JP2000344736A - （ポリ）チアアルキン（酸）型化合物、及びその誘導体、それらを含む組成物、及びその使用 - Google Patents
（ポリ）チアアルキン（酸）型化合物、及びその誘導体、それらを含む組成物、及びその使用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ＰＰＡＲ型のレセプター、とりわけＰＰＡＲ
−αサブタイプのトランス活性化に関する活性を示す化
合物を提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される（ポリ）チアア
ルキン（酸）型化合物で、不飽和脂肪（酸）骨格の鎖の
長さを短縮すること。 ［式中、Ｙは連結基で、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、
−Ｃ＝Ｃ−、 等を表す。Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、等を示し、Ｒ２はテトラゾル基、ニトリル基、オ
キサゾル基、水酸基（アルコキシ基）、カルボキシル基
等を示す］
−αサブタイプのトランス活性化に関する活性を示す化
合物を提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される（ポリ）チアア
ルキン（酸）型化合物で、不飽和脂肪（酸）骨格の鎖の
長さを短縮すること。 ［式中、Ｙは連結基で、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、
−Ｃ＝Ｃ−、 等を表す。Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、等を示し、Ｒ２はテトラゾル基、ニトリル基、オ
キサゾル基、水酸基（アルコキシ基）、カルボキシル基
等を示す］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規で有用な産業
上の製品としての（ポリ）チアアルキン（酸）型化合物
に関する。本発明はまた、ヒトまたは獣医学的な医薬に
おける使用を企図した製薬学的組成物、あるいは別法と
して化粧品組成物におけるこれらの新規な化合物の使用
に関する。
上の製品としての（ポリ）チアアルキン（酸）型化合物
に関する。本発明はまた、ヒトまたは獣医学的な医薬に
おける使用を企図した製薬学的組成物、あるいは別法と
して化粧品組成物におけるこれらの新規な化合物の使用
に関する。
【０００２】本発明に従って一般式（Ｉ）のこれらの化
合物は、ＰＰＡＲ型のレセプター、とりわけＰＰＡＲ−
αサブタイプのレセプターのトランス活性化に関する活
性を示し、特にリウマチ様動脈炎、狼瘡及び乾癬のよう
な炎症性疾患の治療における応用が見出される。
合物は、ＰＰＡＲ型のレセプター、とりわけＰＰＡＲ−
αサブタイプのレセプターのトランス活性化に関する活
性を示し、特にリウマチ様動脈炎、狼瘡及び乾癬のよう
な炎症性疾患の治療における応用が見出される。
【０００３】特に皮膚の脂質の代謝を調節するため、皮
膚障壁機能を回復するため、または分化を促進するた
め、及び表皮の増殖を阻害するために、身体及び毛髪の
衛生のための化粧品組成物において、本発明に従った化
合物を使用することも可能である。
膚障壁機能を回復するため、または分化を促進するた
め、及び表皮の増殖を阻害するために、身体及び毛髪の
衛生のための化粧品組成物において、本発明に従った化
合物を使用することも可能である。
【０００４】
【従来の技術】数多くの物質が、挫瘡のような皮膚にお
いて、例えば乾癬、湿疹等のような皮膚病において、炎
症の進行で重要な役割を果たすことが周知である。プロ
スタグランジン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸、ト
ロンボキサン及びロイコトリエンといったこれらの物質
は、全てアラキドン酸である共通の起源を有する（特
に"VOORHEES Leukotrienes and other Lipoxygenase Pr
oducts in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasi
s and Other Dermathoses" Arch. Dermatol., Vol.119,
July 1983, 541-547参照)。
いて、例えば乾癬、湿疹等のような皮膚病において、炎
症の進行で重要な役割を果たすことが周知である。プロ
スタグランジン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸、ト
ロンボキサン及びロイコトリエンといったこれらの物質
は、全てアラキドン酸である共通の起源を有する（特
に"VOORHEES Leukotrienes and other Lipoxygenase Pr
oducts in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasi
s and Other Dermathoses" Arch. Dermatol., Vol.119,
July 1983, 541-547参照)。
【０００５】これらの物質の形成は、表皮中に存在する
脂質（例えばリン脂質）に対してエステル結合によって
結合したアラキドン酸の、放出後の転換から特に起因す
る。
脂質（例えばリン脂質）に対してエステル結合によって
結合したアラキドン酸の、放出後の転換から特に起因す
る。
【０００６】皮膚疾患の治療のために、インドメタシ
ン、ビタミンＥ等のようなプロスタグランジンの形成を
妨げるシクロオキシゲナーゼ、またはエイコサテトラエ
ン酸のようなリポキシゲナーゼを阻害可能な物質のそれ
ぞれが、以前に推奨されている。
ン、ビタミンＥ等のようなプロスタグランジンの形成を
妨げるシクロオキシゲナーゼ、またはエイコサテトラエ
ン酸のようなリポキシゲナーゼを阻害可能な物質のそれ
ぞれが、以前に推奨されている。
【０００７】乾癬の治療のために、特に米国特許第US-A
-4,190,669号における、5,8,11,14-エイコサテトラエン
酸、同様に5,8,11-エイコサトリイン酸及びその低級ア
ルカリエステル、または別の物として特に欧州特許出願
EP 342 115における、5,8,11-エイコサトリイン酸また
は5,8,11,14-エイコサテトラエン酸の構造中の３位での
メチレン基の、硫黄のようなヘテロ原子あるいはスルホ
キシドまたはスルホン基での置換が提案されている。
-4,190,669号における、5,8,11,14-エイコサテトラエン
酸、同様に5,8,11-エイコサトリイン酸及びその低級ア
ルカリエステル、または別の物として特に欧州特許出願
EP 342 115における、5,8,11-エイコサトリイン酸また
は5,8,11,14-エイコサテトラエン酸の構造中の３位での
メチレン基の、硫黄のようなヘテロ原子あるいはスルホ
キシドまたはスルホン基での置換が提案されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本出願人は、チアエイ
コサ（ポリ）イン酸型の不飽和脂肪酸の鎖の長さを短縮
することによって、ＰＰＡＲ型のアクチベーター、とり
わけＰＰＡＲ−αレセプターのサブタイプに選択的なア
クチベーターである生成物を得るという、驚くべき発見
をなした。
コサ（ポリ）イン酸型の不飽和脂肪酸の鎖の長さを短縮
することによって、ＰＰＡＲ型のアクチベーター、とり
わけＰＰＡＲ−αレセプターのサブタイプに選択的なア
クチベーターである生成物を得るという、驚くべき発見
をなした。
【０００９】さらにこれらの酸は、より長い鎖のホモロ
ーグよりもずっと有利である価格を有するという利点を
有する。
ーグよりもずっと有利である価格を有するという利点を
有する。
【００１０】本出願人は、不飽和3-チア脂肪酸の鎖中の
８位のメチレン基の、硫黄のようなヘテロ原子あるいは
スルホキシドまたはスルホン酸基での置換によって、Ｐ
ＰＡＲ型のレセプターのアクチベーター、とりわけＰＰ
ＡＲ−αレセプターのサブタイプに対して選択的なアク
チベーターもまた得られるという、驚くべき発見をなし
た。
８位のメチレン基の、硫黄のようなヘテロ原子あるいは
スルホキシドまたはスルホン酸基での置換によって、Ｐ
ＰＡＲ型のレセプターのアクチベーター、とりわけＰＰ
ＡＲ−αレセプターのサブタイプに対して選択的なアク
チベーターもまた得られるという、驚くべき発見をなし
た。
【００１１】
【課題を解決するための手段】それ故本発明の主題は、
新規な酸、同様にエステル及びアミドのようなその誘導
体である。
新規な酸、同様にエステル及びアミドのようなその誘導
体である。
【００１２】本発明に従った化合物は、以下の一般式
（Ｉ）によって表される化合物、及び式（Ｉ）の化合物
の光学異性体及び幾何異性体、並びにそれらの塩であ
る： Ｒ1−Ｙ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｒ2 （Ｉ） 式中、 −Ｙは以下のものを表し： （ａ）−Ｓ（Ｏ）ｔ基、ｔは０，１または２に等しい整
数である、（ｂ）−ＣＨ2−基、（ｃ）−Ｃ≡Ｃ−基、
（ｄ）−Ｃ＝Ｃ−基、 −Ｒ1は任意に一つ以上のハロゲン原子で置換された１
から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状ア
ルキル基、１から１８までの炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状アルケニル基、または１から１８までの炭素
原子を有する直鎖状または分枝状アルキニル基を表し、
Ｒ1は、一つ以上の酸素原子及び／または窒素原子及び
／または硫黄原子をさらに含むことが可能であり、 −Ｙが（ｂ）を表す場合、Ｒ1は１から１２の、好まし
くは４から１２の、より好ましくは６から１２の原子を
含み、 −Ｙが（ｃ）を表す場合、Ｒ1は１から１０の、好まし
くは４から１０の、より好ましくは６から１０の原子を
含み、 −Ｙが（ｂ）とは異なり、Ｒ1が不飽和基である、また
はヘテロ原子を含む場合、Ｒ1の不飽和及び／またはヘ
テロ原子は、Ｙに関してα位ではあり得ず、 −Ｒ2は以下のものを表し： （ａ）以下の式のテトラゾリル基、
（Ｉ）によって表される化合物、及び式（Ｉ）の化合物
の光学異性体及び幾何異性体、並びにそれらの塩であ
る： Ｒ1−Ｙ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｒ2 （Ｉ） 式中、 −Ｙは以下のものを表し： （ａ）−Ｓ（Ｏ）ｔ基、ｔは０，１または２に等しい整
数である、（ｂ）−ＣＨ2−基、（ｃ）−Ｃ≡Ｃ−基、
（ｄ）−Ｃ＝Ｃ−基、 −Ｒ1は任意に一つ以上のハロゲン原子で置換された１
から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状ア
ルキル基、１から１８までの炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状アルケニル基、または１から１８までの炭素
原子を有する直鎖状または分枝状アルキニル基を表し、
Ｒ1は、一つ以上の酸素原子及び／または窒素原子及び
／または硫黄原子をさらに含むことが可能であり、 −Ｙが（ｂ）を表す場合、Ｒ1は１から１２の、好まし
くは４から１２の、より好ましくは６から１２の原子を
含み、 −Ｙが（ｃ）を表す場合、Ｒ1は１から１０の、好まし
くは４から１０の、より好ましくは６から１０の原子を
含み、 −Ｙが（ｂ）とは異なり、Ｒ1が不飽和基である、また
はヘテロ原子を含む場合、Ｒ1の不飽和及び／またはヘ
テロ原子は、Ｙに関してα位ではあり得ず、 −Ｒ2は以下のものを表し： （ａ）以下の式のテトラゾリル基、
【化３】 （ｂ）ニトリル基、（ｃ）以下の式のオキサゾリニル
基、
基、
【化４】 （ｄ）−ＣＨ2ＯＲ3基、（ｅ）−ＣＯ−Ｒ4基、Ｒ3及び
Ｒ4は以下に与えられた意味を有し、 −Ｒ3は水素原子、低級アルキル基、１から６までの炭
素原子を有するモノヒドロキシアルキル基、または２か
ら６までの炭素原子を有するポリヒドロキシアルキル
基、３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基を
表し、Ｒ3はさらにテトラヒドロピラニル基を表すこと
もでき、 −Ｒ4は以下のものを表し： （ａ）水素原子、（ｂ）低級アルキル基、（ｃ）−Ｎ
Ｒ'（Ｒ"）基、Ｒ'及びＲ"は以下に与えられた意味を有
し、（ｄ）−ＯＲ5基、Ｒ5は以下に与えられた意味を有
し、 −Ｒ5は以下のものを表し： （ａ）水素原子、（ｂ）１から１８までの炭素原子を有
する直鎖状または分枝状アルキル基、（ｃ）１から６ま
での炭素原子を有するモノヒドロキシアルキル基、
（ｄ）２から６までの炭素原子を有し２から５までのヒ
ドロキシル基を含むポリヒドロキシアルキル基、（ｅ）
アリール基、（ｆ）任意に以下のもので置換されたアラ
ルキル基： −１から１８までの炭素原子を有する一つ以上の直鎖状
または分枝状アルキル基、 −１つ以上の−ＣＯ−Ｒ"'基 −１つ以上の−Ｏ−Ｒ"'基 Ｒ"'は以下に与えられた意味を有し、 −Ｒ'及びＲ"は、同じまたは異なり、水素原子、低級ア
ルキル基、３から４までの炭素原子を有するアルケニル
基、３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基、
任意に置換されたアリールまたはアラルキル基、アミノ
酸またはアミノ糖残基を表し、または代わりにそれらは
共に複素環を形成し、 −Ｒ"'は水素原子、１から１８までの炭素原子を有する
直鎖状または分枝状アルキル鎖を表すと解される。
Ｒ4は以下に与えられた意味を有し、 −Ｒ3は水素原子、低級アルキル基、１から６までの炭
素原子を有するモノヒドロキシアルキル基、または２か
ら６までの炭素原子を有するポリヒドロキシアルキル
基、３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基を
表し、Ｒ3はさらにテトラヒドロピラニル基を表すこと
もでき、 −Ｒ4は以下のものを表し： （ａ）水素原子、（ｂ）低級アルキル基、（ｃ）−Ｎ
Ｒ'（Ｒ"）基、Ｒ'及びＲ"は以下に与えられた意味を有
し、（ｄ）−ＯＲ5基、Ｒ5は以下に与えられた意味を有
し、 −Ｒ5は以下のものを表し： （ａ）水素原子、（ｂ）１から１８までの炭素原子を有
する直鎖状または分枝状アルキル基、（ｃ）１から６ま
での炭素原子を有するモノヒドロキシアルキル基、
（ｄ）２から６までの炭素原子を有し２から５までのヒ
ドロキシル基を含むポリヒドロキシアルキル基、（ｅ）
アリール基、（ｆ）任意に以下のもので置換されたアラ
ルキル基： −１から１８までの炭素原子を有する一つ以上の直鎖状
または分枝状アルキル基、 −１つ以上の−ＣＯ−Ｒ"'基 −１つ以上の−Ｏ−Ｒ"'基 Ｒ"'は以下に与えられた意味を有し、 −Ｒ'及びＲ"は、同じまたは異なり、水素原子、低級ア
ルキル基、３から４までの炭素原子を有するアルケニル
基、３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基、
任意に置換されたアリールまたはアラルキル基、アミノ
酸またはアミノ糖残基を表し、または代わりにそれらは
共に複素環を形成し、 −Ｒ"'は水素原子、１から１８までの炭素原子を有する
直鎖状または分枝状アルキル鎖を表すと解される。
【００１３】本発明はまた、Ｒ2がカルボン酸基である
式（Ｉ）の化合物の塩、並びに式（Ｉ）の上記化合物の
幾何異性体及び光学異性体に関する。
式（Ｉ）の化合物の塩、並びに式（Ｉ）の上記化合物の
幾何異性体及び光学異性体に関する。
【００１４】本発明に従った化合物が、塩基を有する付
加塩の形態で提供される場合、それらはアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の塩、若しくは代わりに亜鉛、マ
グネシウムまたはストロンチウムの塩、有機アミンの塩
であり、少なくとも一つの酸基を含む場合、第四級アン
モニウム塩でもある。
加塩の形態で提供される場合、それらはアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の塩、若しくは代わりに亜鉛、マ
グネシウムまたはストロンチウムの塩、有機アミンの塩
であり、少なくとも一つの酸基を含む場合、第四級アン
モニウム塩でもある。
【００１５】本発明の化合物が、酸を有する付加塩の形
態で提供される場合、それらは無機または有機酸、特に
塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、
ヘミコハク酸、マレイン酸及びマンデル酸の付加によっ
て得られる、製薬学的または化粧品的に許容される塩で
ある。
態で提供される場合、それらは無機または有機酸、特に
塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、
ヘミコハク酸、マレイン酸及びマンデル酸の付加によっ
て得られる、製薬学的または化粧品的に許容される塩で
ある。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明に従って、低級アルキル基
は、１から６までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
状の基、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、n-
ブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシル基を意
味するように解される。
は、１から６までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
状の基、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、n-
ブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシル基を意
味するように解される。
【００１７】アルキル基は、任意に一つ以上のハロゲン
原子で置換された１から１８までの炭素原子を有する直
鎖状または分枝状の基を意味するように解される。ハロ
ゲン原子の中では、フッ素、塩素または臭素原子が好ま
しい。
原子で置換された１から１８までの炭素原子を有する直
鎖状または分枝状の基を意味するように解される。ハロ
ゲン原子の中では、フッ素、塩素または臭素原子が好ま
しい。
【００１８】アルキル基は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、
ヘキシルまたは2-エチルヘキシル、オクチル、ノニル、
デシル、ドデシル、ドデカニル、テトラデカニルまたは
3,3,4,4,5,5,6,6,7,-7,8,8,8-トリデカフルオロオクチ
ル基から好ましくは選択される。
ル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、
ヘキシルまたは2-エチルヘキシル、オクチル、ノニル、
デシル、ドデシル、ドデカニル、テトラデカニルまたは
3,3,4,4,5,5,6,6,7,-7,8,8,8-トリデカフルオロオクチ
ル基から好ましくは選択される。
【００１９】アルケニル基は、一つ以上の二重結合を含
む１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
状の基、好ましくはアリル、ブテニル、ヘキセニル、オ
クテニル、デセニル、ドデセニルまたはテトラデセニル
基を意味するように解される。
む１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
状の基、好ましくはアリル、ブテニル、ヘキセニル、オ
クテニル、デセニル、ドデセニルまたはテトラデセニル
基を意味するように解される。
【００２０】アルキニル基は、一つ以上の三重結合を含
む１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
状の基、好ましくはプロピニル、ブチン-2-イル、ペン
チン-2-イル、ヘキシン-2-イル、オクチン-2-イル、デ
シン-2-イルまたは2-ドデシン-2-イル基を意味するよう
に解される。
む１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
状の基、好ましくはプロピニル、ブチン-2-イル、ペン
チン-2-イル、ヘキシン-2-イル、オクチン-2-イル、デ
シン-2-イルまたは2-ドデシン-2-イル基を意味するよう
に解される。
【００２１】モノヒドロキシアルキル基は、１から６ま
での炭素原子を有する基、特に2-ヒドロキシエチル、2-
ヒドロキシプロピルまたは3-ヒドロキシプロピル基を意
味するように解される。
での炭素原子を有する基、特に2-ヒドロキシエチル、2-
ヒドロキシプロピルまたは3-ヒドロキシプロピル基を意
味するように解される。
【００２２】ポリヒドロキシアルキル基は、2,3-ジヒド
ロキシプロピル、2,3,4-トリヒドロキシブチル、または
2,3,4,5-テトラヒドロキシペンチル基のような２から６
までの炭素原子及び１から５までのヒドロキシル基を含
む基、あるいはペンタエリトリトール残基を意味するよ
うに解される。
ロキシプロピル、2,3,4-トリヒドロキシブチル、または
2,3,4,5-テトラヒドロキシペンチル基のような２から６
までの炭素原子及び１から５までのヒドロキシル基を含
む基、あるいはペンタエリトリトール残基を意味するよ
うに解される。
【００２３】３から６までの炭素原子を有するシクロ脂
肪族基は、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチ
ル基またはシクロヘキシル基を意味するように解され
る。
肪族基は、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチ
ル基またはシクロヘキシル基を意味するように解され
る。
【００２４】アリール基は、少なくとも一つの、ハロゲ
ン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ
基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護さ
れ、若しくは任意に少なくとも一つの低級アルキルで置
換されたアミノ基で、任意に置換されたフェニル基を意
味するように解される。
ン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ
基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護さ
れ、若しくは任意に少なくとも一つの低級アルキルで置
換されたアミノ基で、任意に置換されたフェニル基を意
味するように解される。
【００２５】アラルキル基は、少なくとも一つのハロゲ
ン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ
基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護さ
れ、若しくは任意に少なくとも一つの低級アルキルで置
換されたアミノ基で、任意に置換されたベンジルまたは
フェネチル基を意味するように解される。
ン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ
基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護さ
れ、若しくは任意に少なくとも一つの低級アルキルで置
換されたアミノ基で、任意に置換されたベンジルまたは
フェネチル基を意味するように解される。
