JP2000336068A - 新規カルボン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規カルボン酸誘導体及びその製造方法Info
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の効率的な合成に
有用な化合物を提供すること。 【解決手段】下記式 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ
6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6
アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6
ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6
アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒ
ドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ
2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜
Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ
6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎ
は２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫
黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表される２
−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボ
ン酸誘導体。
０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の効率的な合成に
有用な化合物を提供すること。 【解決手段】下記式 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ
6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6
アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6
ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6
アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒ
ドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ
2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜
Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ
6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎ
は２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫
黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表される２
−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボ
ン酸誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２−オキソビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体及び
その製造方法に関する。
ロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体及び
その製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】グルタミン酸受容体の一種であるメタボ
ロトピックグルタミン酸受容体は薬理学的に３つのグル
ープに分類されている。その中で、グループ２（ｍＧｌ
ｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結
合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）の
ホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（Trends Pharmac
ol. Sci., 14 13(1993)）ことから、グループ２メタボ
ロトピックグルタミン酸受容体に作用する化合物は精神
分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、
てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知
障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキ
ンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊
髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予
防効果を有するとされている。
ロトピックグルタミン酸受容体は薬理学的に３つのグル
ープに分類されている。その中で、グループ２（ｍＧｌ
ｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結
合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）の
ホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（Trends Pharmac
ol. Sci., 14 13(1993)）ことから、グループ２メタボ
ロトピックグルタミン酸受容体に作用する化合物は精神
分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、
てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知
障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキ
ンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊
髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予
防効果を有するとされている。
【０００３】本発明者らは、グループ２メタボトロピッ
クグルタミン酸受容体に作用する有用な化合物の一つと
して、２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（７）を発明した（特
願平１０−２４６３４４号）。特願平１０−２４６３４
４号明細書には、その製造方法として、下記に示すごと
く、エノン誘導体(８)にベンジルアルコールを付加して
ベンジルオキシ化合物（９）とした後、ヒダントイン化
によってこれをヒダントイン誘導体（１０）とし、次い
で脱ベンジル化、酸化及びチオケタール化によってチオ
ケタール−ヒダントイン誘導体（１１）に変換し、更
に、加水分解する合成法が提案されている（下記反応式
中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は同一又は異なって炭素数１−１
０の低級アルキル基を示す。ただし、Ｒ2及びＲ3は一緒
になって−（ＣＨ2）n−（ｎは２又は３）を示すことが
ある）。
クグルタミン酸受容体に作用する有用な化合物の一つと
して、２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（７）を発明した（特
願平１０−２４６３４４号）。特願平１０−２４６３４
４号明細書には、その製造方法として、下記に示すごと
く、エノン誘導体(８)にベンジルアルコールを付加して
ベンジルオキシ化合物（９）とした後、ヒダントイン化
によってこれをヒダントイン誘導体（１０）とし、次い
で脱ベンジル化、酸化及びチオケタール化によってチオ
ケタール−ヒダントイン誘導体（１１）に変換し、更
に、加水分解する合成法が提案されている（下記反応式
中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は同一又は異なって炭素数１−１
０の低級アルキル基を示す。ただし、Ｒ2及びＲ3は一緒
になって−（ＣＨ2）n−（ｎは２又は３）を示すことが
ある）。
【化６】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、精神
分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、
てんかん等の精神医学的障害、更に、薬物依存症、認知
障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキ
ンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊
髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予
防効果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン
酸受容体に作用する２−アミノ−４−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の効率
的な合成に有用な新規合成中間体及びその製造方法を提
供することにある。
分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、
てんかん等の精神医学的障害、更に、薬物依存症、認知
障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキ
ンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊
髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予
防効果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン
酸受容体に作用する２−アミノ−４−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の効率
的な合成に有用な新規合成中間体及びその製造方法を提
供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、フルフリルアルコールより容易に供給される
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン又はその水酸基
を保護したタイプの化合物を出発原料として得られる、
２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カル
ボン酸誘導体（１）が、２−アミノ−４−オキソビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)
の効率的な合成に有用であることを見出し、本発明を完
成した。
した結果、フルフリルアルコールより容易に供給される
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン又はその水酸基
を保護したタイプの化合物を出発原料として得られる、
２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カル
ボン酸誘導体（１）が、２−アミノ−４−オキソビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)
の効率的な合成に有用であることを見出し、本発明を完
成した。
【０００６】すなわち、本発明の１つの形態は、式(１)
【化７】 ［式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ
6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6
アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6
ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6
アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒ
ドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ
2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜
Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ
6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎ
は２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫
黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表される２
−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボ
ン酸誘導体である。
6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6
アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6
ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6
アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒ
ドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ
2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜
Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ
6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎ
は２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫
黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表される２
−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボ
ン酸誘導体である。
【０００７】また、本発明の他の形態は、式（２）
【化８】 ［式中、Ｒ4は水素原子又は水酸基の保護基を示す。］
で表されるシクロペンテノン誘導体に、Ｍe2Ｓ＝ＣＨＣ
Ｏ2Ｒ5［式中、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シ
クロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アル
キル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ
1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 1〜Ｃ6ヒドロ
キシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒドロフ
ラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。］で表さ
れるスルホニウムイリドを反応させるか、又は、Ｍe2Ｓ
+ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5・Ｘ-［式中、Ｒ5は前記と同様である。
Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］で表
されるスルホニウム塩を反応させることによって、式
（３）
で表されるシクロペンテノン誘導体に、Ｍe2Ｓ＝ＣＨＣ
Ｏ2Ｒ5［式中、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シ
クロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アル
キル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ
1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 1〜Ｃ6ヒドロ
キシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒドロフ
ラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。］で表さ
れるスルホニウムイリドを反応させるか、又は、Ｍe2Ｓ
+ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5・Ｘ-［式中、Ｒ5は前記と同様である。
Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］で表
されるスルホニウム塩を反応させることによって、式
（３）
【化９】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5は前記と同様である。］で表される二
環式化合物とする工程と、前記二環式化合物のカルボニ
ル基を保護することによって、式（４）
環式化合物とする工程と、前記二環式化合物のカルボニ
ル基を保護することによって、式（４）
【化１０】 ［式中、Ｒ2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
ルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜
Ｃ6アルキル基を示すか、或いは一緒になって−（Ｃ
Ｈ2）n−（ｎは２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又
は異なって硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。Ｒ
4及びＲ5は前記と同様である。］で表される誘導体とす
る工程と、前記誘導体のＲ4が水素原子以外の場合はＲ4
を水素原子に変換後、前記誘導体を酸化する工程とを含
む、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−
カルボン酸誘導体（１）の製造方法である。
基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
ルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜
Ｃ6アルキル基を示すか、或いは一緒になって−（Ｃ
Ｈ2）n−（ｎは２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又
は異なって硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。Ｒ
4及びＲ5は前記と同様である。］で表される誘導体とす
る工程と、前記誘導体のＲ4が水素原子以外の場合はＲ4
を水素原子に変換後、前記誘導体を酸化する工程とを含
む、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−
カルボン酸誘導体（１）の製造方法である。
【０００８】そして、本発明の更に他の形態は、カルボ
ン酸誘導体（１）から得ることができる式（５）
ン酸誘導体（１）から得ることができる式（５）
【化１１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ
6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6
アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6
ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6
アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒ
ドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ
2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜
Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ
6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎ
は２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫
黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表されるビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体
である。
6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6
アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6
ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6
アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒ
ドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ
2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜
Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ
6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎ
は２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫
黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表されるビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体
である。
【０００９】本発明において使用される用語が以下に定
義される。本発明において、「Ｃn〜Ｃm」とは、その後
に続く基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを示す。
義される。本発明において、「Ｃn〜Ｃm」とは、その後
に続く基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを示す。
【００１０】Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、炭素原子を１〜６
個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などであ
る。
個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などであ
る。
【００１１】Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基は、炭素原子を
３〜６個有する環状アルキル基を示し、例えばシクロプ
ロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などで
ある。
３〜６個有する環状アルキル基を示し、例えばシクロプ
ロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などで
ある。
【００１２】Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル
基は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基とＣ1〜Ｃ6アルキル基
の複合した形態を有しており、例えばシクロプロピルメ
チル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル
基、シクロヘキシルメチル基などである。
基は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基とＣ1〜Ｃ6アルキル基
の複合した形態を有しており、例えばシクロプロピルメ
チル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル
基、シクロヘキシルメチル基などである。
【００１３】アリール基は、フェニル基、ナフチル基等
であり、好ましくはフェニル基である。アリールＣ1〜
Ｃ6アルキル基は、少なくとも１つ以上のアリール基、
好ましくはフェニル基、で置換された、炭素原子を１〜
６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例
えばベンジル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエ
チル基、２−フェニルエチル基などである。
であり、好ましくはフェニル基である。アリールＣ1〜
Ｃ6アルキル基は、少なくとも１つ以上のアリール基、
好ましくはフェニル基、で置換された、炭素原子を１〜
６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例
えばベンジル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエ
チル基、２−フェニルエチル基などである。
【００１４】Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基
は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基とＣ1〜Ｃ6アルキル基の複合
した形態を有している。ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基
とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状の
アルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イ
ソペンチルオキシ基などである。したがって、Ｃ1〜Ｃ6
アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基の例には、メトキシメチ
ル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシ
エチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル
基、ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ペンチ
ルオキシエチル基、イソペンチルオキシエチル基などが
含まれる。
は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基とＣ1〜Ｃ6アルキル基の複合
した形態を有している。ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基
とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状の
アルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イ
ソペンチルオキシ基などである。したがって、Ｃ1〜Ｃ6
アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基の例には、メトキシメチ
ル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシ
エチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル
基、ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ペンチ
ルオキシエチル基、イソペンチルオキシエチル基などが
含まれる。
【００１５】Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基は、少なく
とも１つのヒドロキシル基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基を示す。したがって、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル
基の例には、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ
プロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基などが含
まれる。
とも１つのヒドロキシル基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基を示す。したがって、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル
基の例には、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ
プロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基などが含
まれる。
【００１６】Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基
は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基とＣ1〜Ｃ6アルキル基の複
合した形態を有している。ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチ
オ基とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖
状のアルキルチオ基を指し、例えば、メチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブ
チルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペ
ンチルチオ基、イソペンチルチオ基などである。したが
って、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基の例に
は、メチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基など
が含まれる。
は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基とＣ1〜Ｃ6アルキル基の複
合した形態を有している。ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチ
オ基とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖
状のアルキルチオ基を指し、例えば、メチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブ
チルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペ
ンチルチオ基、イソペンチルチオ基などである。したが
って、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基の例に
は、メチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基など
が含まれる。
【００１７】Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基は、少なく
とも１つのメルカプト基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル
基を示す。したがって、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基
の例には、２−メルカプトエチル基、３−メルカプトプ
ロピル基、２，３−ジメルカプトプロピル基などが含ま
れる。
とも１つのメルカプト基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル
基を示す。したがって、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基
の例には、２−メルカプトエチル基、３−メルカプトプ
ロピル基、２，３−ジメルカプトプロピル基などが含ま
れる。
【００１８】上記した各種の基は、その基上の少なくと
も１つの水素原子が、例えば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；ア
ミノ基；ヒドロキシル基；チオール基；ホルミル基；カ
ルボキシル基；シアノ基；カルバモイル基；メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル
基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、ビフェニ
ル基、アントラニル基、ピロリル基、ピリジル基、チエ
ニル基等のアリール基及び複素環基；メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル
基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基；メチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキル
チオ基；等の非水素原子又は基によって置換されていて
もよい。したがって、例えば、２，２，２−トリクロロ
エチル基、フェナシル基、２，６−ジメチルシクロヘキ
シル基及び４−メトキシベンジル基などもＲ1及びＲ2の
範囲に含まれる。なお、これらの置換基中の炭素原子数
は上記したｎ又はｍには含まれない。
も１つの水素原子が、例えば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；ア
ミノ基；ヒドロキシル基；チオール基；ホルミル基；カ
ルボキシル基；シアノ基；カルバモイル基；メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル
基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、ビフェニ
ル基、アントラニル基、ピロリル基、ピリジル基、チエ
ニル基等のアリール基及び複素環基；メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル
基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基；メチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキル
チオ基；等の非水素原子又は基によって置換されていて
もよい。したがって、例えば、２，２，２−トリクロロ
エチル基、フェナシル基、２，６−ジメチルシクロヘキ
シル基及び４−メトキシベンジル基などもＲ1及びＲ2の
範囲に含まれる。なお、これらの置換基中の炭素原子数
は上記したｎ又はｍには含まれない。
【００１９】本発明において、水酸基の保護基とは、上
記したＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル
基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
ール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル
基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜
Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基及
びテトラヒドロピラニル基の他に、アシル基又は三置換
シリル基等の一般に使用される保護基を含む。ここで、
アシル基とは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐鎖状の
脂肪族又は芳香族アシル基であり、例えばアセチル基、
ピバロイル基、ベンゾイル基等である。また、三置換シ
リル基とは炭素数１−６のアルキル基又はフェニル基よ
り選択される任意の置換基を３つ有するシリル基であ
り、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、
tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニ
ルシリル基などである。
記したＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル
基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリ
ール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル
基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜
Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基及
びテトラヒドロピラニル基の他に、アシル基又は三置換
シリル基等の一般に使用される保護基を含む。ここで、
アシル基とは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐鎖状の
脂肪族又は芳香族アシル基であり、例えばアセチル基、
ピバロイル基、ベンゾイル基等である。また、三置換シ
リル基とは炭素数１−６のアルキル基又はフェニル基よ
り選択される任意の置換基を３つ有するシリル基であ
り、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、
tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニ
ルシリル基などである。
【００２０】式（１）で示される化合物において、Ｒ2
−Ｙ1−及びＲ3−Ｙ2−が同一の基を表す場合、又は、
Ｙ1及びＹ2が同一でかつＲ2及びＲ3が一緒になって−
（ＣＨ2）ｎ−（ｎは２又は３）を表す場合は、１，５
及び６位に３つの不斉炭素原子が存在する。また、Ｙ1
又はＹ2、或いは、Ｒ2又はＲ3が異なる場合は１，４，
５及び６位に４つの不斉炭素原子が存在する。したがっ
て、本発明の化合物は光学活性体、ラセミ体等のエナン
チオマー混合物又はジアステレオマー混合物として存在
できる。すなわち、本発明の化合物は式（１）で表され
る化合物の光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混
合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものであ
る。
−Ｙ1−及びＲ3−Ｙ2−が同一の基を表す場合、又は、
Ｙ1及びＹ2が同一でかつＲ2及びＲ3が一緒になって−
（ＣＨ2）ｎ−（ｎは２又は３）を表す場合は、１，５
及び６位に３つの不斉炭素原子が存在する。また、Ｙ1
又はＹ2、或いは、Ｒ2又はＲ3が異なる場合は１，４，
５及び６位に４つの不斉炭素原子が存在する。したがっ
て、本発明の化合物は光学活性体、ラセミ体等のエナン
チオマー混合物又はジアステレオマー混合物として存在
できる。すなわち、本発明の化合物は式（１）で表され
る化合物の光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混
合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものであ
る。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明に係る式(１)の化合物は以
下の反応によって製造することができる。(下記の反応
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ1及びＹ2は前記と
同様である。)
下の反応によって製造することができる。(下記の反応
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ1及びＹ2は前記と
同様である。)
【化１２】
【００２２】工程１：フルフリルアルコールより一工程
(Ｒ4が水素原子の場合)又は二工程(Ｒ4が水素原子以外
の場合)で得られるエノン誘導体(２)(特開昭５７−６２
２３６号公報参照)に、予め調製したＭe2Ｓ＝ＣＨＣＯ2
Ｒ5で示されるスルホニウムイリド［式中、Ｒ5は前記と
同様である。］を不活性溶媒中反応させるか、又は、Ｍ
e2Ｓ+ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5・Ｘ-［式中、Ｒ5は前記と同様であ
る。Ｘは塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示
す。］で表されるスルホニウム塩を不活性溶媒中、塩基
の存在下反応させることによって、二環式化合物(３)を
得る。
(Ｒ4が水素原子の場合)又は二工程(Ｒ4が水素原子以外
の場合)で得られるエノン誘導体(２)(特開昭５７−６２
２３６号公報参照)に、予め調製したＭe2Ｓ＝ＣＨＣＯ2
Ｒ5で示されるスルホニウムイリド［式中、Ｒ5は前記と
同様である。］を不活性溶媒中反応させるか、又は、Ｍ
e2Ｓ+ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5・Ｘ-［式中、Ｒ5は前記と同様であ
る。Ｘは塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示
す。］で表されるスルホニウム塩を不活性溶媒中、塩基
の存在下反応させることによって、二環式化合物(３)を
得る。
【００２３】不活性溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使
用することができる。また、塩基としては、例えばトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセンなどの有機塩基類、あるいは、例えば炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類を使用すること
ができる。本反応は、０−３０℃の温度下で行うことが
好ましく、また、Ｍe2Ｓ＝ＣＨＣＯ2Ｒ5で示されるスル
ホニウムイリドを用いる場合には、１２時間から３日間
反応させることが好ましい。
ルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使
用することができる。また、塩基としては、例えばトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセンなどの有機塩基類、あるいは、例えば炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類を使用すること
ができる。本反応は、０−３０℃の温度下で行うことが
好ましく、また、Ｍe2Ｓ＝ＣＨＣＯ2Ｒ5で示されるスル
ホニウムイリドを用いる場合には、１２時間から３日間
反応させることが好ましい。
【００２４】工程２：二環式化合物(３)のカルボニル基
