JP2000319235A

JP2000319235A - α−アミノケトン化合物の製造方法

Info

Publication number: JP2000319235A
Application number: JP2000060996A
Authority: JP
Inventors: Takashi Nakano; 敬中野; Tomoyuki Onishi; 智之大西; Naoko Hirose; 直子廣瀬; Masakazu Nakazawa; 正和中沢; Kunisuke Izawa; 邦輔井澤
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1999-03-05
Filing date: 2000-03-06
Publication date: 2000-11-21

Abstract

(57)【要約】【課題】効率的なα−アミノハロメチルケトン及びそ
れに関連する化合物の製造方法の提供。【解決手段】 α−アミノ酸エステルを有機ハロゲン化
シランと反応させ、更にハロメチルリチウムと反応させ
た後、酸で処理することによって、α−アミノハロメチ
ルケトンを得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はα−アミノ酸エステ
ルからα−アミノハロメチルケトンを製造する方法に関
する。更に本発明は、該α−アミノハロメチルケトンか
ら導かれるＮ−保護α−アミノハロメチルケトン、β−
アミノアルコール、Ｎ−保護β−アミノアルコール又は
Ｎ−保護β−アミノエポキシドを製造する方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】α−アミノハロメチルケトン及びその塩
は、ペプチド合成で通常用いられる手法によってペプチ
ジルハロメチルケトンへと誘導することが可能であり、
セリンプロテアーゼ阻害剤として知られている各種のペ
プチジルハロメチルケトンの合成中間体として有用な化
合物である（例えばW. Brandtら、インターナショナル
・ジャーナル・オブ・ペプチド・プロテイン・リサーチ
４６巻、７３頁、１９９５年（Int. J. Peptide Prot
ein Res. 46, 1995, 73.）参照）。また、ＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤の合成中間体としても有用であることが報
告されている（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー３３巻、１２８５頁、１９９０年
（J. Med. Chem. 1990, 33, 1285.）参照）。更に、Ｎ
−保護α−アミノハロメチルケトン、β−アミノアルコ
ール、及びそれらから誘導されるＮ−保護β−アミノア
ルコール、Ｎ−保護β−アミノエポキシドも同様に、Ｈ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤等の中間体として重要な化合物
であることが知られている。従来、α−アミノハロメチ
ルケトンは、Ｎ−保護α−アミノハロメチルケトンの脱
保護によって製造されている（例えばS. Fittkauら、ジ
ャーナル・オブ・プラクティカル・ケミストリー５２
９頁、１９８６年（J. Prakt. Chem. 1986,529.）参
照）。

【０００３】Ｎ−保護α−アミノハロメチルケトン類の
製造方法としては、例えばアミノ基を保護したアミノ酸
エステルを、α−ハロ酢酸から調製される金属エノラー
トと反応させ、脱炭酸することにより製造する方法（国
際出願ＷＯ９６／２３７５６参照）が知られている。し
かしながら、この方法では、ＷＯ９６／２３７５６の実
施例に記載の通り、Ｎ−保護アミノ酸エステルに対して
高価なグリニャール試薬又は有機リチウム試薬を約４当
量以上を用いる必要があった。

【０００４】また、アミノ基をジベンジル基で保護した
アラニンエステルをハロメチルリチウムと反応させて製
造する方法（J. Barluengaら、ジャーナル・オブ・ザ・
ケミカル・ソサエティー、ケミカル・コミニュケーショ
ン９６９頁、１９９４年（J. Chem. Soc., Chem. Com
mun. 1994, 969.）参照）も知られている。しかしなが
ら、この方法は、アミノ基の保護基としてジベンジル基
以外は検討されておらず他の保護基については未知であ
る。またハロゲン化ケトン部分を保持したままジベンジ
ル基の脱保護を行う方法が知られていない為、α−アミ
ノハロメチルケトンの製造法としては利用することがで
きない。

【０００５】また、アミノ基をカルバメート基で保護し
たアミノ酸エステルのカルバメート部位をさらにトリア
ルキルシリル基で保護し、しかる後にハロメチルリチウ
ムと反応させて製造する方法（特開平８−９９９４７号
公報及び特開平８−９９９５９号公報参照）も知られて
いる。しかしながら、この方法においても、特開平８−
９９９４７号公報及び特開平８−９９９５９号公報の実
施例の記載の通り、Ｎ−保護アミノ酸エステルに対し、
高価な有機リチウム試薬を約２．２当量必要としてい
る。また、同実施例で用いられているアミノ基の保護基
はメトキシカルボニル基のみであるが、ハロゲン化ケト
ン部分を保持したままメトキシカルボニル基の脱保護を
行う方法は知られておらず、α−アミノハロメチルケト
ンの製造法へ利用できるか明らかでない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、効率的なα
−アミノハロメチルケトン及びそれに関連する化合物の
製造方法の提供することを目的とする。

【０００７】

【問題を解決するための手段】本発明者らは前記の課題
を解決すべく検討した結果、α−アミノ酸エステルを有
機ハロゲン化シランと反応させ、更にハロメチルリチウ
ムと反応させた後、酸で処理する方法により、効率的に
α−アミノハロメチルケトンを得られることを見いだ
し、本発明を完成させた。

【０００８】即ち、本発明は以下の内容を含むものであ
る。

【０００９】一般式（１）［式中、Ｒ^１はそれぞれ置換基を有していてもよい低級
アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、Ａは
それぞれ置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のア
ルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数
７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘ
テロ原子を含む基を示す。］で表されるα−アミノ酸エ
ステルを、一般式（２）又は一般式（３）［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８
は各々独立して低級アルキル基又はアリール基を示し、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は各々独立してハロゲン原子を示
し、ｎは２〜３の整数を示す。］で表される有機ハロゲ
ン化シランと反応させ、次にハロメチルリチウムの存在
下に反応させた後、酸で処理することを特徴とする、一
般式（４）［式中、Ａは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す。］で表されるα−アミノハロメチルケトン又は
その塩の製造方法。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明す
る。

【００１１】本発明における式中、Ｒ^１は置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基、アラルキル基又はアリー
ル基を示す。これらとしては、置換基を有していてもよ
い炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基、置
換基を有していてもよい炭素数７〜１５のアラルキル
基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリー
ル基を挙げることができる。特に、炭素数１〜３の直鎖
又は分岐鎖の飽和アルキル基、即ち、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、もしくは置換基を有
していてもよいベンジル基が好ましい。置換基を有する
場合の置換基としては、本発明の反応に特に悪影響を与
えない基であれば特に限定されず、例えばアルコキシ基
（好ましくは炭素数１〜７）、ニトロ基、アルキル基
（好ましくは炭素数１〜６）、ハロゲン原子等が挙げら
れる。