【００２６】アミノ酸残基は、哺乳動物タンパク質を構
成するＬまたはＤ立体配置の２０のアミノ酸の一つから
得られる残基を意味するように解され、それは好ましく
はリシン、グリシンまたはアスパラギン酸から得られた
残基である。
成するＬまたはＤ立体配置の２０のアミノ酸の一つから
得られる残基を意味するように解され、それは好ましく
はリシン、グリシンまたはアスパラギン酸から得られた
残基である。
【００２７】アミノ糖残基は、好ましくはグルコサミ
ン、ガラクトサミン、マンノサミンまたはメグルミンか
ら得られたものを意味するように解される。
ン、ガラクトサミン、マンノサミンまたはメグルミンか
ら得られたものを意味するように解される。
【００２８】複素環は、上述のようなＣ1−Ｃ6アルキル
またはモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基で任意に
４位が置換された、好ましくはピペリジノ、モルホリ
ノ、ピロリジノまたはピペラジノ基を意味するように解
される。
またはモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基で任意に
４位が置換された、好ましくはピペリジノ、モルホリ
ノ、ピロリジノまたはピペラジノ基を意味するように解
される。
【００２９】本発明の範囲内に含まれる上記式（Ｉ）の
化合物の中では、以下のものが特に挙げられる： −3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,1
6-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチル −3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,1
6-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸、 −3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチル、 −3,8-ジチア-5-ドコシン酸、 −3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチル、 −3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸、 −3-チア-5-ヘキサデシン酸 −3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチル、 −3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸、 −3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸、 −3-チア-5,8-オクタデカジイン酸、 −3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸、 −3-チア-5,8,11-オクタデカトリイン酸、 −3-チア-5-オクタデカイン酸、 −3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸、 −3-チア-5-ヘプタデカイン酸、 −3-チア-5,8,11-ヘキサデカトリイン酸、 −3-チア-5,8-ヘキサデカジイン酸、 −3-チア-5,8,11-ペンタデカトリイン酸、 −3-チア-5-ペンタデカイン酸、 −3-チア-5-テトラデカイン酸、 −3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸。
化合物の中では、以下のものが特に挙げられる： −3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,1
6-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチル −3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,1
6-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸、 −3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチル、 −3,8-ジチア-5-ドコシン酸、 −3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチル、 −3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸、 −3-チア-5-ヘキサデシン酸 −3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチル、 −3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸、 −3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸、 −3-チア-5,8-オクタデカジイン酸、 −3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸、 −3-チア-5,8,11-オクタデカトリイン酸、 −3-チア-5-オクタデカイン酸、 −3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸、 −3-チア-5-ヘプタデカイン酸、 −3-チア-5,8,11-ヘキサデカトリイン酸、 −3-チア-5,8-ヘキサデカジイン酸、 −3-チア-5,8,11-ペンタデカトリイン酸、 −3-チア-5-ペンタデカイン酸、 −3-チア-5-テトラデカイン酸、 −3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸。
【００３０】本発明に従って、特に好ましい式（Ｉ）の
化合物は、以下の条件の少なくとも一つ、好ましくは全
ての特徴を満たすものである： −Ｒ2は−ＣＯ−Ｒ4基であり、 −Ｒ4はヒドロキシル基であり、 −Ｙは以下のものから選択され、 −（ｃ）基であり、Ｒ1は４から１０の炭素原子を有す
るアルキル基であり、またはｔが０に等しい（ａ）基で
あり、Ｒ1は４から１２までの炭素原子を有するアルキ
ル基であり、または（ｂ）基であり、Ｒ1は４から１２
までの炭素原子を有する一つ以上のフッ素原子で置換さ
れたアルキル基である。本発明の主題はまた、図１，
２，３，４，５，６及び７で与えられた反応スキームに
特に従った、式（Ｉ）の化合物の調製法である。
化合物は、以下の条件の少なくとも一つ、好ましくは全
ての特徴を満たすものである： −Ｒ2は−ＣＯ−Ｒ4基であり、 −Ｒ4はヒドロキシル基であり、 −Ｙは以下のものから選択され、 −（ｃ）基であり、Ｒ1は４から１０の炭素原子を有す
るアルキル基であり、またはｔが０に等しい（ａ）基で
あり、Ｒ1は４から１２までの炭素原子を有するアルキ
ル基であり、または（ｂ）基であり、Ｒ1は４から１２
までの炭素原子を有する一つ以上のフッ素原子で置換さ
れたアルキル基である。本発明の主題はまた、図１，
２，３，４，５，６及び７で与えられた反応スキームに
特に従った、式（Ｉ）の化合物の調製法である。
【００３１】かくして、Ｙがメチレンまたは三重結合に
相当する場合、本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、図
１及び２で表される二つの方法の一つを使用して調製さ
れてもよい。
相当する場合、本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、図
１及び２で表される二つの方法の一つを使用して調製さ
れてもよい。
【００３２】第一の方法（図１）は、アルキルハロマグ
ネシウムのような強力な塩基で式（１）のアルキレンの
アニオンを調製すること、次いで1-ハロ-2,5-ジイン誘
導体（２）を形成するために、過剰な1,4-ジハロブチン
でそれを反応させることを含む。例えば1-ヘプチンまた
は1-デシンのようないくつかのアルキンが商業的に入手
可能である。式Ｒ1−Ｃ≡Ｃ−Ｈの他のアルキンは、相
当するハロゲン化物Ｒ1−Ｘでナトリウムアセチリドを
反応させることによって調製される。
ネシウムのような強力な塩基で式（１）のアルキレンの
アニオンを調製すること、次いで1-ハロ-2,5-ジイン誘
導体（２）を形成するために、過剰な1,4-ジハロブチン
でそれを反応させることを含む。例えば1-ヘプチンまた
は1-デシンのようないくつかのアルキンが商業的に入手
可能である。式Ｒ1−Ｃ≡Ｃ−Ｈの他のアルキンは、相
当するハロゲン化物Ｒ1−Ｘでナトリウムアセチリドを
反応させることによって調製される。
【００３３】2,5,8-トリエン誘導体（４）は、プロパル
ギルアルコールのジアニオンで該誘導体（２）を反応さ
せることによって得られる。かくして得られたトリエン
アルコール（３）は、構造式（４）を有する1-ハロ-2,
5,8-トリエン誘導体を得るために相当するハロゲン化物
に転換される。
ギルアルコールのジアニオンで該誘導体（２）を反応さ
せることによって得られる。かくして得られたトリエン
アルコール（３）は、構造式（４）を有する1-ハロ-2,
5,8-トリエン誘導体を得るために相当するハロゲン化物
に転換される。
【００３４】アルキンハロゲン化物（２）または（４）
は、チオグリコール酸のジアニオンまたはメルカプタン
のチオラートでの処理によって、式（Ｉ）の本発明の化
合物を導き、式中Ｙは三重結合に相当し、Ｒ1は飽和ア
ルキル基、または特にＹに関してβ位に位置する三重結
合で不飽和を含むアルキル基、若しくは代わりにパーフ
ルオロ化アルキル基のいずれかである。
は、チオグリコール酸のジアニオンまたはメルカプタン
のチオラートでの処理によって、式（Ｉ）の本発明の化
合物を導き、式中Ｙは三重結合に相当し、Ｒ1は飽和ア
ルキル基、または特にＹに関してβ位に位置する三重結
合で不飽和を含むアルキル基、若しくは代わりにパーフ
ルオロ化アルキル基のいずれかである。
【００３５】チオグリコール酸のジアニオンは、２当量
の塩基で後者を処理することによって形成される。メル
カプタンのチオラートは、１当量の塩基で調製される。
この塩基は、無機または有機塩基であり、好ましい塩基
はハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウムまたはナ
トリウムメトキシドである。
の塩基で後者を処理することによって形成される。メル
カプタンのチオラートは、１当量の塩基で調製される。
この塩基は、無機または有機塩基であり、好ましい塩基
はハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウムまたはナ
トリウムメトキシドである。
【００３６】アルキンハロゲン化物でのチオグリコール
酸のジアニオンの反応後、式（Ｉ）の3-チアアルキン酸
が、固体の場合室温での適切な溶媒からの結晶化によっ
て、またはこの温度で液体である化合物に対するシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによって精製される。アル
キンハロゲン化物でアルキルメルカプタンのアニオンを
反応させた後、得られた3-チアアルキン酸のエステル
が、シリカカラムでのクロマトグラフィーによって一般
的に精製される。
酸のジアニオンの反応後、式（Ｉ）の3-チアアルキン酸
が、固体の場合室温での適切な溶媒からの結晶化によっ
て、またはこの温度で液体である化合物に対するシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによって精製される。アル
キンハロゲン化物でアルキルメルカプタンのアニオンを
反応させた後、得られた3-チアアルキン酸のエステル
が、シリカカラムでのクロマトグラフィーによって一般
的に精製される。
【００３７】第二の方法（図２）は、三重結合が鎖の末
端に存在する官能基に対して２位であるアルキン中間体
を直接的に調製することを含む。
端に存在する官能基に対して２位であるアルキン中間体
を直接的に調製することを含む。
【００３８】「プロピンモチーフ」は、アルコール
（６）が商業的に入手可能ではない場合、式（５）のア
ルキンハロゲン化物に対するプロパルギルアルコールを
介して結合される。アルキニルアルコール（６）は、相
当するハロゲン化物（７）が商業的に入手可能ではない
場合、（７）に転換される。鎖の伸長は、プロパルギル
アルコールのジアニオンを結合させることによって得ら
れる。次いで、得られたアルコールは、図１に従って得
られてもよい相当するハロゲン化物（２）に転換され
る。プロパルギルアルコールのジアニオンで処理された
場合、ハロゲン化物（２）は、アルコール（３）を導
き、それが次にハロゲン化物（４）に転換される。
（６）が商業的に入手可能ではない場合、式（５）のア
ルキンハロゲン化物に対するプロパルギルアルコールを
介して結合される。アルキニルアルコール（６）は、相
当するハロゲン化物（７）が商業的に入手可能ではない
場合、（７）に転換される。鎖の伸長は、プロパルギル
アルコールのジアニオンを結合させることによって得ら
れる。次いで、得られたアルコールは、図１に従って得
られてもよい相当するハロゲン化物（２）に転換され
る。プロパルギルアルコールのジアニオンで処理された
場合、ハロゲン化物（２）は、アルコール（３）を導
き、それが次にハロゲン化物（４）に転換される。
【００３９】例えば、1-ハロ-2,5-テトラデカジインの
調製は、仏国特許2,584,400に記載される。
調製は、仏国特許2,584,400に記載される。
【００４０】プロパルギルアルコールのジアニオンは、
２当量の塩基でこのアルコールを処理することによって
調製される。使用される塩基は、好ましくはテトラヒド
ロフランまたはジエチルエーテルのようなエーテルとい
った無水溶媒中の、例えばn-ブチルリチウムのような有
機リチウム化合物、若しくはエチルまたはプロピルハロ
ゲンマグネシウムのような有機マグネシウム化合物とい
った強力な塩基である。このジアニオンの反応及び反応
媒体の酸性化の後、アルキニルアルコールが蒸留または
再結晶化によって精製される。ジクロロメタンまたは1,
2-ジクロロエタンのような塩素化溶媒、またはエーテル
中で、トリハロゲン化リン、またはテトラハロゲン化炭
素、トリフェニルホスフィン混合物で処理される。かく
して得られたアルキンハロゲン化物は、蒸留（その安定
性が許容する場合には）またはクロマトグラフィーによ
って、調製物の形態に依存して精製される。
２当量の塩基でこのアルコールを処理することによって
調製される。使用される塩基は、好ましくはテトラヒド
ロフランまたはジエチルエーテルのようなエーテルとい
った無水溶媒中の、例えばn-ブチルリチウムのような有
機リチウム化合物、若しくはエチルまたはプロピルハロ
ゲンマグネシウムのような有機マグネシウム化合物とい
った強力な塩基である。このジアニオンの反応及び反応
媒体の酸性化の後、アルキニルアルコールが蒸留または
再結晶化によって精製される。ジクロロメタンまたは1,
2-ジクロロエタンのような塩素化溶媒、またはエーテル
中で、トリハロゲン化リン、またはテトラハロゲン化炭
素、トリフェニルホスフィン混合物で処理される。かく
して得られたアルキンハロゲン化物は、蒸留（その安定
性が許容する場合には）またはクロマトグラフィーによ
って、調製物の形態に依存して精製される。
【００４１】かくして、Ｙが硫黄原子に相当する場合、
本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、図３及び４に表さ
れる二つの方法の一つを使用して調製されてもよい。
本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、図３及び４に表さ
れる二つの方法の一つを使用して調製されてもよい。
【００４２】第一の方法（図３）は、モノ置換反応を促
進するために大過剰で使用される1,4-ジクロロブチンで
反応した、チオグリコール酸メチルのようなチオグリコ
ール酸アルキルのアニオンの反応によって得られたエス
テル（８）から、本発明の化合物を調製することを含
む。かくして得られたハロエステル（８）は次いで、構
造式Ｒ1−ＳＨを有するメルカプタンで反応される。こ
れらの反応は、メタノールのようなアルコールまたはテ
トラヒドロフランのようなエステルといった通例の二極
性溶媒中で実施される。
進するために大過剰で使用される1,4-ジクロロブチンで
反応した、チオグリコール酸メチルのようなチオグリコ
ール酸アルキルのアニオンの反応によって得られたエス
テル（８）から、本発明の化合物を調製することを含
む。かくして得られたハロエステル（８）は次いで、構
造式Ｒ1−ＳＨを有するメルカプタンで反応される。こ
れらの反応は、メタノールのようなアルコールまたはテ
トラヒドロフランのようなエステルといった通例の二極
性溶媒中で実施される。
【００４３】チオラートＲ1Ｓ-は、アルキンＲ1−Ｓ−
ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌを形成するために、大過剰
の1,4-ジクロロ-2-ブチンで反応され得、該アルキンは
次いで、構造式（Ｉ）を有する誘導体を形成するため
に、チオグリコール酸のジアニオンまたはメルカプタン
のチオラートで反応され得ると解される（図４）。
ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌを形成するために、大過剰
の1,4-ジクロロ-2-ブチンで反応され得、該アルキンは
次いで、構造式（Ｉ）を有する誘導体を形成するため
に、チオグリコール酸のジアニオンまたはメルカプタン
のチオラートで反応され得ると解される（図４）。
【００４４】構造式（Ｉ）を有するカルボン酸は、カル
ボン酸をエステルに転換するための通例の方法に従って
相当するエステルに転換され得、該方法は、酸性媒体中
でのアルコールの反応、または該酸（Ｉ）のカルボン酸
ナトリウムまたはカリウム官能基でアルキルハロゲン化
物からハロゲンを置換するための反応、若しくは別法と
してアルコールＲ5−ＯＨで式（Ｉ）の酸の活性化形態
を反応させることによる。活性化形態は、酸性溶液中で
のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または文献で周知の物
から選択された、酸の活性化形態を形成することを企図
した、いずれかの他の試薬の添加によって形成された中
間体を意味するように解される（図５）。
ボン酸をエステルに転換するための通例の方法に従って
相当するエステルに転換され得、該方法は、酸性媒体中
でのアルコールの反応、または該酸（Ｉ）のカルボン酸
ナトリウムまたはカリウム官能基でアルキルハロゲン化
物からハロゲンを置換するための反応、若しくは別法と
してアルコールＲ5−ＯＨで式（Ｉ）の酸の活性化形態
を反応させることによる。活性化形態は、酸性溶液中で
のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または文献で周知の物
から選択された、酸の活性化形態を形成することを企図
した、いずれかの他の試薬の添加によって形成された中
間体を意味するように解される（図５）。
【００４５】調製の別の経路は、式２，４または７のハ
ロゲン化物で、１当量の塩基で処理したチオグリコール
酸アルキルのチオラートを反応させることである。
ロゲン化物で、１当量の塩基で処理したチオグリコール
酸アルキルのチオラートを反応させることである。
【００４６】本発明に従ってＲ2がＣＯＲ4基を表し、Ｒ
4がアミノ基−ＮＲ'（Ｒ"）を表す一般式（Ｉ）の定義
に含まれるアミドは、有機溶媒中のアミンで、式（Ｉ）
の酸の活性化形態を反応させることによって得られる。
この酸の活性化形態は、酸の塩化物または無水物または
別法として酸性溶液に対して、カルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、または文献で周知の物から選択された、酸の活性
化形態を形成することを企図した、いずれかの他の試薬
の添加によって形成された中間体のいずれかでもよい。
後者の反応は好ましくは、ジメチルホルムアミドのよう
な溶媒媒体、または別法としてジクロロメタン若しく
は、1,2-ジクロロエタンのような塩素化溶媒中で実施さ
れる。この反応は、図６に与えられた反応スキームに従
って生ずる。
4がアミノ基−ＮＲ'（Ｒ"）を表す一般式（Ｉ）の定義
に含まれるアミドは、有機溶媒中のアミンで、式（Ｉ）
の酸の活性化形態を反応させることによって得られる。
この酸の活性化形態は、酸の塩化物または無水物または
別法として酸性溶液に対して、カルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、または文献で周知の物から選択された、酸の活性
化形態を形成することを企図した、いずれかの他の試薬
の添加によって形成された中間体のいずれかでもよい。
後者の反応は好ましくは、ジメチルホルムアミドのよう
な溶媒媒体、または別法としてジクロロメタン若しく
は、1,2-ジクロロエタンのような塩素化溶媒中で実施さ
れる。この反応は、図６に与えられた反応スキームに従
って生ずる。
【００４７】チオグリコールアミドが容易に使用可能で
ある場合、該アミドは、チオグリコールアミド（９）か
ら事前に形成されたチオラートで、ハロゲン化物２，４
または７を処理することによって式（Ｉ）のこの酸を経
て進行することなく直接的に得られてもよい。後者は、
チオグリコール酸エチルＨＳ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔに対す
るアミンＨ−ＮＲ'（Ｒ"）の作用によって調製される
（図７）。
ある場合、該アミドは、チオグリコールアミド（９）か
ら事前に形成されたチオラートで、ハロゲン化物２，４
または７を処理することによって式（Ｉ）のこの酸を経
て進行することなく直接的に得られてもよい。後者は、
チオグリコール酸エチルＨＳ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔに対す
るアミンＨ−ＮＲ'（Ｒ"）の作用によって調製される
（図７）。
【００４８】この方法は、実際により単純である。一方
でハロゲン化物２，４または７，他方でチオグリコール
アミン（９）のカリウムまたはナトリウム塩は、メタノ
ールまたはエタノール中で調製される。ハロゲン化物
２，４または７は精製されず、その反応混合物は、１当
量の塩基で塩化されたチオグリコールアミンの溶液に直
接加えられる。
でハロゲン化物２，４または７，他方でチオグリコール
アミン（９）のカリウムまたはナトリウム塩は、メタノ
ールまたはエタノール中で調製される。ハロゲン化物
２，４または７は精製されず、その反応混合物は、１当
量の塩基で塩化されたチオグリコールアミンの溶液に直
接加えられる。
【００４９】本発明の化合物は、ＰＰＡＲ型のレセプタ
ーの活性化の特性を示す。とりわけ本発明の化合物は、
ＰＰＡＲ−αサブタイプのレセプターの選択的な活性化
の特性を示す。
ーの活性化の特性を示す。とりわけ本発明の化合物は、
ＰＰＡＲ−αサブタイプのレセプターの選択的な活性化
の特性を示す。
【００５０】ＰＰＡＲ−α型のレセプターのアクチベー
ターは、本発明に従って、Kliewer等, Nature 358, 771
-774, 1992に記載されたようなトランス活性化試験にお
いて、１０μＭ以下のＰＰＡＲ−αに対してＡＣ５０を
示すいずれかの化合物を意味するように解される。好ま
しくは、ＰＰＡＲ−α型のレセプターのアクチベーター
は、３．５μＭ以下、有利には３μＭ以下のＰＰＡＲ−
