JP2000355599A - 新規抗真菌化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規抗真菌化合物を提供すること。 【解決手段】下記式（ａ） 【化１】 で示される化合物ＩAもしくはそのプロドラッグ又はそ
れらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規抗真菌化合
物、それらの使用、それらを有効成分として含有する医
薬、それらを有効成分として含有する抗真菌剤等に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】医療現場における抗菌性抗生化合物の繁
用、白血病や後天性免疫不全症候群などにより免疫力の
低下したいわゆるコンプロマイズドホストの増加などに
より、近年では深在性真菌症例が増加している。それに
対し現在わが国で市販されている抗深在性真菌剤は、有
効性、抗菌スペクトル、安全性等の面からみて満足しう
るものは少なく、さらに、これら抗深在性真菌剤に対し
耐性菌が出現しつつあることなどの問題がある。このよ
うに、臨床ではこれらの問題点を克服した新しい抗真菌
剤が待ち望まれている。

【０００３】かかる状況下、真菌の主要な細胞壁構成成
分である１，３−β−グルカンの合成を阻害する薬剤す
なわち１，３―β―グルカン合成酵素（１，３−β−ｇ
ｌｕｃａｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ）阻害剤は、該酵素が真
菌に特異的に存在すること、殺菌的作用も期待できるこ
と等の理由から安全で効果的な抗真菌薬として期待がも
たれている。

【０００４】該酵素阻害剤としては、これまでにパプラ
カンジン類（Ｒｏｅｍｍｅｌｅ，Ｇ． ｅｔ ａｌ．
（１９８３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ，３６，ｐ１５３９以下参照）、エキノカンジン
類（Ｄｅｂｏｎｏ，Ｍ． ｅｔａｌ．（１９９５）Ｊｏ
ｕｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，３８，ｐ３２７１以下参照）、ニューモカンジン
類（Ｈｅｎｓｅｎｓ，Ｏ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．（１９９
２）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，
４５，ｐ１８７５以下参照）、アクレアシン類（Ｔａｋ
ｅｓｈｉｍａ，Ｈ． ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０５，
ｐ６０６以下参照）などが報告されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、新規な
生理活性化合物を得べく自然界から多くの微生物を分離
し、その生産物の生理活性を調べていたところ、新たに
山口県宇部市において採集された植物葉より分離した無
胞子性の糸状菌ＳＡＮＫ １７３９７株の培養物に強い
抗真菌活性を有する化合物が生産されることを見いだし
た。さらに、これら化合物の誘導体を製造することによ
り、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、１，３−β−グルカ
ン合成酵素阻害活性を有しヒト又は動物の真菌症の治療
剤として有用な新規化合物、それらの使用、それらを有
効成分として含有する医薬及びそれらを有効成分として
含有する抗真菌剤を提供することを目的としている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）下記式
（ａ）

【０００８】

【化１３】 で表わされる化合物ＩAもしくはそのプロドラッグ又は
それらの塩、（２）下記式（ｂ）

【０００９】

【化１４】 で表わされる化合物ＩBもしくはそのプロドラッグ又は
それらの塩、（３）下記式（ｃ）

【００１０】

【化１５】 で表わされ、下記の理化学的性状を有する化合物ＩＩA
もしくはそのプロドラッグ又はそれらの塩： １）化合物の性状：酸性脂溶性白色粉末： ２）分子式：Ｃ₅₉Ｈ₁₀₄Ｎ₁₂Ｏ₁₉： ３）分子量：１２８４（ＦＡＢ−ＭＳ法）： 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]⁺（Ｃ₅₉Ｈ₁₀₅Ｎ₁₂Ｏ₁₉と
して） 実測値：１２８５．７６２８ 計算値：１２８５．７６１９ ４）紫外線吸収スペクトル：末端吸収： ５）赤外線吸収スペクトル（臭化カリウム錠剤中νｃｍ
^-1）：3307, 3068, 2928, 2856, 1667, 1537, 1438, 14
07, 1203, 1132, 1023, 593 ６）¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ，ｐｐｍ）：ジュ
ウテリウム置換したジメチルスルフォキシド中で、ジュ
ウテリウム置換したジメチルスルフォキシドの溶媒スペ
クトルを内部標準として測定した核磁気共鳴スペクトル
（９０ＭＨｚ）は、次に示す通りである：176.0(s), 17
2.8(s), 172.6(s), 172.3(s), 172.0(s), 171.8(s), 17
1.6(s), 171.6(s), 170.7(s), 170.7(s), 170.7(s), 17
0.6(s), 169.0(s), 69.6(d), 69.1(d), 67.1(d), 66.7
(d), 66.6(d), 59.1(d), 58.5(d), 53.9(d), 53.1(d),
49.8(d), 49.5(d), 49.5(d), 48.6(d), 42.1(t), 37.2
(t), 37.2(t), 37.2(t), 36.3(t), 36.3(t), 36.1(t),
35.2(t), 34.6(t), 33.3(t), 31.7(t), 31.4(t), 31.3
(t), 29.3(t), 29.3(t), 29.1(t), 29.0(t), 29.0(t),
28.9(t), 28.7(t), 28.7(t), 26.6(t), 25.5(t), 25.3
(t), 25.3(t), 25.3(t), 22.1(t), 22.1(t), 20.3(q),
19.7(q), 17.5(q), 14.0(q), 14.0(q) ７）溶解性：ジメチルスルフォキシドに易溶： ８）アミノ酸分析：加水分解物としてアスパラギン酸、
スレオニン、アラニン、グリシン、β−アラニンが認め
られた、（４）下記式（ｄ）

【００１１】

【化１６】 で表わされ、下記の理化学的性状を有する化合物ＩＩB
もしくはそのプロドラッグ又はそれらの塩： １）化合物の性状：酸性脂溶性白色粉末： ２）分子式：Ｃ₅₉Ｈ₁₀₄Ｎ₁₂Ｏ₁₉： ３）分子量：１２８４（ＦＡＢ−ＭＳ法）： 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]⁺（Ｃ₅₉Ｈ₁₀₅Ｎ₁₂Ｏ₁₉と
して）： 実測値：１２８５．７６３８ 計算値：１２８５．７６１９ ４）紫外線吸収スペクトル：末端吸収： ５）赤外線吸収スペクトル（臭化カリウム錠剤中νｃｍ
^-1）：3308, 3066, 2926, 2854, 1656, 1536, 1456, 14
05, 1252, 1106, 1025, 639 ６）¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ，ｐｐｍ）：ジュ
ウテリウム置換したジメチルスルフォキシド中で、ジュ
ウテリウム置換したジメチルスルフォキシドの溶媒スペ
クトルを内部標準として測定した核磁気共鳴スペクトル
（９０ＭＨｚ）は、次に示す通りである：177.3(s), 17
2.7(s), 172.7(s), 172.6(s), 172.6(s), 171.8(s), 17
0.9(s), 170.9(s), 170.7(s), 170.7(s), 170.5(s), 17
0.5(s), 168.9(s), 69.6(d), 69.1(d), 67.8(d), 66.7
(d), 66.5(d), 59.5(d), 58.5(d), 54.0(d), 52.9(d),
50.4(d), 50.0(d), 49.5(d), 48.9(d), 42.3(t), 37.3
(t), 37.3(t), 37.3(t), 36.6(t), 36.1(t), 36.1(t),
35.3(t), 34.6(t), 33.3(t), 31.6(t), 31.4(t), 31.4
(t), 29.4(t), 29.3(t), 29.2(t), 29.1(t), 29.1(t),
29.0(t), 28.8(t), 28.8(t), 26.6(t), 25.5(t), 25.4
(t), 25.3(t), 25.3(t), 22.1(t), 22.1(t), 20.2(q),
19.8(q), 17.6(q), 14.0(q), 14.0(q) ７）溶解性：ジメチルスルフォキシドに易溶： ８）アミノ酸分析：加水分解物としてアスパラギン酸、
スレオニン、アラニン、グリシン、β−アラニンが認め
られた、（５）下記式（ｅ）

【００１２】

【化１７】 で表わされる化合物ＩＩＩAもしくはそのプロドラッグ
又はそれらの塩、（６）下記式（ｆ）

【００１３】

【化１８】 で表わされる化合物ＩＩＩBもしくはそのプロドラッグ
又はそれらの塩、（７）下記式（ｇ）

【００１４】

【化１９】 で表わされる化合物ＩＶAもしくはそのプロドラッグ又
はそれらの塩、（８）下記式（ｈ）

【００１５】

【化２０】 で表わされる化合物ＩＶBもしくはそのプロドラッグ又
はそれらの塩、（９）下記式（ｉ）

【００１６】

【化２１】 で表わされる化合物ＶAもしくはそのプロドラッグ又は
それらの塩、（１０）下記式（ｊ）

【００１７】

【化２２】 で表わされる化合物ＶBもしくはそのプロドラッグ又は
それらの塩、（１１）下記式（ｋ）

【００１８】

【化２３】 で表わされる化合物ＶＩAもしくはそのプロドラッグ又
はそれらの塩、（１２）下記式（ｌ）

【００１９】

【化２４】 で表わされる化合物ＶＩBもしくはそのプロドラッグ又
はそれらの塩、（１３）（１）乃至（１２）のいずれか
一つに記載の化合物を有効成分として含有する医薬、
（１４）（１）乃至（１２）のいずれか一つに記載の化
合物を有効成分として含有する抗真菌剤、及び、（１
５）（１）乃至（１２）のいずれか一つに記載の化合物
の使用、に関する。

【００２０】本発明の化合物は、ヒト及び動物に感染す
る病原性を示すカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄ
ａ ａｌｂｉｃａｎｓ）等の真菌に対して抗真菌活性を
有する。また、本発明の化合物はアスペルギルス・フミ
ガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕ
ｓ）から調製した１，３−β−グルカン合成酵素の可溶
化標品のグルカン合成活性を低濃度で阻害する。

【００２１】本発明の化合物は、以下の一般式（ｍ）：

【００２２】

【化２５】 （式中、Ｒ₁が３−ヒドロキシドデシル基且つＲ₂が８−
ヒドロキシドデシル基である化合物は化合物ＩA、Ｒ₁が
３−ヒドロキシドデシル基且つＲ₂が８−ヒドロキシテ
トラデシル基である化合物は化合物ＩＩA、Ｒ₁が３−ヒ
ドロキシドデシル基且つＲ₂が８−ヒドロキシトリデシ
ル基である化合物は化合物ＩＩＩA、Ｒ₁が３−ヒドロキ
シドデシル基且つＲ₂が８−オキソテトラデシル基であ
る化合物は化合物ＩＶA、Ｒ₁が３−ヒドロキシトリデシ
ル基且つＲ₂が８−ヒドロキシテトラデシル基である化
合物は化合物ＶA、Ｒ₁が３−ヒドロキシテトラデシル基
且つＲ₂が８−ヒドロキシテトラデシル基である化合物
は化合物ＶＩAである。）、又は、以下の一般式
（ｎ）：