【００１２】本発明における式中、Ａは水素原子、それ
ぞれ置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキ
ル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜
２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ
原子を含む基を示す。置換基を有する場合の置換基とし
ては、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン
原子等が挙げられる。このような基は、例えばアミノ酸
を原料として導入することができる。例えば、Ａが水素
原子であればグリシン、メチル基であればアラニン、イ
ソプロピル基であればバリン、２−メチルプロピル基で
あればロイシン、１−メチルプロピル基であればイソロ
イシン、ベンジル基であればフェニルアラニン、メチル
チオエチル基であればメチオニンを原料として用いるこ
とにより導入できる。また、Ａはアミノ酸側鎖の官能基
が保護されたアミノ酸、例えば、Ｓ−ｔ−ブチルシステ
イン、Ｓ−トリチルシステイン、Ｓ−（ｐ−メチルベン
ジル）システイン、Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）シス
テイン、Ｏ−ｔ−ブチルセリン、Ｏ−ベンジルセリン、
Ｏ−ｔ−ブチルスレオニン、Ｏ−ベンジルスレオニン、
Ｏ−ｔ−ブチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン等を原
料として導入される基でもよい。また、Ａは天然アミノ
酸由来の原料から導入される基に限定されず、非天然ア
ミノ酸由来の原料から導入される基（例えばフェニル
基、フェニルチオメチル基等）でもよい。Ａは、ベンジ
ル基又はフェニルチオメチル基であるのが好ましい。

【００１３】本発明における一般式（２）中、Ｒ^２、Ｒ
^３及びＲ^４は各々独立して低級アルキル基又はアリール
基を示し、Ｘ^１はハロゲン原子を示す。低級アルキル基
としては、特に炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖の飽和ア
ルキル基、即ち、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ
−ブチル基、イソプロピル基、１−メチルプロピル基、
２−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基が好ましい。ハロ
ゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨ
ウ素原子が挙げられるが、特に塩素原子が好ましい。

【００１４】一般式（２）で表される好ましい化合物と
しては、例えば、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ ^４がいずれもメチル
基であり、Ｘ^１が塩素原子であるクロロトリメチルシラ
ンが挙げられる。

【００１５】本発明における一般式（３）中、Ｒ^５、Ｒ
^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して低級アルキル基を示
し、Ｘ^２及びＸ^３は各々独立してハロゲン原子を示し、
ｎは２〜３の整数を示す。低級アルキル基としては炭素
数１〜４の直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基が挙げられ
るが、特にメチル基が好ましい。ｎは２〜３の整数が好
ましく、特に２が好ましい。

【００１６】一般式（３）で表される好ましい化合物と
しては、例えば、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８がいずれも
メチル基であり、Ｘ^２及びＸ^３がいずれも塩素原子であ
り、ｎが２である１，２−ビス（クロロジメチルシリ
ル）エタンが挙げられる。

【００１７】本発明で用いられる有機ハロゲン化シラン
のうち、一般式（３）で表される化合物がより好まし
い。

【００１８】本発明における式中、アミノ基の保護基で
あるＢ^１又はＢ^２としては特に限定されず、例えば、プ
ロテクティング・グループス・イン・オーガニック・ケ
ミストリー第２版、ジョン・ウィリー・アンド・ソン
ズ社、１９９１年（Protecting Groups in Organic Che
mistry 2nd edition (John Wiley＆Sons, Inc. 1991)に
記載されている保護基等を用いることが出来る。その中
でも特にカルバメート型の保護基は、その除去が容易で
あることから好んで用いられる。カルバメート型保護基
の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、ｔーブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、テト
ラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニル基等が挙げ
られる。これらの保護基は必ずしも脱保護されるわけで
なく、その後の工程や目的化合物に応じて、脱保護せず
に用いられる場合がある。このような例としては、テト
ラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニル基（欧州特
許ＥＰ７７４４５３参照）や３−保護ヒドロキシ−２−
メチルベンゾイル基等の例が挙げられる。

【００１９】以下、本発明の製造方法について説明す
る。

【００２０】まず一般式（１）で表されるアミノ酸エス
テルと、一般式（２）又は（３）で表される有機ハロゲ
ン化シランとを反応させる。このとき溶媒としてはジク
ロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エー
テル、トルエン、酢酸エチル等の非プロトン性溶媒を用
いることができる。アミノ酸エステルの塩を原料として
用いる際は、１当量の塩基を反応系に加えて中和して反
応に用いればよい。一般式（２）で表される有機ハロゲ
ン化シランの好ましい例としては、例えば塩化トリメチ
ルシリル、臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシ
リル、塩化トリエチルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル等を挙げ
ることができる。一般式（３）で表される有機ハロゲン
化シランの好ましい例としては、例えばビス１,２-
（クロロジメチルシリル）エタン等を挙げることができ
る。得られた反応混合物はそのまま次の反応に用いても
よいし、化合物（１）と化合物（２）、又は化合物
（１）と化合物（３）との付加物を単離・精製して用い
てもよい。

【００２１】次に得られた反応混合物、または化合物
（１）と化合物（２）もしくは化合物（１）と化合物
（３）との付加物を、ハロメチルリチウムと反応させた
後、酸で処理することによって一般式（４）で表される
α−アミノハロメチルケトンを製造する方法について説
明する。