αに対するＡＣ５０を示す。
ターは、本発明に従って、Kliewer等, Nature 358, 771
-774, 1992に記載されたようなトランス活性化試験にお
いて、１０μＭ以下のＰＰＡＲ−αに対してＡＣ５０を
示すいずれかの化合物を意味するように解される。好ま
しくは、ＰＰＡＲ−α型のレセプターのアクチベーター
は、３．５μＭ以下、有利には３μＭ以下のＰＰＡＲ−
αに対するＡＣ５０を示す。
【００５１】好ましくは、ＰＰＡＲ−α型のレセプター
のアクチベーターは選択的であり、つまりそれはＰＰＡ
Ｒ−αについてのＡＣ５０の、ＰＰＡＲの他のサブタイ
プ（ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲ−γ）についてのＡＣ
５０に対する割合Ｒ１が、１０-1以下を示す。好ましく
はＲ１は、０．０５以下であり、より有利には０．０２
以下である。
のアクチベーターは選択的であり、つまりそれはＰＰＡ
Ｒ−αについてのＡＣ５０の、ＰＰＡＲの他のサブタイ
プ（ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲ−γ）についてのＡＣ
５０に対する割合Ｒ１が、１０-1以下を示す。好ましく
はＲ１は、０．０５以下であり、より有利には０．０２
以下である。
【００５２】ＡＣ５０は、参照分子の活性の５０％を示
すのに必要な「アクチベーター」化合物の濃度である。
この活性は、ＰＰＡＲレセプターの一つ、とりわけＰＰ
ＡＲ−α型の一つを介した該化合物による活性化のため
のレポーター酵素（ルシフェラーゼ）の補助の下で測定
される。
すのに必要な「アクチベーター」化合物の濃度である。
この活性は、ＰＰＡＲレセプターの一つ、とりわけＰＰ
ＡＲ−α型の一つを介した該化合物による活性化のため
のレポーター酵素（ルシフェラーゼ）の補助の下で測定
される。
【００５３】ＰＰＡＲ型のレセプター、とりわけＰＰＡ
Ｒ−αサブタイプの活性は、多くの研究の主題をなして
いる。全ての参考文献は、脂質の代謝及びホメオスタシ
スの調節におけるＰＰＡＲ型のレセプターの役割を示唆
する。参考として、"Differential Expression of Pero
xisome Proloferator-Activated Receptor SubtypesDur
ing the Differentiation of Human Keratinocytes", M
ichel Rivier等, J.Invest. Dermatol 111, 1998, p. 1
116-1121という名称の文献が挙げられ、ＰＰＡＲ型のレ
セプターに関する数多くの参考文献の目録が掲載されて
いる。
Ｒ−αサブタイプの活性は、多くの研究の主題をなして
いる。全ての参考文献は、脂質の代謝及びホメオスタシ
スの調節におけるＰＰＡＲ型のレセプターの役割を示唆
する。参考として、"Differential Expression of Pero
xisome Proloferator-Activated Receptor SubtypesDur
ing the Differentiation of Human Keratinocytes", M
ichel Rivier等, J.Invest. Dermatol 111, 1998, p. 1
116-1121という名称の文献が挙げられ、ＰＰＡＲ型のレ
セプターに関する数多くの参考文献の目録が掲載されて
いる。
【００５４】ＰＰＡＲ−αレセプターは、炎症のコント
ロールに関与する。
ロールに関与する。
【００５５】障壁機能を回復し、分化を促進し、上皮増
殖を阻害するためのＰＰＡＲ−α型のレセプターのアク
チベーターの使用は、国際特許出願WO 98/32444に記載
されている。
殖を阻害するためのＰＰＡＲ−α型のレセプターのアク
チベーターの使用は、国際特許出願WO 98/32444に記載
されている。
【００５６】さらに、上皮細胞の分化の異常と関連した
皮膚疾患を治療するためのＰＰＡＲ−α及び／またはＰ
ＰＡＲ−γ型のレセプターのアクチベーターの使用は、
Michel Rivier等, J. Invest. Dermatol 111, 1998, p
1116-1121による文献に記載されている。上皮細胞の分
化の異常と関連する皮膚疾患は、特に乾癬、湿疹、扁平
苔癬、狼瘡と関連する皮膚病変、アトピー、脂漏性皮膚
炎または日光皮膚炎のような皮膚炎、脂漏性、老年性、
化学線性、光誘発性または小胞性角化症のような角化
症、尋常性挫瘡、ケロイド、母斑、いぼ、魚鱗癬及び皮
膚ガンである。
皮膚疾患を治療するためのＰＰＡＲ−α及び／またはＰ
ＰＡＲ−γ型のレセプターのアクチベーターの使用は、
Michel Rivier等, J. Invest. Dermatol 111, 1998, p
1116-1121による文献に記載されている。上皮細胞の分
化の異常と関連する皮膚疾患は、特に乾癬、湿疹、扁平
苔癬、狼瘡と関連する皮膚病変、アトピー、脂漏性皮膚
炎または日光皮膚炎のような皮膚炎、脂漏性、老年性、
化学線性、光誘発性または小胞性角化症のような角化
症、尋常性挫瘡、ケロイド、母斑、いぼ、魚鱗癬及び皮
膚ガンである。
【００５７】本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、化粧
品分野、特に身体及び毛髪の衛生、とりわけ、皮膚脂質
の代謝の調節、挫瘡を生じやすい皮膚のトリートメン
ト、皮膚または毛髪の脂ぎった外観の除去、または生理
学的な乾燥肌のトリートメントにおける応用が見出され
る。
品分野、特に身体及び毛髪の衛生、とりわけ、皮膚脂質
の代謝の調節、挫瘡を生じやすい皮膚のトリートメン
ト、皮膚または毛髪の脂ぎった外観の除去、または生理
学的な乾燥肌のトリートメントにおける応用が見出され
る。
【００５８】式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物の使用
は、皮膚の障壁機能の回復、及び／または分化の促進、
及び上皮増殖の阻害を可能とする。以前に周知の製品と
比較して、式（Ｉ）のこれらの化合物は、特に抗炎症ま
たは滑らかにする特性といった、他の有利な特性を示す
という利点を有し、該特性は該化合物をより刺激性では
なく、それ故より優れた耐性を示す化合物とする。
は、皮膚の障壁機能の回復、及び／または分化の促進、
及び上皮増殖の阻害を可能とする。以前に周知の製品と
比較して、式（Ｉ）のこれらの化合物は、特に抗炎症ま
たは滑らかにする特性といった、他の有利な特性を示す
という利点を有し、該特性は該化合物をより刺激性では
なく、それ故より優れた耐性を示す化合物とする。
【００５９】それ故本発明は、化粧品的に許容可能な担
体に、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、その光学ま
たは幾何異性体の一つ、またはその塩の一つを含む化粧
品組成物に関し、この組成物は、クリーム、乳液、ロー
ション、ゲルの形態、脂質またはポリマー性ミクロスフ
ェアまたはナノスフェアまたはベシクルの形態、石鹸ま
たはシャンプーの形態で提供される。
体に、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、その光学ま
たは幾何異性体の一つ、またはその塩の一つを含む化粧
品組成物に関し、この組成物は、クリーム、乳液、ロー
ション、ゲルの形態、脂質またはポリマー性ミクロスフ
ェアまたはナノスフェアまたはベシクルの形態、石鹸ま
たはシャンプーの形態で提供される。
【００６０】化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度
は、該組成物の全重量に対して０．０００１から３重量
％、好ましくは０．００１から１重量％の間である。
は、該組成物の全重量に対して０．０００１から３重量
％、好ましくは０．００１から１重量％の間である。
【００６１】本発明の主題はまた、医薬品としての上述
の式（Ｉ）の化合物である。
の式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】本発明に従った化合物は、以下の治療分野
で特に適している： １）上皮細胞の分化の異常と関連する皮膚疾患、特に乾
癬、湿疹、扁平苔癬、狼瘡と関連する皮膚病変、アトピ
ー、脂漏性皮膚炎または日光皮膚炎のような皮膚炎、脂
漏性、老年性、化学線性、光誘発性または小胞性角化症
のような角化症、尋常性挫瘡、ケロイド、母斑、いぼ、
魚鱗癬及び皮膚ガン； ２）関節炎のような角質化疾患を示さない炎症性疾患。
で特に適している： １）上皮細胞の分化の異常と関連する皮膚疾患、特に乾
癬、湿疹、扁平苔癬、狼瘡と関連する皮膚病変、アトピ
ー、脂漏性皮膚炎または日光皮膚炎のような皮膚炎、脂
漏性、老年性、化学線性、光誘発性または小胞性角化症
のような角化症、尋常性挫瘡、ケロイド、母斑、いぼ、
魚鱗癬及び皮膚ガン； ２）関節炎のような角質化疾患を示さない炎症性疾患。
【００６３】本発明の主題はまた、少なくとも一つの上
述の式（Ｉ）の化合物、その光学または幾何異性体の一
つ、またはその塩の一つを含む製薬学的組成物である。
述の式（Ｉ）の化合物、その光学または幾何異性体の一
つ、またはその塩の一つを含む製薬学的組成物である。
【００６４】本発明の主題はまた、製薬学的に許容可能
な担体に、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、その光
学または幾何異性体の一つ、またはその塩の一つを含む
ことを特徴とする、特に上述の疾患の治療を企図した製
薬学的組成物である。
な担体に、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、その光
学または幾何異性体の一つ、またはその塩の一つを含む
ことを特徴とする、特に上述の疾患の治療を企図した製
薬学的組成物である。
【００６５】本発明の他の特徴、態様、目的及び利点
は、以下の記載、同様に各種の具体的な実施例を参照し
てより明らかになるであろうが、それらは制限するため
のものではなく、本発明を説明することを企図する。
は、以下の記載、同様に各種の具体的な実施例を参照し
てより明らかになるであろうが、それらは制限するため
のものではなく、本発明を説明することを企図する。
【００６６】本発明に従った組成物の投与は、腸内、非
経口または局所的経路によって実施されてもよい。好ま
しくは、製薬学的組成物は、局所的経路による適用のた
めに適した形態で包装される。
経口または局所的経路によって実施されてもよい。好ま
しくは、製薬学的組成物は、局所的経路による適用のた
めに適した形態で包装される。
【００６７】腸内の投与のために、該組成物、とりわけ
製薬学的組成物は、制御された放出を許容する錠剤、ゼ
ラチンカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、パ
ウダー、顆粒、エマルション、脂質またはポリマー性ミ
クロスフェアまたはナノスフェアまたはベシクルの形態
で提供されてもよい。非経口的投与のために、該組成物
は、点滴または注射のための溶液または懸濁液の形態で
提供されてもよい。
製薬学的組成物は、制御された放出を許容する錠剤、ゼ
ラチンカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、パ
ウダー、顆粒、エマルション、脂質またはポリマー性ミ
クロスフェアまたはナノスフェアまたはベシクルの形態
で提供されてもよい。非経口的投与のために、該組成物
は、点滴または注射のための溶液または懸濁液の形態で
提供されてもよい。
【００６８】本発明に従って使用される化合物は、一般
的に毎日１から３回の投与の約０．００１ｍｇ／体重の
ｋｇから１００ｍｇ／体重のｋｇで投与される。
的に毎日１から３回の投与の約０．００１ｍｇ／体重の
ｋｇから１００ｍｇ／体重のｋｇで投与される。
【００６９】局所的投与のために、本発明に従った製薬
学的組成物は、とりわけ皮膚及び粘膜の治療のために企
図され、軟膏、クリーム、乳液、ポマード、パウダー、
含浸パック、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは
懸濁液の形態で提供される。それはまた、制御された放
出を許容する脂質またはポリマー性ミクロスフェアまた
はナノスフェアまたはベシクルの形態、若しくはポリマ
ー性パッチ及びヒドロゲルの形態で提供されてもよい。
局所的投与のためのこの組成物は、無水形態または水性
形態のいずれかで提供されてもよい。
学的組成物は、とりわけ皮膚及び粘膜の治療のために企
図され、軟膏、クリーム、乳液、ポマード、パウダー、
含浸パック、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは
懸濁液の形態で提供される。それはまた、制御された放
出を許容する脂質またはポリマー性ミクロスフェアまた
はナノスフェアまたはベシクルの形態、若しくはポリマ
ー性パッチ及びヒドロゲルの形態で提供されてもよい。
局所的投与のためのこの組成物は、無水形態または水性
形態のいずれかで提供されてもよい。
【００７０】局所的経路による該化合物は、該組成物の
全重量に対して、一般的に０．００１重量％から１０重
量％の間、好ましくは０．０１重量％から１重量％の間
である濃度で使用される。上述の組成物はもちろん、不
活性なまたは薬物動態学的に活性な添加剤、またはこれ
らの添加剤の組み合わせをさらに含んでもよく、これら
の添加剤は特に以下のものである：湿潤剤、ヒドロキノ
ン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコウジ酸のような
脱色素剤；皮膚軟化剤；グリセリン、ＰＥＧ４００、チ
アモルホリノン及びその誘導体または代わりに尿素のよ
うな保湿剤；S-カルボキシルメチルシステイン、S-ベン
ジルシステアミン、それらの塩またはそれらの誘導体、
または過酸化ベンゾイルのような抗脂漏剤または抗挫瘡
剤；ケトコナゾールまたは4,5-ポリメチレン-3-イソチ
アゾリドンのような抗真菌剤；抗細菌剤、カロテノイド
及び特にβ−カロチン；アンスラリン及びその誘導体の
ような抗乾癬剤；5,8,11,14-エイコサテトライン酸及び
5,8,11,-エイコサトリイン酸、それらのエステル及びア
ミド及び最終的にレチノイド。
全重量に対して、一般的に０．００１重量％から１０重
量％の間、好ましくは０．０１重量％から１重量％の間
である濃度で使用される。上述の組成物はもちろん、不
活性なまたは薬物動態学的に活性な添加剤、またはこれ
らの添加剤の組み合わせをさらに含んでもよく、これら
の添加剤は特に以下のものである：湿潤剤、ヒドロキノ
ン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコウジ酸のような
脱色素剤；皮膚軟化剤；グリセリン、ＰＥＧ４００、チ
アモルホリノン及びその誘導体または代わりに尿素のよ
うな保湿剤；S-カルボキシルメチルシステイン、S-ベン
ジルシステアミン、それらの塩またはそれらの誘導体、
または過酸化ベンゾイルのような抗脂漏剤または抗挫瘡
剤；ケトコナゾールまたは4,5-ポリメチレン-3-イソチ
アゾリドンのような抗真菌剤；抗細菌剤、カロテノイド
及び特にβ−カロチン；アンスラリン及びその誘導体の
ような抗乾癬剤；5,8,11,14-エイコサテトライン酸及び
5,8,11,-エイコサトリイン酸、それらのエステル及びア
ミド及び最終的にレチノイド。
【００７１】これらの組成物はまた、増味剤、パラ-ヒ
ドロキシ安息香酸エステルのような防腐剤、安定化剤、
湿気調節剤、ｐＨ調節剤、浸透圧修正剤、乳化剤、ＵＶ
−Ａ及びＵＶ−Ｂスクリーン剤、α-トコフェロール、
ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキ
シトルエンのような抗酸化剤を含んでもよい。
ドロキシ安息香酸エステルのような防腐剤、安定化剤、
湿気調節剤、ｐＨ調節剤、浸透圧修正剤、乳化剤、ＵＶ
−Ａ及びＵＶ−Ｂスクリーン剤、α-トコフェロール、
ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキ
シトルエンのような抗酸化剤を含んでもよい。
【００７２】もちろん、本発明に本質的に付随する有利
な特性が、考慮される添加剤によって改変されないまた
は実質的に改変されないように、当業者はこれらの組成
物に添加される可能性のある化合物を選択するのに注意
を払うであろう。
な特性が、考慮される添加剤によって改変されないまた
は実質的に改変されないように、当業者はこれらの組成
物に添加される可能性のある化合物を選択するのに注意
を払うであろう。
【００７３】本発明に従った式（Ｉ）の活性化合物の生
産のいくつかの実施例、同様に上記化合物に基づく各種
の具体的な製剤は、説明のためにここで与えられ、制限
することを意味しない。引き続く内容または先行する内
容において、パーセントは他の断り書きがなければ重量
で与えられる。
産のいくつかの実施例、同様に上記化合物に基づく各種
の具体的な製剤は、説明のためにここで与えられ、制限
することを意味しない。引き続く内容または先行する内
容において、パーセントは他の断り書きがなければ重量
で与えられる。
【００７４】本発明の各種の製品は、実施例１，６，
９，１３，１６，１８及び２０で記載された調製による
ハロゲン化中間体から調製される。
９，１３，１６，１８及び２０で記載された調製による
ハロゲン化中間体から調製される。
【００７５】
【実施例】実施例１： 7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルの調製 ４．２２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの
３０％溶液を、不活性環境下で１０℃で、２０ｍｌのメ
タノール中に２ｍｌのチオグリコール酸メチルの溶液に
滴下して加える（温度が１５℃を越えないように）。該
混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、２
５ｍｌのメタノール中に６．１ｍｌの1,4-ジクロロ-2-
ブチンの溶液に加える。該混合物を室温で６時間攪拌し
続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌ
の水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエ
ーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３
回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロー
タリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及
び濃縮する。かくして得られた油中で過剰な1,4-ジクロ
ロ-2-ブチンを、減圧下で蒸留によって除去する。得ら
れた油性の蒸留残留物を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃ
ｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油の形態で
２ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルを得る（収
率６５％）。
３０％溶液を、不活性環境下で１０℃で、２０ｍｌのメ
タノール中に２ｍｌのチオグリコール酸メチルの溶液に
滴下して加える（温度が１５℃を越えないように）。該
混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、２
５ｍｌのメタノール中に６．１ｍｌの1,4-ジクロロ-2-
ブチンの溶液に加える。該混合物を室温で６時間攪拌し
続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌ
の水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエ
ーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３
回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロー
タリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及
び濃縮する。かくして得られた油中で過剰な1,4-ジクロ
ロ-2-ブチンを、減圧下で蒸留によって除去する。得ら
れた油性の蒸留残留物を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃ
ｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油の形態で
２ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルを得る（収
率６５％）。
【００７６】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．７
３（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：２０．１６、３
０．４５、３２．４１、５２．４２、７８．２５、８
１．６７、１７０．２８ Ｃｌ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．７
３（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：２０．１６、３
０．４５、３２．４１、５２．４２、７８．２５、８
１．６７、１７０．２８ Ｃｌ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００７７】実施例２： 3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-
トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチルの調製 １．５ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３
０％溶液を、不活性環境下で、３０ｍｌのメタノール中
に３．０２ｇのForalkyl EM6の溶液に滴下して加える。
該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、
１０ｍｌのメタノール中に１．５３ｇの7-クロロ-3-チ
ア-5-ヘプチン酸メチルの溶液に加える。該混合物を室
温で１２時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌ
の酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注
ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせ
た有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水
溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油
を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン ５０／
４０）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油の形態で
２．３ｇの3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,1
