JP2000500451A - フッ素化されたプロプラノロール及びそれに関連する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 増強された抗酸化作用と種々のレベルのベータブロッキング作用を持ったプロプラノロールのようなフッ素化ベータブロッカーを提供する。プロプラノロールのようなフッ素化抗酸化剤と同じ薬効成分のフッ素化抗酸化性の非ベータブロッキング類似体の混合物も提供する。フッ素化薬剤及びその混合物を使用した疾患の治療方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 フッ素化されたプロプラノロール及びそれに関連する方法。 この特許出願は１９９５年１１月１６日出願の米国仮特許出願第６０／００６ ，８３５号及び１９９５年１２月１８日出願の第６０／００８，７９０号の優先 権を主張するものである。 技術分野 本発明の分野はベータブロッカーとして作用する医薬品及び抗酸化剤として作 用する医薬品である。特に本発明は増強されかつ制御された抗酸化特性を有する ベータブロッカーに関する。 発明の背景 種々の形のプロプラノロールのようなベータブロッカーが知られている。種々 の心臓病や高血圧症がベータブロッカーで治療できることが知られている。しか し、ベータブロッカーの過剰な治療は患者に好ましくない副作用をもたらす。 抗酸化剤もまた知られている。抗酸化剤による治療が類似の或いは関連する心 臓病や高血圧症の治療に使われることもまた知られている。 ベータブロッカーのいくつかの形の付随的な抗酸化特性について若干の知見は 存在していた。しかし、先行技術では、ベータブロッカーの効果のために使用さ れている同一の医薬の増強されかつ制御された抗酸化特性の可能性については検 討されていなかった。先行技術では、抗酸化剤とベータブロッカーの組み合わせ での高血圧症や心臓欠陥及び他の心臓疾患の治療の相乗作用の可能性について検 討していなかった。特に増強された抗酸化剤と制御されたベータブロッカー作用 の両者をもった単一の医薬を開発することはなされたいなかった。 発明の要約 本発明の目的は、ベータブロッカーの抗酸化作用を増強し、制御することであ る。 本発明の目的は、全て抗酸化作用或いは増強された抗酸化作用をもったベータ ブロッカー型のプロプラノロールと非ベータブロッカー型のプロプラノロールを 混合し、制御された範囲のベータブロッカーの効能をもった抗酸化作用を有する 多様な混合物を得ることである。更に本発明の目的は、例えば慢性の心臓病、心 不全、高血圧及び炎症性の過程を含む多様な内科的症状の治療のために、個々の 患者に対する過度のベータブロッカーの好ましくない副作用を抑制しつつ、増強 された抗酸化作用とベータ遮断作用の相乗的な適用を許容するものである。 本発明の一部として、発明者らは数種のフッ素化プロプラノロール類似体の著 しい膜抗酸化活性を見出した。これらの調剤の抗酸化能はフッ素化の程度ととも に増加する。実験結果は、プロプラノロールの異性体（これらのいくつかは薬理 学的にベータブロッカーとして活性であり、他のいくつかは薬理学的にベータブ ロッカーとして非活性である）が等しい抗酸化活性を現わすことを示している。 即ち、これらの抗酸化活性は薬理学的なベータブロッカー活性とは独立のもので ある。 細胞膜内のフリーラジカルは脂質の過酸化物性損傷とタンパク質の酸化損傷を 引き起こす。抗酸化剤はフリーラジカルがこの損傷を引き起こす前にフリーラジ カルを中和し、或いは細胞膜内での過酸化物の連鎖反応を早期に遮断する。