【００２３】

【化２６】 （式中、Ｒ₁が３−ヒドロキシドデシル基且つＲ₂が８−
ヒドロキシドデシル基である化合物は化合物ＩB、Ｒ₁が
３−ヒドロキシドデシル基且つＲ₂が８−ヒドロキシテ
トラデシル基である化合物は化合物ＩＩB、Ｒ₁が３−ヒ
ドロキシドデシル基且つＲ₂が８−ヒドロキシトリデシ
ル基である化合物は化合物ＩＩＩB、Ｒ₁が３−ヒドロキ
シドデシル基且つＲ₂が８−オキソテトラデシル基であ
る化合物は化合物ＩＶB、Ｒ₁が３−ヒドロキシトリデシ
ル基且つＲ₂が８−ヒドロキシテトラデシル基である化
合物は化合物ＶB、Ｒ₁が３−ヒドロキシテトラデシル基
且つＲ₂が８−ヒドロキシテトラデシル基である化合物
は化合物ＶＩBである。）で表すこともできる。

【００２４】本発明の化合物ＩA、化合物ＩB、化合物Ｉ
ＩA、化合物ＩＩB、化合物ＩＩＩA、化合物ＩＩＩB、化
合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化合物ＶA、化合物ＶB、化合
物ＶＩA及び化合物ＶＩBは、それぞれいくつかの不斉炭
素原子を有する。それゆえ、種々の光学異性体が存在す
る。本発明においては、これら化合物の各異性体がすべ
て単一の式で示されているが、本発明は、ラセミ化合物
を含むこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも
すべて含むものである。

【００２５】本発明の化合物ＩA、化合物ＩB、化合物Ｉ
ＩA、化合物ＩＩB、化合物ＩＩＩA、化合物ＩＩＩB、化
合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化合物ＶA、化合物ＶB、化合
物ＶＩA及び化合物ＶＩBは、当業者に周知の方法を用い
て塩にすることができる。本発明はそのような各化合物
の塩も包含する。

【００２６】本発明の各化合物の塩としては、医学的に
使用され薬理学的に許容されるものが特に好適である
が、このような塩として、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩、のようなアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、のようなアルカリ土類金属
塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モ
ルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキ
ルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカ
ミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロ
カイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェ
ネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニ
ア塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のよ
うな有機アミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アル
ギニン塩、オルニチン塩、アスパラギン塩のようなアミ
ノ酸塩等を挙げることができる。

【００２７】本発明の化合物ＩA、化合物ＩB、化合物Ｉ
ＩA、化合物ＩＩB、化合物ＩＩＩA、化合物ＩＩＩB、化
合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化合物ＶA、化合物ＶB、化合
物ＶＩA又は化合物ＶＩBが溶剤和物（例えば水和物）を
形成する場合は、これらもすべて本発明に含まれる。例
えば、本発明の化合物ＩA、化合物ＩB、化合物ＩＩA、
化合物ＩＩB、化合物ＩＩＩA、化合物ＩＩＩB、化合物
ＩＶA、化合物ＩＶB、化合物ＶA、化合物ＶB、化合物Ｖ
ＩA又は化合物ＶＩBが、大気中に放置されたり、または
再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水が付着し
たり、水和物を形成する場合がある。本発明にはこのよ
うな溶剤和物も含まれる。

【００２８】さらに、本発明の化合物プロドラッグ、プ
ロドラッグの塩又は溶剤和物も本発明に含まれる。プロ
ドラッグとは、ヒト又は動物体内で加水分解等の化学的
若しくは生物学的方法により開裂し本発明の化合物又は
その塩を生成する基によって本発明の化合物ＩA、化合
物ＩB、化合物ＩＩA、化合物ＩＩB、化合物ＩＩＩA、化
合物ＩＩＩB、化合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化合物ＶA、
化合物ＶB、化合物ＶＩA又は化合物ＶＩBの有する官能
基が保護された誘導体である。そのような誘導体がプロ
ドラッグであるか否かは、ラットやマウスのような実験
動物に経口投与又は静脈内投与した後、その動物の体液
中に本発明の化合物又はその塩が検出されるか否かによ
り判定され得る。本発明の化合物ＩA、化合物ＩB、化合
物ＩＩA、化合物ＩＩB、化合物ＩＩＩA、化合物ＩＩＩ
B、化合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化合物ＶA、化合物Ｖ
B、化合物ＶＩA又は化合物ＶＩBは、カルボキシル基、
水酸基等の官能基を有するので、これらの官能基におい
て薬理上許容される誘導体に導くことができる。そのよ
うな薬理上許容される誘導体としては、例えば、カルボ
キシル基がエステル化された誘導体、水酸基がアシル基
で置換された誘導体等を挙げることができる。

【００２９】カルボキシル基とエステルを形成するよう
な基としては、例えば、炭素数１乃至１６のアルキル
基、炭素数６乃至１８のアリル基、炭素数７乃至２３の
アラルキル基等を挙げることができる。これらのアルキ
ル基、アリル基、アラルキル基等は、水酸基、カルボキ
シル基、リン酸基等で置換されていてもよい。

【００３０】炭素数１乃至１６のアルキル基としては、
例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、ピバリル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル、３−メチルノニル、８−メチ
ルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオク
チル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシル、ヘキサデシル、１−メチルペンタデ
シル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジメチ
ルペンタデシル等の基を挙げることができる。

【００３１】炭素数６乃至１８のアリル基としては、フ
ェニル、トリル、ナフチル等の基を挙げることができ
る。

【００３２】炭素数７乃至２３のアラルキル基として
は、ベンジル、フェネチル等の基を挙げることができ
る。

【００３３】水酸基を置換するようなアシル基として
は、例えば、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコ
キシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ア
ミノアシル基又は燐酸基等を挙げることができる。

【００３４】脂肪族アシル基としては、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリ
ル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチ
ルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオク
タノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノ
イル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイ
ル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチル
ペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１
３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイ
ル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイ
ル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル及び
エイコサノイルのような炭素数１乃至２０個のアルカノ
イル基等が挙げられる。これら脂肪族アシル基は、１乃
至３個の多重結合を有していてもよく、水酸基、カルボ
キシル基、燐酸基又はカルボキシル基で置換されていて
もよい。

【００３５】芳香族アシル基としては、例えば、ベンゾ
イル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのような炭素数
７乃至１１個のアリ−ルカルボニル基等が挙げられる。
これら芳香族アシル基のアリ−ル環は、炭素数１乃至４
個のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸
基、カルボキシル基、炭素数１乃至４個のアルコキシカ
ルボニル基、炭素数１乃至４個のヒドロキシアルキル
基、炭素数１乃至４個の燐酸アルキル基又は炭素数２乃
至５個のカルボキシアルキル基で置換されていてもよ
い。

【００３６】アルコキシカルボニル基又はアラルキルオ
キシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル基のような炭素数２乃至２０個
のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル
のような炭素数８乃至２０個のアラルキルオキシカルボ
ニル基等が挙げられる。これらアルコキシカルボニル基
のアルキル部分又はアラルキルオキシカルボニル基のア
リ−ル環は、炭素数１乃至４個のアルキル基、ハロゲン
原子、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、水酸基、燐酸
基、カルボキシル基、炭素数１乃至４個のアルコキシカ
ルボニル基、炭素数１乃至４個のヒドロキシアルキル
基、炭素数１乃至４個の燐酸アルキル基又は炭素数２乃
至５個のカルボキシアルキル基で置換されていてもよ
い。

【００３７】燐酸基としては、例えば、燐酸；メチル燐
酸、エチル燐酸、プロピル燐酸、ブチル燐酸、デシル燐
酸、オクタデシル燐酸のような炭素数１乃至２０個のモ
ノアルキル燐酸基；ジメチル燐酸、ジエチル燐酸、ジプ
ロピル燐酸、ジブチル燐酸、ジデシル燐酸、ジオクタデ
シル燐酸のような炭素数１乃至２０個のジアルキル燐酸
基等が挙げられる。

【００３８】

【発明の実施の形態】本発明の化合物は、無胞子性の糸
状菌ＳＡＮＫ １７３９７株を培養し、該培養液より、
下記一般式（ｏ）：

【００３９】

【化２７】 （式中、Ｒ₁が３−ヒドロキシドデシル基且つＲ₂が８−
ヒドロキシドデシル基である化合物を化合物Ｉ、Ｒ₁が
３−ヒドロキシドデシル基且つＲ₂が８−ヒドロキシテ
トラデシル基である化合物を化合物ＩＩ、Ｒ₁が３−ヒ
ドロキシドデシル基且つＲ₂が８−ヒドロキシトリデシ
ル基である化合物を化合物ＩＩＩ、Ｒ₁が３−ヒドロキ
シドデシル基且つＲ₂が８−オキソテトラデシル基であ
る化合物を化合物ＩＶ、Ｒ₁が３−ヒドロキシトリデシ
ル基且つＲ₂が８−ヒドロキシテトラデシル基である化
合物を化合物Ｖ、Ｒ₁が３−ヒドロキシテトラデシル基
且つＲ₂が８−ヒドロキシテトラデシル基である化合物
を化合物ＶＩと定義する。）で表される化合物を精製単
離し、これら化合物を酸性条件下で加水分解反応に供す
ることにより製造することができる。

【００４０】化合物ＩA及び化合物ＩBは化合物Ｉより、
化合物ＩＩA及び化合物ＩＩBは化合物ＩＩより、化合物
ＩＩＩA及び化合物ＩＩＩBは化合物ＩＩＩより、化合物
ＩＶA及び化合物ＩＶBは化合物ＩＶより、化合物ＶA及
び化合物ＶBは化合物Ｖより、化合物ＶＩA及び化合物Ｖ
ＩBは化合物ＶＩより製造される。

【００４１】化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化
合物ＩＶ、化合物Ｖ及び化合物ＶＩの好適な生産菌であ
る無胞子性の糸状菌ＳＡＮＫ １７３９７株（以下、
「ＳＡＮＫ １７３９７株」という。）は、以下のよう
な性質を有する。

【００４２】ＳＡＮＫ １７３９７株は山口県宇部市に
おいて採集された植物葉より分離された。

【００４３】ポテトデキストロース寒天（ｐｏｔａｔｏ
ｄｅｘｔｒｏｓｅ ａｇａｒ：以下、「ＰＤＡ」とい
う。）培地上での生育は極めて抑制的で、直径は２３
℃、１４日で１９ｍｍに達する。コロニーは厚くビロー
ド状で、中央部で羊毛状となり２〜３ｍｍほど隆起す
る。コロニー表面はオリーブ色（１Ｆ５）となり、隆起
部分と縁辺部は白色となる。コロニー中央から縁辺部に
向けて放射状の溝を形成する。コロニー裏面は暗青緑色
（２４Ｆ３）となる。ＷＳＨ培地上での生育は極めて抑
制的で、直径は２３℃、１４日で１７ｍｍに達する。基
底菌糸は薄く、気生菌糸は羊毛状から束状、中心部でや
や隆起し、中心部から同心円上に菌糸の長い部分が存在
する。コロニー表面はオリーブ色（１Ｅ３）で隆起部分
で灰白色（１Ｂ１）となる。裏面は暗灰色（１Ｆ１）で
縁辺部では明灰色（１Ｂ１）となる。