5,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチル
を得る（収率７３．５％）。
トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチルの調製 １．５ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３
０％溶液を、不活性環境下で、３０ｍｌのメタノール中
に３．０２ｇのForalkyl EM6の溶液に滴下して加える。
該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、
１０ｍｌのメタノール中に１．５３ｇの7-クロロ-3-チ
ア-5-ヘプチン酸メチルの溶液に加える。該混合物を室
温で１２時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌ
の酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注
ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせ
た有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水
溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油
を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン ５０／
４０）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油の形態で
２．３ｇの3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,1
5,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチル
を得る（収率７３．５％）。
【００７８】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
２．３０−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８６
（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、
２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１９．８７、２
０．２９、２２．３４、３１．１７、３１．６１、３
２．０５、３２．３７、５２．３４、７８．６１、１７
０．３１（１のアセチレンＣ原子、フッ素含有Ｃ原子の
みが排出されない） Ｃ6Ｆ13−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−
Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
２．３０−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８６
（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、
２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１９．８７、２
０．２９、２２．３４、３１．１７、３１．６１、３
２．０５、３２．３７、５２．３４、７８．６１、１７
０．３１（１のアセチレンＣ原子、フッ素含有Ｃ原子の
みが排出されない） Ｃ6Ｆ13−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−
Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００７９】実施例３： 3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16,
-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸の調製 該酸を、3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,1
6,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチルエ
ステルのけん化によって調製し、短いシリカゲルカラム
（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）における高速クロマトグラフ
ィーによって精製する。該酸は、かくして８７％の収率
でベージュのワックスの形態で単離される。
-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸の調製 該酸を、3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,1
6,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチルエ
ステルのけん化によって調製し、短いシリカゲルカラム
（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）における高速クロマトグラフ
ィーによって精製する。該酸は、かくして８７％の収率
でベージュのワックスの形態で単離される。
【００８０】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
２．２０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９３
（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、
２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ） 要素分析 Ｃ Ｈ Ｓ Ｆ 計算値 ３２．１９ ２．１２ １２．２８ ４７．２８ 測定値 ３２．３２ ２．１１ １２．３６ ４７．２７ Ｃ6Ｆ13−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
２．２０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９３
（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、
２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ） 要素分析 Ｃ Ｈ Ｓ Ｆ 計算値 ３２．１９ ２．１２ １２．２８ ４７．２８ 測定値 ３２．３２ ２．１１ １２．３６ ４７．２７ Ｃ6Ｆ13−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【００８１】実施例４： 3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチルの調製 ４６０μｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３
０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール／２
ｍｌのＴＨＦ混合物中に６６５μｌのテトラデカンチオ
ールの溶液に加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次
いで不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中に０．４７
ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルを加える。該
混合物を室温で８時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１
００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2Ｓ
Ｏ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。
組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣ
ｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下
で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得
られたワックスを、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2）で
クロマトグラフィーにかけ、油の形態で１．０５ｇの3,
8-ジチア-5-ドコシン酸メチルを得る（定量的な収
率）。
０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール／２
ｍｌのＴＨＦ混合物中に６６５μｌのテトラデカンチオ
ールの溶液に加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次
いで不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中に０．４７
ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルを加える。該
混合物を室温で８時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１
００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2Ｓ
Ｏ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。
組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣ
ｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下
で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得
られたワックスを、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2）で
クロマトグラフィーにかけ、油の形態で１．０５ｇの3,
8-ジチア-5-ドコシン酸メチルを得る（定量的な収
率）。
【００８２】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８８（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．５０（ｍ、２２
Ｈ）、１．５０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６６
（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、
２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．７５
（ｓ、３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０８、１
９．７１、２０．６３、２２．６８、２８．８７、２
９．０９、２９．２４、２９．３４、２９．５３、２
９．６１、２９．６７、３１．８１、３１．９２、３
２．５５、５２．４０、７７．５３、８０．０８、１７
０．４７ Ｃ14Ｈ29−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ
Ｏ2Ｍｅ
０．８８（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．５０（ｍ、２２
Ｈ）、１．５０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６６
（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、
２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．７５
（ｓ、３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０８、１
９．７１、２０．６３、２２．６８、２８．８７、２
９．０９、２９．２４、２９．３４、２９．５３、２
９．６１、２９．６７、３１．８１、３１．９２、３
２．５５、５２．４０、７７．５３、８０．０８、１７
０．４７ Ｃ14Ｈ29−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ
Ｏ2Ｍｅ
【００８３】実施例５： 3,8-ジチア-5-ドコシン酸の調製 該酸を、3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチルエステルのけ
ん化によって調製し、沸騰ヘプタンからの再結晶化によ
って精製する。3,8-ジチア-5-ドコシン酸は、かくして
８１．５％の収率で白色固体の形態で単離される。
ん化によって調製し、沸騰ヘプタンからの再結晶化によ
って精製する。3,8-ジチア-5-ドコシン酸は、かくして
８１．５％の収率で白色固体の形態で単離される。
【００８４】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１５−１．４６（ｍ、２２
Ｈ）、１．４６−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６５
（ｔ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、
４Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０１、１
９．５３、２０．５５、２２．５８、２８．７６、２
８．９２、２９．１４、２９．２５、２９．４４、２
９．５６、３１．６８、３１．８１、３２．２７、８
０．３４、１７５．７３ 要素分析 Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ６４．４７ ９．７４ ８．５６ １７．２１ 測定値 ６４．０９ ９．６４ ９．２４ １７．０６ Ｃ14Ｈ29−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１５−１．４６（ｍ、２２
Ｈ）、１．４６−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６５
（ｔ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、
４Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０１、１
９．５３、２０．５５、２２．５８、２８．７６、２
８．９２、２９．１４、２９．２５、２９．４４、２
９．５６、３１．６８、３１．８１、３２．２７、８
０．３４、１７５．７３ 要素分析 Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ６４．４７ ９．７４ ８．５６ １７．２１ 測定値 ６４．０９ ９．６４ ９．２４ １７．０６ Ｃ14Ｈ29−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【００８５】実施例６： 1-クロロ-5-チア-2-トリデシンの調製 ６．４６ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの
３０％溶液を、不活性環境下で、６０ｍｌのメタノール
中に５ｇのオクタンチオールの溶液に滴下して加える。
該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、
７０ｍｌのメタノール中に９．３５ｍｌの1,4-ジクロロ
-2-ブチンの溶液に加える。該混合物を室温で１２時間
攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９
８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエ
チルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、
水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄
し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油中で過
剰な1,4-ジクロロ-2-ブチンを、減圧下で蒸留によって
除去する。得られた油性の蒸留残留物を、シリカゲルカ
ラム（ＣＨ2Ｃｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄
色油の形態で７．５ｇの1-クロロ-5-チア-2-トリデシン
を得る（収率９４％）。
３０％溶液を、不活性環境下で、６０ｍｌのメタノール
中に５ｇのオクタンチオールの溶液に滴下して加える。
該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、
７０ｍｌのメタノール中に９．３５ｍｌの1,4-ジクロロ
-2-ブチンの溶液に加える。該混合物を室温で１２時間
攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９
８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエ
チルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、
水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄
し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油中で過
剰な1,4-ジクロロ-2-ブチンを、減圧下で蒸留によって
除去する。得られた油性の蒸留残留物を、シリカゲルカ
ラム（ＣＨ2Ｃｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄
色油の形態で７．５ｇの1-クロロ-5-チア-2-トリデシン
を得る（収率９４％）。
【００８６】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８２（ｓ、２Ｈ）、１．１−１．３（ｍ、１０
Ｈ）、１．３０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６５
（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、
２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．２１、１
９．６２、１９．８３、２２．７７、２８．９３、２
９．１１、２９．３０、３０．８７、３１．９２、７
７．４５、８３．２５ Ｃ8Ｈ17−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
０．８２（ｓ、２Ｈ）、１．１−１．３（ｍ、１０
Ｈ）、１．３０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６５
（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、
２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．２１、１
９．６２、１９．８３、２２．７７、２８．９３、２
９．１１、２９．３０、３０．８７、３１．９２、７
７．４５、８３．２５ Ｃ8Ｈ17−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【００８７】実施例７： 3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチルの調製 ２．０３ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの
３０％溶液を、不活性環境下で１０℃で、１０ｍｌのメ
タノール中に９８０μｌのチオグリコール酸メチルの溶
液に滴下して加える（温度が１５℃を越えないよう
に）。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境
下で、３ｍｌのＴＨＦと７ｍｌのメタノールの混合物中
に２．５ｇの1-クロロ-5-チア-2-トリデシンの溶液に加
える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反
応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの
濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽
出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次い
でＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中
で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得
られた油性の残留物を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃ
ｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡オレンジ色の油
の形態で２．３ｇの3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチ
ルを得る（収率７１％）。
３０％溶液を、不活性環境下で１０℃で、１０ｍｌのメ
タノール中に９８０μｌのチオグリコール酸メチルの溶
液に滴下して加える（温度が１５℃を越えないよう
に）。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境
下で、３ｍｌのＴＨＦと７ｍｌのメタノールの混合物中
に２．５ｇの1-クロロ-5-チア-2-トリデシンの溶液に加
える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反
応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの
濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽
出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次い
でＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中
で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得
られた油性の残留物を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃ
ｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡オレンジ色の油
の形態で２．３ｇの3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチ
ルを得る（収率７１％）。
