においてＲ¹¹とＲ¹²
が隣接する炭素原子と一緒になってケタール構造を形成
している化合物（ＸＩＩ）を原料して用い、Ｒ ¹¹とＲ¹²
が隣接する炭素原子と一緒になってケタール構造を形成
している化合物（ＸＩＩＩ）を得た後に、該化合物（Ｘ
ＩＩＩ）を原料として用い、工程１７に記載した方法を
用いることにより得ることができる。

【００９１】化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉｉａ）を、
無溶媒または不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸と、
０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分間〜４８時間反
応させることにより得ることができる。

【００９２】酸としては、塩酸、硫酸、１０−カンファ
ースルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ
素、塩化アルミニウムなどが例示される。不活性溶媒と
しては、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、トルエ
ン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロ
パノール、ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブ
チルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタ
ノール、オクタノール、ジオキサン、これら不活性溶媒
と水との混合溶媒などが例示される。 工程１９

【００９３】

【化２９】

【００９４】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、それぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｊ）は、化合物（Ｉａ）を、不活性溶媒中、
１当量から過剰量の還元剤で、−１００℃〜用いた溶媒
の沸点間の温度で５分間〜４８時間処理することにより
得ることができる。

【００９５】還元剤としては、１，１，３，３−テトラ
メチルジシロキサン、トリエチルシラン、水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセ
トキシボロハイドライド、水素化アルミニウムリチウム
などが例示される。不活性溶媒としては、メタノール、
エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノ
ール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノ
ール、ジオキサンなどが例示される。 工程２０

【００９６】

【化３０】

【００９７】（式中、ｍ、n、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｌ¹およびＸは、それぞれ前記と同義であ
り、Ｌ²は、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメ
タンスルホネート基を表す） 原料化合物（ＸＩＶ）は、市販品として得られるか、公
知の方法[TetrahedronLett., 30, 5499 (1992)]に準じ
て得ることができる。

【００９８】化合物（Ｉｋ）は、化合物（ＸＩ）を、不
活性溶媒中、−１００℃〜室温の間の温度で５分間〜１
０時間塩基で処理した後、ハロゲン化金属またはホウ素
化合物と、−１００℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５
分間〜３０時間反応させ、さらに化合物（ＸＩＶ）と、
不活性溶媒中、触媒量から過剰量のパラジウム錯体存在
下、室温〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分間〜３０時
間反応させることにより得ることができる。なお、上記
の触媒量から過剰量のパラジウム錯体存在下に行う反応
では、必要に応じ、塩化リチウムや酸化銀などの塩類を
添加してもよい。

【００９９】塩基としては、リチウム、マグネシウム、
メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチル
マグネシウムブロミド、ブチルリチウムなどが例示され
る。ハロゲン化金属としては、クロロトリブチルスズ、
クロロトリメチルスズなどのハロゲン化アルキルスズ化
合物類、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛などのハロゲ
ン化亜鉛類などが例示され、ホウ素化合物としては、ト
リメトキシホウ素、フェニルホウ酸、ホウ酸などが例示
される。

【０１００】パラジウム錯体としては、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ア
セトニトリル）パラジウム、[１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム、酢
酸パラジウムなどが例示される。

【０１０１】ハロゲン化金属またはホウ素化合物との反
応で用いる不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、
ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサンなどが例示される。

【０１０２】パラジウム錯体存在下での反応の際に用い
る不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチル
エーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコー
ル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、メタノール、エタノール、ブタノー
ル、２−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホル
ム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルア
セトアミド、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが例示される。 工程２１

【０１０３】

【化３１】

【０１０４】（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｌ¹およびＺ¹−Ｚ²−Ｚ³は、それぞれ前記と同義
であり、Ｚ⁴は、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｌ³お
よびＬ⁴は、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメ
タンスルホネート基を表す） 原料化合物（ＸＶ）および化合物（ＸＶＩ）は、市販品
として得られるか、公知の方法[J. Chem. Soc., Perkin
Trans.1, 1954 (1973)]に準じて得ることができる。

【０１０５】化合物（Ｉｍ）は、化合物（ＸＩ）を、不
活性溶媒中、−１００℃〜室温の間の温度で５分間〜１
０時間塩基で処理した後、ハロゲン化金属またはホウ素
化合物と、−１００℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５
分間〜３０時間反応させ、さらに化合物（ＸＶ）と、不
活性溶媒中、触媒量から過剰量のパラジウム錯体もしく
はニッケル錯体存在下、室温〜用いた溶媒の沸点間の温
度で５分間〜３０時間反応させることにより得ることが
できる。また、化合物（Ｉｎ）は、化合物（ＸＶ）の代
わりに化合物（ＸＶＩ）を用い、化合物（ＸＶ）の場合
と同様の反応を行うことにより得ることができる。上記
の触媒量から過剰量のパラジウム錯体もしくはニッケル
錯体存在下に行う反応では、必要に応じ、塩化リチウム
や酸化銀などの塩類を添加してもよい。

