JP2000344739A - Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法Info
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- JP2000344739A JP2000344739A JP11153752A JP15375299A JP2000344739A JP 2000344739 A JP2000344739 A JP 2000344739A JP 11153752 A JP11153752 A JP 11153752A JP 15375299 A JP15375299 A JP 15375299A JP 2000344739 A JP2000344739 A JP 2000344739A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の精製
方法を提供すること。 【解決手段】 一般式（１） （式中、Ｒは、アルキル、置換されていてもよいアルケ
ニル、置換されていてもよいアリール、キノリル、ジア
ルキル置換アミノなどを示す。）で示される一方の異性
体を過剰に含む光学活性なＮ−保護−アゼチジン−２−
カルボン酸を有機溶媒から晶析させる実質的に光学的純
粋なＮ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法
方法を提供すること。 【解決手段】 一般式（１） （式中、Ｒは、アルキル、置換されていてもよいアルケ
ニル、置換されていてもよいアリール、キノリル、ジア
ルキル置換アミノなどを示す。）で示される一方の異性
体を過剰に含む光学活性なＮ−保護−アゼチジン−２−
カルボン酸を有機溶媒から晶析させる実質的に光学的純
粋なＮ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】光学活性なＮ−保護−アゼチ
ジン−２−カルボン酸は、例えばＷＯ９８５０４２０号
明細書に記載されているように医薬品の原料として有用
な化合物である。また、光学活性なアゼチジン−２−カ
ルボン酸もまた、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，８０１（１−
２），ｐ．１５８，１９９８やＵＳ５７８６３３１号明
細書に記載されているように医薬品の原料として有用な
化合物である。本願は、光学活性なＮ−保護−アゼチジ
ン−２−カルボン酸を有機溶媒より晶析することにより
光学的に純粋な異性体を製造し、更には脱保護すること
により光学的に純粋なアゼチジン−２−カルボン酸また
はその塩を製造する方法に関するものである。
ジン−２−カルボン酸は、例えばＷＯ９８５０４２０号
明細書に記載されているように医薬品の原料として有用
な化合物である。また、光学活性なアゼチジン−２−カ
ルボン酸もまた、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，８０１（１−
２），ｐ．１５８，１９９８やＵＳ５７８６３３１号明
細書に記載されているように医薬品の原料として有用な
化合物である。本願は、光学活性なＮ−保護−アゼチジ
ン−２−カルボン酸を有機溶媒より晶析することにより
光学的に純粋な異性体を製造し、更には脱保護すること
により光学的に純粋なアゼチジン−２−カルボン酸また
はその塩を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】アゼチジン−２−カルボン酸類を精製し
光学的に純粋な異性体を得る方法として、ＷＯ９８０２
５６８号明細書には、（Ｓ）-Ｎ−ベンゾイルアゼチジ
ン−２−カルボン酸（９４％ｅ．ｅ．）を酢酸エチルか
ら結晶化させる方法、および８４％ｅ．ｅ．の（Ｓ）-
Ｎ−ベンゾイルアゼチジン−２−カルボン酸を水酸化ナ
トリウム溶液中で加水分解した後にメタノールから結晶
化させる方法が記載されている。また、ＥＰ８５５４４
６号明細書には９８．４％ｅ．ｅ．のアゼチジン−２−
カルボン酸をメタノール／水から結晶化させる方法が記
載されている。しかし、これらの方法は収率が何れも５
０〜７０％程度と必ずしも十分であるとは言い難いもの
であった。
光学的に純粋な異性体を得る方法として、ＷＯ９８０２
５６８号明細書には、（Ｓ）-Ｎ−ベンゾイルアゼチジ
ン−２−カルボン酸（９４％ｅ．ｅ．）を酢酸エチルか
ら結晶化させる方法、および８４％ｅ．ｅ．の（Ｓ）-
Ｎ−ベンゾイルアゼチジン−２−カルボン酸を水酸化ナ
トリウム溶液中で加水分解した後にメタノールから結晶
化させる方法が記載されている。また、ＥＰ８５５４４
６号明細書には９８．４％ｅ．ｅ．のアゼチジン−２−
カルボン酸をメタノール／水から結晶化させる方法が記
載されている。しかし、これらの方法は収率が何れも５
０〜７０％程度と必ずしも十分であるとは言い難いもの
であった。
【０００３】また、別な方法として（Ｓ）-アゼチジン
−２−カルボン酸とＤ−酒石酸のジアステレオメリック
な塩（８９％ｅ．ｅ．）を酢酸／水溶媒から再結晶させ
る方法が知られている。しかし、この方法では、得られ
た光学的に純粋なアゼチジン−２−カルボン酸を次の反
応に供するために、水酸化カリウム等を用いて酒石酸を
濾過除去せねばならず、操作が煩雑になるという欠点が
あった。
−２−カルボン酸とＤ−酒石酸のジアステレオメリック
な塩（８９％ｅ．ｅ．）を酢酸／水溶媒から再結晶させ
る方法が知られている。しかし、この方法では、得られ
た光学的に純粋なアゼチジン−２−カルボン酸を次の反
応に供するために、水酸化カリウム等を用いて酒石酸を
濾過除去せねばならず、操作が煩雑になるという欠点が
あった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
アゼチジン−２−カルボン酸類の精製方法について種々
検討を行った結果、Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボ
ン酸を有機溶媒から結晶化させることにより、光学的に
純粋な異性体を効率よく製造できることを見出し、発明
に至った。
アゼチジン−２−カルボン酸類の精製方法について種々
検討を行った結果、Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボ
ン酸を有機溶媒から結晶化させることにより、光学的に
純粋な異性体を効率よく製造できることを見出し、発明
に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式（１） （式中、Ｒは、直鎖または分岐したアルキル基、一つ以
上の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、アル
キルチオ基で置換されていてもよいアリール基、キノリ
ル基、またはジアルキル置換されたアミノ基を示す。こ
こで、直鎖または分岐したアルキル基は、シアノ基、ハ
ロゲン原子、アシル基、トリアルキルシリル基、ヘテロ
アリール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル
基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ア
ルキルホスホニオ基、アリールホスホニオ基で置換され
ていてもよいし、または、アルキル基、ハロゲン原子、
アミノ基、ニトロ基、アルコキシ基もしくはアルキルス
ルフィニル基で置換されていてもよいアリール基で置換