【００８８】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８１（ｔ、２Ｈ）、０．９０−１．５０（ｍ、１０
Ｈ）、１．５０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６２
（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、
２Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０、１
９．５３、２０．４７、２２．５４、２８．７５、２
８．９２、２９．０８、３１．６１、３１．７０、３
２．３５、５２．３５、７７．３８、７９．９１、１７
０．３８ Ｃ8Ｈ17−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ
2Ｍｅ
０．８１（ｔ、２Ｈ）、０．９０−１．５０（ｍ、１０
Ｈ）、１．５０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６２
（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、
２Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０、１
９．５３、２０．４７、２２．５４、２８．７５、２
８．９２、２９．０８、３１．６１、３１．７０、３
２．３５、５２．３５、７７．３８、７９．９１、１７
０．３８ Ｃ8Ｈ17−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ
2Ｍｅ
【００８９】実施例８： 3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸の調製 該酸を、3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチルエステル
のけん化によって調製し、沸騰ヘプタン及び次いでジイ
ソプロピルエーテルからの再結晶化によって精製する。
3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸は、かくして６７％の収
率でベージュの固体の形態で単離される。
のけん化によって調製し、沸騰ヘプタン及び次いでジイ
ソプロピルエーテルからの再結晶化によって精製する。
3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸は、かくして６７％の収
率でベージュの固体の形態で単離される。
【００９０】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．４５（ｍ、１０
Ｈ）、１．４５−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、
２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２
Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０９、１
９．６１、２０．６３、２２．６４、２８．８４、２
９．００、２９．１７、３１．７６、３２．３５、８
０．５５、１７６．０１ 要素分析 Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ５８．２９ ８．３９ １１．０９ ２２．２３ 測定値 ５８．５７ ８．４４ １１．２６ ２１．９４ Ｃ8Ｈ17−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．４５（ｍ、１０
Ｈ）、１．４５−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、
２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２
Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０９、１
９．６１、２０．６３、２２．６４、２８．８４、２
９．００、２９．１７、３１．７６、３２．３５、８
０．５５、１７６．０１ 要素分析 Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ５８．２９ ８．３９ １１．０９ ２２．２３ 測定値 ５８．５７ ８．４４ １１．２６ ２１．９４ Ｃ8Ｈ17−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【００９１】1-ブロモ-2-トリデシン（無色の油）を、
ハロゲン化を実施するためにジクロロメタン中のＣＢｒ
4／トリフェニルホスフィン混合物を使用して2-トリデ
シン-1-オールから調製する。1-ブロモ-2-トリデシン
（無色の油）をかくして９１％の収率で形成する。
ハロゲン化を実施するためにジクロロメタン中のＣＢｒ
4／トリフェニルホスフィン混合物を使用して2-トリデ
シン-1-オールから調製する。1-ブロモ-2-トリデシン
（無色の油）をかくして９１％の収率で形成する。
【００９２】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１５−１．５７（ｍ、１６
Ｈ）、２．２０（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、２
Ｈ） Ｃ10Ｈ21−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｂｒ
０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１５−１．５７（ｍ、１６
Ｈ）、２．２０（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、２
Ｈ） Ｃ10Ｈ21−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｂｒ
【００９３】実施例１０： 3-チア-5-ヘキサデシン酸の調製 ２．２０ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの
３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中
に４２２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加え
る。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下
で、１０ｍｌのメタノール中に１．５ｇの1-ブロモ-2-
トリデシンの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間
攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９
８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエ
チルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、
水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄
し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、
冷却しながら結晶化する。3-チア-5-ヘキサデシン酸
を、ヘプタンから、次いでジイソプロピルエーテルから
再結晶化し、２５％の収率で白色塊の形態で単離する。
３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中
に４２２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加え
る。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下
で、１０ｍｌのメタノール中に１．５ｇの1-ブロモ-2-
トリデシンの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間
攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９
８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエ
チルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、
水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄
し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、
冷却しながら結晶化する。3-チア-5-ヘキサデシン酸
を、ヘプタンから、次いでジイソプロピルエーテルから
再結晶化し、２５％の収率で白色塊の形態で単離する。
【００９４】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６５（ｍ、１６
Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、
３．４６（ｓ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１１、１
８．７８、２０．８１、２２．６８、２８．７２、２
８．８９、２９．１２、２９．３１、２９．５４、３
１．９０、３２．３１、７４．１６、８５．０４、１７
５．４４ 要素分析： Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ６６．６２ ９．６９ １１．８３ １１．８６ 測定値 ９９．７７ ９．６４ １２．０５ Ｃ10Ｈ21−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６５（ｍ、１６
Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、
３．４６（ｓ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１１、１
８．７８、２０．８１、２２．６８、２８．７２、２
８．８９、２９．１２、２９．３１、２９．５４、３
１．９０、３２．３１、７４．１６、８５．０４、１７
５．４４ 要素分析： Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ６６．６２ ９．６９ １１．８３ １１．８６ 測定値 ９９．７７ ９．６４ １２．０５ Ｃ10Ｈ21−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【００９５】実施例１１： 3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチルの調製 ２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％
溶液を、不活性環境下で、２０ｍｌのメタノール／５ｍ
ｌのＴＨＦ混合物中に２ｍｌのノナンチオールの溶液に
加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環
境下で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの7-クロロ-3-
チア-5-ヘプチン酸メチルの溶液に加える。該混合物を
室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍ
ｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に
注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わ
せた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和
水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた
油を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン ８５
／１５）においてクロマトグラフィーにかけ、オレンジ
色の油の形態で２．１ｇの3,8-ジチア-5-ヘプタデシン
酸メチルを得る。
溶液を、不活性環境下で、２０ｍｌのメタノール／５ｍ
ｌのＴＨＦ混合物中に２ｍｌのノナンチオールの溶液に
加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環
境下で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの7-クロロ-3-
チア-5-ヘプチン酸メチルの溶液に加える。該混合物を
室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍ
ｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に
注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わ
せた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和
水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた
油を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン ８５
／１５）においてクロマトグラフィーにかけ、オレンジ
色の油の形態で２．１ｇの3,8-ジチア-5-ヘプタデシン
酸メチルを得る。
【００９６】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８３（ｔ、３Ｈ）、１．０−１．６５（ｍ、１４
Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、
３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．７
３（ｓ、３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１１、１
９．６４、２０．５８、２２．６６、２８．８５、２
９．０２、２９．２５、２９．４８、３１．７１、３
１．８６、３２．４６、５２．４６、７７．４７、８
０．０２、１７０．５０ Ｃ9Ｈ19−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ
2Ｍｅ
０．８３（ｔ、３Ｈ）、１．０−１．６５（ｍ、１４
Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、
３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．７
３（ｓ、３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１１、１
９．６４、２０．５８、２２．６６、２８．８５、２
９．０２、２９．２５、２９．４８、３１．７１、３
１．８６、３２．４６、５２．４６、７７．４７、８
０．０２、１７０．５０ Ｃ9Ｈ19−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ
2Ｍｅ
【００９７】実施例１２： 3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸の調製 該酸を、3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチルエステル
のけん化によって調製し、ジイソプロピルエーテルから
の再結晶化によって精製する。3,8-ジチア-5-ヘプタデ
シン酸は、かくして４４％の収率で白色固体の形態で単
離される。
のけん化によって調製し、ジイソプロピルエーテルから
の再結晶化によって精製する。3,8-ジチア-5-ヘプタデ
シン酸は、かくして４４％の収率で白色固体の形態で単
離される。
【００９８】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．４５（ｍ、１２
Ｈ）、１．４５−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、
２Ｈ）、３．２７（ｔ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２
Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１０、１
９．６０、２０．６２、２２．６５、２８．８３、２
８．９９、２９．２２、２９．４６、３１．７４、３
１．９０、３２．３５、８０．４１、１７６．１０ 要素分析 Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ５９．５６ ８．６６ １０．５８ ２１．２０ 測定値 ５９．７５ ８．７０ １０．４２ ２０．９６ Ｃ9Ｈ19−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．４５（ｍ、１２
Ｈ）、１．４５−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、
２Ｈ）、３．２７（ｔ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２
Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１０、１
９．６０、２０．６２、２２．６５、２８．８３、２
８．９９、２９．２２、２９．４６、３１．７４、３
１．９０、３２．３５、８０．４１、１７６．１０ 要素分析 Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ５９．５６ ８．６６ １０．５８ ２１．２０ 測定値 ５９．７５ ８．７０ １０．４２ ２０．９６ Ｃ9Ｈ19−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【００９９】実施例１３： 1-クロロ-2,5-テトラデカジインの調製 ３８ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１％溶
液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に５ｇ
の1-デシンの溶液に、室温で滴下して加える。さらに完
全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次いで１時
間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷却し、
次いで２８６ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合物を再
び１時間還流下で加熱する。次いでそれを４０から５０
℃の間に冷却し、２５ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解した１
２．５ｇの1,4-ジクロロ-2-ブチンを加える。該混合物
を１時間還流し、次いで室温で１５時間攪拌し続け、２
時間還流下で再び加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷
却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で注意深く加水分解す
る。次いで該媒体をジエチルエーテルで３回抽出し、組
み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌ
の飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ
-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化
によって精製し、オレンジ色の油の形態で1-クロロ-2,5
-テトラデカジイン（ｂ．ｐ．＝１１１−１１４℃、
０．３６ミリバール）を得る。
液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に５ｇ
の1-デシンの溶液に、室温で滴下して加える。さらに完
全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次いで１時
間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷却し、
次いで２８６ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合物を再
び１時間還流下で加熱する。次いでそれを４０から５０
℃の間に冷却し、２５ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解した１
２．５ｇの1,4-ジクロロ-2-ブチンを加える。該混合物
を１時間還流し、次いで室温で１５時間攪拌し続け、２
時間還流下で再び加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷
却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で注意深く加水分解す
る。次いで該媒体をジエチルエーテルで３回抽出し、組
み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌ
の飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ
-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化
によって精製し、オレンジ色の油の形態で1-クロロ-2,5
-テトラデカジイン（ｂ．ｐ．＝１１１−１１４℃、
０．３６ミリバール）を得る。
【０１００】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、１２
Ｈ）、２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２
Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９２、１
４．０５、１８．６２、２２．６２、２８．６２、２
８．８４、２９．０６、１９．１４、３０．６８、３
１．７９、７２．６８、７４．８７、８１．３９、８
１．７１ Ｃ8Ｈ17−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、１２
Ｈ）、２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２
Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９２、１
４．０５、１８．６２、２２．６２、２８．６２、２
８．８４、２９．０６、１９．１４、３０．６８、３
１．７９、７２．６８、７４．８７、８１．３９、８
１．７１ Ｃ8Ｈ17−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１０１】実施例１４： 3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸の調製 ２．０２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの
３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中
に３７２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加え
る。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下
で、６ｍｌのメタノール中に１．２ｇの1-クロロ-2,5-
テトラデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で２
０時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性
水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次
いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機
相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で
洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、
冷却しながら結晶化する。3-チア-5,8-ヘプタデカジイ
ン酸を、ヘプタンから、次いでヘキサンから、最後にジ
イソプロピルエーテルから再結晶化する。かくして該酸
を、４９．４％の収率でベージュの結晶の形態で単離す
る。
３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中
に３７２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加え
る。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下
で、６ｍｌのメタノール中に１．２ｇの1-クロロ-2,5-
テトラデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で２
０時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性
水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次
いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機
相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で
洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、
冷却しながら結晶化する。3-チア-5,8-ヘプタデカジイ
ン酸を、ヘプタンから、次いでヘキサンから、最後にジ
イソプロピルエーテルから再結晶化する。かくして該酸
を、４９．４％の収率でベージュの結晶の形態で単離す
る。
【０１０２】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．０５−１．５０（ｍ、１２
Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、
３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、９．７
５（広いｓ、１Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８８、１
４．０８、１８．６６、２０．５３、２２．６４、２
８．６８、２８．８８、２９．０９、２９．１７、３
１．８２、３２．３６、７３．３２、７４．６２、７
９．１３、８１．１７、１７６．２１ 要素分析： Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ６８．５３ ８．６３ １１．４１ １１．４３ 測定値 ６７．８８ ８．５９ １２．０２ １２．２１ Ｃ8Ｈ17−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．０５−１．５０（ｍ、１２
Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、
３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、９．７
５（広いｓ、１Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８８、１
４．０８、１８．６６、２０．５３、２２．６４、２
８．６８、２８．８８、２９．０９、２９．１７、３
１．８２、３２．３６、７３．３２、７４．６２、７
９．１３、８１．１７、１７６．２１ 要素分析： Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ６８．５３ ８．６３ １１．４１ １１．４３ 測定値 ６７．８８ ８．５９ １２．０２ １２．２１ Ｃ8Ｈ17−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【０１０３】3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸-1-オール
の調製 １．０６ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの
３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌの無水メタノー
ル中に３７４μｌの2-メルカプトエタノールの溶液に室
温で滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次
いで不活性環境下で、６ｍｌのメタノール中に１．２ｇ
の1-クロロ-2,5-テトラデカジインの溶液に加える。該
混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を
１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2
ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出す
る。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮ
ａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真
空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくし
て得られた油を、冷却しながら結晶化する。それを、ヘ
プタン／ペンタン混合物から、次いでヘプタン／ペンタ
ン／ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶化によっ
て精製する。かくして3-チア-5,8-ヘプタデカジイン-1-
オールを、６１％の収率で淡黄色の塊の形態で単離す
る。
の調製 １．０６ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの
３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌの無水メタノー
ル中に３７４μｌの2-メルカプトエタノールの溶液に室
温で滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次
いで不活性環境下で、６ｍｌのメタノール中に１．２ｇ
の1-クロロ-2,5-テトラデカジインの溶液に加える。該
混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を
１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2
ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出す
る。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮ
ａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真
空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくし
て得られた油を、冷却しながら結晶化する。それを、ヘ
プタン／ペンタン混合物から、次いでヘプタン／ペンタ
ン／ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶化によっ
て精製する。かくして3-チア-5,8-ヘプタデカジイン-1-
オールを、６１％の収率で淡黄色の塊の形態で単離す
る。
【０１０４】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６（ｍ、１２
Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、
３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．７
８（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８４、１
４．０６、１８．６３、１９．３９、２２．６１、２
８．６５、２８．８５、２９．０６、２９．１４、３
１．７９、３４．８４、６０．２４、７３．３６、７
５．８６、７８．２４、８１．１０ Ｃ8Ｈ17−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−
ＣＨ2−ＯＨ
０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６（ｍ、１２
Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、
３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．７
８（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８４、１
４．０６、１８．６３、１９．３９、２２．６１、２
８．６５、２８．８５、２９．０６、２９．１４、３
１．７９、３４．８４、６０．２４、７３．３６、７
５．８６、７８．２４、８１．１０ Ｃ8Ｈ17−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−
ＣＨ2−ＯＨ
【０１０５】実施例１６： 1-クロロ-2,5-ペンタデカジインの調製 ３４．５ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１
％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に
５ｇの1-ウンデシンの溶液に、室温で滴下して加える。
さらに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次
いで１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に
冷却し、次いで２６０ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混
合物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を
室温に冷却し、１１．３ｇの1,4-ジクロロ-2-ブチンを
非常に迅速に加える。該混合物を１時間３０分還流し、
次いで室温で１５時間攪拌し続け、３時間還流下で再び
加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ
の飽和水溶液で注意深く加水分解する。次いで該媒体を
ジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有機相
を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗
浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを過
剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製
し、３７．８％の収率で無色の油の形態で1-クロロ-2,5
-ペンタデカジインを得る。
％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に
５ｇの1-ウンデシンの溶液に、室温で滴下して加える。
さらに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次
いで１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に
冷却し、次いで２６０ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混
合物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を
室温に冷却し、１１．３ｇの1,4-ジクロロ-2-ブチンを
非常に迅速に加える。該混合物を１時間３０分還流し、
次いで室温で１５時間攪拌し続け、３時間還流下で再び
加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ
の飽和水溶液で注意深く加水分解する。次いで該媒体を
ジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有機相
を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗
浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを過
剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製
し、３７．８％の収率で無色の油の形態で1-クロロ-2,5
-ペンタデカジインを得る。
【０１０６】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５５（ｍ、１４
Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、
４．１３（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９６、１
４．１０、１８．６６、２２．６６、２８．６４、２
８．８６、２９．１３、２９．２７、２９．４７、３
０．７３、３１．８６、７２．６７、７４．９１、８
０．８６、８１．７６ Ｃ9Ｈ19−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５５（ｍ、１４
Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、
４．１３（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９６、１
４．１０、１８．６６、２２．６６、２８．６４、２
８．８６、２９．１３、２９．２７、２９．４７、３
０．７３、３１．８６、７２．６７、７４．９１、８
０．８６、８１．７６ Ｃ9Ｈ19−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１０７】実施例１７： 3-チア-5,8-オクタデカジイン酸の調製 ３．２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３
０％溶液を、不活性環境下で、７ｍｌのメタノール中に
６１１μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加え
る。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下
で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの1-クロロ-2,5-ペ
ンタデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で２０
時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水
（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次い
でエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相
を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗
浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、
冷却しながら結晶化する。3-チア-5,8-オクタデカジイ
ン酸を、ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、かく
して２６％の収率で白色固体の形態で単離する。
０％溶液を、不活性環境下で、７ｍｌのメタノール中に
６１１μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加え
る。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下
で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの1-クロロ-2,5-ペ
ンタデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で２０
時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水
（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次い
でエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相
を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗
浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、
冷却しながら結晶化する。3-チア-5,8-オクタデカジイ
ン酸を、ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、かく
して２６％の収率で白色固体の形態で単離する。
【０１０８】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６（ｍ、１４
Ｈ）、２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２
Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、
１０．７８（広いｓ、１Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８７、１
４．１０、１８．６５、２０．５２、２２．６６、２
８．６７、２９．１３、２９．２６、２９．４６、３
１．８５、３２．３５、７３．３０、７４．６２、７
９．１１、８１．１６、１７６．２５ 要素分析： Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ６９．３４ ８．９０ １０．８７ １０．８９ 測定値 ６９．１７ ８．９１ １０．７０ １０．６６ Ｃ9Ｈ19−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６（ｍ、１４
Ｈ）、２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２
Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、
１０．７８（広いｓ、１Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８７、１
４．１０、１８．６５、２０．５２、２２．６６、２
８．６７、２９．１３、２９．２６、２９．４６、３
１．８５、３２．３５、７３．３０、７４．６２、７
９．１１、８１．１６、１７６．２５ 要素分析： Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 ６９．３４ ８．９０ １０．８７ １０．８９ 測定値 ６９．１７ ８．９１ １０．７０ １０．６６ Ｃ9Ｈ19−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【０１０９】実施例１８： 1-クロロ-2,5-ドデカジインの調製 ３８．１ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１
％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に
４ｇの1-オクチンの溶液に、室温で滴下して加える。さ
らに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次い
で１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷
却し、次いで２８７ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合
物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を室
温に冷却し、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解した９．９
５ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンを迅速に滴下して加え
る。該混合物を室温で３０分攪拌し続け、２時間還流下
で加熱し、次いでそれを室温で１５時間攪拌し続け、さ
らに２時間還流下で加熱する。次いで該反応媒体を４℃
に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和無水溶液で注意深く加水分
解する。次いで該媒体を、ジエチルエーテルで３回抽出
し、組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮ
ａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真
空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジ
クロロ-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下で
けん化によって精製し、淡黄色の油の形態で1-クロロ-
2,5-ドデカジインを得る。
％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に
４ｇの1-オクチンの溶液に、室温で滴下して加える。さ
らに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次い
で１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷
却し、次いで２８７ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合