【０１０６】塩基としては、リチウム、マグネシウム、
メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチル
マグネシウムブロミド、ブチルリチウムなどが例示され
る。ハロゲン化金属としては、クロロトリブチルスズ、
クロロトリメチルスズなどのハロゲン化アルキルスズ化
合物類、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛などのハロゲ
ン化亜鉛類などが例示され、ホウ素化合物としては、ト
リメトキシホウ素、フェニルホウ酸、ホウ酸などが例示
される。

【０１０７】パラジウム錯体としては、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ア
セトニトリル）パラジウム、[１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム、酢
酸パラジウムなどが例示される。ニッケル錯体として
は、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン]ジクロロニッケル、ジクロロビス（トリフェニル
ホスフィン）ニッケルなどが例示される。

【０１０８】ハロゲン化金属またはホウ素化合物との反
応で用いる不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、
ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサンなどが例示される。

【０１０９】パラジウム錯体もしくはニッケル錯体の存
在下での反応の際に用いる不活性溶媒としては、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコー
ル、トリエチレングリコール、１，２−ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メタノー
ル、エタノール、ブタノール、２−プロパノール、ジク
ロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼ
ン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏなどが例示される。

【０１１０】上記各製造法における中間体および目的化
合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば
濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィーなどに付して単離精製することができる。ま
た、中間体においては特に精製することなく次の反応に
供することも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得した
いとき、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁
し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。

【０１１１】また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含
される。化合物（Ｖ）は、WO99/16768に記載の方法また
はそれに準じて製造することができる。

【０１１２】本発明の腸溶製剤としては、例えば、通常
の腸溶性基剤でコーティングを施された製剤、通常の腸
溶性基剤を用いたマトリックス製剤、その殻が腸溶性基
剤から作られているカプセル剤などがあげられる。本発
明においては、腸溶性基剤、腸溶性コーティングおよび
腸溶性マトリックスという用語は、それぞれ、本質的に
完全なままで胃を通過するが、小腸で速やかに溶解また
は崩壊して活性薬剤物質を放出する基剤、コーティング
およびマトリックスを表す。腸溶性基剤としては、メタ
クリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カル
ボキシメチルエチルセルロースなどがあげられる。これ
らの腸溶性基剤は、可塑剤（例えば、マクロゴール６０
００、クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレン
グリコールなど）および／または着色剤（例えば、酸化
チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄など）を含むこと
もできる。

【０１１３】本発明による徐放性腸溶製剤は、通常の徐
放性基剤でコーティングを施された製剤あるいは通常の
徐放性基剤を用いたマトリックス製剤に腸溶性機能を付
加した製剤である。徐放性コーティングの場合は、徐放
性コーティング基剤として、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーRS、アクリル酸エチルメタアクリル酸
メチルコポリマー、エチルセルロースなどが挙げられ
る。徐放性マトリックスの場合は、徐放性マトリックス
基剤として、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ーRS、アクリル酸エチルメタアクリル酸メチルコポリマ
ー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビ
ニルポリマーなどが挙げられる。これらのコーティング
基剤あるいはマトリックス基剤は、可塑剤（例えば、マ
クロゴール６０００、クエン酸トリエチル、トリアセチ
ン、プロピレングリコールなど）および／または着色剤
（例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄な
ど）を含むこともできる。

【０１１４】本発明による腸溶製剤の剤形は、特に制限
されるものではなく、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤などがあげられる。また、通常の腸溶性基剤で
コーティングを施された製剤あるいは通常の腸溶性基剤
を用いたマトリックス製剤である錠剤、顆粒剤および散
剤は、通常のハードカプセルなどに充填してカプセル剤
として用いることもできる。また、徐放性腸溶製剤は、
例えば、通常の徐放性基剤でコーティングを施された製
剤あるいは通常の徐放性基剤を用いたマトリックス製剤
である錠剤、顆粒剤および散剤を、殻が腸溶性基剤から
なるカプセルに充填してカプセル剤として用いることも
できる。

【０１１５】腸溶性コーティング、腸溶性マトリック
ス、徐放性コーティングまたは徐放性マトリックスは、
当該技術分野で周知の方法に従って錠剤および／または
顆粒剤および／または散剤および／またはカプセル剤に
適用することができる。

【０１１６】経口投与用の錠剤、顆粒剤、散剤およびカ
プセル剤は、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
ニルアルコール、プルラン、アラビアゴム、ゼラチン、
ソルビトール、トラガカントゴム、デンプンの粘液、ポ
リビニルピロリドンなど）、賦形剤（例えば、乳糖、シ
ョ糖、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、
トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、部分アル
ファ化デンプン、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例
えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、崩壊剤
（例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリ
ウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムな
ど）などを含むこともできる。