されていてもよい。＊は不斉炭素原子を示す。）で示さ
れる一方の異性体を過剰に含む光学活性なＮ−保護−ア
ゼチジン−２−カルボン酸を有機溶媒から晶析させるこ
とを特徴とする実質的に光学的純粋なＮ−保護−アゼチ
ジン−２−カルボン酸の製造方法および得られたＮ−保
護−アゼチジン−２−カルボン酸を脱保護することによ
り実質的に光学的純粋なアゼチジン−２−カルボン酸を
製造する方法を提供するものである。
般式（１） （式中、Ｒは、直鎖または分岐したアルキル基、一つ以
上の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、アル
キルチオ基で置換されていてもよいアリール基、キノリ
ル基、またはジアルキル置換されたアミノ基を示す。こ
こで、直鎖または分岐したアルキル基は、シアノ基、ハ
ロゲン原子、アシル基、トリアルキルシリル基、ヘテロ
アリール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル
基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ア
ルキルホスホニオ基、アリールホスホニオ基で置換され
ていてもよいし、または、アルキル基、ハロゲン原子、
アミノ基、ニトロ基、アルコキシ基もしくはアルキルス
ルフィニル基で置換されていてもよいアリール基で置換
されていてもよい。＊は不斉炭素原子を示す。）で示さ
れる一方の異性体を過剰に含む光学活性なＮ−保護−ア
ゼチジン−２−カルボン酸を有機溶媒から晶析させるこ
とを特徴とする実質的に光学的純粋なＮ−保護−アゼチ
ジン−２−カルボン酸の製造方法および得られたＮ−保
護−アゼチジン−２−カルボン酸を脱保護することによ
り実質的に光学的純粋なアゼチジン−２−カルボン酸を
製造する方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明において実質的に光学的純粋なとは、エナ
ンチオマー過剰率をさらに高めることなくそのまま医農
薬原料として使用することができる程度の約９８％ｅ．
ｅ．以上のエナンチオマー過剰率を意味する。本発明に
おいて用いられる一般式（１）で示される一方の異性体
を過剰に含む光学活性なＮ−保護−アゼチジン−２−カ
ルボン酸におけるＲの例としては例えば、以下のものが
挙げられる。すなわち、メチル、エチル、イソブチル、
ターシャリーブチル、１−アダマンチル、１−（１−ア
ダマンチルエチル）−１−メチルエチル、などの直鎖ま
たは分岐したアルキル基、
する。本発明において実質的に光学的純粋なとは、エナ
ンチオマー過剰率をさらに高めることなくそのまま医農
薬原料として使用することができる程度の約９８％ｅ．
ｅ．以上のエナンチオマー過剰率を意味する。本発明に
おいて用いられる一般式（１）で示される一方の異性体
を過剰に含む光学活性なＮ−保護−アゼチジン−２−カ
ルボン酸におけるＲの例としては例えば、以下のものが
挙げられる。すなわち、メチル、エチル、イソブチル、
ターシャリーブチル、１−アダマンチル、１−（１−ア
ダマンチルエチル）−１−メチルエチル、などの直鎖ま
たは分岐したアルキル基、
【０００７】ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、４−メチルスルフ
ィニルベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２−フェ
ニルエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スル
ホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フ
ルオレニルメチル、２，７−ジターシャリーブチル−
［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１
０−テトラハイドロチオキサンチル）メチル、１−メチ
ル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５
−ジターシャリーブチルフェニル）−１−メチルエチ
ル、９−アンスラニルメチル、ジフェニルメチルなど
の、アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、
アルコキシ基、アルキルスルフィニル基で置換されたア
リール基または無置換のアリール基で置換されたアルキ
ル基、
トロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、４−メチルスルフ
ィニルベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２−フェ
ニルエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スル
ホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フ
ルオレニルメチル、２，７−ジターシャリーブチル−
［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１
０−テトラハイドロチオキサンチル）メチル、１−メチ
ル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５
−ジターシャリーブチルフェニル）−１−メチルエチ
ル、９−アンスラニルメチル、ジフェニルメチルなど
の、アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、
アルコキシ基、アルキルスルフィニル基で置換されたア
リール基または無置換のアリール基で置換されたアルキ
ル基、
【０００８】１，１−ジメチル−２−シアノエチルなど
のシアノ基で置換されたアルキル基、トリクロロエチ
ル、１，１−ジメチル−２−クロロエチル、１，１−ジ
メチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−
２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲン原子で置
換されたアルキル基、
のシアノ基で置換されたアルキル基、トリクロロエチ
ル、１，１−ジメチル−２−クロロエチル、１，１−ジ
メチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−
２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲン原子で置
換されたアルキル基、
【０００９】メトキシフェナシル基などのアシル基で置
換されたアルキル基、トリメチルシリルエチルなどのシ
リル基で置換されたアルキル基、２−メチルチオエチ
ル、メチルジチオなどのアルキルチオ基で置換されたア
ルキル基、２−メチルスルホニルエチル、［２−（１，
３−ジチアニル）］メチル、２−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）エチルなどのスルホニル基で置換されたアルキル
基、２−トリメチルホスホニオエチル、２−トリフェニ
ルホスホニオイソプロピルなどのホスホニオ基で置換さ
れたアルキル基、２−（２‘−ピリジル）エチルなどの
ヘテロアリール基で置換されたアルキル基で置換された
アルキル基、
換されたアルキル基、トリメチルシリルエチルなどのシ
リル基で置換されたアルキル基、２−メチルチオエチ
ル、メチルジチオなどのアルキルチオ基で置換されたア
