JP2000344773A - カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物 - Google Patents

カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物

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JP2000344773A JP10203730A JP20373098A JP2000344773A JP 2000344773 A JP2000344773 A JP 2000344773A JP 10203730 A JP10203730 A JP 10203730A JP 20373098 A JP20373098 A JP 20373098A JP 2000344773 A JP2000344773 A JP 2000344773A
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は生体内で加水分解される修飾基を、Ｒ2
およびＲ3 は同一または異なっていてもよく、それぞれ
低級アルキル基を、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なっ
ていてもよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基
を、Ｒ6 は炭素数１〜１０のアルキル基を表す〕で示さ
れるカルバペネム化合物。 【効果】 本発明のカルバペネム化合物（Ｉ）は、経口
投与による消化管吸収性に優れており、かつ幅広い菌種
に対して十分な抗菌性を示すものであり、感染症（特
に、細菌感染症）の予防・治療剤として極めて有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、細菌感染症の予防
・治療剤等として有用な新規なカルバペネム化合物に関
する。さらに詳細には、十分な抗菌性と経口吸収性を有
する新規なカルバペネム化合物、および当該化合物を有
効成分として含有する経口用抗菌剤、並びに当該カルバ
ペネム化合物製造用の中間体化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまでにカルバペネム骨格を有する多
くの化合物が感染症治療薬として見出され、その中から
優れた抗菌活性を有するいくつかのカルバペネム化合物
が実用化され、あるいは実用化のために開発が進められ
ている。例えば式（Ａ）
【０００３】
【化３】
【０００４】で示されるカルバペネム化合物がすでに実
用化され、臨床に供されている。このカルバペネム化合
物は、幅広い抗菌スペクトラムと強い抗菌活性を有し、
しかも従来のカルバペネム化合物の欠点とされていた腎
デヒドロペプチダーゼに対する不安定性を克服したもの
であり、安定化剤を併用することなく単独で投与するこ
とが可能であるという優れた特徴を有する。
【０００５】しかしながら、これらのカルバペネム化合
物は消化管からの吸収性に乏しく、臨床上注射剤として
投与されているに過ぎない。経口剤は注射剤に比べ、投
与が容易かつ簡便であり、臨床上その有用性は極めて高
い。そのため強力な抗菌活性と幅広い抗菌スペクトラム
を有し、且つ優れた消化管吸収性を有する経口投与用カ
ルバペネム化合物の開発が強く望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、優れ
た抗菌性および消化管からの吸収性を有するカルバペネ
ム化合物を提供することである。本発明の他の課題は、
当該カルバペネム化合物の用途を提供することである。
本発明のさらに他の課題は、当該カルバペネム化合物の
製造用に適した中間体を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成するために鋭意研究を重ねてきた結果、下記の一般
式（Ｉ）で表される新規カルバペネム化合物が消化管吸
収性に優れ、しかもこれらの化合物が十分強力な抗菌性
を有し、経口用の抗菌剤として極めて有用なことを見出
し、さらに当該化合物の製造に利用される新規な中間体
化合物を見出して、本発明を完成するに至った。即ち本
発明は、以下の（１）〜（５）に記載された発明であ
る。
【０００８】（１）一般式（Ｉ）
【０００９】
【化４】
【００１０】〔式中、Ｒ1 は生体内で加水分解される修
飾基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ低級アルキル基を、Ｒ4 およびＲ5 は同一
または異なっていてもよく、それぞれ水素原子または低
級アルキル基を、Ｒ6 は炭素数１〜１０のアルキル基を
表す〕で示されるカルバペネム化合物。
【００１１】（２） ピバロイルオキシメチル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−アセチルオキシメ
チルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−
６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカル
ボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカル
ボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル−１−イソバレリルオキシメチルオキシカル
ボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル−１−ｔｅｒｔーブチルアセチルオキシメチ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６
−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、 １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリ
ルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イ
ルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト、および １−エトキシカルボニルオキシエチル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノカルボニル−１−ピバロイルオキシメチル
オキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートからなる群よ
り選ばれる上記（１）のカルバペネム化合物。
【００１２】（３）上記（１）または（２）記載のカル
バペネム化合物を有効成分として含有する経口投与用抗
菌剤。
【００１３】（４） 一般式（II）
【００１４】
【化５】
【００１５】〔式中、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異な
っていてもよく、それぞれ低級アルキル基を、Ｒ4 およ
びＲ5 は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素
原子または低級アルキル基を、Ｒ6 は炭素数１〜１０の
アルキル基を、Ｒ7 は水素原子またはカルボキシル基の
保護基を表す〕で示されるカルバペネム化合物またはそ
の塩。
【００１６】（５） ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノカルボニル−１−プロピオニルオキシメ
チルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−
６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−
（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−プロピ
オニルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム、および （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−
（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブ
チリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウムからなる群より選ばれる請求項３記載のカ
ルバペネム化合物またはその塩。
【００１７】なお、上記（３）に例示された具体例の他
に、以下のカルバペネム化合物が好ましいものととして
例示することができる。 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル
アミノカルボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキ
シカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカ
ルボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
【００１８】
【発明の実施の形態】以下に、本明細書で使用されてい
る各定義について説明する。Ｒ1 における「生体内で加
水分解される修飾基」としては、好ましくは腸管内また
は血中で加水分解されるものであり、例えば、置換基を
有していてもよいアリール基（例えば、フェニル基、ト
リル基、キシリル基、インダニル基等）、１−アルカノ
イルオキシアルキル基、１−アルコキシカルボニルオキ
シアルキル基、フタリジル基および５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等が挙
げられる。なかでも、１−アルカノイルオキシアルキル
基、１−アルコキシカルボニルオキシアルキル基および
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルメチル基が好ましい。
【００１９】「置換基を有していてもよいアリール基」
とは、好ましくは無置換または１〜３個の置換基により
置換されていてもよいアリール基であり、該置換基は同
一または異なってもよい。置換基の具体例としては、メ
チル基、エチル基等のアルキル基等が挙げられる。
【００２０】「１−アルカノイルオキシアルキル基」に
おけるアルカノイル部分の炭素原子数は、好ましくは２
〜１０個、より好ましくは２〜７個で、直鎖状、分枝鎖
状、環状のいずれでもよく、またアルキル部分の炭素原
子数は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または
２個である。
【００２１】「１−アルカノイルオキシアルキル基」と
しては、例えば、アセトキシメチル基、プロピオニルオ
キシメチル基、ｎ−ブチリルオキシメチル基、イソブチ
リルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ｎ−
バレリルオキシメチル基、２−メチルブチリルオキシメ
チル基、イソバレリルオキシメチル基、ｎ−ヘキサノイ
ルオキシメチル基、３−メチルバレリルオキシメチル
基、ネオヘキサノイルオキシメチル基、２−メチルヘキ
サノイルオキシメチル基、２，２−ジメチルバレリルオ
キシメチル基、ネオヘプタノイルオキシメチル基、シク
ロヘキサンカルボニルオキシメチル基、シクロヘキシル
アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プ
ロピオニルオキシエチル基、１−ｎ−ブチリルオキシエ
チル基、１−イソブチリルオキシエチル基、１−ｎ−バ
レリルオキシエチル基、１−ピバロイルオキシエチル
基、１−イソバレリルオキシエチル基、１−ｎ−ヘキサ
ノイルオキシエチル基および１−シクロヘキサンカルボ
ニルオキシエチル基等が挙げられる。
【００２２】「１−アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基」におけるアルコキシ部分の炭素原子数は、好まし
くは１〜１０個、より好ましくは１〜７個で、直鎖状、
分枝鎖状、環状のいずれでもよく、またアルキル部分の
炭素原子数は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１
または２個である。
【００２３】「１−アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基」としては、例えば、１−メトキシカルボニルオキ
シエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、
１−ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル基、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチル基、１−ｎ−ブト
キシカルボニルオキシエチル基、１−ｓｅｃ−ブトキシ
カルボニルオキシエチル基、１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシエチル基、１−ペンチルオキシカルボニルオキ
シエチル基および１−シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシエチル基等が挙げられる。
【００２４】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 における「低
級アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基をいい、例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基およびネオヘキシル基
等が挙げられる。なかでも、メチル基、エチル基、プロ
ピル基およびブチル基が好ましい。
【００２５】Ｒ6 における「アルキル基」とは、炭素原
子数１〜１０個の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキ
ル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、シクロペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、ｓ
ｅｃ−ヘキシル基、ｔ−ヘキシル基、シクロヘキシル
基、ヘプチル基、イソヘプチル基、ネオヘプチル基、ｓ
ｅｃ−ヘプチル基、ｔ−ヘプチル基、オクチル基、イソ
オクチル基、ネオオクチル基、ｓｅｃ−オクチル基、ｔ
−オクチル基等が挙げられる。
【００２６】Ｒ7 における「カルボキシル基の保護基」
としては、例えば、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ジフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニル基、メ