プロ プラノロールのフッ素化によってプロプラノロール類似体の親油性が増加し、そ のため細胞の生物膜内への抗酸化剤のより密接な関わりをもたらす。従って、こ れらのフッ素化プロプラノロールベータブロッカーは、フッ素化された薬剤がフ ッ素化されていないプロプラノロールに比べて多量に膜内に入るので、フッ素化 されていないプロプラノロールよりもより大きな抗酸化作用を有する。 フリーラジカルは、虚血／再灌流、老齢化、神経変性、アテローム（じゅく腫 ）発生、炎症その他を含む多数の心臓血管系及び神経系の疾患を促進することが 知られているので、これらのフッ素化ベータ遮断剤の使用は、増加したフリーラ ジカルの発生が病因の重要な要素である場合に抗酸化剤として付加的に有益な作 用を提供する。 本発明は、フッ素化プロプラノロール類似体、及び心臓欠陥、高血圧症及び関 連した疾患の治療のためのベータブロッカーとしての、及び増強された抗酸化剤 としての使用の方法を含む。 本発明は、更に（１）プロプラノロールのフッ素化抗酸化性の非ベータブロッ ク異性体と（２）プロプラノロールのフッ素化抗酸化性のベータブロック異性体 とのある範囲の比率の混合物を含む。この範囲の混合物は、選択したレベルの抗 酸化活性に対応したベータブロッキング強度の選択した範囲を与え、その結果所 望の抗酸化強度に対して個別の事例について過度のベータブロッキングを回避す ることができる。即ち、与えられた抗酸化剤強度に対して、併発するベータブロ ッカーの強度をコントロールすることができる。 フッ素化抗酸化性ベータブロッキングプロプラノロールの使用の潜在的な不利 は、高い投与量で過剰のベータ遮断が含まれることである。本発明の混合物は、 目標とする抗酸化剤の利点は達成しながら、過剰のベータブロッキングに関連す る問題点を回避するような選択を提供する。このフッ素化の方法はアテロロール 、メトプロロール及び類似の薬物などの他のベータブロッキング剤に対しても、 親油性及び生物膜内への吸収を強化するために適用してもよい。 図面の簡単な説明 図１は、プロプラノロール（１ａ）、トリフルオロエチル−プロプラノロール （１ｂ）、ペンタフルオロプロピル−プロプラノロール（１ｃ）、ヘプタフルオ ロブチル−プロプラノロール（１ｄ）の化学構造を示す。原子の数とともに共通 の構造を図式表示で示す。図式表示の下の表は４種の分子における側鎖Ｒ１及び Ｒ２を示す。 図２は、プロプラノロールのａ）長軸（主軸又は１°）、ｂ）第二軸（２°） 及びｃ）第三軸（３°）に直角に見たプロプラノロールを示す。 図３は、ａ）プロプラノロール、ｂ）トリフルオロエチル−プロプラノロール 、ｃ）ペンタフルオロプロピル−プロプラノロール、及びｄ）ヘプタフルオロブ チル−プロプラノロールの原子の電荷と構造を示す。 図４は、ａ）プロプラノロール、ｂ）トリフルオロエチル−プロプラノロール 、ｃ）ペンタフルオロプロピル−プロプラノロール、及びｄ）ヘプタフルオロブ チル−プロプラノロールの電荷密度の分布を示す。各分子に対して２種の観察結 果を示しており、一つは２°軸に直角であり、他は３°軸に直角である。 図５は、ａ）プロプラノロール、ｂ）トリフルオロエチル−プロプラノロール 、ｃ）ペンタフルオロプロピル−プロプラノロール、及びｄ）ヘプタフルオロブ チル−プロプラノロールの静電電位の分布を示す。この観察結果は、各分子の３ °軸に直角である。点線の等値線の変化はマイナスの値を示す。 図６は、フッ素化プロプラノロール類似体の抗酸化活性を示す。 図７は、非フッ素化プロプラノロール類似体の抗酸化活性を示す。 図８は、内皮細胞グルタチオン（ＧＳＨ）のＲ.