【００４４】三浦培地での生育は極めて抑制的で、直径
は２３℃、１４日で１８ｍｍに達する。基底菌糸は薄
く、気生菌糸は羊毛状で、中央部で２〜３ｍｍほど隆起
する。コロニー表面は橙白色（５Ａ２）で、隆起部分は
明橙色（５Ａ３）となる。裏面は中央で黒茶色（５Ｆ
４）、縁辺部に向けて橙白色（５Ａ２）となる。

【００４５】コーンミールアガー（ｃｏｒｎ ｍｅａｌ
ａｇａｒ：以下、「ＣＭＡ」という。）培地での生育
は極めて抑制的で、直径は２３℃、１４日で１５ｍｍに
達する。基底菌糸は薄く、気生菌糸は羊毛状で、中央部
で１〜２ｍｍほど隆起する。コロニー表面は暗黄茶色
（５Ｅ６）で、隆起部分は白色となる。裏面は灰茶色
（５Ｆ３）で縁辺部では橙灰色（５Ｂ２）となる。

【００４６】ＭＥＡ培地での生育は極めて抑制的で、直
径は２３℃、１４日で１４ｍｍに達する。基底菌糸は薄
く、気生菌糸は羊毛状から束状で、中央部で１〜２ｍｍ
ほど隆起する。コロニー表面は暗黄茶色（５Ｅ６）で、
隆起部分は黒色となる。裏面は灰茶色（５Ｆ３）で縁辺
部では灰橙色（５Ｂ３）となる。Ｍ４０Ｙ培地での生育
は極めて抑制的で、直径は２３℃、１４日で９．７ｍｍ
に達する。基底菌糸は薄く、気生菌糸は短く、羊毛状か
ら束状で、中央部がやや隆起する。コロニー表面は黄灰
色（３Ｃ２）となる。裏面はオリーブ茶色（４Ｆ４）
で、縁辺部では淡黄色（４Ａ３）となる。

【００４７】以上の特徴は２３℃で１４日間培養後に観
察した。色調の記載は、「メチューン・ハンドブック・
オブ・カラー（Ｋｏｒｎｅｒｕｐ，Ａ． ａｎｄ Ｗ
ａｎｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ｈ．， Ｍｅｔｈｕｅｎ Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｌｏｕｒ，：Ｍｅｔｈｕｅｎ，
Ｌｏｎｄｏｎ，１９７８）第３版」に基づいておこなっ
た。

【００４８】形態的特性は２３℃で培養し、１〜３週間
後に観察した。菌糸はいずれの培地でも無色から褐色、
表面は滑面から粗面、分枝し、隔壁があり、直径１〜３
μｍ、しばしば束状に集まる。供試した培地では２週間
後でも有性胞子または分生子は形成しなかった。

【００４９】ＳＡＮＫ １７３９７株はＰＤＡ培地上で
５乃至３０℃で生育可能で、３７℃では生育しない。最
適温度は１７乃至２７℃である。以上のような性質を総
合的に検討した結果、このＳＡＮＫ １７３９７株を、
無胞子性の糸状菌であると同定した。

【００５０】なお、ＳＡＮＫ １７３９７株は、平成９
（１９９７）年９月２５日付で日本国茨城県つくば市東
町１丁目１番３号の通商産業省工業技術院生命工学工業
技術研究所に国際寄託され、受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−
６１２３を付された。

【００５１】ここで使用した各培地の組成を以下に記
す。ＰＤＡ培地 ３９ｇニッスイ ポテトデキストロース寒
天培地（日水製薬（株）製）、１Ｌ蒸留水ＷＳＨ培地 １０ｇオートミール、１ｇ硫酸マグネシウ
ム七水和物、１ｇリン酸二水素カリウム、１ｇ硝酸ナト
リウム、２０ｇ寒天、１Ｌ水三浦培地 １ｇグルコース、２ｇリン酸二水素カリウ
ム、０．２ｇ硫酸マグネシウム七水和物、０．２ｇ塩化
カリウム、２ｇ硝酸ナトリウム、０．２ｇ酵母エキス、
１１３ｇ寒天、１Ｌ蒸留水ＣＭＡ培地 １７ｇニッスイ コーンミールアガール
（日水製薬（株）製）、１Ｌ蒸留水ＭＥＡ培地 ２０ｇ麦芽エキス、２０ｇ寒天、１Ｌ水Ｍ４０Ｙ培地 ４００ｇショ糖、２０ｇ麦芽エキス、５
ｇ酵母エキス、２０ｇ寒天、１Ｌ水 なお、上記培地の滅菌は、全て、１２１℃で２０分間行
なった。培養法及び精製法 化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化
合物Ｖ及び化合物ＶＩは、ＳＡＮＫ １７３９７株等の
該化合物の生産菌を、炭素源及び窒素源等を含有する液
体培地で培養することにより得ることができる。液体培
地は無機塩類、ビタミン類、微量金属類、硫黄化合物
類、消泡剤等を含んでもよい。また、培養は、好ましく
は好気条件下にて行う。

【００５２】液体培地に含まれる炭素源としては、例え
ば、グルコース、澱粉、デキストリン、グリセリン、果
糖、麦芽糖、乳糖、ショ糖、マンニトール、オート麦
粉、ライ麦粉、トウモロコシデンプン、ジャガイモ、ト
ウモロコシ粉、大豆粉、麦芽エキス、これら２つ以上の
組み合わせを挙げることができ、好適にはグルコース、
澱粉、デキストリン及びグリセリンである。液体培地が
これらの炭素源を含む割合は、上限が５重量％乃至１０
重量％、下限が０．１重量％乃至０．５重量％であり、
好適な範囲は０．５重量％乃至５重量％である。

【００５３】液体培地に含まれる窒素源としては、例え
ば、グルタミン、シスチン、アラニン、グリシン、プロ
リン、スレオニン、その他のアミノ酸、フスマ、落花生
粉、カゼイン加水分解物、魚粉、麦芽エキス、大豆粉、
大豆カゼイン、カザミノ酸、ファーマメディア（サザン
・コットン・オイル社製）、綿実粉、小麦胚芽、肉エキ
ス、ペプトン、コーンスチープリカー、自己消化イース
ト、乾燥酵母、酵母エキス、アンモニウム塩、これら２
つ以上の混合物等を挙げることができ、好適にはアミノ
酸、フスマ、落花生粉、カゼイン加水分解物、魚粉、麦
芽エキス、大豆粉、大豆カゼイン、カザミノ酸、ファー
マメディア（サザン・コットン・オイル社製）、綿実
粉、小麦胚芽、肉エキス、ペプトン、コーンスチープリ
カー、自己消化イースト、乾燥酵母、酵母エキス、及び
これら２つ以上の混合物である。アミノ酸としては、例
えば、グルタミン、シスチン、アラニン、グリシン、プ
ロリン、スレオニン等を挙げることができる。アンモニ
ウム塩としては、例えば、硫酸アンモニウム、硝酸アン
モニウム、塩化アンモニウム、燐酸アンモニウム等を挙
げることができる。液体培地がこれらの炭素源を含む割
合は、上限が１０重量％乃至３０重量％、下限が０．０
１重量％乃至０．１重量％であり、好適な範囲は０．１
重量％乃至１０重量％である。

【００５４】無機塩類としては、イオン化し得るもので
あれば特に限定されないが、例えば、ナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム、フォ
スフェート、サルフェート、クロライド、カーボネート
等を挙げることができる。

【００５５】ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ
１、ビオチン、チアミン等を挙げることができる。

【００５６】微量金属類としては、例えば、鉄、銅、マ
ンガン、鉄、モリブデン、亜鉛等をあげることができ
る。

【００５７】硫黄化合物類としては、例えば、硫酸亜
鉛、硫酸銅、硫酸第一鉄、硫酸アンモニウムのような硫
酸塩；チオ硫酸アンモニウムのようなチオ硫酸塩；亜硫
酸アンモニウムのような亜硫酸塩等の無機硫黄化合物；
シスチン、システイン、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸のような含硫アミノ酸；ヒポタウリン、グルタチオ
ンのような含硫ペプチド等の有機硫黄化合物等を挙げる
ことができる。

【００５８】消泡剤としては、例えば、シリコンオイ
ル、ポリアルキレングリコールエーテル、植物油、動物
油、界面活性剤等を挙げることができる。

【００５９】本発明の化合物ＩA、化合物ＩB、化合物Ｉ
ＩA、化合物ＩＩB、化合物ＩＩＩA、化合物ＩＩＩB、化
合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化合物ＶA、化合物ＶB、化合
物ＶＩA又は化合物ＶＩBの製造原料となる化合物Ｉ、化
合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ又は化
合物ＶＩの好ましい製造方法は、ＳＡＮＫ １７３９７
株等、該化合物の生産菌の胞子または菌糸体を前述の液
体培地に接種した後に好気条件下において培養し、その
培養物から該化合物を採取することからなる。

【００６０】一般に醗酵工程は、傾斜寒天培地上に生育
させた菌を種菌培地に接種し、その後に、本発明化合物
の生産菌の種菌となる微生物を生育する工程（以下、こ
の工程を「種菌培養」という。）より開始される。種菌
培養に使用する培地としては前述の液体培地のいずれも
を使用することができる。傾斜寒天培地上に生育させた
菌を、滅菌したフラスコ中の液体培地に接種し、該フラ
スコを振とうしつつ保温する。振とう速度の範囲は、下
限が５０乃至１９０回転/分（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓ
ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ：以下、「ｒｐｍ」とい
う。）、上限が２２０乃至４００ｒｐｍであり、好適な
範囲は１９０乃至２２０ｒｐｍである。保温温度の範囲
は、下限が１５乃至２０℃、上限が２６乃至３０℃であ
り、好適な範囲は２０乃至２６℃である。種菌培養の培
養日数の範囲は、下限が２乃至３日、上限が５乃至１０
日であり、好適な範囲は３乃至５日である。種菌培養は
必要に応じて複数回行い、徐々に培養スケールを拡大す
ることも可能である。この場合、２回目以降の種菌菌養
の培養時間を短縮することも可能である。

【００６１】生育が十分になったら、種菌培養液を原料
化合物製造用培地（以下、「製造用培地」という。）に
接種するのに用いる。製造用培地としては、上記の液体
培地を使用することができ、培養条件に応じて、種菌培
養に使用する培地と同じ培地又は若干組成等の異なる培
地が用いられる。この製造用培地中で本発明の化合物の
生産菌を培養し、本発明の各化合物を得ることができ
る。