トキシメチル基、エトキシメチル基、ベンジルオキシメ
チル基、メチルチオメチル基、トリチル基、２，２，２
−トリクロロエチル基、トリメチルシリル基、ジフェニ
ルメトキシベンゼンスルホニルメチル基およびジメチル
アミノエチル基等が挙げられる。なかでも、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基およびジフェニル
メチル基が好ましい。
【００２７】カルバペネム化合物（ＩＩ）が、カルボキ
シル基を有している場合（Ｒ4 が水素原子である場合）
は、そのカルボキシル基において塩を形成することがで
きる。カルボキシル基における塩としては、例えば、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等）、有機塩基塩（例えば、トリエチルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩等）等
が挙げられる。
【００２８】カルバペネム化合物（Ｉ）およびその中間
体化合物であるカルバペネム化合物（ＩＩ）は、以下の
製法１〜５のいずれかの方法により製造することができ
る。
【００２９】
【化６】
【００３０】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 お
よびＲ6 は前記と同義であり、Ｘは塩素、臭素またはヨ
ウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシおよび
ブタンスルホニルオキシ等のアルカンスルホニルオキシ
基、フェニルスルホニルオキシおよびトリルスルホニル
オキシ等のアリールスルホニルオキシ基等の脱離基を表
す。〕
【００３１】化合物（Ｉ）は、反応を阻害しない溶媒
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に化合物（ＩＩａ）を
溶解し、塩基の存在下にて、約１〜５倍モル量、好まし
くは約１〜２倍モル量の化合物（ＩＩＩ）と反応させる
ことにより得られる。
【００３２】使用される塩基としては特に限定はない
が、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の
無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
【００３３】反応温度は特に限定はされないが、副反応
を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−３０〜４０℃、好ましくは−１０〜１０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によっ
て異なるが、通常３０分〜１０数時間である。
【００３４】化合物（ＩＩａ）は、必要に応じてその反
応性誘導体（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、
トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリ
ジン塩等）に導き、化合物（ＩＩＩ）と反応させること
もできる。
【００３５】
【化７】
【００３６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 お
よびＲ6 は前記と同義であり、Ｙは塩素、イミダゾール
−１−イル、ｐ−ニトロフェニルオキシおよび２−フェ
ニルアセトニトリル−２−イル−イミノオキシ基等の脱
離基を表す。〕
【００３７】化合物（Ｉ）は、反応を阻害しない溶媒
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に化合物（ＩＶ）を溶
解し、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜２倍モル量
の化合物（Ｖ）と反応させることにより得られる。尚、
化合物（ＩＶ）は製法１と同様にして、特開昭６０−２
３３０７６号公報等に記載のカルボン酸と化合物（ＩＩ
Ｉ）とを反応させることにより得られる。
【００３８】本反応は、塩基の存在下においても行うこ
とができる。使用される塩基としては特に限定はない
が、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の
無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
【００３９】反応温度は特に限定はされないが、副反応
を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−３０〜４０℃、好ましくは−１０〜１０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によっ
て異なるが、通常３０分〜１０数時間である。
【００４０】
【化８】
【００４１】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 お
よびＲ7 は前記と同義であり、Ｒ8 はメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルまたはブタ
ンスルホニル等のアルカンスルホニル基、フェニルスル
ホニルまたはトリルスルホニル等のアリールスルホニル
基、ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジイソ
プロピルホスホリルまたはジブチルホスホリル等のジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルまたは
ジトリルホスホリル等のジアリールホスホリル基を表
す。〕
【００４２】化合物（ＩＩ）は、反応を阻害しない溶媒
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に特開平８−１２６７
６号公報等に記載の化合物（ＶＩ）を溶解し、塩基の存
在下、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍モル量
のメルカプト化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより
得られる。
【００４３】使用される塩基としては特に限定はない
が、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の
無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
【００４４】反応温度は特に限定はされないが、副反応
を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−３０〜４０℃、好ましくは−１０〜１０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によっ
て異なるが、通常３０分〜１０数時間である。
【００４５】化合物（ＩＩ）を合成する際の出発原料で
ある化合物（ＶＩＩ）は以下のようにして得られる。
【００４６】
【化９】
【００４７】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 お
よびＹは前記と同義であり、Ｒ9 はアミノ基の保護基
を、Ｒ10はチオール基の保護基を表す。〕
【００４８】化合物（ＶＩＩ）は、特開昭６０−２３３
０７６号公報等に記載の化合物（ＩＸ）のアミノ保護基
であるＲ9 を自体公知の方法にて除去し化合物（Ｘ）に