【００２２】本発明におけるハロメチルリチウムは一般
式（１１）で表すことができる。［Ｘはハロゲン原子を示す。］

【００２３】このようなハロメチルリチウムは、メチル
リチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム
等の有機リチウム化合物とブロモクロロメタン、クロロ
ヨードメタン、ジブロモメタン等のジハロメタンとの反
応により生成させることができる（例えばエンサイクロ
ペディア・オブ・リージェンツ・フォー・オーガニック
・シンセシス、ジョン・ウィリー・アンド・ソンズ社、
１９９５年（Encyclopedia of reagents for organic s
ynthesis (John Wiley & Sons, Inc.1995)参照）。この
ようにして生じたハロメチルリチウムをエステルと反応
させることによって、ハロメチルケトンを得ることが出
来る（例えばR.Tarhouniら、テトラへドロン・レターズ
２５巻、８３５頁、１９８４年（Tetrahedron Lett.
1984, 25, 835.）、J.Barluengaら、ジャーナル・オブ
・ザ・ケミカル・ソサエティー、ケミカル・コミニュケ
ーション９６９頁、１９９４年（J.Chem.Soc.,Chem.C
ommun.1994, 969.）参照）。本発明においても反応溶媒
中に、有機リチウム化合物とジハロメタンを添加し、反
応系内でハロメチルリチウムを生成させればよい。ハロ
メチルリチウムとしてはクロロメチルリチウム、ブロモ
メチルリチウムが好ましく、特にクロロメチルリチウム
が好ましい。α−アミノクロロメチルケトン（一般式
（４）中、Ｘが塩素原子）を製造する場合、クロロメチ
ルリチウムを生成させ、α−アミノブロモメチルケトン
（一般式（４）中、Ｘが臭素原子）を製造する場合、ブ
ロモメチルリチウムを生成させる。ここでハロメチルリ
チウムは熱的に不安定であることが知られている為、ハ
ロメチルリチウムとエステルとを反応させる際には、予
めエステルとジハロメタンを溶媒に溶解させ、その後に
有機リチウム化合物を添加するのが好ましい。また、こ
のとき塩化リチウム、臭化リチウム等の塩を存在させて
もよい。

【００２４】本発明において用いられる有機リチウム化
合物は、例えば下記一般式（１２）で表すことができ
る。

【００２５】［Ｒ^９は低級アルキル基を表す。］

【００２６】低級アルキル基としては炭素数１〜８の直
鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を挙げることができ、ア
リール基としてはフェニル基、ナフチル基等を挙げるこ
とができる。Ｒ^９が低級アルキル基である低級アルキル
リチウムが好ましく、特にＲ ^９が炭素数１〜６の直鎖の
飽和アルキル基、即ち、メチル基、エチル基、ｎ−ブチ
ル基、sec−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等であるものが
好ましい。

【００２７】本発明において用いられるジハロメタンと
してはブロモクロロメタン、クロロヨードメタン、ジブ
ロモメタンが好ましく、特にブロモクロロメタン、クロ
ロヨードメタンが好ましい。ここで、α−アミノクロロ
メチルケトン（一般式（４）中、Ｘが塩素原子）を製造
する場合（クロロメチルリチウムを生成させる場合）、
ブロモクロロメタン、クロロヨードメタンが用いられ、
α−アミノブロモメチルケトン（一般式（３）中、Ｘが
臭素原子）を製造する場合（ブロモメチルリチウムを生
成させる場合）、ジブロモメタンが用いられる。

【００２８】有機リチウム化合物及びジハロメタンの使
用量は特に限定されないが、Ｎ−保護−α−アミノ酸エ
ステル誘導体に対して各々１〜２当量作用させればよ
い。もちろん、２当量以上作用させても構わないが、こ
れらの試薬は高価であり、本発明においては１〜１.５
当量で用いるのが好ましく、より好ましくは１．２〜
１．４当量である。

【００２９】反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテ
ル系溶媒が好ましく、またこれらの溶媒とトルエン、ヘ
キサン等の非極性溶媒との混合溶媒も好ましい。本反応
はマイナス１２０℃から０℃程度の温度で速やかに進行
する。好ましくはマイナス８０℃からマイナス５０℃の
範囲で反応を行えばよく、通常５分から６０分で反応は
完結する。

【００３０】酸処理に用いられる酸としては、特に限定
されないが、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、リン酸等の無機酸、もしくは酢酸、トリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
有機酸を用いることができる。溶媒としては特に制限は
なく、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジク
ロロメタン、クロロホルム、トルエン、ヘキサン等、も
しくはこれらの混合溶媒を用いることが可能である。反
応溶媒に水を加えた後、酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の適当
な有機溶媒で水層を洗浄する。得られた水層を濃縮し、
アルコールを加えて不溶物を濾去した後、アルコール、
もしくはアルコールと他の溶媒との混合溶媒から適当な
条件で晶析（例えば冷却晶析、濃縮晶析等）を行うこと
によってα−アミノハロメチルケトンを塩として得るこ
とができる。アルコールとしてはメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等が好ましい。アルコールと混合
して用いられる溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸
イソプロピル、ジクロロメタン、エーテル、tert−ブチ
ルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、水等が挙げられる。用い
る酸に応じて各種のα−アミノハロメチルケトンの塩が
調製される。これらの塩は塩のまま本発明における次の
反応に用いることができる。塩に対して相当量の塩基を
作用させることによってフリー体とすることもできる
が、フリー体は塩に比べて不安定なため、酸性塩のまま
用いる方が好ましい。また、次工程がα−アミノハロメ
チルケトンのアルコキシカルボニル化反応（例えばメト
キシカルボニル化、エトキシカルボニル化、ｔ−ブトキ
シカルボニル化、ベンジルオキシカルボニル化等が挙げ
られる）、もしくはカルボニル基の還元反応を行う場
合、晶析または単離精製を行うことなく、水層を直接的
に又は必要により溶媒を留去するなどして、次工程の反
応に使用することが出来る。

【００３１】次に一般式（４）で表されるα−アミノハ
ロメチルケトンのアミノ基を保護基で保護し、一般式
（５）で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトン
を製造する方法について説明する。

【００３２】［Ａ、Ｘ、Ｂ^１は前記と同じ意味を示す。］

【００３３】α−アミノハロメチルケトンは酸性条件下
では安定であるが塩基性条件下では不安定である。従っ
て、ペプチド合成において、アミノ基の保護化反応に通
常適用される塩基性条件で反応を行うのは好ましくな
い。すなわち、アルコキシカルボニル化試薬、アシル化
試薬、スルホニル化試薬等のアミノ基の保護化試薬は塩
基存在下に作用させる必要があるが、このとき少なから
ぬ量のα−アミノハロメチルケトンの分解が進行し、反
応収率の低下を招く。従って、収率よく保護を行うた
め、以下に挙げる２つの手順のいずれかによって保護化
を行うのが好ましい。

【００３４】操作１：アルコキシカルボニル化試薬、ア
シル化試薬、スルホニル化試薬等のアミノ基の保護化試
薬と塩基を適当な溶媒中で混合した後、α−アミノハロ
メチルケトン酸性塩の溶液を添加する。