【０１１７】本発明の腸溶製剤中の嘔吐誘発作用を有す
る薬物の使用量としては、１日当たりの投与量が０．０
１ｍｇ〜１ｇとなるのが好ましく、０．０５〜１００ｍ
ｇ／人となるのがより好ましく、５〜５０ｍｇ／人とな
るのがさらに好ましい。

【０１１８】次に、本発明の腸溶製剤の効果について実
験例により説明する。実験例１ ：組み換えヒトＰＤＥ−ＩＶ阻害試験 ヒトホスホジエステラーゼcDNA（HSPDE4A）は、精巣よ
り単離した。予想されるアミノ酸配列は、Bolger, G.ら
［Mol. Cell. Biol., 6558 (1993)］の報告した配列（H
SPDE4A5）から、N末端側が223アミノ酸削除されたもの
である。この組み換えタンパク質を、大腸菌発現プラス
ミドを用いて発現、精製した。被験化合物 ：化合物１および化合物３

【０１１９】ＰＤＥ−ＩＶ阻害活性測定 ＰＤＥ活性は、Kincaid, R.およびManganiello, V.の方
法［Method. Enzymol., 159, 457（1988）］に従い、次
の二段階過程により測定した。基質には[³H] cAMP（最
終濃度1 mmol/L）を用い、反応は、N, N−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸 (50 m
mol/L, pH 7.2)、MgCl₂ (1 mmol/L)および大豆トリプシ
ンインヒビター（soybean trypsin inhibitor）(0.1 mg
/mL)を含む標準混合液中で行った。反応は、酵素の添加
により開始し、30℃で10〜30分間インキュベーションし
た。塩酸により反応を停止し、生成した5'-AMPを5'-ヌ
クレオシダーゼによって完全に分解した。DEAE-Sephade
x A-25でクロマトグラフィーを行い、溶出した[³H]アデ
ノシンをシンチレーションカウンターでカウントした。
薬物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して(濃度
1.7%）添加した。その結果、化合物１は0.1μmol/Lで75
%、0.01μmol/Lで25%の阻害率を示し、化合物３は１μm
ol/Lで87%の阻害率を示した。

【０１２０】実験例２：嘔吐誘発作用およびＴＮＦα産
生抑制作用 ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の嘔吐誘発作用を検定するために、
イヌに対する経口投与を行った。ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤
は、イヌにおいて腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α産生阻害作
用を示すことが知られている[Laboratory Animal Scien
ce, 45, 647-651(1995)]。被験化合物を経口投与後、血
液を採取し、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によ
り遊離されるＴＮＦα量を測定し、化合物のＴＮＦα産
生抑制作用を調べた（ex vivo実験）。実験は、実験用
腸溶製剤（腸溶カプセル）と比較用製剤（ゼラチンカプ
セル）を用いて行い、それぞれ、嘔吐とＴＮＦα産生抑
制作用の発現用量を調べることにより、本発明の効果を
調べた。

【０１２１】被験化合物：化合物１、化合物２および化
合物３実験動物 ：雄性ビーグル犬（体重は10 kg前後）を使用ゼラチンカプセル ：ゼラチンカプセルとしては、日本薬
局方ゼラチンカプセル［type No.11、加商（株）］を使
用した。なお、あらかじめゼラチンカプセルのみを投与
し、嘔吐のない個体のみを実際の実験に使用した。比較用製剤の調製 ：薬物は、0.5% メチルセルロースに
て懸濁させたが、ゼラチンカプセルを用いて投与する場
合、体重 1kg 当たり1〜2 mLの投与量となるように調製
した。経口投与直前に上記の割合で調製した懸濁液を、
ゼラチンカプセルに入れて経口投与した。

【０１２２】腸溶性カプセル：腸溶性カプセルとして
は、AS−Mタイプ（フロイント産業、腸溶性基剤：ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテート）の大きさ
＃０のものを使用した。なお、あらかじめ腸溶性カプセ
ルにラクトースを充填したものを投与し、嘔吐のない個
体のみを実際の実験に使用した。実験用腸溶製剤の調製 ：薬物を秤量後、腸溶性カプセル
(AS−Mタイプ)に充填した。付属の説明書に従って、同
じタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートをアセトン・エタノール混液(1:1)に溶解した溶液
を、カプセル嵌合部に均一に塗布した。溶液を塗ったカ
プセルは、ただちにハンドドライヤーの冷風で乾燥し、
試料を作成した。