部位を、Protecting Groups in Organic Synthesis(The
odora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)に記載
されるような一般的な方法によって保護し、誘導体
（４）とする。カルボニル基の保護の形態としては、例
えば、ジメチルケタール、ジエチルケタール、１,３−
ジオキサン、１,３−ジオキソラン、Ｓ,Ｓ'−ジメチル
ケタール、１,３−ジチアン、１,３−ジチオラン、１,
３−オキサチオラン、オキサゾリジン、Ｎ−メチルオキ
サゾリジン等の一般的な環状又は非環状の形での保護形
態を採用することができる。
部位を、Protecting Groups in Organic Synthesis(The
odora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)に記載
されるような一般的な方法によって保護し、誘導体
（４）とする。カルボニル基の保護の形態としては、例
えば、ジメチルケタール、ジエチルケタール、１,３−
ジオキサン、１,３−ジオキソラン、Ｓ,Ｓ'−ジメチル
ケタール、１,３−ジチアン、１,３−ジチオラン、１,
３−オキサチオラン、オキサゾリジン、Ｎ−メチルオキ
サゾリジン等の一般的な環状又は非環状の形での保護形
態を採用することができる。
【００２５】なお、例えばＲ4がシリル系保護基等の、
ルイス酸存在下において水素原子と置換容易な保護基の
場合には、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
等のルイス酸の存在下でカルボニル基部位の保護を実施
することによって、同時に、水酸基側の保護基が除去さ
れ、Ｒ4＝Ｈとすることができる。
ルイス酸存在下において水素原子と置換容易な保護基の
場合には、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
等のルイス酸の存在下でカルボニル基部位の保護を実施
することによって、同時に、水酸基側の保護基が除去さ
れ、Ｒ4＝Ｈとすることができる。
【００２６】工程３：誘導体（４）においてＲ4が水素
原子以外の場合には、水酸基の保護基Ｒ4を脱保護して
Ｒ4＝Ｈとし、続いて酸化することによって、本発明化
合物である(±)−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボン酸誘導体(１)へ誘導することがで
きる。ここで、水酸基の保護基Ｒ4の脱保護は、例えば
Ｒ4がアシル系保護基の場合は、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、例えばテトラヒドロフラ
ンなどのエーテル系溶媒、水またはこれらの有機溶媒と
の混合溶媒中、例えば炭酸カリウムあるいは水酸化ナト
リウム等の無機塩基存在下において行うことができる。
また、例えばＲ4がベンジル基の場合は、例えばパラジ
ウムを触媒とした水素添加やバーチ還元等により脱保護
を行うことができる。さらに、例えばＲ4がシリル系の
保護基の場合は、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオリド等の脱シリル化剤を用いて脱保護を行うこ
とができる( Protecting Groups in Organic Synthesis
(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)参
照)。
原子以外の場合には、水酸基の保護基Ｒ4を脱保護して
Ｒ4＝Ｈとし、続いて酸化することによって、本発明化
合物である(±)−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボン酸誘導体(１)へ誘導することがで
きる。ここで、水酸基の保護基Ｒ4の脱保護は、例えば
Ｒ4がアシル系保護基の場合は、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、例えばテトラヒドロフラ
ンなどのエーテル系溶媒、水またはこれらの有機溶媒と
の混合溶媒中、例えば炭酸カリウムあるいは水酸化ナト
リウム等の無機塩基存在下において行うことができる。
また、例えばＲ4がベンジル基の場合は、例えばパラジ
ウムを触媒とした水素添加やバーチ還元等により脱保護
を行うことができる。さらに、例えばＲ4がシリル系の
保護基の場合は、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオリド等の脱シリル化剤を用いて脱保護を行うこ
とができる( Protecting Groups in Organic Synthesis
(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)参
照)。
【００２７】ここで、酸化とは、例えば、Ｊｏｎｅｓ酸
化、Ｃｏｌｌｉｎｓ酸化、又は、ピリジニウムクロロク
ロメート(ＰＣＣ)、ピリジニウムジクロメート(ＰＤＣ)
等に代表されるクロム系酸化剤、例えば過マンガン酸カ
リウム、二酸化マンガン等のマンガン系酸化剤、例えば
オギザリルクロライド、無水酢酸、五酸化二リン、スル
ファートリオキサイド−ピリジン等を活性化剤として用
いるジメチルスルホキシド系酸化剤、例えばパラジウ
ム、白金等を触媒として用いる酸素酸化、例えば硝酸二
アンモニウムセリウム、硫酸セリウム等のセリウム系酸
化剤、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、酸
化ルテニウム等のルテニウム系酸化剤、例えばＤｅｓｓ
−Ｍａｒｔｉｎ試薬等(OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMIST
RY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASHINGTON,DC,1990,MI
LOS HUDLICKY著 参照)の酸化剤を、例えばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、例えば
トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、例えばジクロロ
メタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、例えばア
セトン、エチルメチルケトンなどのケトン類、アセトニ
トリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、ピリジ
ン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中反応さ
せることを示す。
化、Ｃｏｌｌｉｎｓ酸化、又は、ピリジニウムクロロク
ロメート(ＰＣＣ)、ピリジニウムジクロメート(ＰＤＣ)
等に代表されるクロム系酸化剤、例えば過マンガン酸カ
リウム、二酸化マンガン等のマンガン系酸化剤、例えば
オギザリルクロライド、無水酢酸、五酸化二リン、スル
ファートリオキサイド−ピリジン等を活性化剤として用
いるジメチルスルホキシド系酸化剤、例えばパラジウ
ム、白金等を触媒として用いる酸素酸化、例えば硝酸二
アンモニウムセリウム、硫酸セリウム等のセリウム系酸
化剤、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、酸
化ルテニウム等のルテニウム系酸化剤、例えばＤｅｓｓ
−Ｍａｒｔｉｎ試薬等(OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMIST
RY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASHINGTON,DC,1990,MI
LOS HUDLICKY著 参照)の酸化剤を、例えばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、例えば
トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、例えばジクロロ
メタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、例えばア
セトン、エチルメチルケトンなどのケトン類、アセトニ
トリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、ピリジ
ン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中反応さ
せることを示す。
【００２８】ここで、Ｒ1が低級アルキル基又はベンジ
ル基の場合は、酸性又は塩基性条件下でのエステルの加
水分解によってＲ1を水素原子に変換することができ
る。また、Ｒ1がベンジル基の場合は、水素添加によっ
てもＲ1を水素原子に変換することができる。
ル基の場合は、酸性又は塩基性条件下でのエステルの加
水分解によってＲ1を水素原子に変換することができ
る。また、Ｒ1がベンジル基の場合は、水素添加によっ
てもＲ1を水素原子に変換することができる。
【００２９】(±)体のカルボン酸誘導体(１)は、例えば
セルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメー
ト誘導体などのキラル担体を用いたＨＰＬＣ法にて(＋)
体及び(−)体にそれぞれ光学分割することができる。ま
た、Ｒ1が水素原子である(±)体のカルボン酸誘導体
(１)は、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミ
ン、(＋)又は(−)−フェニルグリシノール、(＋)又は
(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−ア
ラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キ
ニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活
性なアミン類との塩を用いるか、或いは光学活性な一級
或いは二級アミンとのアミド誘導体に導いても(＋)体お
よび(−)体に光学分割することができる。
セルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメー
ト誘導体などのキラル担体を用いたＨＰＬＣ法にて(＋)
体及び(−)体にそれぞれ光学分割することができる。ま
た、Ｒ1が水素原子である(±)体のカルボン酸誘導体
(１)は、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミ
ン、(＋)又は(−)−フェニルグリシノール、(＋)又は
(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−ア
ラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キ
ニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活
性なアミン類との塩を用いるか、或いは光学活性な一級
或いは二級アミンとのアミド誘導体に導いても(＋)体お
よび(−)体に光学分割することができる。
【００３０】ところで、２−オキソビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体(１)は、下記式に
示されるように、Ｒ2−Ｙ1及びＲ3−Ｙ2の組によって保
護されたカルボニル基部位と無保護のカルボニル基部位
を相互に変換することによって、（−）体のカルボン酸
誘導体(１)を（＋）体の（１）と等価の化合物（１２）
に変換し、また、（＋）体のカルボン酸誘導体（１）を
（−）体の（１）と等価の化合物（１２）に変換するこ
とが可能である。（下記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1及び
Ｙ2は前記と同様であり、Ｒ6及びＲ7はＲ2及びＲ3で定
義される基と、Ｙ3及びＹ4はＹ1及びＹ2で定義される基
と同様である。）
０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体(１)は、下記式に
示されるように、Ｒ2−Ｙ1及びＲ3−Ｙ2の組によって保
護されたカルボニル基部位と無保護のカルボニル基部位
を相互に変換することによって、（−）体のカルボン酸
誘導体(１)を（＋）体の（１）と等価の化合物（１２）
に変換し、また、（＋）体のカルボン酸誘導体（１）を
（−）体の（１）と等価の化合物（１２）に変換するこ
とが可能である。（下記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1及び
Ｙ2は前記と同様であり、Ｒ6及びＲ7はＲ2及びＲ3で定
義される基と、Ｙ3及びＹ4はＹ1及びＹ2で定義される基
と同様である。）
【化１３】
【００３１】すなわち、（±）体より分割された（＋）
及び（−）の各光学活性体は、２−アミノ−４−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン
酸(７)の光学活性体の合成において無駄無く利用するこ
とができる。このように、本発明のカルボン酸誘導体
（１）は、光学活性な２−アミノ−４−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)の
合成に極めて有用である。
及び（−）の各光学活性体は、２−アミノ−４−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン
酸(７)の光学活性体の合成において無駄無く利用するこ
とができる。このように、本発明のカルボン酸誘導体
（１）は、光学活性な２−アミノ−４−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)の
合成に極めて有用である。
【００３２】この様な変換は例えば以下のようにして行
うことができる。すなわち、例えば一方のカルボニル基
を保護するＲ2−Ｙ1−とＲ3−Ｙ2−が一緒になって−Ｓ
ＣＨ 2ＣＨ2Ｓ−基を示す場合には、無保護の状態にある
他方のカルボニル基を例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−基で保
護する一方で、−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｓ−基の部分のみを選択
的に脱保護する( Protecting Groups in Organic Synth
esis(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons In
c.)参照)。これにより、当初、−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｓ−基で