【００３５】操作２：アルコキシカルボニル化試薬、ア
シル化試薬、スルホニル化試薬等のアミノ基の保護化試
薬の溶液とα−アミノハロメチルケトン酸性塩の溶液と
を混合した後、塩基を添加する。

【００３６】ここで、特にｔ−ブトキシカルボニル化を
行う場合は、保護化試薬である塩化ｔ−ブトキシカルボ
ニルやジ−ｔ−ブチルジカルボネートが酸に不安定なた
め操作１に従うのがよい。

【００３７】α−アミノハロメチルケトンは上述したよ
うに安定な酸性塩を用いるのが好ましいが、この酸性塩
を溶解させるための適当な溶媒としては、例えば、水、
メタノール、エタノール等を挙げることができる。

【００３８】アミノ基の保護化試薬としては特に限定さ
れず、ペプチド合成で通常用いられている試薬はもちろ
ん、任意の置換基を導入するために、アルコキシカルボ
ニル基、アシル基、スルホニル基等の官能基を有する任
意の化合物を用いることができる。このようなアミノ基
の保護化試薬の例としては、塩化メトキシカルボニル、
塩化エトキシカルボニル、塩化イソプロポキシカルボニ
ル、塩化ｔ−ブトキシカルボニル、塩化ベンジルオキ
シカルボニル、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、塩化テ
トラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニル等のアル
コキシカルボニル化試薬や、無水酢酸、塩化アセチル、
塩化ベンゾイル、塩化３−保護ヒドロキシ−２−メチ
ルベンゾイル等のアシル化試薬、塩化メタンスルホニ
ル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼン
スルホニル、塩化ｐートルエンスルホニル等のスルホ
ニル化試薬などを挙げることができる。先に説明したよ
うに、これらの保護化試薬により導入された保護基はそ
の後の工程や目的化合物に応じて脱保護されない場合が
ある。

【００３９】塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジ
ン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ピ
コリン、Ｎ−エチルピペリジン等の有機塩基、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸
一水素二ナトリウム、リン酸一水素二カリウム等の無機
塩基が挙げられる。

【００４０】反応溶媒としては、水、メタノール、エタ
ノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチ
ルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジ
クロロメタン、クロロホルム、トルエン等、もしくはこ
れらの混合溶媒等、試薬に応じて適当な溶媒を用いるこ
とができる。混合溶媒を用いる場合、溶媒の組み合わせ
によって一層系になる場合と二層系になる場合がある
が、特に二層系で反応を行うのが好ましい。

【００４１】アミノ基の保護化試薬と塩基を適当な溶媒
中で混合した後、α−アミノハロメチルケトン酸性塩の
溶液を添加する場合（上記操作１）、塩基としては炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いるのが好まし
く、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン等を用いるのが好ましい。このとき保護化試薬の溶液
に加えておく塩基の量を、α−アミノハロメチルケトン
酸性塩溶液に存在する酸（塩の形成に与っている酸を含
む）に対して、好ましくは０．８〜１．２当量、更に好
ましくは１当量に近づけるようにする。α−アミノハロ
メチルケトン溶液を保護化試薬を溶解した溶媒に添加す
る。反応時間は用いる試薬や反応温度によっても変化す
るが、例えばジ−ｔ−ブチルジカルボネートを用いてｔ
−ブトキシカルボニル化を行った場合、４０℃で数分か
ら２時間程度、室温で反応を行った場合は数分から１０
時間程度で反応が完結する。

【００４２】アルコキシカルボニル化試薬、アシル化試
薬、スルホニル化試薬等のアミノ基の保護化試薬の溶液
とα−アミノハロメチルケトン酸性塩の溶液とを混合し
た後、塩基を添加する場合（上記操作２）、塩基として
は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いるのが好
ましい。このとき添加する塩基の量を、α−アミノハロ
メチルケトン酸性塩溶液に存在する酸（塩の形成に与っ
ている酸を含む）に対して、好ましくは０．８〜１．２
当量、更に好ましくは１当量に近づけるようにする。塩
基を適当な溶媒に溶解して添加する。反応時間は用いる
試薬や反応温度によっても変化するが、例えば塩化ベン
ジルオキシカルボニルを用いてベンジルオキシカルボニ
ル化を行った場合、室温で反応を行った場合は１０分か
ら２時間程度で反応が完結する。その後、反応溶液を酢
酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロ
ピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等の溶媒で抽出を行い、必要により濾
液を濃縮（又は留去）した後に、必要によりメタノー
ル、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、アセトン等
の溶媒を加え、溶液を４０℃から８０℃程度に加温し、
−２０℃から室温に冷却するなどして冷却晶析を行い、
あるいはクロマトグラフィー等の手段によりＮ−保護α
−アミノハロメチルケトン（５）を固体として得ること
ができる。また分離精製することなく次の反応に用いて
もよい。

【００４３】一般式（５）で表されるＮ−保護−α−ア
ミノハロメチルケトンは、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤の中間体として有用な公知の化合物（例えばD. P.
Getmanら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー３６巻、２８８頁、１９９３年（J. Med. Chem.,
1993, 36, 288.）、Y. Okadaら、ケミカル・アンド・
ファーマシューティカル・ブレチン３６巻、４７９４
頁、１９８８年（Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 479
4.）、欧州特許ＥＰ３４６８６７、P. Raddatzら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３４巻、
３２６７頁、１９９１年（J. Med. Chem., 1991, 34, 3
267.）参照）であり、例えば以下のような２段階の公知
の方法により、より進んだ形の中間体に誘導されること
が知られている（D. P. Getmanら、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー３６巻、２８８頁、１９
９３年（J. Med. Chem., 1993, 36, 288.）、国際出願
ＷＯ９６／２３７５６、特開平８−９９９４７号公報、
特開平８−９９９５９号公報等参照）。すなわち、一般
式（５）で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケト
ンはカルボニル基の還元反応により、一般式（６）で表
されるＮ−保護β−アミノアルコールに導かれ、さらに
アルカリ条件下で容易にエポキシ化され、一般式（７）
で表されるＮ−保護β−アミノエポキシドに誘導するこ
とができる。

【００４４】［Ａ、Ｘ、Ｂ^１は前記と同じ意味を示す。］

【００４５】以下、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤と
して用いた場合を例に挙げて説明する。