ルキル基、２−メチルスルホニルエチル、［２−（１，
３−ジチアニル）］メチル、２−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）エチルなどのスルホニル基で置換されたアルキル
基、２−トリメチルホスホニオエチル、２−トリフェニ
ルホスホニオイソプロピルなどのホスホニオ基で置換さ
れたアルキル基、２−（２‘−ピリジル）エチルなどの
ヘテロアリール基で置換されたアルキル基で置換された
アルキル基、
【００１０】ビニル、アリル、１−イソプロピルアリ
ル、シンナミル、４−ニトロシンナミル等の無置換また
は一つ以上の置換基で置換されたアルケニル基、フェニ
ル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフ
ェニルなどのアルキルチオ基で置換されたアリール基、
８−キノリルなどのキノリル基、ピペリジニルなどのジ
アルキル置換されたアミノ基などが挙げられる。Ｒの好
ましいものとしては、ターシャリーブチル、９−フルオ
レニルメチル、ベンジルなどが挙げられる。
ル、シンナミル、４−ニトロシンナミル等の無置換また
は一つ以上の置換基で置換されたアルケニル基、フェニ
ル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフ
ェニルなどのアルキルチオ基で置換されたアリール基、
８−キノリルなどのキノリル基、ピペリジニルなどのジ
アルキル置換されたアミノ基などが挙げられる。Ｒの好
ましいものとしては、ターシャリーブチル、９−フルオ
レニルメチル、ベンジルなどが挙げられる。
【００１１】更に具体的には、以下の化合物の光学活性
体を例示できる。すなわち、Ｎ−メチルオキシカルボニ
ル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−エチルオキシ
カルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−イソ
ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン
酸、 Ｎ−ターシャリーブチルオキシカルボニル−アゼ
チジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（１−アダマンチル）
オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ
−［１−（１−アダマンチルエチル）−１−メチルエチ
ル］オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アゼチジン−２−カ
ルボン酸、 Ｎ−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−カ
ルボン酸、 Ｎ−（ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（４−メチ
ルスルフィニルベンジルオキシカルボニル）−アゼチジ
ン−２−カルボン酸、Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル
オキシカルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、
Ｎ−（２−フェニルエチルオキシカルボニル）−アゼチ
ジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（９−フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、
Ｎ−［９−（２−スルホ）フルオレニルメチルオキシ
カルボニル］−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−
［９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルオキシ
カルボニル］−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−
［２，７−ジターシャリーブチル−［９−（１０，１０
−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラハイドロ
チオキサンチル）メチルオキシカルボニル］−アゼチジ
ン−２−カルボン酸、 Ｎ−［１−メチル−１−（４−
ビフェニルイル）エチルオキシカルボニル］−アゼチジ
ン−２−カルボン酸、 Ｎ−［１−（３，５−ジターシ
ャリーブチルフェニル）−１−メチルエチルオキシカル
ボニル］−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（９−
アンスラニルメチルオキシカルボニル）−アゼチジン−
２−カルボン酸、 Ｎ−ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−［（１，１
−ジメチル−２−シアノエチル）オキシカルボニル］−
アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−トリクロロエチル
オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ
−（１，１，−ジメチル−２−クロロエチルオキシカル
ボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｎ−（１，
１，−ジメチル−２，２−ジブロモエチルオキシカルボ
ニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（１，
１，−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルオキシ
カルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−メ
トキシフェナシルオキシカルボニル−アゼチジン−２−
カルボン酸、 Ｎ−トリメチルシリルエチルオキシカル
ボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（２−メ
チルチオエチルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−
カルボン酸、 Ｎ−（２−メチルスルホニルエチルオキ
シカルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−
［２−（１，３−ジチアニル）］メチルオキシカルボニ
ル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−［２−（ｐ−
トルエンスルホニル）エチルオキシカルボニル］−アゼ
チジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（２−トリメチルホス
ホニオエチルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−カ
ルボン酸、 Ｎ−（２−トリフェニルホスホニオイソプ
ロピルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−カルボン
酸、 Ｎ−［２−（２‘−ピリジル）エチルオキシカル
ボニル］−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｎ− ビニル
オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ
−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン
酸、 Ｎ−（１−イソプロピルアリルオキシカルボニ
ル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−シンナミル
オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ
−（４−ニトロシンナミルオキシカルボニル）−アゼチ
ジン−２−カルボン酸、 Ｎ−フェニルオキシカルボ
ニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（４−メチ
ルチオフェニルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−
カルボン酸、 Ｎ−（２，４−ジメチルチオフェニルオ
キシカルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、
Ｎ−（８−キノリルオキシカルボニル）−アゼチジン−
２−カルボン酸、 Ｎ−［（１−ピペリジニル）オキシ
カルボニル］−アゼチジン−２−カルボン酸などが挙げ
られる。
体を例示できる。すなわち、Ｎ−メチルオキシカルボニ
ル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−エチルオキシ
カルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−イソ
ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン
酸、 Ｎ−ターシャリーブチルオキシカルボニル−アゼ
チジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（１−アダマンチル）
オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ
−［１−（１−アダマンチルエチル）−１−メチルエチ
ル］オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アゼチジン−２−カ
ルボン酸、 Ｎ−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−カ
ルボン酸、 Ｎ−（ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（４−メチ
ルスルフィニルベンジルオキシカルボニル）−アゼチジ
ン−２−カルボン酸、Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル
オキシカルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、
Ｎ−（２−フェニルエチルオキシカルボニル）−アゼチ
ジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（９−フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、
Ｎ−［９−（２−スルホ）フルオレニルメチルオキシ
カルボニル］−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−
［９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルオキシ
カルボニル］−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−
［２，７−ジターシャリーブチル−［９−（１０，１０
−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラハイドロ
チオキサンチル）メチルオキシカルボニル］−アゼチジ
ン−２−カルボン酸、 Ｎ−［１−メチル−１−（４−
ビフェニルイル）エチルオキシカルボニル］−アゼチジ
ン−２−カルボン酸、 Ｎ−［１−（３，５−ジターシ
ャリーブチルフェニル）−１−メチルエチルオキシカル
ボニル］−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（９−
アンスラニルメチルオキシカルボニル）−アゼチジン−
２−カルボン酸、 Ｎ−ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−［（１，１
−ジメチル−２−シアノエチル）オキシカルボニル］−
アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−トリクロロエチル
オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ
−（１，１，−ジメチル−２−クロロエチルオキシカル
ボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｎ−（１，
１，−ジメチル−２，２−ジブロモエチルオキシカルボ
ニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（１，
１，−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルオキシ
カルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−メ
トキシフェナシルオキシカルボニル−アゼチジン−２−
カルボン酸、 Ｎ−トリメチルシリルエチルオキシカル
ボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（２−メ
チルチオエチルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−
カルボン酸、 Ｎ−（２−メチルスルホニルエチルオキ
シカルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−
［２−（１，３−ジチアニル）］メチルオキシカルボニ
ル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−［２−（ｐ−
トルエンスルホニル）エチルオキシカルボニル］−アゼ
チジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（２−トリメチルホス
ホニオエチルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−カ
ルボン酸、 Ｎ−（２−トリフェニルホスホニオイソプ
ロピルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−カルボン
酸、 Ｎ−［２−（２‘−ピリジル）エチルオキシカル
ボニル］−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｎ− ビニル
オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ
−アリルオキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン
酸、 Ｎ−（１−イソプロピルアリルオキシカルボニ
ル）−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−シンナミル
オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ
−（４−ニトロシンナミルオキシカルボニル）−アゼチ
ジン−２−カルボン酸、 Ｎ−フェニルオキシカルボ
ニル−アゼチジン−２−カルボン酸、 Ｎ−（４−メチ
ルチオフェニルオキシカルボニル）−アゼチジン−２−
カルボン酸、 Ｎ−（２，４−ジメチルチオフェニルオ
キシカルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸、
Ｎ−（８−キノリルオキシカルボニル）−アゼチジン−
２−カルボン酸、 Ｎ−［（１−ピペリジニル）オキシ
カルボニル］−アゼチジン−２−カルボン酸などが挙げ
られる。
【００１２】これらの一般式（１）で示される化合物
は、いずれかの光学異性体を過剰に含むものであればよ
く、反応混合物より抽出等の手段により単離された未精
製のものでも良いし、カラムクロマトグラフィー等によ
り化学的に精製されたものであっても良い。そのエナン
チオマー過剰率は特に限定されるものではないが、エナ
ンチオマー過剰率が、高い方が晶析収率は当然高くなる
ので、通常、８０%e.e.程度以上のものを用いるのが好
ましい。
は、いずれかの光学異性体を過剰に含むものであればよ
く、反応混合物より抽出等の手段により単離された未精
製のものでも良いし、カラムクロマトグラフィー等によ
り化学的に精製されたものであっても良い。そのエナン
チオマー過剰率は特に限定されるものではないが、エナ
ンチオマー過剰率が、高い方が晶析収率は当然高くなる
ので、通常、８０%e.e.程度以上のものを用いるのが好
ましい。
【００１３】本発明の晶析溶媒としては、一般式（１）
で示される化合物の溶解度を有するものが用いられる。
かかる溶媒として、例えばベンゼン、トルエン、エチル
ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水
素類、あるいはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、
イソオクタン等の脂肪族炭化水素類、あるいはｔ−ブチ
ルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、あるいはメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、ｔ−ブタノール等のアルコール類、あるいはアセト
ン、２−ブタノン等のケトン類、あるいはアセトニトリ
ル等のニトリル類、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド等のアミド類、あ
るいはジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等、酢
酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピルなどのエステ
ル類が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いられても
良いし２種類以上の混合物として用いられても良い。疎
水性溶媒が好ましく用いられ、より好ましい溶媒として
はトルエン、トルエンと他の溶媒との混合溶媒などが挙
げられる。
で示される化合物の溶解度を有するものが用いられる。
かかる溶媒として、例えばベンゼン、トルエン、エチル
ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水
素類、あるいはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、
イソオクタン等の脂肪族炭化水素類、あるいはｔ−ブチ
ルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、あるいはメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、ｔ−ブタノール等のアルコール類、あるいはアセト
ン、２−ブタノン等のケトン類、あるいはアセトニトリ
ル等のニトリル類、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド等のアミド類、あ
るいはジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等、酢
酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピルなどのエステ
ル類が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いられても
良いし２種類以上の混合物として用いられても良い。疎
水性溶媒が好ましく用いられ、より好ましい溶媒として
はトルエン、トルエンと他の溶媒との混合溶媒などが挙
げられる。
【００１４】用いられる溶媒の量は、一般式（１）で示
されるＮ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸を溶解さ
せることができる量以上であればよく、Ｎ−保護−アゼ
チジン−２−カルボン酸に対して０．１から１００重量
倍程度、好ましくは、０．５から５０重量倍程度であ
る。
されるＮ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸を溶解さ
せることができる量以上であればよく、Ｎ−保護−アゼ
チジン−２−カルボン酸に対して０．１から１００重量
倍程度、好ましくは、０．５から５０重量倍程度であ
る。
【００１５】晶析の方法としては、有機物の晶析に通常
用いられる方法が用いられる。かかる晶析法として、例
えば、一般式（１）で示される化合物の飽和溶液を冷却
するか又は貧溶媒を滴下することにより結晶を析出させ
る方法が用いられる。また、結晶析出を開始させるため
に種晶を添加することもできる。
用いられる方法が用いられる。かかる晶析法として、例
えば、一般式（１）で示される化合物の飽和溶液を冷却
するか又は貧溶媒を滴下することにより結晶を析出させ
る方法が用いられる。また、結晶析出を開始させるため
に種晶を添加することもできる。
【００１６】晶析の温度としては、晶析前に一般式
（１）で示される化合物が溶解している温度であること
が望ましく、通常−５０℃から２００℃、好ましくは、
−２０℃から１５０℃、更に好ましくは、０℃から１０
０℃程度である。貧溶解度溶媒を添加する場合には、添
加後さらに冷却することもできる。
（１）で示される化合物が溶解している温度であること
が望ましく、通常−５０℃から２００℃、好ましくは、
−２０℃から１５０℃、更に好ましくは、０℃から１０
０℃程度である。貧溶解度溶媒を添加する場合には、添
加後さらに冷却することもできる。
【００１７】結晶が析出した後は、濾過などの通常の方
法により析出した結晶を集めることができる。必要に応
じて集めた結晶を水または有機溶媒で洗浄しても良い。
得られた結晶は、必要に応じ更に再結晶、カラムクロマ
トグラフィー等の手段により精製することもできる。
法により析出した結晶を集めることができる。必要に応
じて集めた結晶を水または有機溶媒で洗浄しても良い。
得られた結晶は、必要に応じ更に再結晶、カラムクロマ
トグラフィー等の手段により精製することもできる。
【００１８】得られた実質的に光学的純粋なＮ−保護−
アゼチジン−２−カルボン酸（１）は、そのまま次の反