【００６２】原料化合物を製造するための培養方法とし
ては、通常微生物の大量培養に用いられる培養法であれ
ば特に限定はないが、例えば、撹拌培養法、振盪培養
法、通気培養法等を挙げることができる。ここで挙げら
れたいずれの培養法も、好気的条件下で行うことが好ま
しい。工業的培養には、通気撹拌培養法が適している。
滅菌したフラスコ中の製造用培地に種培養液を接種し、
該フラスコを振とうしつつ又は振とうせずに保温する。
振とう速度の範囲は、下限が５０乃至１９０ｒｐｍ、上
限が２２０乃至４００ｒｐｍであり、好適な範囲は１９
０乃至２２０ｒｐｍである。保温温度の範囲は、下限が
１７乃至２０℃、上限が２６乃至２８℃であり、好適な
範囲は２０乃至２６℃である。培養日数の範囲は、下限
が３乃至５日、上限が１４乃至２０日であり、好適な範
囲は５乃至１４日である。製造用培地のｐＨの範囲は、
下限がｐＨ３．５乃至４．５、上限が７．０乃至８．０
であり、好適な範囲は４．５乃至７．０である培養終了
後の培養物のｐＨを修正する。修正した後のｐＨの範囲
は、下限がｐＨ３乃至５、上限がｐＨ７乃至９であり、
好適な範囲はｐＨ５乃至７である。これを水と混合し得
る溶媒と混和し、菌糸体をろ過する。水と混和し得る溶
媒としては、通常水性の微生物培養液と混和し得る溶媒
であれば特に限定されないが、例えば、アセトン、メタ
ノール、エタノール及びそれらの混合物等が挙げられ
る。該培養液と水と混和し得る溶媒とを混和させる割合
（該培養液：水と混和し得る溶媒）の範囲は、通常２：
１乃至１：５であり、好適には１：１である。

【００６３】回収された濾液から、化合物Ｉ、化合物Ｉ
Ｉ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ又は化合物Ｖ
Ｉを以下に記載する方法を用いて精製単離できる。

【００６４】すなわち： （ａ）水性濾液を、好ましくはｐＨを中性に調整した
後、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、酢酸ブチル、ブタノール等の水に混和しない溶媒で
抽出する。 （ｂ）例えば、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・
アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱
化学（株）製）等の樹脂を充填したカラムへ水性濾液を
添加し、メタノールを９０％（容量/容量：以下、「ｖ/
ｖ」という。）と水を１０％（ｖ/ｖ）含む有機溶媒ま
たはアセトンを９０％（ｖ/ｖ）と水を１０％（ｖ/ｖ）
含む有機溶媒等により溶出する。

【００６５】上記（ａ）、（ｂ）は、単独または組み合
わせて用いることができ、また、必要に応じて繰り返し
用いることもできる。

【００６６】次に、これらの方法を用いて得られた画分
を減圧下に乾燥して部分精製画分を得ることができる。
その後、該部分精製画分は吸着および分配クロマトグラ
フィー等のいくつかの分離工程に供与される。

【００６７】クロマトグラフィーによる分離は、非イオ
ン性吸着剤等を用いる、本技術分野で慣用されているカ
ラムクロマトグラフィーにより行うことができる。例え
ば、シリカゲルを吸着剤として使用する場合、溶離液と
してはメタノール、クロロホルム、酢酸、水等を単独ま
たは組み合わせて用いることができる。逆相クロマトグ
ラフィーを行う場合、吸着剤としては、Ｃ８又はＣ１８
固定相シリカゲルが好適に用いられる。逆相クロマトグ
ラフィーに好ましい溶離液としては、例えば、水、メタ
ノール、アセトニトリル、それら２つ以上の混合溶媒等
を挙げることができる。

【００６８】上記のような各精製手段を経て得られる目
的化合物を含む画分は、該画分中に含まれる溶媒を留去
して、又は留去せずに、次の精製段階に供与される。溶
媒を留去する方法としては、通常溶媒を留去する方法で
あれば特に限定されないが、例えば、回転式エバポレー
タを用いた減圧下での濃縮等が挙げられる。単離画分も
同様に溶媒を留去して得られる。

【００６９】本発明の化合物ＩA、化合物ＩB、化合物Ｉ
ＩA、化合物ＩＩB、化合物ＩＩＩA、化合物ＩＩＩB、化
合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化合物ＶA、化合物ＶB、化合
物ＶＩA又は化合物ＶＩBは、上記のような精製手段によ
り得られた化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合
物ＩＶ、化合物Ｖ又は化合物ＶＩを酸性条件下で加水分
解反応に供することにより製造できるが、該加水分解反
応に供する化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合
物ＩＶ、化合物Ｖ又は化合物ＶＩの精製度に特に限定は
なく、例えば、ＳＡＮＫ １７３９７株培養液の抽出
物、粗画分、部分精製画分、単離画分等が該反応に使用
できる。該反応に使用される上記のような各精製段階の
原料化合物は、溶媒を留去し乾固した状態にあることが
望ましい。溶媒を留去する方法としては、通常溶媒を留
去する方法であれば特に限定されないが、例えば、回転
式エバポレータを用いた減圧下での濃縮等が挙げられ
る。

【００７０】ＳＡＮＫ １７３９７株培養液の抽出物
は、上記方法で培養された該株の培養液に水と混和し得
る溶媒を混和させて抽出することにより得られる。水と
混和し得る溶媒としては、通常微生物培養液を抽出する
のに用いられるものであれば特に限定されないが、例え
ば、１−プロパノール、アセトン、メタノール等が挙げ
られる。該培養液と該溶媒とを混和させる割合（該培養
液：水と混和し得る溶媒）の範囲は、通常２：１乃至
１：５であり、好適には１：１である。抽出の方法は、
通常液−液抽出を行う方法であれば特に限定されない
が、例えば、攪拌等が挙げられる。抽出時間の範囲は、
下限が１０分乃至１時間、上限が２時間乃至５時間であ
り、好適な範囲は１乃至２時間である。

【００７１】化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化
合物ＩＶ、化合物Ｖ及び／又は化合物ＶＩを含む培養液
の抽出液、粗画分、部分精製画分又は単離画分は、上記
抽出物を希釈せず又はイオン交換水で希釈し、上記精製
手段を用いて得ることができる。

【００７２】本発明の化合物ＩA、化合物ＩB、化合物Ｉ
ＩA、化合物ＩＩB、化合物ＩＩＩA、化合物ＩＩＩB、化
合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化合物ＶA、化合物ＶB、化合
物ＶＩA又は化合物ＶＩBは、上記のような各精製段階に
ある化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物Ｉ
Ｖ、化合物Ｖ又は化合物ＶＩを、酸性条件下で加水分解
反応に供し、反応終了後に該反応物から本発明の化合物
ＩA、化合物ＩB、化合物ＩＩA、化合物ＩＩB、化合物Ｉ
ＩＩA、化合物ＩＩＩB、化合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化
合物ＶA、化合物ＶB、化合物ＶＩA又は化合物ＶＩBを精
製単離することによって得られる。

【００７３】該加水分解反応に用いられる酸性条件は、
該反応系に酸を存在させることにより得られる。該反応
に用いられる酸としては、通常有機化合物の加水分解に
用いられる酸であれば特に限定されないが、例えば、塩
酸等が挙げられる。該反応に用いられる酸の規定度の範
囲は、用いられる酸の種類等に依存するが、通常下限が
０．０１乃至０．０５規定、上限が０．２乃至１規定で
あり、好適な範囲は０．０５乃至０．２規定である。

【００７４】該反応は、上記のような各精製段階の化合
物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物
Ｖ又は化合物ＶＩを乾固し、これを溶媒と該反応に用い
られる酸との混合液に溶解させ、一定の温度に保つこと
により達成される。上記の酸と混合させる溶媒として
は、上記のような各精製段階の原料化合物を溶解し得る
溶媒であれば特に限定されないが、例えば、１−プロパ
ノール等が挙げられる。該溶媒と該反応に用いられる酸
とを混和させる割合（該溶媒：酸）の範囲は、通常２：
１乃至１：５であり、好適には１：１である。該反応温
度の範囲は、用いられる酸の種類、濃度、該反応に供す
る化合物の量、反応時間等に依存するが、下限が２５乃
至５０℃、上限が７０℃乃至１００℃であり、好適な範
囲は５０乃至７０℃である。該反応時間の範囲は、用い
られる酸の種類、規定度、原料化合物の量、反応温度等
に依存するが、通常下限が３０分乃至１０時間、上限が
２０乃至５０時間であり、好適な範囲は１０乃至２０時
間である。

【００７５】該反応により生成した本発明の化合物Ｉ
A、化合物ＩB、化合物ＩＩA、化合物ＩＩB、化合物ＩＩ
ＩA、化合物ＩＩＩB、化合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化合
物ＶA、化合物ＶB、化合物ＶＩA又は化合物ＶＩBは、該
反応終了後に該反応液のｐＨを調整し、化合物Ｉ、化合
物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ又は化合
物ＶＩの精製方法に準じて精製単離できる。該反応液の
ｐＨの調整範囲は、下限がｐＨ３乃至４、上限がｐＨ６
乃至９であり、好適な範囲はｐＨ４乃至６である。ｐＨ
の修正には、通常ｐＨの修正に用いられるアルカリであ
れば特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム等
が挙げられる。

【００７６】各精製段階において、目的化合物の挙動
は、１，３−β−グルカン合成酵素阻害活性測定、高分
離能液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒ
ｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐ
ｈｙ：以下、「ＨＰＬＣ」という。）分析等にもとづい
て追跡することができる。

【００７７】１，３−β−グルカン合成酵素阻害活性は
ビューリューらの方法（Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｄ．，ｅｔ
ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３８，９３７−９
４４（１９９４））に準じて測定することができる。

【００７８】本発明の化合物ＩA、化合物ＩB、化合物Ｉ
ＩA、化合物ＩＩB、化合物ＩＩＩA、化合物ＩＩＩB、化
合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化合物ＶA、化合物ＶB、化合
物ＶＩA、化合物ＶＩB、それらのプロドラッグ又はそれ
らの薬理学的に許容される塩は、種々の形態で投与され
る。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、または注
射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴剤、坐剤等による
非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤
は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤
などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知
の補助剤を用いて製剤化することができる。

【００７９】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱
粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、グルコース液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥
澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩
壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等
の崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸
ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、澱粉等の保湿
剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸
末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等が例示でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。

【００８０】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
グルコース、乳糖、カカオバター、澱粉、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン
寒天等の崩壊剤等が例示できる。

【００８１】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グ
リセリド等を挙げることができる。注射剤として調製さ
れる場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸
濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分
野で慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の
溶液を調製するのに十分な量の食塩、グルコース、ある
いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加しても
よい。

【００８２】該医薬組成物には、さらに必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
含有せしめてもよい。該医薬製剤中に含まれる有効成分
化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択される
が、通常全組成物中に占める有効成分化合物の割合の範
囲は、下限が０．５乃至１重量％、上限が３０乃至７０
重量％であり、好適な範囲は１乃至３０重量％である。
上記医薬製剤の投与方法は特に限定はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与され
る。また注射剤の場合には単独であるいはグルコース、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さ
らには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは
腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。