【００４６】添加する水素化ホウ素ナトリウムの量は特
に限定されないが、通常出発物質に対して０．５モル当
量以上で使用される。反応溶媒としては、水、アルコー
ル等のプロトン性溶媒を挙げることができるが、アルコ
ールまたはアルコールと他の溶媒の１種以上との混合溶
媒が好ましく用いられる。アルコールとしてはメタノー
ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、１−ブタノール、２−ブタノール、１，２−ジメチ
ルプロパノール等が挙げられるが、特にメタノール、エ
タノールが好ましい。また、アルコールとしてこれらを
組み合わせて用いても良い。アルコールと混合して用い
られる溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピル、ジクロロメタン、エーテル、tert−ブチルメチル
エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、
ベンゼン、トルエン、水等が挙げられるが、特に酢酸エ
チル、トルエン、水等が好ましい。反応温度は特に限定
されないが、通常室温以下であり、好ましくは−７８℃
から室温、更に好ましくは−７８℃から５℃である。反
応時間も特に限定されないが好ましくは１０分から１０
時間程度である。

【００４７】反応は通常撹拌下に行われ、反応終了後、
通常、酸を加えて反応を停止させる。酸としては塩酸、
硫酸、酢酸、クエン酸、硫酸水素カリウム水溶液等を好
ましく用いることができる。用いる酸の使用量は特に限
定されないが、水素化ホウ素ナトリウムに対して１当量
以上用いるのが好ましい。

【００４８】その後、反応溶液を酢酸エチル、ジエチル
エーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム等
の溶媒で抽出を行い、必要により濾液を濃縮（又は留
去）した後に、必要によりメタノール、エタノール、２
−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ヘキサン、ヘプタン、アセトン等の溶媒を加え、溶
液を４０℃から８０℃程度に加温し、−２０℃から室温
に冷却するなどして冷却晶析を行い、あるいはクロマト
グラフィー等の手段によりＮ−保護β−アミノアルコー
ルを固体として得ることができる。また反応溶液を必要
により濃縮し、必要により水を加え、直接前記のような
条件で冷却晶析を行い、得られた結晶を水又は有機溶媒
で洗浄することでＮ−保護β−アミノアルコールの結晶
を得ることもできる。

【００４９】得られた一般式（６）で表されるＮ−保護
β−アミノアルコールは塩基で処理することにより、一
般式（７）で表されるＮ−保護β−アミノエポキシドを
製造することができる。

【００５０】塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられるが、特に
水酸化ナトリウム、炭酸カリウムが好ましい。反応溶媒
としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、
２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、
１，２−ジメチルプロパノール、水等のプロトン性溶
媒、もしくはアセトン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル等の非プロトン性溶媒等が、単独もしくは混合物
として用いられるが、特にエタノール、２−プロパノー
ルと水との混合溶媒、エタノールと水との混合溶媒が好
ましい。塩基の使用量は用いる塩基や溶媒の組み合わせ
によっても異なるが１−１０当量であり、好ましくは１
−５当量である。反応温度も用いる塩基や溶媒の組み合
わせによっても異なるが−１０−８０℃であり、好まし
くは０−６０℃である。反応時間は特に限定されない
が、好ましくは１０分から５０時間程度である。

【００５１】反応は通常撹拌下に行われ、反応終了後、
酸を加えて反応を停止させても良い。酸としては塩酸、
硫酸、酢酸、クエン酸、硫酸水素カリウム水溶液等を好
ましく用いることができるその後、反応溶液を酢酸エチル、ジエチルエーテル、ト
ルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ
ーテル、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒で抽出
を行い、必要により溶液を濃縮し、必要によりメタノー
ル、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、アセトン等
の溶媒を加え、必要により室温から５０℃程度に加温
し、−２０℃から室温に冷却するなどして冷却晶析を行
い、あるいはクロマトグラフィー等の手段によりＮ−保
護β−アミノエポキシドを固体として得ることができ
る。また反応溶液を必要により濃縮し、必要により水を
加え、直接前記のような条件で冷却晶析を行い、得られ
た結晶を水又は有機溶媒等で洗浄することでＮ−保護β
−アミノエポキシドの結晶を得ることもできる。

【００５２】Ｎ−保護β−アミノアルコールは一般式
（４）で表されるα−アミノハロメチルケトンから以下
の経路に従って合成することもできる。

【００５３】［式中、Ａ、Ｂ^２、Ｘは前記と同じ意味を示す。］

【００５４】すなわち、一般式（４）で表されるα−ア
ミノハロメチルケトンのカルボニル基を還元し、一般式
（８）で表されるβ−アミノアルコールへと変換し、次
いでアミノ基を保護基で保護し、一般式（９）で表され
るＮ−保護β−アミノアルコールを得ることができる。

【００５５】還元剤を予め適当な溶媒に溶解又は懸濁さ
せ、これにα−アミノハロメチルケトンの酸性塩の溶液
を添加する。還元剤を溶解又は懸濁させる溶媒として
は、特に制限されないが、例えば水、メタノール、エタ
ノール等のプロトン性の溶媒が好ましい。α−アミノハ
ロメチルケトンを溶解させる溶媒としては、例えば、
水、メタノール、エタノール等が挙げられる。α−アミ
ノハロメチルケトンとしては酸と塩を形成したものを用
いるのが好ましい。還元剤としては限定されないが、水
溶液中で反応させる場合は、特に水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。添加す
る還元剤の量は特に限定されないが、通常出発物質に対
して０．５モル当量以上で使用される。還元剤の酸によ
る分解を抑制する為、予め還元剤と共に塩基を加えてお
くのが好ましい。このとき還元剤の溶液に加えておく塩
基の量を、α−アミノハロメチルケトンの酸性塩溶液に
存在する酸（塩の形成に与っている酸を含む）に対し
て、好ましくは１〜２当量、更に好ましくは当量に近づ
けるようにする。塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。反応
温度は特に限定されないが、一例として水素化ホウ素ナ
トリウムを用いた場合は−２０℃から１００℃で反応を
行うのが好ましく、特に０℃から室温で反応を行うのが
好ましい。反応は通常撹拌下に行われ、反応終了後、通
常、酸を加えて反応を停止させる。酸としては塩酸、硫
酸、酢酸、クエン酸、硫酸水素カリウム水溶液等を好ま
しく用いることができる。用いる酸の使用量は特に限定
されないが、水素化ホウ素ナトリウムに対して１当量以
上用いるのが好ましい。反応液に水を加えた後、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホル
ム、トルエン等の適当な有機溶媒で水層を洗浄する。得
られた水層を濃縮し、アルコールを加えて不溶物を濾去
した後、アルコール、もしくはアルコールと他の溶媒の
１種以上との混合溶媒から適当な条件で晶析（例えば冷
却晶析、濃縮晶析等）を行うことによって、β−アミノ
アルコールを塩として得ることができる。アルコールと
してはメタノール、エタノール、２−プロパノール等が
好ましい。アルコールとしてはメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等が好ましい。アルコールと混合
して用いられる溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸
イソプロピル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、te
rt−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、水等が挙げられ
る。