(ＤＨＦ＋Ｆｅ)誘因ロスへの Ｆ２及びＦ２−Ｒの保護効果を示す。 図９は、両者とも先行技術であるＤ−プロプラノロール及びＬ−プロプラノロ ールの分子構造を示す。 表１は、分子の最適エネルギーを示す。 表２は、プロプラノロール（１ａ）の座標を示す。 表３は、トリフルオロエチル−プロプラノロール（１ｂ）の座標を示す。 表４は、ペンタフルオロプロピル−プロプラノロール（１ｃ）の座標を示す。 表５は、ヘプタフルオロブチル−プロプラノロール（１ｄ）の座標を示す。 表６は、本発明の一部であるフッ素化プロプラノロール類似体を示す。 表Ｓ１は、フッ素化類似体に対する重要な結合角（°）を示す。 表Ｓ２は、フッ素化類似体に対する重要なねじれ角（°）を示す。 表Ｓ３は、分子の双極子モーメントを示す。 発明の詳細な記載 図９は、両者とも先行技術であるが、Ｄ−プロプラノロール（右回り−即ちＲ −プロプラノロール）及びＬ−プロプラノロール（左回り−即ちＳ−プロプラノ ロール）の分子構造を示す。Ｌ−プロプラノロールはベータブロッカー、即ち薬 理的に活性である。Ｄ−（即ち、右回り−）プロプラノロールはベータブロッカ ーではない。 表６は、本発明の一部であるフッ素化プロプラノロール類似体の分子構造を示 す。 本発明者らはＤ−及びＬ−プロプラノロールが略同一の抗酸化能を有することを 見いだした。 フッ素化プロプラノロール（Ｄ及びＬ型の両者を含む）或いは他のベータブロ ッカーは、抗酸化能を強化し、心臓血管、神経及び他の組織をフリーラジカルが 介在する障害から保護する。臨床的な問題（例えば、心不全、心筋梗塞、虚血／ 再灌流障害、発作及び関連疾患）では、過剰のフリーラジカルが障害のメカニズ ムに関与しているが、フッ素化Ｄ−プロプラノロール及びフッ素化Ｌ−プロプラ ノロールの組み合わせによる治療を含むフッ素化ベータブロッカーによる治療が 有益である。化学的な修飾には、多様な臨床的効果をもたらすこれらの分子の種 々の程度のフッ素化を含む。 フッ素化された活性ベータブロッカー（例えば、投与量全体の５〜１０％のＬ −プロプラノロール）とフッ素化された非活性ベータブロッカー（例えば、投与 量全体の９５〜９０％のＤ−プロプラノロール）の新しい組み合わせは過剰のベ ータ遮断のない抗酸化能を強化し、治療の安全性の限界を増加させる。これは、 例えば心臓欠陥のそれのように過剰のベータ遮断が心臓機能を不安全なレベルに まで抑制するからである。 経口及び他の投与方法（例えば、静脈内注入、局所投与、エアロゾル又は器官 保存液による）のいずれも使用できる。治療の計画には、抗酸化剤治療を大幅に 強化させつつ患者を適度なベータ遮断状態に維持するために、有効なベータブロ ッキング剤と組み合わせたフッ素化した抗酸化剤の用量を与えることが含まれる 。ベータ遮断が指示されていない臨床条件では、血栓崩壊、器官保存、心不全、 血管形成動脈の再狭窄、炎症性の過程（例えば、皮膚、肺、目）及びその他の状 態を含む疾患の治療のために、非ベータブロッキング型のフッ素化薬剤（例えば 、フッ素化Ｄ−プロプラノロール）が単独で或いは他の療法の補助として投与さ れる。 分子構造：プロプラノロールとその３種のフッ素化誘導体：１−（２，２，２ −トリフルオロエチルアミノ）−３−（１−ナフチロキシ）−２−プロパノール ［トリフルオロエチル−プロプラノロール］、１−（２，２，３，３，３−ペン タフルオロプロピルアミノ）−３−（１−ナフチロキシ）−２−プロパノール［ ペンタフルオロプロピル−プロプラノロール］及び１−（２，２，３，３，４， ４，４−ヘプタフルオロブチルアミノ）−３−（１−ナフチロキシ）−２−プロ パノール［ヘプタフルオロブチル−プロプラノロール］の理論的な幾何学的構造 の検討。