保護されていたカルボニル基は無保護状態となり、一
方、無保護状態であったカルボニル基は−ＯＣＨ2ＣＨ2
Ｏ−基によって保護される。このようにして光学活性な
カルボン酸誘導体（１）のカルボニル基の保護位置を変
換することにより、カルボン酸誘導体（１）を無駄なく
利用することができる。
うことができる。すなわち、例えば一方のカルボニル基
を保護するＲ2−Ｙ1−とＲ3−Ｙ2−が一緒になって−Ｓ
ＣＨ 2ＣＨ2Ｓ−基を示す場合には、無保護の状態にある
他方のカルボニル基を例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−基で保
護する一方で、−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｓ−基の部分のみを選択
的に脱保護する( Protecting Groups in Organic Synth
esis(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons In
c.)参照)。これにより、当初、−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｓ−基で
保護されていたカルボニル基は無保護状態となり、一
方、無保護状態であったカルボニル基は−ＯＣＨ2ＣＨ2
Ｏ−基によって保護される。このようにして光学活性な
カルボン酸誘導体（１）のカルボニル基の保護位置を変
換することにより、カルボン酸誘導体（１）を無駄なく
利用することができる。
【００３３】本発明のカルボン酸誘導体（１）は、例え
ば以下の工程を経て、２−アミノ−４−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（７）
へと変換される。
ば以下の工程を経て、２−アミノ−４−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（７）
へと変換される。
【００３４】工程４：(±)、(＋)又は(−)−カルボン酸
誘導体(１)は、ストレッカーアミノ酸合成(Strecker Am
ino Acid Synthesis)(Ann.,75,27(1850);91,349(185
0))、ブッヘラー−ベルグス反応(Bucherer-Bergs React
ion)(J.Prakt.Chem.,140,69(1934))又はこれらの変法に
よって、ヒダントイン誘導体(５)又はアミノシアニド誘
導体(６)に導かれる。
誘導体(１)は、ストレッカーアミノ酸合成(Strecker Am
ino Acid Synthesis)(Ann.,75,27(1850);91,349(185
0))、ブッヘラー−ベルグス反応(Bucherer-Bergs React
ion)(J.Prakt.Chem.,140,69(1934))又はこれらの変法に
よって、ヒダントイン誘導体(５)又はアミノシアニド誘
導体(６)に導かれる。
【００３５】工程５：ヒダントイン誘導体(５)又はアミ
ノシアニド誘導体(６)は、Ｒ2−Ｙ1−及びＲ3−Ｙ2−の
組によって保護されたカルボニル基部位の脱保護、及
び、加水分解によって(±)、(＋)又は(−)−２−アミノ
−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸(７)に導かれる。
ノシアニド誘導体(６)は、Ｒ2−Ｙ1−及びＲ3−Ｙ2−の
組によって保護されたカルボニル基部位の脱保護、及
び、加水分解によって(±)、(＋)又は(−)−２−アミノ
−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸(７)に導かれる。
【００３６】ここで、前記加水分解は、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸等の酸を用いた酸性条件下、又は、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム
等の塩基を用いた塩基性条件下で行うことができる。ま
た、カルボニル基部位の保護基の脱保護については、一
般的な脱保護条件を適宜用いることができる(Protectin
g Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene
著、 John Wilely & Sons Inc.)参照)。更に、例えばＲ
2−Ｙ1−とＲ3−Ｙ2−が一緒になって−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｓ
−基を示す場合は、例えば硫酸を用いた酸加水分解条件
を採用することにより、ヒダントインあるいはアミノシ
アニド部分の加水分解と同時に−ＳＣＨ 2ＣＨ2Ｓ−基を
除去することができる。
化水素酸、硫酸等の酸を用いた酸性条件下、又は、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム
等の塩基を用いた塩基性条件下で行うことができる。ま
た、カルボニル基部位の保護基の脱保護については、一
般的な脱保護条件を適宜用いることができる(Protectin
g Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene
著、 John Wilely & Sons Inc.)参照)。更に、例えばＲ
2−Ｙ1−とＲ3−Ｙ2−が一緒になって−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｓ
−基を示す場合は、例えば硫酸を用いた酸加水分解条件
を採用することにより、ヒダントインあるいはアミノシ
アニド部分の加水分解と同時に−ＳＣＨ 2ＣＨ2Ｓ−基を
除去することができる。
【００３７】２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)は、１、
２、５及び６位に４つの不斉炭素原子が存在するので、
光学活性体、ラセミ体の２種のエナンチオマー混合物及
びジアステレオマーの混合物として存在できる。ここ
で、前記ジアステレオマーは、例えばシリカゲル等を用
いたカラムクロマトグラフィーや再結晶等の一般的な手
法によって分離することができる。そして、分離した各
ジアステレオマーは、例えば塩基性キラル分割剤を用い
た分割等の一般的な分割方法によって対応するエナンチ
オマーに分割できる。ここで、塩基性キラル分割剤と
は、例えば（＋）又は（−）−１−フェニルエチルアミ
ン、（＋）又は（−）−２−アミノ−１−ブタノール、
（＋）又は（−）−アラニノール、ブルシン、シンコニ
ジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエ
チルアミン等の光学活性なアミン類を示す。
１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)は、１、
２、５及び６位に４つの不斉炭素原子が存在するので、
光学活性体、ラセミ体の２種のエナンチオマー混合物及
びジアステレオマーの混合物として存在できる。ここ
で、前記ジアステレオマーは、例えばシリカゲル等を用
いたカラムクロマトグラフィーや再結晶等の一般的な手
法によって分離することができる。そして、分離した各
ジアステレオマーは、例えば塩基性キラル分割剤を用い
た分割等の一般的な分割方法によって対応するエナンチ
オマーに分割できる。ここで、塩基性キラル分割剤と
は、例えば（＋）又は（−）−１−フェニルエチルアミ
ン、（＋）又は（−）−２−アミノ−１−ブタノール、
（＋）又は（−）−アラニノール、ブルシン、シンコニ
ジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエ
チルアミン等の光学活性なアミン類を示す。
【００３８】このようにして得られた２−アミノ−４−
オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカ
ルボン酸(７)は、医薬上許容される塩又は水和物の形態
で、例えば、担体、希釈剤又は賦形剤等と組み合わされ
て医薬用組成物として使用することができる。ここで、
医薬上許容される塩としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸
などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸などの有機酸との塩、例えばトリメチルアミ
ン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウム
イオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属
イオンとの塩等を挙げることができる。
オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカ
ルボン酸(７)は、医薬上許容される塩又は水和物の形態
で、例えば、担体、希釈剤又は賦形剤等と組み合わされ
て医薬用組成物として使用することができる。ここで、
医薬上許容される塩としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸
などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸などの有機酸との塩、例えばトリメチルアミ
ン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウム
イオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属
イオンとの塩等を挙げることができる。
【００３９】
【実施例】以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】実施例１：(１ＳＲ,４ＲＳ,５ＲＳ,６Ｓ
Ｒ)−エチル ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カ
ルボキシレート、および、(１ＳＲ,４ＳＲ,５ＲＳ,６Ｓ
Ｒ)−エチル ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カ
ルボキシレートの合成
Ｒ)−エチル ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カ
ルボキシレート、および、(１ＳＲ,４ＳＲ,５ＲＳ,６Ｓ
Ｒ)−エチル ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カ
ルボキシレートの合成
【００４１】エチル (ジメチルスルファニリデン)アセ
タート１３.６ｇのトルエン１２０ｍＬの溶液に、４−t
ert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテ
ノン１８ｇの６０ｍＬトルエン溶液を氷冷下加えた。反
応を室温にて６時間攪拌した。反応混合物にさらにエチ
ル (ジメチルスルファニリデン)アセタート２４.０ｇ
のトルエン１２０ｍＬの溶液を０℃で加え、室温にて一
昼夜攪拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、分液した。
有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別
し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ワコウゲルＣ２００(和光純薬工業)、展開
溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１)にて精製し、
(１ＳＲ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル ４−tert−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび
(１ＳＲ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル ４−tert−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合
物１９.０ｇを得た。
タート１３.６ｇのトルエン１２０ｍＬの溶液に、４−t
ert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテ
ノン１８ｇの６０ｍＬトルエン溶液を氷冷下加えた。反
応を室温にて６時間攪拌した。反応混合物にさらにエチ
ル (ジメチルスルファニリデン)アセタート２４.０ｇ
のトルエン１２０ｍＬの溶液を０℃で加え、室温にて一
昼夜攪拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、分液した。
有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別
し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ワコウゲルＣ２００(和光純薬工業)、展開
溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１)にて精製し、
(１ＳＲ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル ４−tert−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび
(１ＳＲ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル ４−tert−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合
物１９.０ｇを得た。
【００４２】以下に、得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ(ｐｐｍ)；0.08(3H×5/8,
s),0.11(3H×3/8,s),0.90(9H×5/8,s),0.92(9H×3/8,
s),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.85(1H×5/8,dd,J=3.5,2.6H
z),1.92-2.70(4H+1H×3/8,m),4.17(2H×5/8,q,J=7.3H
z),4.20(2H×3/8,q,J=7.3Hz),4.52(1H×5/8,d,J=4.8H
z),4.73(1H×3/8,m)
ペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ(ｐｐｍ)；0.08(3H×5/8,
s),0.11(3H×3/8,s),0.90(9H×5/8,s),0.92(9H×3/8,
s),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.85(1H×5/8,dd,J=3.5,2.6H