【００５６】一般式（８）で表されるβ−アミノアルコ
ールは、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体とし
て有用な公知の化合物（例えばP. L. Beaulieuら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、６１巻、
３６３５頁、１９９６年（J.Org. Chem., 1996, 61, 36
35.）参照）であり、以下のような２段階の既存反応を
経ることにより、より進んだ形の中間体に誘導されるこ
とが知られている。すなわち、一般式（８）で表される
β−アミノアルコールは上述したのと同様にアミノ基を
保護することにより、一般式（９）で表されるＮ−保護
β−アミノアルコールに導かれ、さらに上述したように
アルカリ条件下で容易にエポキシ化され、一般式（１
０）で表されるＮ−保護β−アミノエポキシドに誘導す
ることができる。

【００５７】本発明の製造方法においては、一般式
（４）で表されるα−アミノハロメチルケトンにアルコ
キシカルボニル基、アシル基、スルホニル基等の保護基
を効率よく導入できる。すなわち、各種医薬化合物の合
成プロセスに適した保護基を導入できる汎用性のある優
れた方法である。

【００５８】本発明における化合物としては、ラセミ体
及び両光学活性体をも含有する。ここで一般式（１）の
アミノ酸エステルとして光学活性アミノ酸エステルを用
いた場合、本発明の製造方法で得られる一般式（４）の
化合物はその光学活性が保持される。また、前述した一
般式（４）の化合物より製造される一般式（５）〜（１
０）の化合物においても光学活性を保持することができ
る。

【００５９】以上より、本発明の製造方法は医薬中間体
化合物の合成プロセスとして極めて有用な製造方法であ
る。

【００６０】以下に実施例により本発明を更に詳細に説
明する。もちろん本実施例は本発明を何ら限定するもの
ではない。

【００６１】

【実施例】＜実施例１＞（３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２
−ブタノン塩酸塩の製造方法塩化メチレン（２０ｍｌ）にＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸塩（３．０４ｇ）、１，２−ビス（クロ
ロジメチルシリル）エタン（３．０４ｇ）の塩化メチレ
ン（６ｍｌ）溶液、トリエチルアミン（５．９ｍｌ）を
加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した
後、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍ
ｌ）を加え、固体を濾別した後、減圧下にて溶媒を留去
し、油状物（４．５０ｇ）を得た。これに、脱水テトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）、ブロモクロロメタン（１．
２ｍｌ）を加え、−７８℃に冷却した後、１．５３Ｍ
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１１．９ｍｌ）を加
え、１時間撹拌した。反応液に２規定塩酸を加え反応を
停止し、室温で酢酸イソプロピルを加え、水で２回抽出
し、得られた水溶液をＨＰＬＣにて分析し、目的の（３
Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブ
タノン塩酸塩（２．７１ｇ）が収率８３％で得られてい
ることを確認した。ここで得られた（３Ｓ）−３−アミ
ノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩の
光学純度は＞９９％ｅ．ｅ．であることを光学活性カラ
ムを用いたＨＰＬＣにより確認した。得られた水溶液の
一部を減圧下濃縮後、エタノールを加え、再度減圧下に
て溶媒を留去し、濾過液を濃縮後エタノール、ｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテルより晶析し、（３Ｓ）−３−ア
ミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩
の結晶を得た。^１ H-NMR(d6-DMSO, 300MHz) δppm ： 3.04 (dd, J1=15.
4Hz, J2=7.68Hz, 1H), 3.22 (dd, J1=15.1Hz, J2=6.3H
z, 1H), 4.54 (t, J=7.1Hz, 1H), 4.64 (dd, J1=33.7H
z, J2=17.3Hz, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H) マススペクトル m/e：198.0 ( MH^＋ ) ［α］_Ｄ ^２５=+30.2。 (c=0.5, H_２O) 光学純度：＞99.5%e.e.

【００６２】＜実施例２＞（３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２
−ブタノン塩酸塩の製造方法塩化メチレン（２０ｍｌ）にＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸塩（３．０４ｇ）、１，２−ビス（クロ
ロジメチルシリル）エタン（３．０４ｇ）の塩化メチレ
ン（６ｍｌ）溶液、トリエチルアミン（５．９ｍｌ）を
加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した
後、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍ
ｌ）を加え、固体を濾別した後、減圧下にて溶媒を留去
し、油状物（４．５０ｇ）を得た。これに、脱水テトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）、ブロモクロロメタン（２．
７ｍｌ）を加え、−７８℃に冷却した後、１．５３Ｍ
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２７．４ｍｌ）を加
え、１時間撹拌した。反応液に２規定塩酸を加え反応を
停止し、室温で酢酸イソプロピルを加え、水で２回抽出
し、得られた水溶液をＨＰＬＣにて分析し、目的の（３
Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブ
タノン塩酸塩（２．８７ｇ）が収率８８％で得られてい
ることを確認した。ここで得られた（３Ｓ）−３−アミ
ノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩の
光学純度は＞９９％ｅ．ｅ．であることを光学活性カラ
ムを用いたＨＰＬＣにより確認した。