半実験的な方法、ＡＭ１、が構造の最適化のために使用された。最小エ ネルギー状態に於いて、類似体のナフチル基と非フッ素化部の幾何学的形態は親 化合物（プロプラノロール）のそれと極めて類似している。双極子モーメント、 電荷密度分布及び静電気電位分布の全てが、全ての４種の化合物のエーテル性酸 素の重要さとフッ素原子の数の増加とともに分子の活性への側鎖末端の寄与の増 加を示している。 プロプラノロールは化学的に１−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフチロキ シ）−２−プロパノール（図１ａ参照）として知られており、非選択性β−ブロ ッカーのための典型的な親薬品(parent drug)で、受容体部でカテコールアミン の”純粋な”拮抗物質である。プロプラノロールはｉ）（軽度或いは中程度の） 高血圧症の持続的な血圧低下に、ｉｉ）重度の高血圧症の反射性頻脈の防止に、 ｉｉｉ）緑内障の眼における眼圧の低下に、ｉｖ）狭心症の挿間状態(episodes) の頻度の減少及びアンギナ（激痛）を伴う多くの患者の運動耐性の改善、ｖ）（ 議論のある用法ではあるが）梗塞の大きさを限定するために心筋梗塞の急性段階 に対して、ｖｉ）上室及び心室の両者の不整脈の処置に、ｖｉｉ）閉塞性の心筋 症の患者の拍動容積の増加に、ｖｉｉｉ）（β遮断のほかに）サイロキシンのト リヨードサイロニンへの抹消性の転換の阻止に、ｉｘ）偏頭痛の頻度と強さの減 少に、ｘ）緊張の身体的な発現の減少に、及びｘｉ）アルコール禁断症状の治療 に使われてきた。プロプラノロールの主要な毒性は心臓、血管或いは気管支のβ −アドレナリン受容体の遮断からもたらされる。もっとも重要な予測可能な不都 合な反応は、患者の心筋予備力の減少、抹消血管の不足及び糖尿病である。若干 の患者は長期にわたる使用後の使用を中断すると、ベータブロッカー禁断症状を 経験する。この発現は緊張、頻脈、アンギナ（激痛）強度の増加、心臓発作或い は血圧の増加である。これらはプロプラノロールの望ましくない副作用である。 より良い活性の化合物の探索から、プロプラノロールの数種のフッ素化誘導体 が本発明者らによって合成され、そのうちの３種類の構造が決定された。それら を図１ｂから１ｄに示した、即ち、１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミ ノ）−３−（１−ナフチロキシ）−２−プロパノール［１ｂ、トリフルオロエチ ル−プロプラノロールとして知られている］、１−（２，２，３，３，３−ペン タフルオロプロピルアミノ）−３−（１−ナフチロキシ）−２−プロパノール［ １ｃ、ペンタフルオロプロピル−プロプラノロールとして知られている］及び１ −（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルアミノ）−３−（１− ナフチロキシ）−２−プロパノール［１ｄ、ヘプタフルオロブチル−プロプラノ ロールとして知られている］である。ここにプロプラノロール及びこの３種類の フッ素化された類似体の計算された原子構造を記載する。この立体幾何は先行技 術には知られておらず、本発明の一部である。 上記の４種の構造は本発明者らによってHyperChem for Windowsを使用して創 られ、半実験的技術、即ちＡＭ１で最適化された。Polak-Ribiereの結合勾配法 （conjugated gradient method）が最適化のために使用された。