z),1.92-2.70(4H+1H×3/8,m),4.17(2H×5/8,q,J=7.3H
z),4.20(2H×3/8,q,J=7.3Hz),4.52(1H×5/8,d,J=4.8H
z),4.73(1H×3/8,m)
【００４３】実施例２：(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６Ｒ
Ｓ)−エチル ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレー
ト、および、(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル
２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
Ｓ)−エチル ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレー
ト、および、(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル
２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００４４】以下の反応は窒素雰囲気下行った。(１Ｓ
Ｒ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル４−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび(１ＳＲ,４
ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル ４−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１６.８ｇと
エタンジチオール５.７ｍＬの塩化メチレン１６８ｍＬ
溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体２.１ｍ
Ｌを室温にて加え、２日間攪拌した。反応液を減圧下濃
縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトウリム水溶液とクロロホ
ルムにて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ワコウゲルＣ２００(和
光純薬工業)、展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝４：
１〜２：１)にて精製し、(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６Ｒ
Ｓ)−エチル ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレー
トおよび(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル２,２
−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１３.７g
を得た。
Ｒ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル４−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび(１ＳＲ,４
ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル ４−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１６.８ｇと
エタンジチオール５.７ｍＬの塩化メチレン１６８ｍＬ
溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体２.１ｍ
Ｌを室温にて加え、２日間攪拌した。反応液を減圧下濃
縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトウリム水溶液とクロロホ
ルムにて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ワコウゲルＣ２００(和
光純薬工業)、展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝４：
１〜２：１)にて精製し、(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６Ｒ
Ｓ)−エチル ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレー
トおよび(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル２,２
−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１３.７g
を得た。
【００４５】以下に、得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ(ｐｐｍ)；1.26(3H×5/8,t,
J=7.1Hz),1.28(3H×3/8,t,J=7.1Hz),1.53(1H×5/8,t,J=
3.1Hz),1.70-2.54(5H+1H×3/8,m),3.28-3.50(4H,m),4.1
3(2H×3/8,q,J=7.1Hz),4.14(2H×5/8,q,J=7.1Hz),4.36
(1H×5/8,dd,J=7.5,4.8Hz),4.64(1H×3/8,m)
ペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ(ｐｐｍ)；1.26(3H×5/8,t,
J=7.1Hz),1.28(3H×3/8,t,J=7.1Hz),1.53(1H×5/8,t,J=
3.1Hz),1.70-2.54(5H+1H×3/8,m),3.28-3.50(4H,m),4.1
3(2H×3/8,q,J=7.1Hz),4.14(2H×5/8,q,J=7.1Hz),4.36
(1H×5/8,dd,J=7.5,4.8Hz),4.64(1H×3/8,m)
【００４６】実施例３：(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチ
ル ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
ル ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００４７】(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル
２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび
(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ２,２−エチ
レンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボキシレートの混合物１３.１gのジメ
チルスルホキシド５２０ｍＬ溶液に、４０．５ｇのジシ
クロヘキシルカルボジイミド、５．０ｍＬのピリジンお
よび２．８ｍＬのトリフルオロ酢酸を１５℃にて順次加
えた。反応液を室温にて一昼夜撹拌後、析出した固体を
濾別し、酢酸エチルにて固体を洗浄した。濾液と洗浄液
を併せて水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層
を水にて３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ワコウゲルＣ２００(和光純
薬工業)、展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)に
て精製し、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ４,４−
エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボキシレート１０.５ｇを得た。
２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび
(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ２,２−エチ
レンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボキシレートの混合物１３.１gのジメ
チルスルホキシド５２０ｍＬ溶液に、４０．５ｇのジシ
クロヘキシルカルボジイミド、５．０ｍＬのピリジンお
よび２．８ｍＬのトリフルオロ酢酸を１５℃にて順次加
えた。反応液を室温にて一昼夜撹拌後、析出した固体を
濾別し、酢酸エチルにて固体を洗浄した。濾液と洗浄液
を併せて水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層
を水にて３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ワコウゲルＣ２００(和光純
薬工業)、展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)に
て精製し、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ４,４−
エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボキシレート１０.５ｇを得た。
【００４８】以下に、得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ及
びＭＳスペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ(ppm)；1.29(3H,t,J=7.1H
z),2.25(1H,dd,J=3.3,2.8Hz),2.53(1H,dd,J=5.5,2.8H
z),2.75(2H,s),3.01(1H,dd,J=5.5,3.3Hz),3.37-3.53(4
H,m),4.18(2H,dq,J=2.2,7.1Hz) ＭＳ(ＦＡＢ)(Ｐｏｓ.)ｍ／ｅ；259(M++1)
びＭＳスペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ(ppm)；1.29(3H,t,J=7.1H
z),2.25(1H,dd,J=3.3,2.8Hz),2.53(1H,dd,J=5.5,2.8H
z),2.75(2H,s),3.01(1H,dd,J=5.5,3.3Hz),3.37-3.53(4
H,m),4.18(2H,dq,J=2.2,7.1Hz) ＭＳ(ＦＡＢ)(Ｐｏｓ.)ｍ／ｅ；259(M++1)
【００４９】なお、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル
４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートはＨＰＬＣ(C
HIRALPAK AD 0.46*25cm(ダイセル化学工業)、Ｅｌｕｅ
ｎｔ：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝３：１、Ｆｌ
ｏｗ ｒａｔｅ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｔｅｍｐ.：ｒ
ｔ.、Ｄｅｔｅｃｔ：ＵＶ２１０ｎｍ)にて(１Ｒ* ,５Ｒ*
,６Ｒ*）−エチル ４,４−エチレンジチオ−２−オキ
ソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレ
ート(ｔR：７.６５ｍｉｎ.)および(１Ｒ* ,５Ｒ* ,６
Ｒ*）−エチル ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
(ｔR：９.１７ｍｉｎ.)にそれぞれ光学分割することが
できる。
４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートはＨＰＬＣ(C
HIRALPAK AD 0.46*25cm(ダイセル化学工業)、Ｅｌｕｅ
ｎｔ：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝３：１、Ｆｌ
ｏｗ ｒａｔｅ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｔｅｍｐ.：ｒ
ｔ.、Ｄｅｔｅｃｔ：ＵＶ２１０ｎｍ)にて(１Ｒ* ,５Ｒ*
,６Ｒ*）−エチル ４,４−エチレンジチオ−２−オキ
ソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレ
ート(ｔR：７.６５ｍｉｎ.)および(１Ｒ* ,５Ｒ* ,６
Ｒ*）−エチル ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
(ｔR：９.１７ｍｉｎ.)にそれぞれ光学分割することが
できる。
【００５０】実施例４：(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６Ｒ
Ｓ)−エチル ２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４
−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６
−カルボキシレートの合成
Ｓ)−エチル ２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４
−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６
−カルボキシレートの合成
【００５１】(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ４,４
−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−６−カルボキシレート７３.２ｇ、炭酸アン
モニウム６８.１ｇおよびシアン化カリウム２０.８ｇの
混合物をエタノール４６０ｍＬ−水３０７ｍＬの混合溶
媒中３５℃にて３日間撹拌した。反応混合物を０℃にて
２時間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体
をクロロホルム−メタノール(９：１)の混合溶媒１.１
Ｌ中６５℃にて１.５時間攪拌後、室温まで冷却し、結
晶を濾取した。この結晶をクロロホルム−メタノール
(９：１)の混合溶媒１００ｍＬにて同様の操作を行い、
(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル２−スピロ−
５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート３５.