【００６３】＜実施例３＞（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンの製造方法５０％メタノール水溶液（２２ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカーボネート（１．３９ｇ）、炭酸水素ナトリ
ウム（０．３４ｇ）を溶解し、そこに（３Ｓ）−３−ア
ミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩
（０．９４ｇ）の水溶液を加え、４０℃にて１．５時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで２回抽出し、得られた
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マ
グネシウムを除去した。酢酸エチル、ヘキサンより結晶
化を行い、析出した結晶を濾取し、乾燥を行い、（３
Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（０．８４ｇ）を
収率７０％で得た。また、得られた結晶および反応液を
光学活性カラムを用いたＨＰＬＣにて分析し、このもの
の光学純度が＞９９．５％ｅ．ｅ．であることを確認し
た。^１ H-NMR(CDCl_３, 300MHz) δppm ：1.41 (s, 9H), 3.00
(dd, J=6.9, 13.8Hz), 3.08 (dd, J=6.9, 13.8Hz, 1H),
3.98 (d, J=16.2Hz, 1H), 4.17 (d, J=16.2Hz,1H), 4.
68 (q, J=6.9Hz, 1H), 5.02 (bd, J=6.9Hz, 1H), 7.16
(m, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H) マススペクトル m/e：296.1 ( M⁻H⁻ ) ［α］_Ｄ ^２５=-55.7゜(c=1, EtOH)

【００６４】＜実施例４＞（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ンの製造方法メタノール（９ｍｌ）、塩化メチレン（９ｍｌ）の混合
溶液に（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（０．
５７ｇ）を加え、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム
（９２ｍｇ）を分割投与し、１時間撹拌した。反応液に
酢酸（０．５９ｍｌ）を加え反応を停止し、水を加え、
酢酸イソプロピルで２回抽出した。得られた酢酸イソプ
ロピル溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽
和食塩水で１回洗浄を行った。得られた酢酸イソプロピ
ル溶液をＨＰＬＣにて分析し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン（０．５７ｇ）が収率８３％で得られて
いることを確認した。目的物である（２Ｓ，３Ｓ）体と
その異性体である（２Ｒ，３Ｓ）体の生成比は、（２
Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝８３．２：１６．８であ
った。ここで得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタンの酢酸イソプロピル溶液の一部
を減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、加熱
溶解し、ｎ−ヘキサンを加え、氷冷下にて晶析を行い、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ンの結晶を得、各種スペクトルデータの採取を行った。
得られた結晶中の目的物である（２Ｓ，３Ｓ）体とその
異性体である（２Ｒ，３Ｓ）体の生成比は、（２Ｓ，３
Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝９２．３：７．７であった。^１ H-NMR(CDCl_３, 300MHz) δppm ：1.37 (s, 9H), 2.85
-2.98 (m, 1H), 3.00 (dd, J=5.8, 13.9Hz, 1H), 3.16
(bs, 1H), 3.59 (dd, J=11.6, 17.4Hz, 1H), 3.59-3.71
(m, 1H), 3.77-3.97 (bm, 2H), 4.57 (bs, 1H), 7.19-
7.35 (m, 5H) マススペクトル m/e：322 ( M^＋Na^＋ ) ［α］_Ｄ ^２０=-23.6゜（c=0.5, CH_２Cl_２)

【００６５】＜実施例５＞（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方
法メタノール（８ｍｌ）に（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタン（０．４０ｇ）、炭酸カリウ
ム（０．３７ｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応
液から無機塩を濾去した後、濾過液をＨＰＬＣにて分析
し、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタ
ン（０．３５ｇ）が収率１００％で得られていることを
確認した。この濾過液を減圧下濃縮し、残渣に水を加
え、塩化メチレンにて抽出し、得られた塩化メチレン層
を、２０％クエン酸水溶液で洗浄した後、減圧下溶媒を
留去し、残渣に酢酸エチル（２ｍｌ）を加え加熱溶解
し、室温まで冷却して晶析した後、さらにｎ−ヘキサン
（４ｍｌ）を加え氷冷下撹拌した。結晶を分離乾燥し
て、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタ
ンの結晶（０．３０ｇ）を収率８５％で得た。^１ H-NMR(CDCl_３, 300MHz) δppm ：1.38 (s, 9H), 2.73
-2.81 (m, 2H), 2.84-3.01 (m, 3H), 3.69 (bs, 1H),
4.54 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H)^１３ C-NMR(CDCl_３, 75MHz) δppm ：28.3, 37.6, 46.8,
52.6, 53.2, 79.6, 126.6, 128.5, 129.4, 136.7, 15
5.2 マススペクトル m/e：286 ( M^＋Na^＋ ) ［α］_Ｄ ^２０=-15.4゜（c=2.2, CH_２Cl_２)

【００６６】＜実施例６＞（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンの製造方法トルエン（８１．９ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ
ーボネート（４．６４ｇ）、トリエチルアミン（５．２
８ｍｌ）を溶解し、そこに（３Ｓ）−３−アミノ−１−
クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩（３．８３
ｇ）の水溶液（４５．６０ｇ）を１０分間かけて滴下し
た。室温にて１時間撹拌し、その後４０℃に加熱してさ
らに１時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した
後、水層を分離した。得られたトルエン層を２規定塩
酸、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、硫酸マグネシウムを除去した。得られたトル
エン層をＨＰＬＣにて分析し、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニ
ル−２−ブタノン（３．９４ｇ）が収率８１％で得られ
ていることを確認した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に
ｎ−ヘキサン、２−プロパノールを加えた。５０℃に加
熱し均一な溶液とした後、室温まで冷却して１時間攪拌
し、さらに５℃に冷却して１時間攪拌した。析出した結
晶を濾取し乾燥を行って、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−
２−ブタノン（２．９８ｇ）を晶析率７５％で得た。

【００６７】＜実施例７＞（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
クロロ−４−フェニル−２−ブタノンの製造方法（３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２
−ブタノン塩酸塩（１００ｍｇ）を水（４．３ｍｌ）に
溶解し、塩化ベンジルオキシカルボニル（０．７９４ｍ
ｌ）のトルエン溶液（５．３ｍｌ）を加えた。撹拌しな
がら、さらに炭酸水素ナトリウム（７１．９ｍｇ）の水
溶液（１．０ｍｌ）を滴下した。室温にて５０分撹拌し
て反応を行った後、水層を分離した。得られたトルエン
層をＨＰＬＣにて分析し、（３Ｓ）−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−
ブタノン（１１８ｍｇ）が収率８３％で得られているこ
とを確認した。