【００８３】該医薬組成物の成人に対する１日あたりの
投与量の範囲は、症状、年齢、体重、投与方法及び剤形
等に依存するが、通常下限が０．１乃至１ｍｇ、上限が
１０乃至２０００ｍｇであり、好適な範囲は１乃至１０
ｍｇである。これを１回または数回に分けて投与でき
る。

【００８４】

【実施例】以下に実施例、参考例、試験例及び製剤例を
挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれ
らに限定されない。 実施例１．化合物ＩＩAの製造及び単離 無胞子性の糸状菌ＳＡＮＫ １７３９７株をポテトデキ
ストロース傾斜寒天（ＰＤＡ）上で２３℃で７日間以上
生育させ、得られた菌糸体を、澱粉２％、グリセリン３
％、グルコース３％、大豆粉１％、ゼラチン０．２５
％、酵母エキス０．２５％、硝酸アンモニウム０．２５
％からなるＦＦＡ−１培地４５０ｍｌを２Ｌ容エルレン
マイヤーフラスコに入れ１２１℃で３０分間滅菌したも
の２本に接種し、２１０ｒｐｍの回転振とう培養機上で
４日間２３℃で培養して種培養液とした。次に、３０Ｌ
容ジャーファーメンター２基に上記のＦＦＡ−１培地１
５Ｌを入れ、１２１℃で３０分間滅菌した。これらに前
述の種培養液を３％（ｖ/ｖ）それぞれ接種し、溶存酸
素濃度を５ｐｐｍに保つように撹拌速度を調節しなが
ら、毎分１５Ｌの通気量で２３℃、１２日間培養した。

【００８５】培養液３０Ｌに１−プロパノール３０Ｌを
加え１時間撹拌し、得られた１−プロパノール抽出液を
濾過した。この抽出液５０Ｌをイオン交換水で希釈し、
イオン交換水で平衡化したダイヤイオンＨＰ−２０（三
菱化学（株）製）カラム２Ｌに供与し、イオン交換水で
該カラムを洗浄した後、１−プロパノール：イオン交換
水（５０：５０）の混合溶媒２０Ｌで溶出した。溶出画
分を回転式エバポレーターにより減圧下で濃縮した後、
ジメチルスルフォキシドに溶解して凍結乾燥を行い、化
合物ＩＩの粗画分を得た。これを１−プロパノール：
０．１規定塩酸（５０：５０）の混合溶媒１Ｌに溶解
し、６０℃に加温して撹拌しながら１９．５時間反応さ
せた。反応液を１規定水酸化ナトリウムでｐＨ４に調整
後、２Ｌのイオン交換水で希釈し、イオン交換水で平衡
化したダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カ
ラム２００ｍｌに供与した。該カラムをイオン交換水で
洗浄した後、メタノール１．１Ｌで溶出し、溶出画分を
回転式エバポレーターにより減圧下で濃縮して化合物Ｉ
ＩAを含む画分を得た。これを１−プロパノール：イオ
ン交換水（５０：５０）に溶解して、以下に示した条件
で分取用ＨＰＬＣに供与した。

【００８６】カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ １０
０φ×５００ｍｍ（ワイエムシイ（株）製） 移動相：アセトニトリル：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ
７）（５０：５０） 流 速：２１０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 化合物ＩＩAを含有する溶出画分を等量のイオン交換水
で希釈し、これをイオン交換水で平衡化したダイヤイオ
ンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カラム２００ｍｌに
供与し、該カラムをイオン交換水で洗浄した後、メタノ
ール５００ｍｌで溶出した。溶出画分を回転式エバポレ
ーターにより減圧下で濃縮乾固後、１−プロパノール：
イオン交換水（５０：５０）に溶解して以下に示した条
件で分取用ＨＰＬＣに供与した。

【００８７】カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ １０
０φ×５００ｍｍ（ワイエムシイ（株）製） 移動相：アセトニトリル：１％トリエチルアミン−リン
酸緩衝液（ｐＨ７）（５０：５０） 流 速：２１０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 化合物ＩＩAを含有する溶出画分を等量のイオン交換水
で希釈し、これをイオン交換水で平衡化したダイヤイオ
ンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カラム２００ｍｌに
供与し、該カラムをイオン交換水で洗浄した後、メタノ
ール５００ｍｌで溶出した。溶出画分を回転式エバポレ
ーターにより減圧下で濃縮乾固後、１−プロパノール：
イオン交換水（５０：５０）に溶解して以下に示した条
件で分取用ＨＰＬＣに供与した。

【００８８】カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ １０
０φ×５００ｍｍ（ワイエムシイ（株）製） 移動相：アセトニトリル：メタノール：トリフルオロ酢
酸０．１％（５０：１０：４０） 流 速：２２０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 化合物ＩＩAを含有する溶出画分を１規定水酸化ナトリ
ウムでｐＨ４に調整後、等量のイオン交換水で希釈し、
イオン交換水で平衡化したダイヤイオンＨＰ−２０（三
菱化学（株）製）カラム２００ｍｌに供与し、該カラム
をイオン交換水で洗浄した後、メタノール１Ｌで溶出
し、溶出画分を回転式エバポレーターにより減圧下で濃
縮して、化合物ＩＩAを１１８ｍｇ単離した。

【００８９】以下の条件によりＨＰＬＣの分析を行っ
た。

【００９０】カラム：シンメトリー ＯＤＳ ４．６φ
×１５０ｍｍ（ウォーターズ社製） 移動相：アセトニトリル：０．３％トリエチルアミン−
リン酸緩衝液（ｐＨ３．２）（５０：５０） 流 速：１．０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 上記条件で化合物ＩＩAは保持時間７．７分に溶出され
た。

【００９１】実施例２．化合物ＩＩBの製造及び単離 無胞子性の糸状菌ＳＡＮＫ １７３９７株をポテトデキ
ストロース傾斜寒天（ＰＤＡ）上で２３℃で７日間以上
生育させ、得られた菌糸体を、澱粉２％、グリセリン３
％、グルコース３％、大豆粉１％、ゼラチン０．２５
％、酵母エキス０．２５％、硝酸アンモニウム０．２５
％からなるＦＦＡ−１培地４５０ｍｌを２Ｌ容エルレン
マイヤーフラスコに入れ１２１℃で３０分間滅菌したも
の２本に接種し、２１０ｒｐｍの回転振とう培養機上で
４日間２３℃で培養して種培養液とした。次に、３０Ｌ
容ジャーファーメンター２基に上記のＦＦＡ−１培地１
５Ｌを入れ、１２１℃で３０分間滅菌した。これらに前
述の種培養液を３％（ｖ/ｖ）それぞれ接種し、溶存酸
素濃度を５ｐｐｍに保つように撹拌速度を調節しなが
ら、毎分１５Ｌの通気量で２３℃、１２日間培養した。

【００９２】培養液３０Ｌに１−プロパノール３０Ｌを
加え１時間撹拌し、得られた１−プロパノール抽出液を
濾過した。この抽出液５０Ｌをイオン交換水で希釈し、
イオン交換水で平衡化したダイヤイオンＨＰ−２０（三
菱化学（株）製）カラム２Ｌに供与し、該カラムをイオ
ン交換水で洗浄した後、１−プロパノール：イオン交換
水（５０：５０）の混合溶媒２０Ｌで溶出した。溶出画
分を回転式エバポレーターにより減圧下で濃縮した後、
ジメチルスルフォキシドに溶解して凍結乾燥を行い、化
合物ＩＩの粗画分を得た。これを１−プロパノール：
０．１規定塩酸（５０：５０）の混合溶媒１Ｌに溶解
し、６０℃に加温して撹拌しながら１９．５時間反応さ
せた。反応液を１規定水酸化ナトリウムでｐＨ４に調整
後、２Ｌのイオン交換水で希釈し、イオン交換水で平衡
化したダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カ
ラム２００ｍｌに供与した。該カラムをイオン交換水で
洗浄した後、メタノール１．１Ｌで溶出し、溶出画分を
回転式エバポレーターにより減圧下で濃縮して化合物Ｉ
ＩBを含む画分を得た。これを１−プロパノール：イオ
ン交換水（５０：５０）に溶解して、以下に示した条件
で分取用ＨＰＬＣに供与した。

【００９３】カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ １０
０φ×５００ｍｍ（ワイエムシイ（株）製） 移動相：アセトニトリル：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ
７）（５０：５０） 流 速：２１０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 化合物ＩＩBを含有する溶出画分を等量のイオン交換水
で希釈し、これをイオン交換水で平衡化したダイヤイオ
ンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カラム２００ｍｌに
供与し、該カラムをイオン交換水で洗浄した後、メタノ
ール５００ｍｌで溶出した。溶出画分を回転式エバポレ
ーターにより減圧下で濃縮乾固後、１−プロパノール：
イオン交換水（５０：５０）に溶解して以下に示した条
件で分取用ＨＰＬＣに供与した。

【００９４】カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ １０
０φ×５００ｍｍ（ワイエムシイ（株）製） 移動相：アセトニトリル：メタノール：０．１％トリフ
ルオロ酢酸（５０：１０：４０） 流 速：２２０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 化合物ＩＩBを含有する溶出画分を１規定水酸化ナトリ
ウムでｐＨ４に調整後、等量のイオン交換水で希釈し、
イオン交換水で平衡化したダイヤイオンＨＰ−２０（三
菱化学（株）製）カラム２００ｍｌに供与し、該カラム
をイオン交換水で洗浄した後、メタノール１Ｌで溶出
し、溶出画分を回転式エバポレーターにより減圧下で濃
縮乾固した。これを１−プロパノール：イオン交換水
（５０：５０）に溶解して以下に示した条件で分取用Ｈ
ＰＬＣに供与した。

【００９５】カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ １０
０φ×５００ｍｍ（ワイエムシイ（株）製） 移動相：アセトニトリル：２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ
７）（４５：５５） 流 速：２００ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 化合物ＩＩBを含有する溶出画分を等量のイオン交換水
で希釈し、イオン交換水で平衡化したダイヤイオンＨＰ
−２０（三菱化学（株）製）カラム５０ｍｌに供与し、
該カラムをイオン交換水で洗浄した後、メタノール３０
０ｍｌで溶出し、溶出画分を回転式エバポレーターによ
り減圧下で濃縮して、化合物ＩＩBを１５ｍｇ単離し
た。

【００９６】ＨＰＬＣによる分析は以下の条件で行っ
た。

【００９７】カラム：シンメトリー ＯＤＳ ４．６φ
×１５０ｍｍ（ウォーターズ社製） 移動相：アセトニトリル：０．３％トリエチルアミン−
リン酸緩衝液（ｐＨ３．２）（５０：５０） 流 速：１．０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 上記条件で化合物ＩＩBは保持時間８．０分に溶出され
た。 参考例１． ＳＡＮＫ １７３９７株の培養及び該株培養物からの化
合物Ｉの精製 無胞子性の糸状菌ＳＡＮＫ １７３９７株をＰＤＡ傾斜
培地上で２３℃で７日間以上生育させ、得られた菌糸体
を、ＦＦＡ−１培地（組成：澱粉２％、グリセリン３
％、グルコース３％、大豆粉１％、ゼラチン０．２５
％、酵母エキス０．２５％、硝酸アンモニウム０．２５
％）８０ｍｌを５００ｍｌ容エルレンマイヤーフラスコ
に入れ、１２０℃で２０分間滅菌したもの４本に接種
し、これを２１０ｒｐｍの回転振とう培養機上で５日間
２３℃で培養して種培養液とした。次に、ＦＦＡ−１培
地８０ｍｌを５００ｍｌ容エルレンマイヤーフラスコに
入れ１２０℃で２０分間滅菌したもの６０本に前述の種
培養液を４％（ｖ/ｖ）接種して、２１０ｒｐｍの回転
振とう培養機上で１４日間２３℃で培養した。