応に供することもできるが、必要に応じ脱保護し、実質
的に光学的純粋なアゼチジン−２−カルボン酸またはそ
の塩に誘導することもできる。かかる脱保護反応は、例
えば“ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲ
ＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ” （Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥ
ＮＥ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著、１９９１，ＪＯＨＮ
ＷＩＬＥＹ ａｎｄ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ）など文献既知の
方法に準じて行うことができる。
アゼチジン−２−カルボン酸（１）は、そのまま次の反
応に供することもできるが、必要に応じ脱保護し、実質
的に光学的純粋なアゼチジン−２−カルボン酸またはそ
の塩に誘導することもできる。かかる脱保護反応は、例
えば“ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲ
ＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ” （Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥ
ＮＥ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著、１９９１，ＪＯＨＮ
ＷＩＬＥＹ ａｎｄ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ）など文献既知の
方法に準じて行うことができる。
【００１９】次に、本発明に用いられる一般式（１）で
示されるＮ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の化合
物の合成法について述べる。
示されるＮ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の化合
物の合成法について述べる。
【００２０】本発明に用いられる一般式（１）で示され
る一方の異性体を過剰に含む光学活性なＮ−保護−アゼ
チジン−２−カルボン酸の製造は、特に限定されるもの
ではないが、一方の異性体を過剰に含む光学活性なアゼ
チジン−２−カルボン酸を、例えば、“ＰＲＯＴＥＣＴ
ＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨ
ＥＳＩＳ” （Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗ
ＵＴＳ著、１９９１，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ａｎｄ Ｓ
ＯＮＳ，ＩＮＣ）などに記載の通常の方法に準じて行う
ことができる。また、一方の異性体を過剰に含む光学活
性なアゼチジン−２−カルボン酸は、例えば、ＷＯ９８
０２５６８号明細書に記載の方法など文献既知の方法に
準じて製造することができる。
る一方の異性体を過剰に含む光学活性なＮ−保護−アゼ
チジン−２−カルボン酸の製造は、特に限定されるもの
ではないが、一方の異性体を過剰に含む光学活性なアゼ
チジン−２−カルボン酸を、例えば、“ＰＲＯＴＥＣＴ
ＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨ
ＥＳＩＳ” （Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗ
ＵＴＳ著、１９９１，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ａｎｄ Ｓ
ＯＮＳ，ＩＮＣ）などに記載の通常の方法に準じて行う
ことができる。また、一方の異性体を過剰に含む光学活
性なアゼチジン−２−カルボン酸は、例えば、ＷＯ９８
０２５６８号明細書に記載の方法など文献既知の方法に
準じて製造することができる。
【００２１】
【発明の効果】本発明によれば、一方の異性体を過剰に
含む光学活性なＮ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸
を有機溶媒から晶析することにより、容易にかつ効率的
に実質的に光学的純粋なＮ−保護−アゼチジン−２−カ
ルボン酸を製造することができる。
含む光学活性なＮ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸
を有機溶媒から晶析することにより、容易にかつ効率的
に実質的に光学的純粋なＮ−保護−アゼチジン−２−カ
ルボン酸を製造することができる。
【００２２】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれにより限定されるものではな
い。
明するが、本発明はこれにより限定されるものではな
い。
【００２３】（実施例１） ９４．６％ｅ.ｅ.の（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン
酸を含む水溶液 １６１．４ｇ（アゼチジン−２−カルボン酸含量２０．
０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ートの６４ｗｔ％トルエン溶液（ジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート５６．１ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を加えた後、２
７％水酸化ナトリウム水溶液３８．１ｇ（水酸化ナトリ
ウム１０．８ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で
４時間攪拌した。反応後、トルエン８０．０ｇを注加
し、３０分間攪拌後、静置・分液し、水層２３０．０ｇ
（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−２−
カルボン酸含量３８．９ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を得た。
この水層２２２．３ｇ（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−アゼチジン−２−カルボン酸含量３７．６ｇ、１８
７ｍｍｏｌ）に塩化ナトリウム３５．０ｇを加えた後、
３６％塩酸２６．９ｇを滴下し、トルエン７５．０ｇで
２回抽出した。トルエン層を２０ｗｔ％塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した後、静置・分液し、 Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸のトル
エン溶液１９４．４ｇ（ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−アゼチジン−２−カルボン酸含量３７．２ｇ、１
８５ｍｍｏｌ）を得た。得られた（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸は９
４．６％ｅ．ｅ．であった。次にこのトルエン溶液１７
７．９ｇ（ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アゼチ