【０１２３】イヌ経口投与嘔吐誘発実験 作成した試料をイヌに経口投与した。投与前と投与3,
8, 24時間後に前腕静脈より経時的にヘパリン下採血し
た。試料投与後１時間までは嘔吐を中心に症状観察し、
以後採血時に嘔吐物の有無を確認した。実験は、イヌ２
例を用いて行い、少なくとも１例で嘔吐が観察された最
小投与量を最小嘔吐発現用量（MED)とした。

【０１２４】イヌex vivo, TNFα産生抑制試験 採血した血液は、一旦氷冷下に保存し、ex vivo, ＴＮ
Ｆα産生抑制試験に使用した。採取した血液を96 well
平底プレートに180 μL/well添加した後、LPSを添加し
て刺激した（LPSの最終濃度：0.1, 1 μg/mL)。４時
間、CO₂インキュベーターにてインキュベートした後、
４℃、1500 回転/分、１０分間の遠心操作により上清を
得た。得られた上清中のＴＮＦα量の測定は、human TN
Fα ELISAキット（DuoSet, Genzyme社）にて行った。30
％以上のＴＮＦα産生抑制効果が認められた最小用量を
最小有効用量（MED）として表した。

【０１２５】

【表１】

【０１２６】

【表２】

【０１２７】第１表および第２表より明らかなように、
腸溶カプセルを用いることにより、ＴＮＦ−α産生抑制
作用を減じることなく、被験化合物の嘔吐誘発作用が軽
減された。このように、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の嘔吐誘発
作用は、腸溶製剤を用いることで胃への直接作用を除去
することにより軽減されることが示され、腸溶製剤の有
用性が明らかとなった。

【０１２８】次に、本発明の実施例および参考例を示
す。

【０１２９】

【実施例】実施例１：腸溶錠剤 流動層造粒機を用いて、素錠重量，100部に対し化合物
１，10部、乳糖，58部、トウモロコシデンプン，25部お
よびクロスポビドン，3部を混合後、ヒドロキシプロピ
ルセルロース水溶液をスプレーして造粒を行った。得ら
れた顆粒にステアリン酸マグネシウム，1部を加えて混
合後、打錠を行い、素錠を得た。コーティング剤皮，10
0部に対し、メタアクリル酸コポリマーL，65部、クエン
酸トリエチル，６部、タルク，18部、酸化チタン，11部
を素錠にコーティングし、腸溶錠剤を得た。

【０１３０】実施例２：腸溶顆粒製剤 １）遠心流動式造粒・コーティング装置を用いて、素顆
粒重量，100部に対し化合物１，20部を結晶セルロース
粒，78部にヒドロキシプロピルセルロースを結合剤とし
て被覆した。得られた素顆粒に、コーティング剤皮，10
0部に対し、メタアクリル酸コポリマーL，65部、クエン
酸トリエチル，6部、タルク，18部、酸化チタン，11部
をコーティングし、腸溶顆粒を得た。２）１）で調製し
た腸溶顆粒をハードカプセル［日本薬局方ゼラチンカプ
セル（＃3、ワーナーランバート(株)］に充填し、腸溶
顆粒充填カプセル剤を得た。

【０１３１】実施例３：腸溶カプセル剤 流動層造粒機を用いて、素顆粒重量，100部に対し化合
物１，10部、乳糖，58部、トウモロコシデンプン，25部
およびクロスポビドン，3部を混合後、ヒドロキシプロ
ピルセルロース水溶液をスプレーして造粒を行った。得
られた顆粒を、殻が腸溶性基剤（ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート）からなるカプ
セルに充填し、腸溶カプセル剤を得た。

【０１３２】実施例4：徐放性腸溶製剤 遠心流動式造粒・コーティング装置を用いて、素顆粒重
量，100部に対し化合物１，20部を結晶セルロース粒，7
8部にヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として被
覆した。得られた素顆粒にコーティング剤皮，100部に
対し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS，
70部、クエン酸トリエチル，12部、タルク，18部をコー
ティングし、徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒
を、殻が腸溶性基剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート）からなるカプセルに充填
し、徐放性腸溶製剤を得た。

【０１３３】参考例１：化合物１の合成 （工程１）７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸
（化合物ａ） o-バニリン（42.0 g）をジメチルホルムアミド（DMF）
（500 mL）に溶解し、クロロ酢酸エチルエステル（37.0
mL）および炭酸カリウム（75.0 g）を加え、5.5時間還
流した。氷冷下、濃塩酸を滴下して酸性とし、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して、化
合物ａ（36.6 g, 69%）を黄色結晶として得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆,δ, ppm): 3.95 (s, 3H), 7.08 (dd, J
=1.3 Hz, 7.6 Hz, 1H),7.10-7.34 (m, 2H), 7.64 (s, 1
H). MASS (m/z): 380(M⁺).