【００６８】＜実施例８＞（３Ｓ）−３−メトキシカルボニルアミノ−１−クロロ
−４−フェニル−２−ブタノンの製造方法（３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２
−ブタノン塩酸塩（２．０ｇ）を水（３４ｍｌ）に溶解
し、塩化メトキシカルボニル（０．８５８ｍｌ）のトル
エン溶液（５０ｍｌ）を加えた。撹拌しながら、さらに
炭酸水素ナトリウム（１．４４ｇ）の水溶液（１５ｍ
ｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌して反応を行った
後、トルエンで２回、酢酸エチルで２回抽出した。有機
層を併せて減圧下で溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサ
ン、２−プロパノールを加えた。５０℃に加熱し均一な
溶液とした後、１０℃に冷却して析出した結晶を濾取し
た。結晶を冷２−プロパノール（６ｍｌ）で洗浄した後
乾燥を行って、（３Ｓ）−３−メトキシカルボニルアミ
ノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（１．７
０ｇ）を収率７８％で得た。^１ H-NMR(CDCl_３) δppm ：2.97-3.14 (m, 2H), 3.66
(s, 3H), 3.98 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.15 (d, J=16.0H
z, 1H), 4.75 (q, J=7.2Hz, 1H), 5.21 (bd, 1H), 7.12
-7.18 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 3H)

【００６９】＜実施例９＞（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ンの製造方法（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（２．０８
ｇ）に酢酸エチル（４．２ｍｌ）とエタノール（１６．
７ｍｌ）を加え、−１０℃で水素化ホウ素ナトリウム
（１３３ｍｇ）を分割投与し、１時間４０分撹拌した。
反応液に酢酸（０．４０ｍｌ）を加え反応を停止した。
１時間かけて６０℃に加温し、さらに６０℃で３０分攪
拌した。次いで１時間５０分かけて−１０℃に冷却し、
さらに−１０℃で６時間攪拌した。得られた結晶を濾取
し、０℃の水で洗浄した後、減圧下で乾燥して、目的の
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ン（１．５２ｇ）を得た。

【００７０】＜実施例１０＞（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方
法エタノール：水＝９７：３の混合溶液（３５．７ｍｌ）
に（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン（３．５７ｇ）、炭酸カリウム（３．２９ｇ）を加
え、２７℃で２２時間撹拌した後、さらに３３℃で４時
間撹拌した。１１．３％クエン酸水溶液（４０．３ｇ）
を加えた後−１０℃に冷却した。結晶を濾取し水（３
５．７ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で乾燥して、目的の
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン（２．８
８ｇ）を収率９５％で得た。

【００７１】＜実施例１１＞（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方
法（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ン（３００ｍｇ）に２−プロパノール（２．４ｍｌ）を
加えた。４℃に冷却した後、４ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリ
ウム水溶液（０．３７５ｍｌ）と水（０．２２５ｍｌ）
を添加し、４℃で７時間撹拌した。１３．７％クエン酸
水溶液（６９５ｍｇ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルメ
チルエーテルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し
ＨＰＬＣにて分析して、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ
−４−フェニルブタン（２３０ｍｇ）が収率８７％で得
られていることを確認した。

【００７２】

【発明の効果】本発明によれば、α−アミノ酸エステル
より、α−アミノハロメチルケトン、Ｎ−保護α−アミ
ノハロメチルケトン、及びそれらの関連物質を効率よく
製造でき、医薬品中間体として有用な種々の化合物を製
造することができる。また光学活性が保持されるので、
特に光学活性なアミノ酸由来の構造を有する医薬品中間
体の製造に有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 269/06 Ｃ０７Ｃ 269/06 271/16 271/16 271/18 271/18 Ｃ０７Ｄ 301/26 Ｃ０７Ｄ 301/26 303/36 303/36 (72)発明者中沢正和神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社アミノサイエンス研究所内 (72)発明者井澤邦輔神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社アミノサイエンス研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）［式中、Ｒ^１はそれぞれ置換基を有していてもよい低級
アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、Ａは
それぞれ置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のア
ルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数
７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘ
テロ原子を含む基を示す。］で表されるα−アミノ酸エ
ステルを、一般式（２）又は一般式（３）［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８
は各々独立して低級アルキル基又はアリール基を示し、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は各々独立してハロゲン原子を示
し、ｎは２〜３の整数を示す。］で表される有機ハロゲ
ン化シランと反応させ、次にハロメチルリチウムと反応
させた後、酸で処理することを特徴とする、一般式
（４）［式中、Ａは前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す。］で表されるα−アミノハロメチルケトン又は
その塩の製造方法。
【請求項２】Ｘが塩素原子である請求項１記載の製造方
法。
【請求項３】ハロメチルリチウムが、低級アルキルリチ
ウム及びジハロメタンによって生成されたものである請
求項１記載の製造方法。
【請求項４】請求項１記載の製造方法により一般式
（４）で表されるα−アミノハロメチルケトン又はその
塩を得た後、そのアミノ基を保護基で保護することを特
徴とする、一般式（５）［式中、Ａはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素数
１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基も
しくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭
素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ^１はアミノ基
の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表され
るＮ−保護α−アミノハロメチルケトンの製造方法。
【請求項５】請求項４記載の製造方法により一般式
（５）で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトン
を得た後、これを還元することを特徴とする、一般式
（６）［式中、Ａはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素数
１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基も
しくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭
素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ^１はアミノ基
の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表され
るＮ−保護β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項６】請求項５記載の製造方法により一般式
（６）で表されるＮ−保護β−アミノアルコールを得た
後、これを塩基処理することを特徴とする、一般式
（７）［式中、Ａはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素数
１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基も
しくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭
素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ^１はアミノ基
の保護基を示す。］で表されるＮ−保護β−アミノエポ
キシドの製造方法。
【請求項７】請求項１記載の製造方法により一般式
（４）で表されるα−アミノハロメチルケトン又はその
塩を得た後、これを還元することを特徴とする、一般式
（８）［式中、Ａはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素数
１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基も
しくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭
素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｘはハロゲン原
子を示す。］で表されるβ−アミノアルコール又はその
塩の製造方法。
【請求項８】請求項７記載の製造方法により一般式
（８）で表されるβ−アミノアルコール又はその塩を得
た後、そのアミノ基を保護基で保護することを特徴とす
る、一般式（９）［式中、Ａはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素数
１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基も
しくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭
素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ^２はアミノ基
の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表され
るＮ−保護β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項９】請求項８記載の製造方法により一般式
（９）で表されるＮ−保護β−アミノアルコールを得た
後、これを塩基処理することを特徴とする、一般式（１
０）［式中、Ａはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素数
１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基も
しくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭
素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ^２はアミノ基
の保護基を示す。］で表されるＮ−保護β−アミノエポ
キシドの製造方法。