ジン−２−カルボン酸含量３４．０ｇ、１６９ｍｍｏ
ｌ）を減圧下、６０℃で溶媒留去し、６９．３ｇ（ Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−２−カル
ボン酸濃度４９．０ｗｔ％）まで濃縮した。濃縮液を６
０℃に保温したまま種晶０．１５ｇを加え、１時間攪拌
した後２０℃／ｈの冷却速度で０℃まで冷却した。析出
した結晶を濾過し、冷トルエン２０．０ｇで洗浄後、乾
燥し３０．３ｇの （Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アゼチジン−２−カルボン酸を得た（晶析収率
８８．６％）。キラルカラムをもちいたＨＰＬＣ分析の
結果、９９．６％ｅ．ｅ．であった。
酸を含む水溶液 １６１．４ｇ（アゼチジン−２−カルボン酸含量２０．
０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ートの６４ｗｔ％トルエン溶液（ジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート５６．１ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を加えた後、２
７％水酸化ナトリウム水溶液３８．１ｇ（水酸化ナトリ
ウム１０．８ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で
４時間攪拌した。反応後、トルエン８０．０ｇを注加
し、３０分間攪拌後、静置・分液し、水層２３０．０ｇ
（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−２−
カルボン酸含量３８．９ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を得た。
この水層２２２．３ｇ（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−アゼチジン−２−カルボン酸含量３７．６ｇ、１８
７ｍｍｏｌ）に塩化ナトリウム３５．０ｇを加えた後、
３６％塩酸２６．９ｇを滴下し、トルエン７５．０ｇで
２回抽出した。トルエン層を２０ｗｔ％塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した後、静置・分液し、 Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸のトル
エン溶液１９４．４ｇ（ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−アゼチジン−２−カルボン酸含量３７．２ｇ、１
８５ｍｍｏｌ）を得た。得られた（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−アゼチジン−２−カルボン酸は９
４．６％ｅ．ｅ．であった。次にこのトルエン溶液１７
７．９ｇ（ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アゼチ
ジン−２−カルボン酸含量３４．０ｇ、１６９ｍｍｏ
ｌ）を減圧下、６０℃で溶媒留去し、６９．３ｇ（ Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−２−カル
ボン酸濃度４９．０ｗｔ％）まで濃縮した。濃縮液を６
０℃に保温したまま種晶０．１５ｇを加え、１時間攪拌
した後２０℃／ｈの冷却速度で０℃まで冷却した。析出
した結晶を濾過し、冷トルエン２０．０ｇで洗浄後、乾
燥し３０．３ｇの （Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アゼチジン−２−カルボン酸を得た（晶析収率
８８．６％）。キラルカラムをもちいたＨＰＬＣ分析の
結果、９９．６％ｅ．ｅ．であった。
【００２４】（実施例２）実施例１と同様にして得た
（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン
−２−カルボン酸 （９９．６％ｅ．ｅ．）５．００ｇ
を１７％塩化水素酢酸エチル溶液５３ｇに加え１ｈ撹拌
した。反応混合物を減圧化に濃縮し（Ｓ）−アゼチジン
−２−カルボン酸の塩酸塩３．４５ｇを得た。収率１０
０％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析の結果、９
９．６％ｅ．ｅ．であった。
（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン
−２−カルボン酸 （９９．６％ｅ．ｅ．）５．００ｇ
を１７％塩化水素酢酸エチル溶液５３ｇに加え１ｈ撹拌
した。反応混合物を減圧化に濃縮し（Ｓ）−アゼチジン
−２−カルボン酸の塩酸塩３．４５ｇを得た。収率１０
０％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析の結果、９
９．６％ｅ．ｅ．であった。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年５月３１日（２０００．５．３
１）
１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】メトキシフェナシル基などのアシル基で置
換されたアルキル基、トリメチルシリルエチルなどのシ
リル基で置換されたアルキル基、２−メチルチオエチ
ル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルなどのアル
キルチオ基で置換されたアルキル基、２−メチルスルホ
ニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルな
どのスルホニル基で置換されたアルキル基、２−トリメ
チルホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイ
ソプロピルなどのホスホニオ基で置換されたアルキル
基、２−（２‘−ピリジル）エチルなどのヘテロアリー
ル基で置換されたアルキル基、
換されたアルキル基、トリメチルシリルエチルなどのシ
リル基で置換されたアルキル基、２−メチルチオエチ
ル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルなどのアル
キルチオ基で置換されたアルキル基、２−メチルスルホ
ニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルな
どのスルホニル基で置換されたアルキル基、２−トリメ
チルホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイ
ソプロピルなどのホスホニオ基で置換されたアルキル
基、２−（２‘−ピリジル）エチルなどのヘテロアリー
ル基で置換されたアルキル基、
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】本発明の晶析溶媒としては、一般式（１）
で示される化合物の溶解度を有するものが用いられる。
かかる溶媒として、例えばベンゼン、トルエン、エチル
ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水
素類、あるいはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、