【００９８】培養液４.８Ｌにアセトン４．８Ｌを加え
３０分間撹拌し、得られたアセトン抽出液を濾過した。
この抽出液を回転式エバポレーターにより減圧下アセト
ンを留去し、６規定水酸化ナトリウムでｐＨ７とした。
これをイオン交換水で平衡化したダイヤイオンＨＰ−２
０（三菱化学（株）製）カラム４００ｍｌに供与し、該
カラムを１Ｌの水、メタノール：イオン交換水（３０：
７０）、メタノール：イオン交換水（５０：５０）、メ
タノール：イオン交換水（６０：４０）それぞれ８００
ｍｌで洗浄した後、メタノール：イオン交換水（８０：
２０）８００ｍｌ及びメタノール８００ｍｌで溶出し、
溶出画分を回転式エバポレーターにより減圧下で濃縮し
て粗画分を得た。この粗画分をメタノールに溶解し、ア
セトニトリル：イオン交換水（２０：８０）で平衡化し
たコスモシール１４０Ｃ１８ＯＰＮ（ナカライテスク
（株）製）カラム２００ｍｌに供与した。該カラムを以
下に示すアセトニトリル：イオン交換水の混合溶媒でス
テップワイズに洗浄又は溶出した。すなわち、アセトニ
トリル：イオン交換水（２０：８０）を４００ｍｌ、ア
セトニトリル：イオン交換水（３０：７０）を４００ｍ
ｌ、アセトニトリル：イオン交換水（４０：６０）を４
００ｍｌ、アセトニトリル：イオン交換水（５０：５
０）を５００ｍｌ、アセトニトリル：イオン交換水（６
０：４０）を５００ｍｌ、アセトニトリル：イオン交換
水（８０：２０）を４００ｍｌ使用した。アセトニトリ
ル：イオン交換水（４０：６０）で溶出した画分を回転
式エバポレーターにより減圧下で濃縮乾固した後、以下
に示した条件で分取用ＨＰＬＣに供与した。移動相とし
て含水アセトニトリルを用い、３０分間でアセトニトリ
ル含有率（ｖ/ｖ）を２０％から８０％まで直線的に変
化させ溶出した。

【００９９】 カラム：μＢＯＮＤＡＳＰＨＥＲＥ Ｃ８ １９φ×１５０ｍｍ（ウォーターズ社製） 流 速：１０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 保持時間２１分に溶出される画分を分取した後、回転式
エバポレーターにより減圧下で濃縮乾固して粗化合物を
得た。これを再精製するために以下に示した条件でＨＰ
ＬＣ分取を２回行った。１回目の移動相としてアセトニ
トリル：メタノール：イオン交換水（５４：１０：３
６）を用い、２回目はアセトニトリル：イオン交換水
（５０：５０）を用いた。

【０１００】 カラム：ＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ ２０φ×１５０ｍｍ（センシュー科学（株）製） 流 速：１０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 活性画分を回転式エバポレーターにより減圧下で濃縮乾
固して、化合物Ｉを４．０ｍｇ単離した。

【０１０１】以下の条件でＨＰＬＣによる分析を行っ
た。

【０１０２】 カラム：シンメトリー ＯＤＳ ４．６φ×１５０ｍｍ（ウォーターズ社製） 移動相：アセトニトリル：イオン交換水（５０：５０） 流 速：１．０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 上記条件で化合物Ｉは保持時間３．６分に溶出された。 参考例２． ＳＡＮＫ １７３９７株の培養及び該株培養物からの化
合物ＩＩの精製 無胞子性の糸状菌ＳＡＮＫ １７３９７株をＰＤＡ傾斜
培地上で２３℃で７日間以上生育させ、得られた菌糸体
を、ＦＦＡ−１培地８０ｍｌを５００ｍｌ容エルレンマ
イヤーフラスコに入れ、１２０℃で２０分間滅菌したも
の４本に接種し、２１０ｒｐｍの回転振とう培養機上で
５日間２３℃で培養して種培養液とした。次に、ＦＦＡ
−１培地８０ｍｌを５００ｍｌ容エルレンマイヤーフラ
スコに入れ１２０℃で２０分間滅菌したもの６０本に前
述の種培養液を４％（ｖ/ｖ）接種して、２１０ｒｐｍ
の回転振とう培養機上で１４日間２３℃で培養した。

【０１０３】培養液４.８Ｌにアセトン４.８Ｌを加え３
０分間撹拌し、得られたアセトン抽出液を濾過した。こ
の抽出液を回転式エバポレーターにより減圧下アセトン
を留去し、６規定水酸化ナトリウムでｐＨ７とした。こ
れをイオン交換水で平衡化したダイヤイオンＨＰ−２０
（三菱化学（株）製）カラム４００ｍｌに供与し、１Ｌ
の水、メタノール：イオン交換水（３０：７０）、メタ
ノール：イオン交換水（５０：５０）、メタノール：イ
オン交換水（６０：４０）それぞれ８００ｍｌで洗浄し
た後、メタノール：イオン交換水（８０：２０）８００
ｍｌ、メタノール８００ｍｌで溶出を行い、溶出画分を
回転式エバポレーターにより減圧下で濃縮して粗画分を
得た。この粗画分をメタノールに溶解し、コスモシール
１４０Ｃ１８ＯＰＮ（ナカライテスク（株）製）１０ｇ
をアセトニトリル：イオン交換水（２０：８０）で平衡
化した２００ｍｌのコスモシールカラムに供与した。該
カラムを以下に示すアセトニトリル：イオン交換水の混
合溶媒でステップワイズに洗浄又は溶出した。すなわ
ち、アセトニトリル：イオン交換水（２０：８０）を４
００ｍｌ、アセトニトリル：イオン交換水（３０：７
０）を４００ｍｌ、アセトニトリル：イオン交換水（４
０：６０）を４００ｍｌ、アセトニトリル：イオン交換
水（５０：５０）を５００ｍｌ、アセトニトリル：イオ
ン交換水（６０：４０）を５００ｍｌ、アセトニトリ
ル：イオン交換水（８０：２０）を４００ｍｌ使用し
た。アセトニトリル：イオン交換水（５０：５０）溶出
画分を回転式エバポレーターにより減圧下で濃縮乾固し
た後、以下に示した条件で分取用ＨＰＬＣに供与した。
移動相として含水アセトニトリルを用い、３０分間でア
セトニトリル含有率（ｖ/ｖ）を２０％から８０％まで
直線的に変化させ溶出した。

【０１０４】 カラム：μＢＯＮＤＡＳＰＨＥＲＥ Ｃ８ １９φ×１５０ｍｍ（ウォーターズ社製） 流 速：１０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 保持時間２４分に溶出された画分を分取した後、回転式
エバポレーターにより減圧下で濃縮乾固して粗化合物を
得た。これを再精製するために以下に示した条件でＨＰ
ＬＣ分取を２回行った。１回目の移動相としてアセトニ
トリル：メタノール：イオン交換水（５４：１０：３
６）を用い、２回目はアセトニトリル：イオン交換水
（５０：５０）を用いた。

【０１０５】 カラム：ＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ ２０φ×１５０ｍｍ（センシュー科学（株）製） 流 速：１０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 活性画分を回転式エバポレータにより減圧下で濃縮乾固
し、化合物ＩＩを７．６ｍｇ単離した。

【０１０６】以下の条件でＨＰＬＣによる分析を行っ
た。

【０１０７】 カラム：シンメトリー ＯＤＳ ４．６φ×１５０ｍｍ（ウォーターズ社製） 移動相：アセトニトリル：イオン交換水（５０：５０） 流 速：１．０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 上記条件で化合物ＩＩは保持時間７．４分に溶出され
た。 参考例３．ＳＡＮＫ １７３９７株の培養及び該株培養
物からの化合物Ｉ及び化合物ＩＩの精製無胞子性の糸状
菌ＳＡＮＫ １７３９７株をＰＤＡ傾斜培地上で２３℃
で７日間以上生育させ、得られた菌糸体を、ＦＦＡ−１
培地４５０ｍｌを２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコに入
れ１２１℃で３０分間滅菌したもの４本に接種し、２１
０ｒｐｍの回転振とう培養機上で４日間２３℃で培養し
て種培養液とした。つづいて、３０Ｌ容ジャーファーメ
ンター４基に上記のＦＦＡ−１培地１５Ｌを入れ、１２
１℃で３０分間滅菌した。これらに前述の種培養液を３
％（ｖ/ｖ）それぞれ接種し、溶存酸素濃度を５ｐｐｍ
に保つように撹拌速度を調節しながら、毎分１５Ｌの通
気量で２３℃、１２日間培養した。

【０１０８】培養液６０Ｌにアセトン６０Ｌを加え１時
間撹拌し、得られたアセトン抽出液を濾過した。この抽
出液１１８Ｌを回転式エバポレーターにより減圧下アセ
トンを留去し、得られた濃縮液８８Ｌを６規定水酸化ナ
トリウムでｐＨ７とした。次いで、メタノール：イオン
交換水（２０：８０）で平衡化したダイヤイオンＨＰ−
２０（三菱化学（株）製）カラム６Ｌに供与し、該カラ
ムを以下に示すメタノール：イオン交換水の混合溶媒で
ステップワイズに洗浄又は溶出した。すなわち、メタノ
ール：イオン交換水（２０：８０）を８Ｌ、メタノー
ル：イオン交換水（５０：５０）を２０Ｌ、メタノー
ル：イオン交換水（６０：４０）を１５Ｌ、メタノー
ル：イオン交換水（７０：３０）を１５Ｌ、メタノー
ル：イオン交換水（８０：２０）を２０Ｌ、メタノー
ル：イオン交換水（９０：１０）を２０Ｌ、メタノール
を２０Ｌ使用した。メタノール：イオン交換水（８０：
２０）溶出画分及びメタノール：イオン交換水（９０：
１０）溶出画分を回転式エバポレーターにより減圧下で
濃縮して化合物Ｉおよび化合物ＩＩを含んだ粗画分４．
６Ｌを得た。これを水８Ｌで希釈して、以下に示した条
件で分取用ＨＰＬＣに供与した。移動相として、カラム
の平衡化にはアセトニトリル：イオン交換水（３０：７
０）を、化合物Ｉの溶出にはアセトニトリル：イオン交
換水（４５：５５）を、化合物ＩＩの溶出にはアセトニ
トリル：イオン交換水（５０：５０）を、それぞれ用い
た。