導き、化合物（Ｘ）と化合物（Ｖ）とを製法２と同様に
して反応させ、化合物（ＸＩ）に導いた後、次いでチオ
ール基の保護基であるＲ10を自体公知の方法にて除去す
ることにより合成することができる。チオール基および
アミノ基の保護基としては、一般にこの分野の技術にお
いて用いられる保護基が使用できる。
【００４９】
【化１０】
【００５０】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ7 およびＹはそれぞれ前記と同義である。〕
【００５１】化合物（ＩＩ）は、製法２と同様にして特
開昭６０−２３３０７６号公報等に記載の化合物（ＶＩ
ＩＩ）と化合物（Ｖ）とを反応させることにより得られ
る。
【００５２】このようにして得られたカルバペネム化合
物（ＩＩ）は、必要に応じて常法に従って、カルボキシ
ル基の保護基を除去することによって、Ｒ7 が水素原子
であるカルボン酸誘導体に変換することができる。保護
基の除去法はその種類によって異なるが、一般にこの分
野の技術で知られている方法によって除去することがで
きる。
【００５３】
【化１１】
【００５４】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 およびＲ8 は前記と同義である。〕
【００５５】化合物（Ｉ）は、反応を阻害しない溶媒
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に化合物（ＸＩＩ）を
溶解し、塩基の存在下、約１〜５倍モル量、好ましくは
約１〜３倍モル量のメルカプト化合物（ＶＩＩ）と反応
させることにより得られる。
【００５６】使用される塩基としては特に限定はない
が、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の
無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
【００５７】反応温度は特に限定はされないが、副反応
を抑えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−３０〜４０℃、好ましくは−１０〜１０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によっ
て異なるが、通常３０分〜１０数時間である。
【００５８】カルバペネム化合物（Ｉ）またはカルバペ
ネム化合物（ＩＩ）は、必要に応じて常法、例えば、再
結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラムクロマ
トグラフィー等によって精製することができる。また必
要に応じてその塩として精製することができる。
【００５９】本発明の目的とする化合物（Ｉ）および化
合物（ＩＩ）の好ましい立体配位は、次の化合物（Ｉ
ａ）および化合物（ＩＩｂ）である。
【００６０】
【化１２】
【００６１】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 お
よびＲ6 はそれぞれ前記と同義である。〕
【００６２】
【化１３】
【００６３】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 お
よびＲ7 はそれぞれ前記と同義である。〕
【００６４】カルバペネム化合物（Ｉ）は、経口投与す
ることによって速やかに血中へ吸収されて、その代謝物
として一般式（ＩＶ）においてＲ1 が水素原子であるカ
ルバペネム化合物となり、高い血中濃度を示す。
【００６５】従って、カルバペネム化合物（Ｉ）を含有
する感染症予防・治療剤は、経口投与によって上述の通
り優れた作用を有するものであり、通常は経口剤として
投与される。
【００６６】当該感染症予防・治療剤は、自体公知の手
段に従って医薬用賦形剤で希釈することにより製造する
ことができる。賦形剤としては、例えば、デンプン、乳
糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等が使用
される。
【００６７】当該感染症予防・治療剤には、所望により
さらに他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤（例
えばデンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース
等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、タルク等）等が好ましい添加剤として挙げら
れる。諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に
従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ド
ライシロップ等経口投与に適した剤型に製剤化すること
によって、経口投与用の感染症予防・治療剤が製造され
る。
【００６８】カルバペネム化合物（Ｉ）の投与量は、投
与対象、症状、その他によって異なるが、例えば成人の
化膿性疾患に対して投与する場合は、例えば１回量約１
〜４０ｍｇ／ｋｇ体重程度を１日１〜４回程度経口投与
する。
【００６９】また、当該カルバペネム化合物（Ｉ）は、
他の抗菌活性物質、例えば抗菌剤（ペニシリン類、アミ
ノグリコシド類、セファロスポリン類等）または細菌感
染による全身的な症状の治療薬（解熱剤、鎮痛剤、消炎
剤等）と併用してもよい。
【００７０】次に実施例を挙げて本発明化合物の物性お
よび製造法を具体的に説明するが、本発明はこれらによ
って限定されるものではない。
【００７１】
【実施例】実施例１ ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート
【００７２】（２Ｓ，４Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−４−メルカプト−１−プロピオニルオ
キシメチルオキシカルボニルピロリジン６６２ｍｇをア
セトニトリル１１ｍｌに溶解し、窒素気流下、ｐ−ニト
ロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホ
スフォロ−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト１．１５ｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．３
８ｍｌを０℃にて加えた。同温度にて１時間攪拌後、酢
酸エチル２００ｍｌを加え、飽和食塩水１００ｍｌにて
洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。減圧下酢酸エチルを留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、表題化合物８７６ｍｇを得た。
【００７３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：
１．１４（３Ｈ，ｔ），１．２７（３Ｈ，ｄ），１．３
３（３Ｈ，ｄ），１．７〜２．１，２．５〜２．９（３
Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ），２．８〜４．４（１
３Ｈ，ｍ），４．６〜５．８（５Ｈ，ｍ），７．６４，
８．２０（４Ｈ，Ａ2 ’Ｂ2 ’）。
【００７４】実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−プロピオニル
オキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル
チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリ
ウム
【００７５】ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノカルボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキ
シカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート３３０ｍｇを
テトラヒドロフラン１７ｍｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７．０）１７ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジ
ウムカーボン３３０ｍｇを添加し、室温にて１６時間水
素添加した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を
ジエチルエーテルにて洗浄し、約５ｍｌまで減圧下濃縮
した。得られた溶液をダイアイオンＨＰ−２１（三菱化
成工業製）によるクロマトグラフィーに付し、減圧濃縮
後、凍結乾燥し、表題化合物１２８ｍｇを得た。
【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐ
ｍ）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．１７（３Ｈ，ｄ），
１．１７（３Ｈ，ｄ），１．４〜１．９，２．５〜２．
７（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｑ），２．８３（３
Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｂｒｓ），４．６〜４．８
（１Ｈ，ｔ），５．５〜５．７（２Ｈ，ｍ）。
【００７７】実施例３ ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート
【００７８】（２Ｓ，４Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル−４−メルカプト−１−イソブチリルオ
キシメチルオキシカルボニルピロリジンを用いて、実施
例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
【００７９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：
１．１７（６Ｈ，ｄ），１．２７（３Ｈ，ｄ），１．３
３（３Ｈ，ｄ），１．７〜２．１，２．５〜２．９（４
Ｈ，ｍ），２．８〜４．４（１３Ｈ，ｍ），４．６〜
５．８（５Ｈ，ｍ），７．６４，８．２０（４Ｈ，
Ａ2 ’Ｂ2 ’）。
【００８０】実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリル
オキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル
チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリ
ウム
【００８１】ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノカルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキ
シカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートを用いて、実
施例２と同様の方法で、表題化合物を得た。
【００８２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐ
ｍ）：１．０〜１．４（１２Ｈ），１．４〜１．９，
２．５〜２．７（３Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），
３．０２（３Ｈ，ｂｒｓ），４．６〜４．８（１Ｈ，
ｔ），５．５〜５．７（２Ｈ，ｍ）。
【００８３】実施例５ ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート
【００８４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５
Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−
プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸ナトリウム９１３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド６ｍｌに溶解し、５℃に冷却した。ピバロイルオ
キシメチルヨーダイド７００ｍｇを加え、同温度にて１
時間、３０℃にて１時間攪拌後、酢酸エチル１５０ｍｌ
を加え、５％食塩水１００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝に
て乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物
３３６ｍｇを得た。
【００８５】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３４４５，
１７５５，１７２４，１６５１。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１．１４（３
Ｈ，ｔ），１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，
ｄ），１．３２（３Ｈ，ｄ），１．７〜２．１，２．４
〜２．８（３Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｑ），２．９
６（３Ｈ，ｄ），３．０９（３Ｈ，ｄ），３．０〜４．
４（７Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），５．６〜５．
８（２Ｈ，ｍ），５．８８（２Ｈ，ＡＢｑ）。
【００８６】実施例６ ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート
【００８７】（１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３
Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ナトリウム３１．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１４８ｍｌに懸濁し、５℃に冷却した。ピ
バロイルオキシメチルヨーダイド３７．２ｇを加え、同
温度にて１時間攪拌後、炭酸カリウム３．１９ｇおよび
ピバロイルオキシメチルヨーダイド１１．２ｇを加え、
同温度にて１時間攪拌後、酢酸エチル１０５０ｍｌを加
え、飽和重曹水１７５ｍｌおよび５％食塩水５００ｍｌ
にて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。減圧下酢酸エチル