イソオクタン等の脂肪族炭化水素類、あるいはｔ−ブチ
ルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、あるいはメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、ｔ−ブタノール等のアルコール類、あるいはアセト
ン、２−ブタノン等のケトン類、あるいはアセトニトリ
ル等のニトリル類、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド等のアミド類、あ
るいはジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等、酢
酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピルなどのエステ
ル類が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いられても
良いし２種類以上の混合物として用いられても良い。芳
香族炭化水素類が好ましく用いられ、より好ましい溶媒
としてはトルエン、トルエンと他の溶媒との混合溶媒な
どが挙げられる。
で示される化合物の溶解度を有するものが用いられる。
かかる溶媒として、例えばベンゼン、トルエン、エチル
ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水
素類、あるいはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、
イソオクタン等の脂肪族炭化水素類、あるいはｔ−ブチ
ルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、あるいはメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、ｔ−ブタノール等のアルコール類、あるいはアセト
ン、２−ブタノン等のケトン類、あるいはアセトニトリ
ル等のニトリル類、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド等のアミド類、あ
るいはジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等、酢
酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピルなどのエステ
ル類が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いられても
良いし２種類以上の混合物として用いられても良い。芳
香族炭化水素類が好ましく用いられ、より好ましい溶媒
としてはトルエン、トルエンと他の溶媒との混合溶媒な
どが挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】晶析の方法としては、有機物の晶析に通常
用いられる方法が用いられる。かかる晶析法として、例
えば、一般式（１）で示される化合物の飽和溶液を冷却
するか又は脂肪族炭化水素類等の貧溶媒を滴下すること
により結晶を析出させる方法が用いられる。また、結晶
析出を開始させるために種晶を添加することもできる。
用いられる方法が用いられる。かかる晶析法として、例
えば、一般式（１）で示される化合物の飽和溶液を冷却
するか又は脂肪族炭化水素類等の貧溶媒を滴下すること
により結晶を析出させる方法が用いられる。また、結晶
析出を開始させるために種晶を添加することもできる。
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（１） （式中、Ｒは、直鎖または分岐したアルキル基、一つ以
上の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、アル
キルチオ基で置換されていてもよいアリール基、キノリ
ル基、またはジアルキル置換されたアミノ基を示す。こ
こで、直鎖または分岐したアルキル基は、シアノ基、ハ
ロゲン原子、アシル基、トリアルキルシリル基、ヘテロ
アリール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル
基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ア
ルキルホスホニオ基、アリールホスホニオ基で置換され
ていてもよいし、または、アルキル基、ハロゲン原子、
アミノ基、ニトロ基、アルコキシ基もしくはアルキルス
ルフィニル基で置換されていてもよいアリール基で置換
されていてもよい。＊は不斉炭素原子を示す。）で示さ
れる一方の異性体を過剰に含む光学活性なＮ−保護−ア
ゼチジン−２−カルボン酸を有機溶媒から晶析させるこ
とを特徴とする実質的に光学的純粋なＮ−保護−アゼチ
ジン−２−カルボン酸の製造方法。 - 【請求項２】一般式（１）においてＲがターシャリーブ
チル、９−フルオレニルメチルまたはベンジルである請
求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】一般式（１）においてＲがターシャリーブ
チルである請求項１または２に記載の製造方法。 - 【請求項４】有機溶媒が、疎水性の溶媒を主成分とする
ものである請求項１から３のいずれかに記載の製造方
法。 - 【請求項５】有機溶媒が、トルエンまたはトルエンと他
の溶媒との混合溶媒である請求項１から４のいずれかに
記載の製造方法 - 【請求項６】一方の異性体を過剰に含む光学活性なアゼ
チジン−２−カルボン酸を、Ｎ保護化試薬と反応させ一
般式（１）で示される化合物を得た後に、有機溶媒から
晶析させることを特徴とする請求項１から５のいずれか
に記載の実質的に光学的純粋なＮ−保護−アゼチジン−
２−カルボン酸の製造方法。 - 【請求項７】実質的に光学的純粋な一般式（１）で示さ
れるＮ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸を脱保護す
ることを特徴とする実質的に光学的純粋なアゼチジン−
２−カルボン酸またはその塩の製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11153752A JP2000344739A (ja) | 1999-06-01 | 1999-06-01 | Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 |
| EP00111694A EP1057810A1 (en) | 1999-06-01 | 2000-05-31 | Method for producing n-protected-azetidine-2-carboxylic acids |
| US09/584,853 US6313315B1 (en) | 1999-06-01 | 2000-06-01 | Methods for producing N-protected-azetidine-2-carboxylic acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11153752A JP2000344739A (ja) | 1999-06-01 | 1999-06-01 | Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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