【０１３４】（工程２）７−メトキシベンゾフラン−２
−カルボン酸エチルエステル（化合物ｂ） 工程１で得られた化合物ａ（30.0 g）を乾燥エタノール
（250 mL）に懸濁し、濃硫酸（25 mL）を加えて3時間還
流した。水（200 mL）を加えて氷冷下攪拌し、析出した
結晶を濾取、水洗した。エタノールから再結晶して、化
合物ｂ（28.4 g, 83%）を無色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm): 1.42(d, J=7Hz, 3H), 4.02(s,
3H), 4.44(q, J=7Hz, 2H), 6.92(dd, J=1.5 Hz, 7Hz,
1H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.52(s, 1H).

【０１３５】（工程３）４−ホルミル−７−メトキシベ
ンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル （化合物
ｃ） 工程２で得られた化合物ｂ（30.0 g）を乾燥ジクロロメ
タン（500 mL）に溶解し、氷冷下、ジクロロメチルメチ
ルエーテル（18.5 mL）および四塩化チタン（44.7 mL）
を滴下して、室温で20分間攪拌した。反応液を氷を含む
塩酸（500 mL）に注入し、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒留去した。残渣をエーテルに懸濁させて濾過す
ることにより、化合物ｃ（29.0 g, 86%）を無色結晶と
して得た。¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm): 1.43(t, J=7Hz, 3H), 4.12(s,
3H), 4.46(q, J=7Hz, 2H), 7.01(d, J=8Hz, 1H), 7.75
(d, J=8Hz, 1H), 8.22(s,1H), 10.0(s, 1H). MASS (m/z): 248(M⁺).

【０１３６】（工程４）2−エトキシカルボニル−７−
メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸（化合物ｄ） 工程３で得られた化合物ｃ（31.9 g）をtert-ブタノー
ル（1.0 L）に懸濁し、スルファミン酸（25.0 g）／水
（210 mL）および亜塩素酸ナトリウム（17.4 g）／水
（210 mL）を加え、40℃で1時間攪拌した。スルファミ
ン酸（5.0 g）および亜塩素酸ナトリウム（3.5 g）／水
（40 mL）を加え、さらに1.5時間攪拌した後、水（600
mL）を加え、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥し
た。得られた結晶を酢酸エチルに懸濁し、再度濾取し
て、化合物ｄ（28.4 g、 84%）を無色結晶として得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆,δ, ppm): 1.36(t, J=7Hz, 3H), 4.05
(s, 3H), 4.38(q, J=7Hz,2H), 7.23(d, J=9Hz, 1H), 7.
93(s, 1H), 7.95(d, J=9Hz, 1H). MASS (m/z): 264(M⁺).

【０１３７】（工程５）4−（３，５−ジクロロピリジ
ン−4−イルアミノカルボニル）−7−メトキシベンゾフ
ラン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物ｅ） 工程４で得られた化合物ｄ（15.0 g）を乾燥ジクロロメ
タン（100 mL）に懸濁し、塩化チオニル（100 mL）を加
え、18時間還流した。減圧濃縮して得られた酸クロリド
を、乾燥してそのまま次の反応に用いた。

【０１３８】４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン
（18.5 g）を乾燥テトラヒドロフラン（THF）（600 m
L）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（60%オイルサ
スペンション、5.68 g）を添加し、30分間攪拌した。先
に調製した酸クロリドの乾燥ジクロロメタン（200 mL）
溶液を15分かけて滴下し、そのまま30分間攪拌した後、
1mol/L HClを滴下して反応を停止させ、クロロホルムで
抽出した。有機層を1 mol/L HClおよび飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残渣をエーテルに懸濁し、濾取して、化合物ｅ
（21.2g、91%）を無色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm): 1.41(t, J=7Hz, 3H), 4.12(s,
3H), 4.44(q, J=7Hz, 2H), 7.00(d, J=8Hz, 1H), 7.82
(d, J=9Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.59(s, 2H). MASS (m/z): 409(M⁺+1).

【０１３９】（工程６）4−（３，５−ジクロロピリジ
ン−4−イルアミノカルボニル）−7−メトキシベンゾフ
ラン−２−カルボン酸（化合物ｆ） 工程５で得られた化合物ｅ（35.7 g）をジオキサン（35
0 mL）に懸濁し、室温で5 mol/L NaOH水溶液 (70 mL)を
加え、そのまま1時間攪拌した。氷冷下、5 mol/L HClを
滴下して反応液を酸性とした後、析出した結晶を濾取し
た。水、エタノールで順次洗浄した後、乾燥して、化合
物ｆ（31.7 g, 95%）を無色結晶として得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆,δ, ppm): 4.07(s, 3H), 7.29(d, J=8.
5Hz, 1H), 7.90(s, 1H),8.08(d, J＝8.5Hz, 1H), 8.77
(s, 2H), 10.6(s, 1H), 13.8(brs, 1H). MASS (m/z): 380(M⁺).