【０１０９】 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ １００φ×５００ｍｍ（ワイエムシィ（株）製） 流 速：２００ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 活性画分を回転式エバポレーターにより減圧下で濃縮乾
固して、化合物Ｉを７７ｍｇ、化合物ＩＩを１．３ｇそ
れぞれ単離した。 参考例４． ＳＡＮＫ １７３９７株の培養及び該株培養物からの化
合物ＩＩＩの精製 無胞子性の糸状菌ＳＡＮＫ １７３９７株をＰＤＡ傾斜
培地上で２３℃で７日間以上生育させ、得られた菌糸体
を、ＦＦＡ−１培地４５０ｍｌを２Ｌ容エルレンマイヤ
ーフラスコに入れ１２１℃で３０分間滅菌したもの４本
に接種し、２１０ｒｐｍの回転振とう培養機上で５日間
２３℃で培養して種培養液とした。つづいて、６０Ｌ容
ジャーファーメンターに上記のＦＦＡ−１培地３０Ｌを
入れ、１２１℃で３０分間滅菌した。これらに前述の種
培養液を３％（ｖ/ｖ）それぞれ接種し、２１０ｒｐｍ
の回転振とう培養機上で２３℃で１日間培養して第２の
種培養液とした。本培養として、６００Ｌ容タンク２基
に上記のＦＦＡ−１培地３００Ｌをそれぞれ入れ、１２
１℃で３０分間滅菌した。これらに前述の第２の種培養
液を３％（ｖ/ｖ）それぞれ接種し、溶存酸素濃度を５
ｐｐｍに保つように撹拌速度を調節しながら、毎分３０
０Ｌの通気量で２３℃、８日間培養した。

【０１１０】培養液６００Ｌとタンク洗浄液３１０Ｌ
に、アセトン４５０Ｌとメタノール４５０Ｌを加え１時
間撹拌した。これを濾過して得られた抽出液１６７５Ｌ
を回転式エバポレーターにより減圧下溶媒を留去した。
得られた濃縮液９３０Ｌを６規定水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７とし、メタノールで１７２５Ｌに希釈した。次い
で、メタノール：イオン交換水（５０：５０）で平衡化
したダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カラ
ム６０Ｌに供与し、該カラムをメタノール：イオン交換
水（６０：４０）３００Ｌで洗浄した後、アセトニトリ
ル：イオン交換水（４０：６０）２８０Ｌで溶出した。
アセトニトリル：イオン交換水（４０：６０）溶出画分
２５０Ｌを水で希釈し、希釈液４００Ｌをメタノール：
イオン交換水（５０：５０）で平衡化したダイヤイオン
ＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カラム５Ｌに供与し、
て、メタノール：イオン交換水（６５：３５）４０Ｌで
洗浄後、メタノール：イオン交換水（９０：１０）２９
Ｌで溶出した。このうち目的化合物を含む画分２０Ｌを
回転式エバポレーターにより減圧下で濃縮し、粗画分を
得た。これにＤＭＳＯ５５０ｍｌを加えて溶解し、以下
に示した条件で分取用ＨＰＬＣに供与した。移動相とし
てアセトニトリル：イオン交換水（４５：５５）とアセ
トニトリル：イオン交換水（５０：５０）を用い、ステ
ップワイズに溶出した。分取は６回に分けて行った。

【０１１１】 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ １００φ×５００ｍｍ（ワイエムシィ（株）製） 流 速：２２０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 化合物ＩＩＩを含む画分６Ｌを回転式エバポレーターに
より減圧下で濃縮乾固した。これを再び上記分取条件で
分取用ＨＰＬＣに供与し、活性画分を回転式エバポレー
ターにより減圧下で濃縮乾固して、化合物ＩＩＩを１６
２ｍｇ単離した。

【０１１２】以下の条件でＨＰＬＣによる分析を行っ
た。

【０１１３】 カラム：シンメトリー ＯＤＳ ４．６φ×１５０ｍｍ（ウォーターズ社製） 移動相：アセトニトリル：イオン交換水（５０：５０） 流 速：１．０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 上記条件で化合物ＩＩＩは保持時間５．０分に溶出され
た。 参考例５． ＳＡＮＫ １７３９７株の培養及び該株培養物からの化
合物ＩＶの精製 無胞子性の糸状菌ＳＡＮＫ １７３９７株をＰＤＡ傾斜
培地上で２３℃で７日間以上生育させ、得られた菌糸体
を、ＦＦＡ−１培地４５０ｍｌを２Ｌ容エルレンマイヤ
ーフラスコに入れ１２１℃で３０分間滅菌したもの４本
に接種し、２１０ｒｐｍの回転振とう培養機上で５日間
２３℃で培養して種培養液とした。つづいて、６０Ｌ容
ジャーファーメンターに上記のＦＦＡ−１培地３０Ｌを
入れ、１２１℃で３０分間滅菌した。これらに前述の種
培養液を３％（ｖ/ｖ）それぞれ接種し、２１０ｒｐｍ
の回転振とう培養機上で２３℃で１日間培養して第２の
種培養液とした。本培養として、６００Ｌ容タンク２基
に上記のＦＦＡ−１培地３００Ｌをそれぞれ入れ、１２
１℃で３０分間滅菌した。これらに前述の第２の種培養
液を３％（ｖ/ｖ）それぞれ接種し、溶存酸素濃度を５
ｐｐｍに保つように撹拌速度を調節しながら、毎分３０
０Ｌの通気量で２３℃、８日間培養した。

【０１１４】培養液６００Ｌとタンク洗浄液３１０Ｌ
に、アセトン４５０Ｌとメタノール４５０Ｌを加え１時
間撹拌した。これを濾過して得られた抽出液１６７５Ｌ
を回転式エバポレーターにより減圧下溶媒を留去した。
得られた濃縮液９３０Ｌを６規定水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７とし、メタノールで１７２５Ｌに希釈した。次い
で、メタノール：イオン交換水（５０：５０）で平衡化
したダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カラ
ム６０Ｌに供与し、該カラムをメタノール：イオン交換
水（６０：４０）３００Ｌで洗浄した後、アセトニトリ
ル：イオン交換水（４０：６０）２８０Ｌで溶出した。
溶出画分２５０Ｌを水で希釈し、希釈液４００Ｌをメタ
ノール：イオン交換水（５０：５０）で平衡化したダイ
ヤイオンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カラム５Ｌに
供与した。該カラムをメタノール：イオン交換水（６
５：３５）４０Ｌで洗浄した後、メタノール：イオン交
換水（９０：１０）２９Ｌで溶出した。このうち目的化
合物を含む画分２０Ｌを回転式エバポレーターにより減
圧下で濃縮し、粗画分を得た。これにジメチルスルフォ
キシド５５０ｍｌを加えて溶解し、以下に示した条件で
分取用ＨＰＬＣに供与した。移動相としてアセトニトリ
ル：イオン交換水（４５：５５）とアセトニトリル：イ
オン交換水（５０：５０）を用い、ステップワイズに溶
出した。分取は６回に分けて行った。

【０１１５】 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ １００φ×５００ｍｍ（ワイエムシィ（株）製） 流 速：２２０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 化合物ＩＶを含む画分４．５Ｌを回転式エバポレーター
により減圧下で濃縮乾固した。これを再び上記分取条件
で分取用ＨＰＬＣに供与し、目的化合物を含む画分を回
転式エバポレーターにより減圧下で濃縮乾固して、化合
物ＩＶを３４ｍｇ単離した。

【０１１６】以下の条件でＨＰＬＣによる分析を行っ
た。

【０１１７】 カラム：シンメトリー ＯＤＳ ４．６φ×１５０ｍｍ（ウォーターズ社製） 移動相：アセトニトリル：イオン交換水（５０：５０） 流 速：１．０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 上記条件で化合物ＩＶは保持時間９．２分に溶出され
た。 参考例６． ＳＡＮＫ １７３９７株の培養及び該株培養物からの化
合物Ｖの精製 無胞子性の糸状菌ＳＡＮＫ １７３９７株をＰＤＡ傾斜
培地上で２３℃で７日間以上生育させ、得られた菌糸体
を、ＦＦＡ−１培地４５０ｍｌを２Ｌ容エルレンマイヤ
ーフラスコに入れ１２１℃で３０分間滅菌したもの４本
に接種し、２１０ｒｐｍの回転振とう培養機上で５日間
２３℃で培養して種培養液とした。つづいて、６０Ｌ容
ジャーファーメンターに上記のＦＦＡ−１培地３０Ｌを
入れ、１２１℃で３０分間滅菌した。これらに前述の種
培養液を３％（ｖ/ｖ）それぞれ接種し、２１０ｒｐｍ
の回転振とう培養機上で２３℃で１日間培養して第２の
種培養液とした。本培養として、６００Ｌ容タンク２基
に上記のＦＦＡ−１培地３００Ｌをそれぞれ入れ、１２
１℃で３０分間滅菌した。これらに前述の第２の種培養
液を３％（ｖ/ｖ）それぞれ接種し、溶存酸素濃度を５
ｐｐｍに保つように撹拌速度を調節しながら、毎分３０
０Ｌの通気量で２３℃、８日間培養した。

【０１１８】培養液６００Ｌとタンク洗浄液３１０Ｌ
に、アセトン４５０Ｌとメタノール４５０Ｌを加え１時
間撹拌した。これを濾過して得られた抽出液１６７５Ｌ
を回転式エバポレーターにより減圧下溶媒を留去した。
得られた濃縮液９３０Ｌを６規定水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７とし、メタノールで１７２５Ｌに希釈した。次い
で、メタノール：イオン交換水（５０：５０）で平衡化
したダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カラ
ム６０Ｌに供与し、該カラムをメタノール：イオン交換
水（６０：４０）３００Ｌで洗浄した後、アセトニトリ
ル：イオン交換水（４０：６０）２８０Ｌで溶出した。
溶出画分２５０Ｌを水で希釈し、希釈液４００Ｌをメタ
ノール：イオン交換水（５０：５０）で平衡化したダイ
ヤイオンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カラム５Ｌに
供与した。該カラムをメタノール：イオン交換水（６
５：３５）４０Ｌで洗浄した後、メタノール：イオン交
換水（９０：１０）２９Ｌで溶出した。このうち目的化
合物を含む画分２０Ｌを回転式エバポレーターにより減
圧下で濃縮し、粗画分を得た。これにジメチルスルフォ
キシド５５０ｍｌを加えて溶解し、以下に示した条件で
分取用ＨＰＬＣに供与した。移動相としてアセトニトリ
ル：イオン交換水（４５：５５）とアセトニトリル：イ
オン交換水（５０：５０）とを用い、ステップワイズに
溶出した。分取は６回に分けて行った。

【０１１９】 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ １００φ×５００ｍｍ（ワイエムシィ（株）製） 流 速：２２０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 化合物Ｖを含む画分１３Ｌを回転式エバポレーターによ
り減圧下で濃縮乾固した。これを再び上記分取条件で分
取用ＨＰＬＣに供与し、目的化合物を含む画分を回転式
エバポレーターにより減圧下で濃縮乾固して、純粋な化
合物Ｖを３２６ｍｇ得た。