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、ピバロイルオキシメチル−（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノカルボニルピロリジン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート１４．２ｇを
得た。
【００８８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２〜１．４（６Ｈ，ｍ），
１．５〜１．８，２．４〜２．８（２Ｈ，ｍ），２．９
８（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０〜４．
４（８Ｈ，ｍ），５．８１，５．９５（２Ｈ，ＡＢ
ｑ）。
【００８９】（２）（１）で得られた化合物９．５ｇを
ジクロルメタン５０ｍｌに溶解し、５℃にて，プロピオ
ニルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート３．
４２ｇを加え、同温度にて５分間攪拌後、室温にて１．
５時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、表題化合物１．１ｇを得た。
【００９０】実施例７ ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−アセチルオキシメチルオキシカルボニル）
ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルパペン−２−エム−
３−カルボキシレート
【００９１】実施例６の（１）で得られた化合物６００
ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．５ｍｌに溶解
し、アセチルオキシメチル ｐ−ニトロフェニルカーボ
ネート２００ｍｇおよびトリエチルアミン０．１６ｍｌ
を加え、室温にて２時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍｌ
を加え、１０％クエン酸１００ｍｌ、５％重曹水１００
ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝に
て乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物
３１０ｍｇを得た。
【００９２】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３４２２，
１７６０，１７２４，１６４７。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１．２２（９
Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，
ｄ），１．７〜２．１，２．５〜２．９（３Ｈ，ｍ），
２．１１（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．０
８（３Ｈ，ｄ），３．１〜４．４（７Ｈ，ｍ），４．７
３（１Ｈ，ｍ），５．６〜５．８（２Ｈ，ｍ），５．８
９（２Ｈ，ＡＢｑ）。
【００９３】実施例８ ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート
【００９４】実施例６の（１）で得られた化合物５５０
ｍｇをジクロルメタン３．５ｍｌに溶解し、イソブチリ
ルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート２１０
ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌後、酢酸エチル１００
ｍｌを加え、１０％クエン酸１００ｍｌ、５％重曹水１
００ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌにて洗浄し、無水芒
硝にて乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化
合物２１０ｍｇを得た。
【００９５】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３３８５，
１７９６，１７５３，１７３０，１６３６。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１．１５（６
Ｈ，ｄ），１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，
ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．７〜２．１，２．５
〜２．９（４Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．０
９（３Ｈ，ｄ），３．１〜４．４（７Ｈ，ｍ），４．７
３（１Ｈ，ｍ），５．６〜５．８（２Ｈ，ｍ），５．８
８（２Ｈ，ＡＢｑ）。
【００９６】実施例９ ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート
【００９７】実施例６の（１）で得られた化合物５８０
ｍｇをジクロルメタン３．５ｍｌに溶解し、ピバロイル
オキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネート２００ｍ
ｇを加え、室温にて２時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍ
ｌを加え、５％重曹水１００ｍｌ及び飽和食塩水１００
ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。減圧下酢酸エ
チルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、表題化合物３００ｍｇを得た。
【００９８】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３４２３，
１７７７，１７５１，１７２６，１６４９。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１．２２（１
８Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，
ｄ），１．７〜２．１，２．５〜２．９（３Ｈ，ｍ），
２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｄ），３．１
〜４．４（７Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），５．６
〜５．８（２Ｈ，ｍ），５．８８（２Ｈ，ＡＢｑ）。
【００９９】実施例１０ ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−イソバレリルオキシメチルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート
【０１００】実施例９と同様の方法で、表題化合物を得
た。
【０１０１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：
０．９６（６Ｈ，ｄ），１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２
６（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．５〜２．
９（６Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０９（３