【０１４０】（工程７）４−（３，５−ジクロロピリジ
ン−４−イルアミノカルボニル）−７−メトキシ−２−
（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾ
フラン（化合物１） 工程６で得られた化合物ｆ（37.2 g）をDMF（1.0 L）に
溶解し、1−ハイドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) 1
水和物 (26.4 g)、Ｎ−エチル−Ｎ’−（3−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド（WSC）1塩酸塩（37.4
g）および１−メチルピペラジン（21.7 mL）を加え、室
温で2時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣をクロロホルム
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホル
ム／メタノール＝９／１で溶出) で精製し、濃縮残渣を
エタノールから結晶化し、化合物１（37.9 g, 84%）を
無色結晶として得た。

【０１４１】融点: 224〜225℃¹ H-NMR(DMSO-d₆,δ, ppm): 2.12(s, 3H), 2.20-2.37(m.
4H), 3.57-3.70(m, 4H), 4.07(s, 3H), 7.25(d, J=8H
z, 1H), 7.63(s, 1H), 8.07(d, J=8Hz, 1H), 8.77(s, 2
H), 10.6(s, 1H). MASS (m/z): 462(M⁺)IR (KBr, cm^-1): 1294, 1486, 162
5, 1652, 3178. 元素分析C₂₁H₂₀N₄O₄Cl₂として 実測値 (%) C:54.53, H:4.47, N:12.08 計算値 (%) C:54.44, H:4.35, N:12.09

【０１４２】参考例２：化合物３の合成 （工程１）４−ヒドロキシ−４−（８−メトキシ−１，
４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサノンエ
チレンケタール（化合物ｇ） ５−ブロモ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン
（10 g, 41 mmol）をTHF（65 mL）に溶解し、-78℃で1.
59 mol/Lのn-ブチルリチウムヘキサン溶液（28mL, 45 m
mol）を滴下した。15分後、１，４−シクロヘキサジオ
ンモノエチレンケタール（9.6 g, 61 mmol）のTHF（50
mL）溶液を滴下し、１時間攪拌後、室温で20分間攪拌し
た。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝１／１で溶出）で精製し、化合物ｇ（9.
0g, 68%）を白色固体として得た。

【０１４３】融点: 94〜96℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm): 1.58-1.72 (m, 2H), 1.88-2.2
8 (m, 6H), 3.57 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.90-4.07
(m, 4H), 4.35 (s, 4H), 6.46 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.8
2 (d, J = 9 Hz, 1H). MASS (m/z): 322 (M⁺).

【０１４４】（工程２）４−シアノ−４−（８−メトキ
シ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキ
サノンエチレンケタール（化合物ｈ） 工程１で得られた化合物ｇ（0.49 g, 1.5 mmol）を塩化
メチレン（4.9 mL）に溶解し、-78℃でトリメチルシリ
ルシアニド（0.26 mL, 1.9 mmol）を加え、次いで三フ
ッ化ホウ素エチルエーテル錯体（0.20 mL, 1.6 mmol）
を滴下し、10分間攪拌後、さらに室温で10分間攪拌し
た。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製し、化
合物ｈ（0.30 g, 61%）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm): 1.79-1.95 (m, 2H), 2.06-2.2
0 (m, 4H), 2.30-2.46 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.90-
4.07 (m, 4H), 4.36 (s, 4H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1
H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H). MASS (m/z): 331 (M⁺).

【０１４５】（工程３）４−シアノ−４−（８−メトキ
シ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキ
サノン（化合物ｉ） 工程２で得られた化合物ｉ（0.29 g, 0.87 mmol）をア
セトン（2.9 mL）に溶解し、6 mol/Lの塩酸水（1.2 mL,
7.2 mmol）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、飽
和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去
し、化合物ｉ（0.23 g, 92%）を白色固体として得た。

【０１４６】融点: 157〜161℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm): 2.21-2.41 (m, 2H), 2.45-2.7
2 (m, 4H), 2.81-3.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.37
(s, 4H), 6.51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J =9 Hz,
1H). MASS (m/z): 287 (M⁺).

【０１４７】（工程４）１−（８−メトキシ−１，４−
ベンゾジオキサン−５−イル）−４−メトキシメチレン
シクロヘキサンカルボニトリル（化合物ｊ） メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド
（34 g, 99 mmol）をTHF（320 mL）に懸濁し、tert-ブ
トキシカリウム（11 g, 99 mmol）を加えた。室温で15
分間攪拌後、工程３で得られた化合物ｉ（15 g, 52 mmo
l）のTHF（150 mL）溶液を滴下し、室温で45分間攪拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）で精製
し、化合物ｊ（14 g, 82%）を白色固体として得た。

【０１４８】融点: 112〜113℃¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm): 1.67-1.82 (m, 2H), 2.08-2.6
0 (m, 5H), 2.82-2.98 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.87
(s, 3H), 4.36 (s, 4H), 5.84 (s, 1H), 6.47 (d,J = 9
Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H). MASS (m/z): 315 (M⁺).