物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を室
温に冷却し、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解した９．９
５ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンを迅速に滴下して加え
る。該混合物を室温で３０分攪拌し続け、２時間還流下
で加熱し、次いでそれを室温で１５時間攪拌し続け、さ
らに２時間還流下で加熱する。次いで該反応媒体を４℃
に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和無水溶液で注意深く加水分
解する。次いで該媒体を、ジエチルエーテルで３回抽出
し、組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮ
ａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真
空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジ
クロロ-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下で
けん化によって精製し、淡黄色の油の形態で1-クロロ-
2,5-ドデカジインを得る。
【０１１０】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、８Ｈ）、
２．１４（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、
４．１３（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９７、１
４．０４、１８．６６、２２．５３、２８．５３、２
８．６０、３０．７４、３１．３１、７２．７１、７
４．８９、８１．４６、８１．７６ Ｃ6Ｈ13−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、８Ｈ）、
２．１４（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、
４．１３（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９７、１
４．０４、１８．６６、２２．５３、２８．５３、２
８．６０、３０．７４、３１．３１、７２．７１、７
４．８９、８１．４６、８１．７６ Ｃ6Ｈ13−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１１１】実施例１９： 3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸の調製 ３．８５ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの
３０％溶液を、不活性環境下で、８ｍｌのメタノール中
に７４２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加え
る。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下
で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの1-クロロ-2,5-ド
デカジインの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間
攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９
８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエ
チルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、
水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄
し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、
低温で結晶化する。3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸
を、ジイソプロピルエーテルから再結晶化する。 Ｃ6Ｈ13−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−
ＣＯ2Ｈ
３０％溶液を、不活性環境下で、８ｍｌのメタノール中
に７４２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加え
る。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下
で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの1-クロロ-2,5-ド
デカジインの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間
攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９
８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエ
チルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、
水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄
し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、
低温で結晶化する。3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸
を、ジイソプロピルエーテルから再結晶化する。 Ｃ6Ｈ13−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−
ＣＯ2Ｈ
【０１１２】実施例２０： 1-クロロ-2,5-ウンデカジインの調製 ５４．６ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１
％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に
５ｇの1-ヘプチンの溶液に、室温で滴下して加える。さ
らに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次い
で１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷
却し、次いで４１２ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合
物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を室
温に冷却し、１４．２ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンを
非常に迅速に加える。該混合物を１時間３０分還流し、
次いで室温で１５時間攪拌し続け、２時間３０分還流下
で再び加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ
4Ｃｌの飽和水溶液で注意深く加水分解する。次いで該
媒体をジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有
機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液
で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを
過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製
し、淡黄色の油の形態で1-クロロ-2,5-ウンデカジイン
を得る（６９％の収率）。
％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に
５ｇの1-ヘプチンの溶液に、室温で滴下して加える。さ
らに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次い
で１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷
却し、次いで４１２ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合
物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を室
温に冷却し、１４．２ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンを
非常に迅速に加える。該混合物を１時間３０分還流し、
次いで室温で１５時間攪拌し続け、２時間３０分還流下
で再び加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ
4Ｃｌの飽和水溶液で注意深く加水分解する。次いで該
媒体をジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有
機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液
で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを
過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製
し、淡黄色の油の形態で1-クロロ-2,5-ウンデカジイン
を得る（６９％の収率）。
【０１１３】1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：
０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、６Ｈ）、
２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、
４．１３（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９２、１
３．９４、１８．５８、２２．１７、２８．３２、３
０．７１、３１．０２、７２．６８、７４．８６、８
１．３８、８１．７２ Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、６Ｈ）、
２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、
４．１３（ｔ、２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９２、１
３．９４、１８．５８、２２．１７、２８．３２、３
０．７１、３１．０２、７２．６８、７４．８６、８
１．３８、８１．７２ Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１１４】実施例２１： 3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸の調製 この合成は、以下の四つの工程で実施される： ・第一の工程は、1,4-ジクロロブチンの縮合によって商
業的に入手可能なヘプチンから1-クロロ-2,5-ウンデカ
ジインを調製することを含む（実施例２０参照）。 ・第二の工程において、1-クロロ-2,5-ウンデカジイン
と、プロパルギルアルコールのジアニオンの反応によっ
て、2,5,8-テトラデカトリイノールを得る。 ・第三の工程において、三臭化リンの作用によって、2,
5,8-テトラデカトリイノールを相当する臭化物に変換す
る。 ・最後に第四の工程において、この臭化物を、チオグリ
コール酸のジアニオンと反応させる。
業的に入手可能なヘプチンから1-クロロ-2,5-ウンデカ
ジインを調製することを含む（実施例２０参照）。 ・第二の工程において、1-クロロ-2,5-ウンデカジイン
と、プロパルギルアルコールのジアニオンの反応によっ
て、2,5,8-テトラデカトリイノールを得る。 ・第三の工程において、三臭化リンの作用によって、2,
5,8-テトラデカトリイノールを相当する臭化物に変換す
る。 ・最後に第四の工程において、この臭化物を、チオグリ
コール酸のジアニオンと反応させる。
【０１１５】ａ）2,5,8-テトラデカトリイノールの調製 塩化プロピルマグネシウムで、酸性陽子（アルコール及
びアセチレン）を交換することによって、プロパルギル
アルコールのジアニオンを調製する。１０ｃｍ 3の無水
ＴＨＦで希釈した４．８ｃｍ3のプロパルギルアルコー
ル（０．０８２モル）の希釈溶液を、１００ｃｍ3のＴ
ＨＦ中の不活性環境下で、０℃で攪拌された２．１当量
の塩化プロピルマグネシウムを含む懸濁液に滴下して加
える。このオルガノマグネシウム化合物（０．１７モ
ル）を、ＴＨＦ中に４．２ｇのマグネシウムで、１４ｃ
ｍ３のクロロプロパンを反応させることによって調製す
る。
びアセチレン）を交換することによって、プロパルギル
アルコールのジアニオンを調製する。１０ｃｍ 3の無水
ＴＨＦで希釈した４．８ｃｍ3のプロパルギルアルコー
ル（０．０８２モル）の希釈溶液を、１００ｃｍ3のＴ
ＨＦ中の不活性環境下で、０℃で攪拌された２．１当量
の塩化プロピルマグネシウムを含む懸濁液に滴下して加
える。このオルガノマグネシウム化合物（０．１７モ
ル）を、ＴＨＦ中に４．２ｇのマグネシウムで、１４ｃ
ｍ３のクロロプロパンを反応させることによって調製す
る。
【０１１６】一度プロパンの放射を止めてから、温度を
２０℃まで上昇させ、次いで該混合物を１時間３０分、
溶媒の沸騰温度に加熱する。次いで、媒体中に段階的に
溶解した０．７ｇのシアン化銅（Ｉ）を加える。透明な
溶液を得、次いで５０℃の温度で、１０ｃｍ３のＴＨＦ
で希釈した１５ｇの1-クロロ-2,5-ウンデカジイン
（０．０８２モル）を、このジアニオンに加え、次いで
該混合物を、溶媒の沸騰温度で３時間攪拌しながら加熱
し、次いで室温で一晩放置する。
２０℃まで上昇させ、次いで該混合物を１時間３０分、
溶媒の沸騰温度に加熱する。次いで、媒体中に段階的に
溶解した０．７ｇのシアン化銅（Ｉ）を加える。透明な
溶液を得、次いで５０℃の温度で、１０ｃｍ３のＴＨＦ
で希釈した１５ｇの1-クロロ-2,5-ウンデカジイン
（０．０８２モル）を、このジアニオンに加え、次いで
該混合物を、溶媒の沸騰温度で３時間攪拌しながら加熱
し、次いで室温で一晩放置する。
【０１１７】次いで該反応混合物を、２００ｃｍ3の硫
酸の１Ｎ水溶液にゆっくり注ぎ、次いで１００ｃｍ3の
酢酸エチルで３回抽出する。有機相を組み合わせ、塩化
アンモニウム溶液の補助の下で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、次いで酢酸エチルを除去する。粗2,5,8-
テトラデカトリイノールを、１５０ｃｍ3の沸騰ヘプタ
ンに溶解する。
酸の１Ｎ水溶液にゆっくり注ぎ、次いで１００ｃｍ3の
酢酸エチルで３回抽出する。有機相を組み合わせ、塩化
アンモニウム溶液の補助の下で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、次いで酢酸エチルを除去する。粗2,5,8-
テトラデカトリイノールを、１５０ｃｍ3の沸騰ヘプタ
ンに溶解する。
【０１１８】次いで該溶液を濾過し、−２０℃に冷却す
る。形成された結晶を、迅速に抽出して乾燥させる。か
くして、７ｇの2,5,8-テトラデカトリイノールを、ベー
ジュの結晶の形態で得る。 Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ
Ｈ2ＯＨ
る。形成された結晶を、迅速に抽出して乾燥させる。か
くして、７ｇの2,5,8-テトラデカトリイノールを、ベー
ジュの結晶の形態で得る。 Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ
Ｈ2ＯＨ
【０１１９】ｂ）1-ブロモ-2,5,8-テトラデカトリイン
の調製 上述の得られたアルコールを、５０ｃｍ3のエチルエー
テルに希釈されたこのアルコールに、２ｃｍ3の三臭化
リン（０．０２１６モル）を加えることによって相当す
る臭化物に変換する。不活性環境下で光から保護されて
攪拌されたこの混合物を、２時間溶媒の沸騰温度で加熱
し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液の補助の下で
室温で洗浄する。
の調製 上述の得られたアルコールを、５０ｃｍ3のエチルエー
テルに希釈されたこのアルコールに、２ｃｍ3の三臭化
リン（０．０２１６モル）を加えることによって相当す
る臭化物に変換する。不活性環境下で光から保護されて
攪拌されたこの混合物を、２時間溶媒の沸騰温度で加熱
し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液の補助の下で
室温で洗浄する。
【０１２０】有機相をデカントし、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。３時間後、硫酸マグネシウムを濾過に
よって除去する。1-ブロモ-2,5,8-テトラデカトリイン
を含む濾過液を、次の工程で直接使用する。 Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ
Ｈ2Ｂｒ
ウムで乾燥する。３時間後、硫酸マグネシウムを濾過に
よって除去する。1-ブロモ-2,5,8-テトラデカトリイン
を含む濾過液を、次の工程で直接使用する。 Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ
Ｈ2Ｂｒ
【０１２１】ｃ）3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸
の調製 ０．０３４６モルのチオグリコール酸のジアニオンを含
む溶液を、不活性環境下で攪拌しながら、かくして得ら
れた濾過液に加える。このジアニオンは、２．４ｃｍ3
のチオグリコール酸（０．０３４６モル）を、室温で不
活性環境下で、４．２ｇのナトリウムメトキシド（０．
０７６モル）で５０ｃｍ3のメタノール中に溶解する処
理によって事前に調製される。
の調製 ０．０３４６モルのチオグリコール酸のジアニオンを含
む溶液を、不活性環境下で攪拌しながら、かくして得ら
れた濾過液に加える。このジアニオンは、２．４ｃｍ3
のチオグリコール酸（０．０３４６モル）を、室温で不
活性環境下で、４．２ｇのナトリウムメトキシド（０．
０７６モル）で５０ｃｍ3のメタノール中に溶解する処
理によって事前に調製される。
【０１２２】1-ブロモ-2,5,8-テトラデカトリインを含
む溶液にこのジアニオンを添加した１時間後、1-ブロモ
-2,5,8テトラデカトリインを完全に変換する。
む溶液にこのジアニオンを添加した１時間後、1-ブロモ
-2,5,8テトラデカトリインを完全に変換する。
【０１２３】該反応混合物を、３５０ｃｍ3の氷冷１Ｎ
硫酸の溶液に注ぐ。該混合物を、エチルエーテルで３回
抽出する。エーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで濃縮する。粘性の液体の形態でかくして
得られた粗3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸を、１
００ｃｍ3のイソプロピルエーテルに溶解する。獣炭を
得られた溶液に加え、該混合物を室温で１５分攪拌し、
次いで濾過する。濾過液を約４０ｃｍ３に濃縮し、ヘプ
タンを濁りが生ずるまで加える。次いで該混合物を−５
℃に冷却する。形成された結晶を迅速に濾過し、乾燥さ
せ、０℃で保存する。ベージュ色を有する３ｇの3-チア
-2,5,8-ヘプタデカトリイン酸が得られる。
硫酸の溶液に注ぐ。該混合物を、エチルエーテルで３回
抽出する。エーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで濃縮する。粘性の液体の形態でかくして
得られた粗3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸を、１
００ｃｍ3のイソプロピルエーテルに溶解する。獣炭を
得られた溶液に加え、該混合物を室温で１５分攪拌し、
次いで濾過する。濾過液を約４０ｃｍ３に濃縮し、ヘプ
タンを濁りが生ずるまで加える。次いで該混合物を−５
℃に冷却する。形成された結晶を迅速に濾過し、乾燥さ
せ、０℃で保存する。ベージュ色を有する３ｇの3-チア
-2,5,8-ヘプタデカトリイン酸が得られる。
【０１２４】1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲ スペクトルは、構
造式に一致する。1 Ｈ ＮＭＲ ８０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８０（ｔ、３
Ｈ）、１．１−１．６５（ｍ、６Ｈ）、２．１５（ｔ．
ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、４）、３．４４（ｓ、４
Ｈ）、１０．０−１１．０（非溶解複合体、Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ １００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．７６、
９．９５、１４．００、１８．６７、２０．５２、２
２．２２、２８．４２、３１．０８、３２．４８、７
３．５５、７３．７５、７５．０９、７５．２１、７
８．３３、８１．０６、１７６．４７ Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ
Ｈ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
造式に一致する。1 Ｈ ＮＭＲ ８０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８０（ｔ、３
Ｈ）、１．１−１．６５（ｍ、６Ｈ）、２．１５（ｔ．
ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、４）、３．４４（ｓ、４
Ｈ）、１０．０−１１．０（非溶解複合体、Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ １００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．７６、
９．９５、１４．００、１８．６７、２０．５２、２
２．２２、２８．４２、３１．０８、３２．４８、７
３．５５、７３．７５、７５．０９、７５．２１、７
８．３３、８１．０６、１７６．４７ Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ
Ｈ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【０１２５】実施例２２：この実施例において、本発明
に従った化合物に基づく各種の具体的な製剤が説明され
る。
に従った化合物に基づく各種の具体的な製剤が説明され
る。
【０１２６】 Ａ−経口経路 （ａ）０．２ｇの錠剤 −実施例２に化合物 ０．００１ｇ −デンプン ０．１１４ｇ −リン酸二カルシウム ０．０２０ｇ −シリカ ０．０２０ｇ −ラクトース ０．０３０ｇ −タルク ０．０１０ｇ −ステアリン酸マグネシウム ０．００５ｇ