２ｇを得た。
−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−６−カルボキシレート７３.２ｇ、炭酸アン
モニウム６８.１ｇおよびシアン化カリウム２０.８ｇの
混合物をエタノール４６０ｍＬ−水３０７ｍＬの混合溶
媒中３５℃にて３日間撹拌した。反応混合物を０℃にて
２時間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体
をクロロホルム−メタノール(９：１)の混合溶媒１.１
Ｌ中６５℃にて１.５時間攪拌後、室温まで冷却し、結
晶を濾取した。この結晶をクロロホルム−メタノール
(９：１)の混合溶媒１００ｍＬにて同様の操作を行い、
(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル２−スピロ−
５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート３５.
２ｇを得た。
【００５２】以下に、得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ及
びＭＳスペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.
00(1H,t,J=3.1Hz),2.21(1H,d,J=16Hz),2.25-2.29(1H,m,
J=3.1Hz),2.46(1H,dd,J=6.2Hz,3.1Hz),2.60(1H,d,J=16H
z),3.20-3.42(4H,m),4.07(2H,q,J=7.0Hz),7.91(1H,s),1
0.70(1H,s).ＭＳ(Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙ)(Ｎｅｇａ)ｍ／
ｅ；327(M+-1)
びＭＳスペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.
00(1H,t,J=3.1Hz),2.21(1H,d,J=16Hz),2.25-2.29(1H,m,
J=3.1Hz),2.46(1H,dd,J=6.2Hz,3.1Hz),2.60(1H,d,J=16H
z),3.20-3.42(4H,m),4.07(2H,q,J=7.0Hz),7.91(1H,s),1
0.70(1H,s).ＭＳ(Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙ)(Ｎｅｇａ)ｍ／
ｅ；327(M+-1)
【００５３】実施例５：(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)
−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−２,６−ジカルボン酸の合成
−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−２,６−ジカルボン酸の合成
【００５４】（１）(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−
エチル ２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エ
チレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カ
ルボキシレート２．１０ｇと２規定水酸化ナトリウム水
溶液１３ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌後、濃塩酸を
加えｐＨを１．０に調整した。生成した結晶を濾別し、
水７０ｍｌで洗浄し、乾燥して(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,
６ＲＳ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エ
チレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カ
ルボン酸１．８７ｇを得た。 (２)(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５
´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１.８７ｇと
(Ｒ)−(＋)−1−フェニルエチルアミン０.９１ｇをＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１水和物１.０５ｇと１−エ
チル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド 塩酸塩１.４３ｇを氷冷下加え、室温で１４時間撹拌
した。１規定塩酸に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル：ＭＳＧ４０−６０Ａ(洞海化学工
業)、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝４０：１
〜２５：１)に付し、(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−スピ
ロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−Ｎ
−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボキシアミド(Ｒｆ値０.５４
(ＴＬＣ：シリカゲル ６０Ｆ254（メルク製)、展開溶
媒：クロロホルム−メタノール＝９：１))１.１７ｇと
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−スピロ−５´−ヒダント
イン−４,４−エチレンジチオ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニ
ルエチル)−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カ
ルボキシアミド(Ｒｆ値０.５１(ＴＬＣ：シリカゲル ６
０ Ｆ254（メルク製)、展開溶媒：クロロホルム−メタ
ノール＝９：１))１.１０ｇに分離した。 (３)上記（２）で得た(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−ス
ピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−
Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボキシアミド１.１０ｇを６０％(ｗ／ｖ
％)硫酸水溶液２０ｍＬに懸濁し、１４５℃で４日間撹
拌した。反応溶液を室温まで冷却後、５規定水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ７にした後、イオン交換クロマトグ
ラフィー(ＡＧ１−Ｘ８ 陰イオン交換樹脂(Ｂｉｏ−Ｒ
ａｄ)、ＯＨ-型、溶出溶媒：水〜５０％テトラヒドロフ
ラン−水〜水〜３０％酢酸水溶液)に付し結晶を０.３７
ｇ得た。この結晶にアセトン１０ｍｌを加え、室温で２
時間撹拌後、結晶を濾別し、アセトン５ｍｌ、テトラヒ
ドロフラン５ｍｌ及びアセトン５ｍｌで洗浄後、乾燥
し、(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−アミノ−４−
オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカ
ルボン酸０.３０ｇを得た。
エチル ２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エ
チレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カ
ルボキシレート２．１０ｇと２規定水酸化ナトリウム水
溶液１３ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌後、濃塩酸を
加えｐＨを１．０に調整した。生成した結晶を濾別し、
水７０ｍｌで洗浄し、乾燥して(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,
６ＲＳ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エ
チレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カ
ルボン酸１．８７ｇを得た。 (２)(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５
´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１.８７ｇと
(Ｒ)−(＋)−1−フェニルエチルアミン０.９１ｇをＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１水和物１.０５ｇと１−エ
チル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド 塩酸塩１.４３ｇを氷冷下加え、室温で１４時間撹拌
した。１規定塩酸に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル：ＭＳＧ４０−６０Ａ(洞海化学工
業)、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝４０：１
〜２５：１)に付し、(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−スピ
ロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−Ｎ
−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボキシアミド(Ｒｆ値０.５４
(ＴＬＣ：シリカゲル ６０Ｆ254（メルク製)、展開溶
媒：クロロホルム−メタノール＝９：１))１.１７ｇと
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−スピロ−５´−ヒダント
イン−４,４−エチレンジチオ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニ
ルエチル)−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カ
ルボキシアミド(Ｒｆ値０.５１(ＴＬＣ：シリカゲル ６
０ Ｆ254（メルク製)、展開溶媒：クロロホルム−メタ
ノール＝９：１))１.１０ｇに分離した。 (３)上記（２）で得た(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−ス
ピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−
Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)［３．１．０］ヘキサ
ン−６−カルボキシアミド１.１０ｇを６０％(ｗ／ｖ
％)硫酸水溶液２０ｍＬに懸濁し、１４５℃で４日間撹
拌した。反応溶液を室温まで冷却後、５規定水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ７にした後、イオン交換クロマトグ
ラフィー(ＡＧ１−Ｘ８ 陰イオン交換樹脂(Ｂｉｏ−Ｒ
ａｄ)、ＯＨ-型、溶出溶媒：水〜５０％テトラヒドロフ
ラン−水〜水〜３０％酢酸水溶液)に付し結晶を０.３７
ｇ得た。この結晶にアセトン１０ｍｌを加え、室温で２
時間撹拌後、結晶を濾別し、アセトン５ｍｌ、テトラヒ
ドロフラン５ｍｌ及びアセトン５ｍｌで洗浄後、乾燥
し、(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−アミノ−４−
オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカ
ルボン酸０.３０ｇを得た。
【００５５】以下に、得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ、
ＭＳスペクトル及び比施光度のデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(pyridine-d5／D2O＝１／１)δ(ppm)；2.86
(1H,dd,J=3.5Hz,2.7Hz),2.93(1H,d,J=18Hz),3.00(1H,d
d,J=5.7Hz,2.7Hz),3.05(1H,d,J=18Hz),3.30(1H,dd,J=5.