【０１４９】（工程５）（シス）−４−シアノ−４−
（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イ
ル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（化合物ｋ） 工程４で得られた化合物ｊ（10 g, 32 mmol）をアセト
ン（100 mL）に溶解し、6 mol/Lの塩酸水（210 mL）を
滴下し、室温で２時間攪拌後、5 mol/L水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１で溶出）で精製し、化合物ｋ（7.7 g, 80%）を
無色油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃,δ, ppm): 1.80-2.35 (m, 7H), 2.38-2.5
7 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.36 (s, 4H), 6.49 (d, J
= 9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H). MASS (m/z): 301 (M⁺).

【０１５０】（工程６）（シス）−４−シアノ−４−
（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イ
ル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物３） 工程５で得られた化合物ｊ（7.7 g, 26 mmol）、りん酸
二水素ナトリウム（3.1 g, 26 mmol）および２−メチル
−２−ブテン（12 mL, 120 mmol）をtert-ブチルアルコ
ール（155 mL）に溶解し、氷冷下、80%亜塩素酸（3.2
g, 28 mmol）の水（46 mL）溶液を滴下し、室温で１時
間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム（5.3g, 51 mmol）
を加えて15分間攪拌後、2 mol/mL NaOH水溶液を加え、
酢酸エチルで洗浄した。6 mol/L HClでpH 3.5に調整
し、析出した固体を濾取後、エタノールで再結晶し、化
合物３（5.5 g, 67%）を白色結晶として得た。

【０１５１】融点: 243〜244℃¹ H-NMR (DMSO-d₆, δ, ppm): 1.59-1.90 (m, 4H), 1.94
-2.10 (m, 2H), 2.20-2.45 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.
27 (dd, J = 5 Hz, 12 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 9Hz, 1
H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 12.2 (br s, 1H). MASS (m/z): 317 (M⁺). 元素分析C₁₇H₁₉NO₅として 実測値 (%) C:64.09, H:6.01, N:4.51 計算値 (%) C:64.34, H:6.03, N:4.41

【０１５２】

【発明の効果】本発明により、PDE−IV阻害剤をはじめ
とする嘔吐誘発作用を有する薬物の副作用である嘔吐作
用を軽減し、本来望まれる薬理効果をより安全に発揮し
得る腸溶製剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/30 Ａ６１Ｋ 9/30 9/48 9/48 31/275 31/275 31/357 31/357 31/496 31/496 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 上野 靖彦 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C076 AA30 AA38 AA45 AA54 AA61 BB01 CC29 CC50 DD28J DD29J DD41A DD47J DD67 EE12A EE16A EE31 EE32A EE33 EE38A EE42 FF25 FF31 4C084 AA17 MA35 MA41 MA43 MA52 NA06 NA12 ZA661 ZA662 ZC421 ZC422 4C086 AA01 AA02 BA15 BC50 GA02 GA08 MA01 MA02 MA04 MA05 MA35 MA41 MA43 MA52 NA06 NA12 ZA66 ZC42 4C206 AA01 AA02 HA12 KA01 MA01 MA02 MA04 MA05 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 NA06 NA13 ZA66 ZC42