【０１２７】 （ｂ）５ｍｌのアンプル中の経口懸濁液 −実施例３の化合物 ０．００１ｇ −グリセリン ０．５００ｇ −７０％のソルビトール ０．５００ｇ −サッカリン酸ナトリウム ０．０１０ｇ −パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０４０ｇ −香味料 ｑｓ −精製水 ｑｓ ５ｍｌ
【０１２８】 （ｃ）０．８ｇの錠剤 −実施例５の化合物 ０．５００ｇ −予備ゼラチン化デンプン ０．１００ｇ −マイクロクリスタリンセルロース ０．１１５ｇ −ラクトース ０．０７５ｇ −ステアリン酸マグネシウム ０．０１０ｇ
【０１２９】 （ｄ）１０ｍｌのアンプルの経口懸濁液 −実施例１５の化合物 ０．０５ｇ −グリセリン １．０００ｇ −７０％のソルビトール １．０００ｇ −サッカリン酸アトリウム ０．０１０ｇ −パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０８０ｇ −香味料 ｑｓ −精製水 ｑｓ １０ｍｌ
【０１３０】 Ｂ−局所的経路 （ａ）軟膏 −実施例１０の化合物 ０．０２０ｇ −ミリスチン酸イソプロピル ８１．７００ｇ −液体流動パラフィン ９．１００ｇ −シリカ(DEGUSSA社製の"Aerosil 200") ９．１８０ｇ
【０１３１】 （ｂ）軟膏 −実施例８の化合物 ０．３００ｇ −ワセリン １００ｇ
【０１３２】 （ｃ）非イオン性油中水型クリーム −実施例７の化合物 ０．１００ｇ −乳化ラノリンアルコール、 ワックス及び油の混合物 (BDF社製の"anhydrous eucerin") ３９．９００ｇ −パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ −パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ −滅菌脱鉱水 ｑｓ １００ｇ
【０１３３】 （ｄ）ローション −実施例４の化合物 ０．１００ｇ −ポリエチレングリコール(ＰＥＧ ４００) ６９．９００ｇ −９５％のエタノール ３０．０００ｇ
【０１３４】 （ｅ）疎水性軟膏 −実施例１４の化合物 ０．３００ｇ −ミリスチン酸イソプロピル ３６．４００ｇ −シリコーン油(RHONE-PULENC社製の "Rhodorsil 47 V 300") ３６．４００ｇ −ミツロウ １３．６００ｇ −シリコーン油(GOLDSCHMIDT社製の "Abil 300,000 cst") １００ｇ
【０１３５】 （ｆ）非イオン性水中油型クリーム −実施例４の化合物 ０．５００ｇ −セチルアルコール ４．０００ｇ −モノステアリン酸グリセリル ２．５００ｇ −ステアリン酸ＰＥＧ ５０ ２．５００ｇ −シェーバター ９．２００ｇ −プロピレングリコール ２．０００ｇ −パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ −パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ −滅菌脱鉱水 １００ｇ
【０１３６】実施例２３：本発明、同様に比較例の化合
物の生物学的試験の結果のいくつかが、この実施例に説
明されている。
物の生物学的試験の結果のいくつかが、この実施例に説
明されている。
【０１３７】実施された生物学的試験は、本願に記載さ
れたものに相当する。ＡＣ５０値を測定するために使用
された方法は、Kliewer等, Nature 358, 771-774, 1992
に記載されたものである。かくして、ＰＰＡＲ−α、Ｐ
ＰＡＲ−γまたはＰＰＡＲ−δの分子を介した活性化力
が、トランス活性化試験で評価され、該試験においてＨ
ｅＬａ細胞が、これらのレセプターをコードする発現ベ
クター、並びにＳＶ４０ウイルスのプロモーターの一部
及びルシフェラーゼ遺伝子の上流にクローン化されたＰ
ＰＲＥ応答エレメントを含むレポータープラスミドで共
形質転換された。共形質転換細胞を、試験される分子で
２４時間処理し、ルシフェラーゼの活性をルミネッセン
スによって測定する。 参考１，ＰＰＡＲ−αレセプターに対する参考分子は、
[4-クロロ-6-(2,3-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン
-2-イルスルファニル]酢酸である； 参考２，ＰＰＡＲ−δ及びＰＰＡＲ−γに対する参考分
子は、5-{4-[2-(メチルピリジン-2-イルアミノ)エトキ
シ]ベンジル}チアゾリジン-2,4-ジオンである；比較例
１及び２は、欧州特許出願EP 342115から得られるチア
エイコサ（ポリ）イン酸型の不飽和脂肪酸である。比較
例１は、3-チア-5,8,11,14-エイコサテトライン酸であ
る。比較例２は、3-チア-5,8,11-エイコサトリイン酸で
ある。
れたものに相当する。ＡＣ５０値を測定するために使用
された方法は、Kliewer等, Nature 358, 771-774, 1992
に記載されたものである。かくして、ＰＰＡＲ−α、Ｐ
ＰＡＲ−γまたはＰＰＡＲ−δの分子を介した活性化力
が、トランス活性化試験で評価され、該試験においてＨ
ｅＬａ細胞が、これらのレセプターをコードする発現ベ
クター、並びにＳＶ４０ウイルスのプロモーターの一部
及びルシフェラーゼ遺伝子の上流にクローン化されたＰ
ＰＲＥ応答エレメントを含むレポータープラスミドで共
形質転換された。共形質転換細胞を、試験される分子で
２４時間処理し、ルシフェラーゼの活性をルミネッセン
スによって測定する。 参考１，ＰＰＡＲ−αレセプターに対する参考分子は、
[4-クロロ-6-(2,3-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン
-2-イルスルファニル]酢酸である； 参考２，ＰＰＡＲ−δ及びＰＰＡＲ−γに対する参考分
子は、5-{4-[2-(メチルピリジン-2-イルアミノ)エトキ
シ]ベンジル}チアゾリジン-2,4-ジオンである；比較例
１及び２は、欧州特許出願EP 342115から得られるチア
エイコサ（ポリ）イン酸型の不飽和脂肪酸である。比較
例１は、3-チア-5,8,11,14-エイコサテトライン酸であ
る。比較例２は、3-チア-5,8,11-エイコサトリイン酸で
ある。
【０１３８】ＰＰＡＲ型のレセプターのトランス活性化
についての試験で得られた結果は、以下の表に集積され
る：
についての試験で得られた結果は、以下の表に集積され
る：
【表１】
【０１３９】これらの結果は、ＰＰＡＲ−α型のレセプ
ターについての本発明の化合物の選択的な活性化を示
す。
ターについての本発明の化合物の選択的な活性化を示
す。
【０１４０】これらの結果はまた、欧州特許出願EP 342
115から得られたチアエイコサ（ポリ）イン酸型の不飽
和脂肪酸が、ＰＰＡＲ−α型のレセプターの選択的な活
性化のこの特性を示さないことを示す。
115から得られたチアエイコサ（ポリ）イン酸型の不飽
和脂肪酸が、ＰＰＡＲ−α型のレセプターの選択的な活
性化のこの特性を示さないことを示す。
【図１】 Ｙがメチレンまたは三重結合に相当する場合
の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す
図である。
の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す
図である。
【図２】 Ｙがメチレンまたは三重結合に相当する場合
の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す
図である。
の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す
図である。
【図３】 Ｙが硫黄原子に相当する場合の、本発明に従
った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
【図４】 Ｙが硫黄原子に相当する場合の、本発明に従
った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
【図５】 構造式（Ｉ）を有するカルボン酸が、カルボ
ン酸をエステルに転換するための通例の方法に従って相
当するエステルに転換され得ることを示す図である。
ン酸をエステルに転換するための通例の方法に従って相
当するエステルに転換され得ることを示す図である。
【図６】 本発明に従ってＲ2がＣＯＲ4基を表し、Ｒ４
がアミノ基−ＮＲ'（Ｒ"）を表す一般式（Ｉ）の定義に
含まれるアミドが、有機溶媒中のアミンで、式（Ｉ）の
酸の活性化形態を反応させることによって得られること
を示す図である。
がアミノ基−ＮＲ'（Ｒ"）を表す一般式（Ｉ）の定義に
含まれるアミドが、有機溶媒中のアミンで、式（Ｉ）の
酸の活性化形態を反応させることによって得られること
を示す図である。
【図７】 チオグリコールアミドが、チオグリコール酸
エチルＨＳ−ＣＨ 2−ＣＯ2Ｅｔに対するアミンＨ−Ｎ
Ｒ'（Ｒ"）の作用によって調製されることを示す図であ
る。
エチルＨＳ−ＣＨ 2−ＣＯ2Ｅｔに対するアミンＨ−Ｎ
Ｒ'（Ｒ"）の作用によって調製されることを示す図であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/19 Ａ６１Ｋ 31/19 31/215 31/215 31/41 31/41 31/421 31/421 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/08 17/08 17/12 17/12 17/16 17/16 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 323/05 Ｃ０７Ｃ 323/05 323/12 323/12 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｂ 263/10 263/10 (72)発明者 セルジュ・ミシェル フランス・06330・ロクフォール・レ・パ ン・ルート・ドゥ・ヴァルボンヌ・757・ シデックス・25・ビス
Claims (24)
- 【請求項１】 （ポリ）チアアルキン（酸）型化合物で
あり、以下の一般式（Ｉ）： Ｒ1−Ｙ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｒ2 （Ｉ） ［式中、−Ｙは以下のものを表し： （ａ）−Ｓ（Ｏ）ｔ基、ｔは０，１または２に等しい整
数である、（ｂ）−ＣＨ2−基、（ｃ）−Ｃ≡Ｃ−基、
（ｄ）−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｒ1は任意に一つ以上のハロゲ
ン原子で置換された１から１８までの炭素原子を有する
直鎖状または分枝状アルキル基、１から１８までの炭素
原子を有する直鎖状または分枝状アルケニル基、または
１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状
アルキニル基を表し、Ｒ1は、一つ以上の酸素原子及び
／または窒素原子及び／または硫黄原子をさらに含むこ
とが可能であり、−Ｙが（ｂ）を表す場合、Ｒ1は１か
ら１２の、好ましくは４から１２の、より好ましくは６
から１２の原子を含み、−Ｙが（ｃ）を表す場合、Ｒ1
は１から１０の、好ましくは４から１０の、より好まし
くは６から１０の原子を含み、−Ｙが（ｂ）とは異な
り、Ｒ1が不飽和基である、またはヘテロ原子を含む場
合、Ｒ1の不飽和及び／またはヘテロ原子は、Ｙに関し
てα位ではあり得ず、−Ｒ2は以下のものを表し： （ａ）以下の式のテトラゾリル基、 【化１】 （ｂ）ニトリル基、（ｃ）以下の式のオキサゾリニル
基、 【化２】 （ｄ）−ＣＨ2ＯＲ3基、（ｅ）−ＣＯ−Ｒ4基、Ｒ3及び
Ｒ4は以下に与えられた意味を有し、−Ｒ3は水素原子、
低級アルキル基、１から６までの炭素原子を有するモノ
ヒドロキシアルキル基、または２から６までの炭素原子
を有するポリヒドロキシアルキル基、３から６までの炭
素原子を有するシクロ脂肪族基を表し、Ｒ3はさらにテ
トラヒドロピラニル基を表すこともでき、−Ｒ4は以下
のものを表し： （ａ）水素原子、（ｂ）低級アルキル基、（ｃ）−Ｎ
Ｒ'（Ｒ"）基、Ｒ'及びＲ"は以下に与えられた意味を有
し、（ｄ）−ＯＲ5基、Ｒ5は以下に与えられた意味を有
し、−Ｒ5は以下のものを表し： （ａ）水素原子、（ｂ）１から１８までの炭素原子を有
する直鎖状または分枝状アルキル基、（ｃ）１から６ま
での炭素原子を有するモノヒドロキシアルキル基、
（ｄ）２から６までの炭素原子を有し２から５までのヒ
ドロキシル基を含むポリヒドロキシアルキル基、（ｅ）
アリール基、（ｆ）任意に以下のもので置換されたアラ
ルキル基： −１から１８までの炭素原子を有する一つ以上の直鎖状
または分枝状アルキル基、 −１つ以上の−ＣＯ−Ｒ"'基 −１つ以上の−Ｏ−Ｒ"'基 Ｒ"'は以下に与えられた意味を有し、 −Ｒ'及びＲ"は、同じまたは異なり、水素原子、低級ア
ルキル基、３から４までの炭素原子を有するアルケニル
基、３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基、
任意に置換されたアリールまたはアラルキル基、アミノ
酸またはアミノ糖残基を表し、または代わりにそれらは
共に複素環を形成し、 −Ｒ"'は水素原子、１から１８までの炭素原子を有する
直鎖状または分枝状アルキル鎖を表す；と解される］に
相当する化合物、及び式（Ｉ）の上記化合物の光学異性
体及び幾何異性体、並びにそれらの塩であることを特徴
とする（ポリ）チアアルキン（酸）型化合物。 - 【請求項２】 アルカリ金属またはアルカリ土類金属、
亜鉛、有機アミンまたは無機若しくは有機酸の塩の形態
で提供されることを特徴とする請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 前記低級アルキル基が、メチル、エチ
ル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ペンチル
またはヘキシル基から選択されることを特徴とする請求
項１または２記載の化合物。 - 【請求項４】 任意に一つ以上のハロゲン原子で置換さ
れた１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分
枝状アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルま
たは2-エチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ド
デシル、ドデカニル、テトラデカニルまたは3,3,4,4,5,
5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチル基から選択
されることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項
記載の化合物。 - 【請求項５】 １から１８までの炭素原子を有する直鎖
状または分枝状アルケニル基が、アリル、ブテニル、ヘ
キセニル、オクテニル、デセニル、ドデセニルまたはテ
トラデセニル基から選択されることを特徴とする請求項
１から４のいずれか一項記載の化合物。 - 【請求項６】 １から１８までの炭素原子を有する直鎖
状または分枝状アルキニル基が、プロピニル、ブチン-2
-イル、ペンチン-2-イル、ヘキシン-2-イル、オクチン-
2-イル、デシン-2-イルまたは2-ドデシン-2-イル基から
選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか
一項記載の化合物。 - 【請求項７】 １から６までの炭素原子を有するモノヒ
ドロキシアルキル基が、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロ
キシプロピルまたは3-ヒドロキシプロピル基から選択さ
れることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項記
載の化合物。 - 【請求項８】 ２から６までの炭素原子を有するポリヒ
ドロキシアルキル基が、2,3-ジヒドロキシプロピル、2,
3,4-トリヒドロキシブチル、または2,3,4,5-テトラヒド
ロキシペンチル基、またはペンタエリトリトール残基か
ら選択されることを特徴とする請求項１から７のいずれ
か一項記載の化合物。 - 【請求項９】 アリール基が、少なくとも一つの、ハロ
ゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニト
ロ基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護
され、若しくは、任意に少なくとも一つの低級アルキル
で置換されたアミノ基で、任意に置換されたフェニル基
に相当することを特徴とする請求項１から８のいずれか
一項記載の化合物。 - 【請求項１０】 アラルキル基が、少なくとも一つの、
ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、
ニトロ基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で
保護され、若しくは、任意に少なくとも一つの低級アル
キルで置換されたアミノ基で、任意に置換されたベンジ
ルまたはフェネチル基から選択されることを特徴とする
請求項１から９のいずれか一項記載の化合物。 - 【請求項１１】 ３から６までの炭素原子を有するシク
ロ脂肪族基が、シクロプロピル基、シクロペンチル基ま
たはシクロヘキシル基から選択されることを特徴とする
請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物。 - 【請求項１２】 アミノ酸残基が、リシン、グリシンま
たはアスパラギン酸から得られた残基より成る群から選
択されることを特徴とする請求項１から１１のいずれか
一項記載の化合物。 - 【請求項１３】 アミノ糖残基が、グルコサミン、ガラ
クトサミン、マンノサミンまたはメグルミンから得られ
た残基よりなる群から選択されることを特徴とする請求
項１から１２のいずれか一項記載の化合物。 - 【請求項１４】 複素環基が、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは
モノ若しくはポリヒドロキシアルキル基で任意に４位が
置換された、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノまた
はピペラジノ基より成る群から選択されることを特徴と
する請求項１から１３のいずれか一項記載の化合物。 - 【請求項１５】 以下の化合物： −3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,1
6-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチル −3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,1
6-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸、 −3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチル、 −3,8-ジチア-5-ドコシン酸、 −3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチル、 −3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸、 −3-チア-5-ヘキサデシン酸 −3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチル、 −3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸、 −3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸、 −3-チア-5,8-オクタデカジイン酸、 −3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸、 −3-チア-5,8,11-オクタデカトリイン酸、 −3-チア-5-オクタデカイン酸、 −3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸、 −3-チア-5-ヘプタデカイン酸、 −3-チア-5,8,11-ヘキサデカトリイン酸、 −3-チア-5,8-ヘキサデカジイン酸、 −3-チア-5,8,11-ペンタデカトリイン酸、 −3-チア-5-ペンタデカイン酸、 −3-チア-5-テトラデカイン酸、 −3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸 より成る群から、単独または混合物の形態で得られるこ
とを特徴とする請求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】 以下の条件： −Ｒ2は−ＣＯ−Ｒ4基であり、 −Ｒ4はヒドロキシル基であり、 −Ｙは以下のものから選択され、 −（ｃ）基であり、Ｒ1は４から１０の炭素原子を有す
るアルキル基であり、またはｔが０に等しい（ａ）基で
あり、Ｒ1は４から１２までの炭素原子を有するアルキ
ル基であり、または（ｂ）基であり、Ｒ1は４から１２
までの炭素原子を有する一つ以上のフッ素原子で置換さ
れたアルキル基であるの少なくとも一つ、好ましくは全
ての特徴を示すことを特徴とする請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１７】 化粧品的に許容可能な担体に、請求項
１から１６のいずれか一項記載の化合物の少なくとも一
つを含むことを特徴とする化粧品組成物。 - 【請求項１８】 請求項１から１６のいずれか一項記載
の化合物の濃度が、組成物全体に対して０．０００１重
量％から３重量％の間であることを特徴とする請求項１
７記載の組成物。 - 【請求項１９】 身体及び毛髪の衛生のための、とりわ
け、皮膚脂質の代謝の調節のための、挫瘡を生じやすい
皮膚のトリートメントのための、皮膚または毛髪の脂ぎ
った外観の除去のための、または生理学的な乾燥肌のト
リートメントにおける請求項１７または１８記載の化粧
品組成物の使用。 - 【請求項２０】 皮膚の障壁機能の改良、または分化の
促進、及び上皮増殖の阻害のための請求項１７または１
８記載の化粧品組成物の使用。 - 【請求項２１】 医薬品としての請求項１から１６のい
ずれか一項記載の化合物。 - 【請求項２２】 上皮細胞の分化の異常と関連する皮膚
疾患、特に乾癬、湿疹、扁平苔癬、狼瘡と関連する皮膚
病変；アトピー、脂漏性皮膚炎または日光皮膚炎のよう
な皮膚炎；脂漏性、老年性、化学線性、光誘発性または
小胞性角化症のような角化症；尋常性挫瘡、ケロイド、
母斑、いぼ、魚鱗癬及び皮膚ガン；または関節炎のよう
な角質化疾患を示さない炎症性疾患の治療のための医薬
品の製造のための請求項１から１６のいずれか一項記載
の化合物の使用。 - 【請求項２３】 製薬学的に許容可能な担体に、請求項
１から１６のいずれか一項記載の化合物の少なくとも一
つを含むことを特徴とする製薬学的組成物。 - 【請求項２４】 請求項１から１６のいずれか一項記載
の化合物の濃度が、組成物全体に対して０．００１重量
％から１０重量％の間であることを特徴とする請求項２
３記載の組成物。
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