7Hz,3.5Hz) MS(FAB)(Nega.)m/e;198(M+-1) ［α］D 32＝＋４３.０６(ｃ＝０.２０,Ｈ2Ｏ)
ＭＳスペクトル及び比施光度のデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(pyridine-d5／D2O＝１／１)δ(ppm)；2.86
(1H,dd,J=3.5Hz,2.7Hz),2.93(1H,d,J=18Hz),3.00(1H,d
d,J=5.7Hz,2.7Hz),3.05(1H,d,J=18Hz),3.30(1H,dd,J=5.
7Hz,3.5Hz) MS(FAB)(Nega.)m/e;198(M+-1) ［α］D 32＝＋４３.０６(ｃ＝０.２０,Ｈ2Ｏ)
【００５６】
【発明の効果】本発明化合物である、ビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体は、精神分裂
病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てん
かん等の精神医学的障害、また、薬物依存症、認知障
害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキン
ソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄
障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防効
果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン酸受
容体に作用する４−置換−２−アミノビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成中間原
料として有用である。
１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体は、精神分裂
病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てん
かん等の精神医学的障害、また、薬物依存症、認知障
害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキン
ソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄
障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防効
果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン酸受
容体に作用する４−置換−２−アミノビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成中間原
料として有用である。
【００５７】そして、２−オキソビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体を出発原料として
使用した場合には、２−アミノ−４−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸を効率
的に製造することが可能となり、特に光学活性体を高収
率で合成することができる。
０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体を出発原料として
使用した場合には、２−アミノ−４−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸を効率
的に製造することが可能となり、特に光学活性体を高収
率で合成することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坂上 一成 東京都豊島区高田３−24−１ 大正製薬株 式会社内 (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田３−24−１ 大正製薬株 式会社内
Claims (3)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ
6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6
アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6
ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6
アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒ
ドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ
2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜
Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ
6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎ
は２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫
黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表される２
−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボ
ン酸誘導体。 - 【請求項２】式（２） 【化２】 ［式中、Ｒ4は水素原子又は水酸基の保護基を示す。］
で表されるシクロペンテノン誘導体に、Ｍe2Ｓ＝ＣＨＣ
Ｏ2Ｒ5［式中、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シ
クロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アル
キル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ
1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ 1〜Ｃ6ヒドロ
キシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒドロフ
ラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。］で表さ
れるスルホニウムイリドを反応させるか、又は、Ｍe2Ｓ
+ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5・Ｘ-［式中、Ｒ5は前記と同様である。
Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］で表
されるスルホニウム塩を反応させることによって、式
（３） 【化３】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5は前記と同様である。］で表される二
環式化合物とする工程と、 前記二環式化合物のカルボニル基を保護することによっ
て、式（４） 【化４】 ［式中、Ｒ2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル
基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す
か、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎは２又は
３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫黄原子、
酸素原子又は窒素原子を示す。Ｒ4及びＲ5は前記と同様
である。］で表される誘導体とする工程と、 前記誘導体のＲ4が水素原子以外の場合はＲ4を水素原子
に変換後、前記誘導体を酸化する工程とを含む、請求項
１記載のカルボン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項３】式（５） 【化５】 ［式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ
6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6
アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル
基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6
ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6
アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基、テトラヒ
ドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ
2とＲ3は同一又は異なってＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜
Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ
6アルキル基、アリール基又はアリールＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ2）n−（ｎ
は２又は３）を示す。Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって硫
黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表されるビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000044940A JP4505926B2 (ja) | 1999-03-25 | 2000-02-22 | 新規カルボン酸誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8260899 | 1999-03-25 | ||
| JP11-82608 | 1999-03-25 | ||
| JP2000044940A JP4505926B2 (ja) | 1999-03-25 | 2000-02-22 | 新規カルボン酸誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000336068A true JP2000336068A (ja) | 2000-12-05 |
| JP4505926B2 JP4505926B2 (ja) | 2010-07-21 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000044940A Expired - Fee Related JP4505926B2 (ja) | 1999-03-25 | 2000-02-22 | 新規カルボン酸誘導体及びその製造方法 |
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|---|---|
| JP (1) | JP4505926B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005154291A (ja) * | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Ajinomoto Co Inc | グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用 |
| JP2010241815A (ja) * | 2010-06-01 | 2010-10-28 | Ajinomoto Co Inc | グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0774454A1 (en) * | 1995-11-16 | 1997-05-21 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| US5750566A (en) * | 1994-08-12 | 1998-05-12 | Eli Lilly And Company | Synthetic excitatory amino acids |
| EP0878463B1 (en) * | 1997-05-14 | 2000-12-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
-
2000
- 2000-02-22 JP JP2000044940A patent/JP4505926B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750566A (en) * | 1994-08-12 | 1998-05-12 | Eli Lilly And Company | Synthetic excitatory amino acids |
| EP0774454A1 (en) * | 1995-11-16 | 1997-05-21 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| EP0878463B1 (en) * | 1997-05-14 | 2000-12-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005154291A (ja) * | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Ajinomoto Co Inc | グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用 |
| JP2010241815A (ja) * | 2010-06-01 | 2010-10-28 | Ajinomoto Co Inc | グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用 |
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| JP4505926B2 (ja) | 2010-07-21 |
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