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 嘔吐誘発作用を有する薬物を有効成分と
   する腸溶製剤。
2. 【請求項２】 嘔吐誘発作用を有する薬物がＩＶ型ホス
   ホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤である請求項
   １記載の腸溶製剤。
3. 【請求項３】 徐放性である請求項１または２に記載の
   腸溶製剤。
4. 【請求項４】 錠剤、顆粒剤、散剤またはカプセル剤の
   形態である請求項１〜３のいずれかに記載の腸溶製剤。
5. 【請求項５】 腸溶性基剤でコーティングを施された製
   剤あるいは腸溶性基剤を用いたマトリックス製剤である
   錠剤、顆粒剤または散剤を充填したカプセル剤の形態で
   ある請求項１〜３のいずれかに記載の腸溶製剤。
6. 【請求項６】 ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およ
   びＲ⁴は同一または異なって、水素、置換もしくは非置
   換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ
   ル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級ア
   ルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカ
   ノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキ
   シ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級ア
   ルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換
   もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置
   換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基ま
   たは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ¹、
   Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の中で同一炭素原子上に存在する２
   つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環
   を形成するか、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の中で隣接する
   炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素
   原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ¹、
   Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の中で隣接する炭素原子上に存在す
   る２つの基が一緒になって結合を表すか、−ＣＯＮＲ⁷
   Ｒ⁸（式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、水
   素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは
   非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級ア
   ルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もし
   くは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換
   のアラルキルを表すか、Ｒ⁷とＲ⁸が隣接する窒素原子と
   一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成す
   る）を表し、Ｒ⁵はヒドロキシまたは置換もしくは非置
   換の低級アルコキシを表し、Ｒ⁶は水素またはハロゲン
   を表し、Ｙは式（ＩＩ） 【化２】 [式中、Ｒ⁹はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表
   し、Ｒ¹⁰は水素を表すか、Ｒ⁹とＲ¹⁰が一緒になって結
   合を表し、Ｒ¹¹はヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは
   非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のテトラ
   ゾリル、−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一ま
   たは異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしく
   は非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のア
   リール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置
   換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ¹³とＲ¹⁴が
   隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の
   複素環基を形成する）、−ＣＯＯＲ¹⁵（式中、Ｒ¹⁵は水
   素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、
   −ＣＯＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷（式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は同一または
   異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、
   置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非
   置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリー
   ル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換も
   しくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ ¹⁶とＲ¹⁷が隣接
   する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素
   環基を形成する）または−ＣＨ₂ＣＯＯＲ¹⁸（式中、Ｒ
   ¹⁸は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表
   す）を表し、Ｒ¹²は水素または置換もしくは非置換の低
   級アルコキシを表すか、Ｒ¹¹とＲ¹²が一緒になって、−
   ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_pＯ−（式中、ｐは１〜３の整数を表
   す）、−ＣＲ¹⁹Ｒ²⁰Ｏ−（式中、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は同一
   または異なって、水素またはシアノを表す）、＝ＣＨＯ
   Ｒ²¹（式中、Ｒ²¹は置換もしくは非置換の低級アルキ
   ル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換も
   しくは非置換のアラルキルを表す）、＝ＣＨＣＯＯＲ²²
   （式中、Ｒ²²は水素または置換もしくは非置換の低級ア
   ルキルを表す）または＝Ｏを表す]、式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、ｎは０〜４の整数を表し、ＸはＣＨ₂、ＮＲ²³
   （式中、Ｒ²³は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしく
   は非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のア
   リール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置
   換もしくは非置換のアラルキルを表す）またはＯを表
   す］、式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、Ｚ¹−Ｚ²−Ｚ³はＯ−Ｎ＝ＣＨ、Ｓ−Ｎ＝Ｃ
   Ｈ、Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ−Ｓ、
   Ｎ＝ＣＨ−Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）−
   Ｎ＝Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）
   −ＮＲ^a−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ^aは水素、置換もしくは
   非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラ
   ルキルを表す）またはＣＨ₂−ＮＲ^b−Ｃ（＝Ｏ）（式
   中、Ｒ^bは水素、置換もしくは非置換の低級アルキルま
   たは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表す］、
   ２,１,３−ベンゾチアジアゾリルまたは２,１,３−ベン
   ゾフラザニルを表す｝で表される含酸素複素環化合物ま
   たはその薬理学的に許容される塩である請求項２〜５の
   いずれかに記載の腸溶製剤。
7. 【請求項７】 ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が（シス）−４−シ
   アノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン
   −５−イル）シクロヘキサンカルボン酸またはその薬理
   学的に許容される塩である請求項２〜５のいずれかに記
   載の腸溶製剤。
8. 【請求項８】 ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ²⁴は低級アルキルを表し、Ｒ²⁵は水素または
   置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ²⁶、
   Ｒ²⁷、Ｒ²⁸およびＲ²⁹は同一または異なって水素または
   低級アルキルを表し、Ｘ’はＣＨ₂またはＣ＝Ｏを表
   し、Ｙ’はＣＨ₂またはＮＨを表す）で表されるベンゾ
   フラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である
   請求項２〜５のいずれかに記載の腸溶製剤。
9. 【請求項９】 ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が４−（３，５−ジ
   クロロピリジン−４−イルアミノカルボニル）−７−メ
   トキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボ
   ニル）ベンゾフランまたはその薬理学的に許容される塩
   である請求項２〜５のいずれかに記載の腸溶製剤。
10. 【請求項１０】 ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が（シス）−４−
    シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
    シフェニル）シクロヘキサンカルボン酸またはその薬理
    学的に許容される塩である請求項２〜５のいずれかに記
    載の腸溶製剤。
11. 【請求項１１】 嘔吐誘発作用を有する薬物の嘔吐誘発
    作用を抑制した請求項１記載の腸溶製剤。
12. 【請求項１２】 嘔吐誘発作用を有する薬物がＰＤＥ−
    ＩＶ阻害剤である請求項１１記載の腸溶製剤。