【０１２０】ＨＰＬＣによる分析は以下の条件で行っ
た。

【０１２１】 カラム：シンメトリー ＯＤＳ ４．６φ×１５０ｍｍ（ウォーターズ社製） 移動相：アセトニトリル：イオン交換水（５０：５０） 流 速：１．０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 上記条件で化合物Ｖは保持時間１１．６分に溶出され
た。 参考例７． ＳＡＮＫ １７３９７株の培養及び該株培養物からの化
合物ＶＩの精製 無胞子性の糸状菌ＳＡＮＫ １７３９７株をＰＤＡ傾斜
培地上で２３℃で７日間以上生育させ、得られた菌糸体
を、ＦＦＡ−１培地４５０ｍｌを２Ｌ容エルレンマイヤ
ーフラスコに入れ滅菌したもの４本に接種し、２１０ｒ
ｐｍの回転振とう培養機上で５日間２３℃で培養して種
培養液とした。つづいて、６０Ｌ容ジャーファーメンタ
ーに上記のＦＦＡ−１培地３０Ｌを入れ、１２１℃で３
０分間滅菌した。これらに前述の種培養液を３％（ｖ/
ｖ）それぞれ接種し、２１０ｒｐｍの回転振とう培養機
上で２３℃で１日間培養して第２の種培養液とした。本
培養として、６００Ｌ容タンク２基に上記のＦＦＡ−１
培地３００Ｌをそれぞれ入れ、１２１℃で３０分間滅菌
した。これらに前述の第２の種培養液を３％（ｖ/ｖ）
それぞれ接種し、溶存酸素濃度を５ｐｐｍに保つように
撹拌速度を調節しながら、毎分３００Ｌの通気量で２３
℃、８日間培養した。

【０１２２】培養液６００Ｌとタンク洗浄液３１０Ｌ
に、アセトン４５０Ｌとメタノール４５０Ｌを加え１時
間撹拌した。これを濾過して得られた抽出液１６７５Ｌ
を回転式エバポレーターにより減圧下溶媒を留去した。
得られた濃縮液９３０Ｌを６規定水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７とし、メタノールで１７２５Ｌに希釈した。次い
で、メタノール：イオン交換水（５０：５０）で平衡化
したダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カラ
ム６０Ｌに供与し、該カラムをメタノール：イオン交換
水（６０：４０）３００Ｌで洗浄した後、アセトニトリ
ル：イオン交換水（４０：６０）２８０Ｌで溶出した。
溶出画分２５０Ｌを水で希釈し、希釈液４００Ｌをメタ
ノール：イオン交換水（５０：５０）で平衡化したダイ
ヤイオンＨＰ−２０（三菱化学（株）製）カラム５Ｌに
供与し、該カラムをメタノール：イオン交換水（６５：
３５）４０Ｌで洗浄した後、メタノール：イオン交換水
（９０：１０）２９Ｌで溶出した。このうち目的化合物
を含む画分２０Ｌを回転式エバポレーターにより減圧下
で濃縮し、粗活性画分を得た。これにジメチルスルフィ
キシド５５０ｍｌを加えて溶解し、以下に示した条件で
分取用ＨＰＬＣに供与した。移動相としてアセトニトリ
ル：イオン交換水（４５：５５）とアセトニトリル：イ
オン交換水（５０：５０）を用い、ステップワイズに溶
出した。分取は６回に分けて行った。

【０１２３】 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ １００φ×５００ｍｍ（ワイエムシィ（株）製） 流 速：２２０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 化合物ＶＩを含む画分２０Ｌをイオン交換水で希釈した
後、アセトニトリル：イオン交換水（３０：７０）で平
衡化した１．５Ｌのコスモシール１４０Ｃ１８ＯＰＮ
（ナカライテスク（株）製）カラムに供与した。該カラ
ムを、まずアセトニトリル：イオン交換水（３０：７
０）、次にアセトニトリルを用いて洗浄した後、アセト
ニトリル：ジメチルスルフォキシド（９０：１０）で溶
出した。目的化合物を含む画分を回転式エバポレーター
により減圧下で濃縮乾固して、化合物ＶＩを７１１ｍｇ
単離した。

【０１２４】以下の条件でＨＰＬＣによる分析を行っ
た。

【０１２５】 カラム：シンメトリー ＯＤＳ ４．６φ×１５０ｍｍ（ウォーターズ社製） 移動相：アセトニトリル：イオン交換水（５０：５０） 流 速：１．０ｍｌ／分 検 出：ＵＶ２１０ｎｍ 上記条件で化合物ＶＩは保持時間１８．８分に溶出され
た。 試験例１．実施例１で得られた化合物について、日本医
真菌学会の最少生育阻害濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：以下、
「ＭＩＣ」という。）測定法（医真菌学会誌、第３６
巻、第１号、６２頁、１９９５年）に従ってＲＰＭＩ１
６４０培地（大日本製薬 社製）に緩衝液として０．１
６５Ｍの３−［Ｎ−モルフォリノ］プロパンスルホン酸
／水酸化ナトリウム（ｐＨ７．０）を加えたものを培地
とし、代表的な病原性真菌であるキャンディダ・アルビ
カンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）に対する
生育阻害活性を測定した。各化合物の該真菌に対するＭ
ＩＣは表１に示す通りである。

【０１２６】

【表１】 ------------------------------------------------------------------------ 被検検体 ＩＩAのＭＩＣ（μｇ/ｍｌ）値 ------------------------------------------------------------------------ Candida albicans ATCC 90028 ２ Candida albicans ATCC 90029 ２ ------------------------------------------------------------------------ 表１から明らかなように、本発明の化合物ＩＩAは優れ
た抗真菌活性を示した。 試験例２．実施例１及び実施例２で得られた化合物につ
いて、寒天平板を用いたペーパー・ディスク（Paper di
sc）法（田中信男・中村昭四郎著、抗生物質大要 化学
と生物活性 第四版、１６頁、東京大学出版会刊行、１
９９２年）により，抗真菌活性測定を実施した。寒天平
板は、被検菌の胞子数を終濃度１×１０⁴個／ｍｌで接
種したサブロー寒天培地（栄研化学（株）製）を調製し
て使用した。化合物溶液を染み込ませた直径６ｍｍのペ
ーパー・ディスクを寒天平板上に置き、２６℃にて４８
時間インキュベーション後、ペーパー・ディスク周辺の
阻止円直径を測定した。各化合物の該真菌に対する阻止
円直径は表２に示す通りである。

【０１２７】

【表２】 ----------------------------------------------------------------------- 被 検 菌 阻止円直径（mm） ------------------------------- ＩＩA ＩＩB (50μg) (200μg) ----------------------------------------------------------------------- Trichophyton mentagrophytes SANK11868 38 35 Aspergillus fumigatus SANK 10662 35 33 ----------------------------------------------------------------------- 表２から明らかなように、本発明の化合物ＩＩA及び化
合物ＩＩBは優れた抗真菌活性を示した。 試験例３．アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ） より、ビューリュ
ーらの方法（Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ，Ａ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３８，９３７−９４４（１９
９４））に準じ、１，３−β−グルカン合成酵素を可溶
化し、実施例１で得られた化合物について、その可溶化
酵素標品に対する阻害活性を測定した。抗真菌活性成分
の可溶化酵素活性に対する５０％阻害濃度（以下、「Ｉ
Ｃ₅₀」という。）は表３に示す通りである。

【０１２８】

【表３】 ------------------------------------------------------------------------ 化合物 ＩＣ₅₀（μｇ/ｍｌ） ------------------------------------------------------------ ＩＩA ０．０８ ------------------------------------------------------------------------ 表３から明らかなように、本発明の化合物ＩＩAは、真
菌病原体由来の１，３−β−グルカン合成酵素に対し優
れた阻害活性を示した。 製剤例１．化合物ＩＩA又化合物はＩＩB１００ｍｇ、乳
糖１００ｍｇ、トウモロコシ澱粉１４８．８ ｍｇ、ス
テアリン酸マグネシウム１．２ ｍｇの割合で各粉末を
混合し、６０メッシュのふるいに通した後、この粉末３
５０ｍｇをゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とす
る。

【０１２９】

【発明の効果】本発明において開示された化合物ＩA、
化合物ＩB、化合物ＩＩA、化合物ＩＩB、化合物ＩＩＩ
A、化合物ＩＩＩB、化合物ＩＶA、化合物ＩＶB、化合物
ＶA、化合物ＶB、化合物ＶＩA及び化合物ＶＩBは、ヒト
又は動物に感染する真菌病原体に対する優れた抗真菌活
性を有し、ヒト又は動物の真菌感染症の予防または治療
剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ｃ１２Ｐ 21/04 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 石川 富雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 宮越 俊一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 浜野 潔 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（ａ） 【化１】 で表わされる化合物ＩAもしくはそのプロドラッグ又は
   それらの塩。
2. 【請求項２】下記式（ｂ） 【化２】 で表わされる化合物ＩBもしくはそのプロドラッグ又は
   それらの塩。
3. 【請求項３】下記式（ｃ） 【化３】 で表わされる化合物ＩＩAもしくはそのプロドラッグ又
   はそれらの塩。
4. 【請求項４】下記式（ｄ） 【化４】 で表わされる化合物ＩＩBもしくはそのプロドラッグ又
   はそれらの塩。
5. 【請求項５】下記式（ｅ） 【化５】 で表わされる化合物ＩＩＩAもしくはそのプロドラッグ
   又はそれらの塩。
6. 【請求項６】下記式（ｆ） 【化６】 で表わされる化合物ＩＩＩBもしくはそのプロドラッグ
   又はそれらの塩。
7. 【請求項７】下記式（ｇ） 【化７】 で表わされる化合物ＩＶAもしくはそのプロドラッグ又
   はそれらの塩。
8. 【請求項８】下記式（ｈ） 【化８】 で表わされる化合物ＩＶBもしくはそのプロドラッグ又
   はそれらの塩。
9. 【請求項９】下記式（ｉ） 【化９】 で表わされる化合物ＶAもしくはそのプロドラッグ又は
   それらの塩。
10. 【請求項１０】下記式（ｊ） 【化１０】 で表わされる化合物ＶBもしくはそのプロドラッグ又は
    それらの塩。
11. 【請求項１１】下記式（ｋ） 【化１１】 で表わされる化合物ＶＩAもしくはそのプロドラッグ又
    はそれらの塩。
12. 【請求項１２】下記式（ｌ） 【化１２】 で表わされる化合物ＶＩBもしくはそのプロドラッグ又
    はそれらの塩。
13. 【請求項１３】請求項１乃至１２のいずれか一つに記載
    の化合物を有効成分として含有する医薬。
14. 【請求項１４】請求項１乃至１２のいずれか一つに記載
    の化合物を有効成分として含有する抗真菌剤。
15. 【請求項１５】請求項１乃至１２のいずれか一つに記載
    の化合物の使用。