Ｈ，ｄ），３．１〜４．４（７Ｈ，ｍ），４．７３（１
Ｈ，ｍ），５．６〜５．８（２Ｈ，ｍ），５．８７（２
Ｈ，ＡＢｑ）。
【０１０２】実施例１１ ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−ｔ−ブチルアセチルオキシメチルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート
【０１０３】実施例９と同様の方法で、表題化合物を得
た。
【０１０４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：
０．９８（９Ｈ，ｓ），１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２
６（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．７〜２．
９（５Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３
Ｈ，ｄ），３．１〜４．４（７Ｈ，ｍ），４．７３（１
Ｈ，ｍ），５．６〜５．８（２Ｈ，ｍ），５．８７（２
Ｈ，ＡＢｑ）。
【０１０５】実施例１２ １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリル
オキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル
チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【０１０６】実施例６の（１）と同様の方法で得られた
１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピロリジン−３−
イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート１．００ｇをジクロルメタン１０ｍｌに溶解し、イ
ソブチリルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカーボネー
ト５００ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌後、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、表題化合物３５５ｍｇを得た。
【０１０７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：
１．０〜２．１（２７Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，
ｓ），３．０６，３．０９（３Ｈ，ｓ），３．０〜４．
４（７Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），５．６〜５．
８（２Ｈ，ｍ），６．７〜７．０（１Ｈ，ｑ）。
【０１０８】実施例１３ １−エトキシカルボニルオキシエチル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノカルボニル−１−ピバロイルオキシメチルオキ
シカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート
【０１０９】実施例１２と同機の方法で表題化合物を得
た。
【０１１０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：
１．２２（３Ｈ，ｔ），１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２
７（３Ｈ，ｄ），１．３２（３Ｈ，ｄ），１．５１（３
Ｈ，ｄ），１．６〜２．０，２．５〜２．８（２Ｈ，
ｍ），２．８〜４．４（１５Ｈ，ｍ），４．７３（１
Ｈ，ｍ），５．６〜５．８（２Ｈ，ｍ），６．７〜７．
０（１Ｈ，ｑ）。
【０１１１】実験例１（経口吸収実験） イヌ（一群３匹）に本発明化合物（実施例９）２０ｍｇ
／ｋｇを経口投与し、加水分解されたカルバペネム化合
物（Ａ）の０．２５，０．５，１．０，１．５，２．
０，３．０，４．０および６．０時間後における各血漿
中濃度を、検定菌Escherichia coli NIHJ 、培地nutrie
nt agar(Dofco)でペーパーディスク法を用いて測定し
た。結果を表１に示す。
【０１１２】
【表１】
【０１１３】
【発明の効果】本発明のカルバペネム化合物（Ｉ）は、
経口投与による消化管吸収性に優れており、かつ幅広い
菌種に対して十分な抗菌性を示すものであり、感染症
（特に、細菌感染症）の予防・治療剤として極めて有用
である。カルバペネム化合物（Ｉ）を含有する経口投与
用抗菌剤は、例えば人を含む温血動物（犬、ネコ、牛、
馬、ラット、マウス等）の細菌に起因する疾患（例え
ば、化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路感染
症等）に対する予防・治療剤として用いることができ
る。また、カルバペネム化合物（II）は、カルバペネム
化合物（Ｉ）の中間体化合物として有用である。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は生体内で加水分解される修飾基を、Ｒ2
    およびＲ3 は同一または異なっていてもよく、それぞれ
    低級アルキル基を、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なっ
    ていてもよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基
    を、Ｒ6 は炭素数１〜１０のアルキル基を表す〕で示さ
    れるカルバペネム化合物。
  2. 【請求項２】 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，
    ５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−
    ジメチルアミノカルボニル−１−アセチルオキシメチル
    オキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−
    〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
    バペン−２−エム−３−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
    ２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
    カルボニル−１−プロピオニルオキシメチルオキシカル
    ボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
    −１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２
    −エム−３−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
    ２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
    カルボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカル
    ボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
    −１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２
    −エム−３−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
    ２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
    カルボニル−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボ
    ニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−
    １−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−
    エム−３−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
    ２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
    カルボニル−１−イソバレリルオキシメチルオキシカル
    ボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
    −１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２
    −エム−３−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
    ２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
    カルボニル−１−ｔｅｒｔーブチルアセチルオキシメチ
    ルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６
    −〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカ
    ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、 １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
    （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５
    −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブチリ
    ルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イ
    ルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
    １−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
    ト、および １−エトキシカルボニルオキシエチル （１Ｒ，５
    Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジ
    メチルアミノカルボニル−１−ピバロイルオキシメチル
    オキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−
    〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
    バペン−２−エム−３−カルボキシレートからなる群よ
    り選ばれる請求項１記載のカルバペネム化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１または２記載のカルバペネム化
    合物を有効成分として含有する経口投与用抗菌剤。
  4. 【請求項４】 一般式（II） 【化２】 〔式中、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なっていてもよ
    く、それぞれ低級アルキル基を、Ｒ4 およびＲ5 は同一
    または異なっていてもよく、それぞれ水素原子または低
    級アルキル基を、Ｒ6 は炭素数１〜１０のアルキル基
    を、Ｒ7 は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表
    す〕で示されるカルバペネム化合物またはその塩。
  5. 【請求項５】 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
    Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジ
    メチルアミノカルボニル−１−プロピオニルオキシメチ
    ルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６
    −〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカ
    ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
    〔（３Ｓ，５Ｓ）−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
    ボニル−１−イソブチリルオキシメチルオキシカルボニ
    ル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
    −ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
    ム−３−カルボキシレート、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−
    （５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−プロピ
    オニルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３
    −イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
    ル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
    酸ナトリウム、および （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ，５Ｓ）−
    （５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−イソブ
    チリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロリジン−３
    −イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
    ル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
    酸ナトリウムからなる群より選ばれる請求項３記載のカ
    ルバペネム化合物またはその塩。
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