達成した最小エ ネルギー状態（最小結合エネルギーとともに）を表１に示した。 幾何配置：プロプラノロールの幾何学的座標を各原子の電荷とともに表２に示 す。フッ素化誘導体の同様の情報を表３から５に示す。この明細書での全ての座 標と距離はオングストローム（Å）である。ここでは必要な場合を除いて水素原 子の詳細は示していないが、著者らから得ることができる。 すべての化合物のナフチル基は平坦である。ナフチル基の結合角は、環内部に 最小のねじれを持って、それぞれ約１２０°である。他の全ての結合角は１０５ °から１２５°の範囲である。プロプラノロールでは、側鎖はナフチル基の面の 軸の回りにジグザグ状である（図２のａ）。分子をナフチル基が直線になるよう にａ側から回転させると（図２のｂ）、側鎖はナフチル基の平面と約１７３．５ °の角度をなして大体直線である。環を水平に保ち、側鎖が紙の面に直角になる （図２のｃ）ように分子を見たとき、環の平面に対してＯ１７番の原子（水酸基 の酸素原子）の結合は約−６３°の角度であり、Ｃ３４の原子の結合は約１２１ °である。 １ｂにおいて、側鎖は親化合物のａの視点（図２）と同様にジグザグ状であり 、その軸は環の面と約１７８．５°の角度をなす（図２の視点ｂと類似した視点 ａ）。側鎖が紙面に直角に伸びている時は（図２のｃ）、環の平面に対してＯ１ ７の原子との結合は約６６°であり、Ｃ３６原子は約４５．５°であり、Ｃ３７ 原子との結合は約−６３．５°である。１ｃにおいて、側鎖の非フッ素化部のジ グザグ状は（図２の視点ａのように）親化合物と類似であり、その軸は（図２の 視点ｂのように）環の平面に対して約１７７．５°の角度をなす。−ＣＦ₃基は Ｏ１７原子のそれと反対の方向に、側鎖の残りの部分（即ち、非フッ素化部）に 対してほとんど直角に延びる。紙の面に直角な側鎖（図２の視点ｃのように）を 側面から見たとき、環の平面に対してＯ１７原子の結合はほとんど−１１８°の 角度、Ｃ３５の結合はほとんど−１３２°そしてＣ３７の結合はほとんど１１５ °の角度をなす。 １ｄにおいて、非フッ素化部のジグザグ状は（図２の視点ａのように）親化合 物と類似であり、側鎖の非フッ素化部の軸は（図２の視点ｂのように）環の平面 に対して約１７８．５°の角度をなし、側鎖のフッ素化された領域の最初の部分 （即ち、Ｃ３３−Ｃ３７の連結）は側鎖の非フッ素化領域に対し約９３°、第２ の領域（即ち、Ｃ３７−Ｃ３９の連結）は第１の連結に対し約２５４．５°であ る（これらの両者とも視点ｂ参照）。図２の視点ｃに類似の視点において、Ｏ１ ７原子の結合は環の平面に対して約６７°の角度、Ｃ３５の結合は約５２°そし てＣ３７の結合は約−６０°の角度をなす。 全ての４種の化合物において、水酸基の酸素（Ｏ１７原子）は側面から見た側 鎖に対してほとんど直角をなす。（図２の視点ｂに類似の視点において、それぞ れプロプラノロールと１ｃでは−９０°、１ｂと１ｄでは＋９０°） 側鎖末端の近傍を除いて、フッ素原子の導入で分子の幾何学的配置にわずかの 変化が生じた。幾何学的配置は個々の原子の電荷とともにその長軸に沿って現さ れた分子で図３に図示する。最も重要なプロプラノロールとフッ素化類似体の双 極子モーメント、結合角およびねじれ角は表Ｓ１−Ｓ３にて補足の資料から入手 できる。 分子容積：４種の分子の寸法は大きくは相違しない。事実、親化合物から第１ 誘導体（−ＣＦ₃）へ寸法の縮小がある。４種の分子の分子容積と一緒に分子ボ ックスの寸法を示すと、プロプラノロールは３３５．１６２ų、トリフルオロ エチル−プロプラノロールは２８０．１８３ų、ペンタフルオロプロピル−プ ロプラノロールは３８２．６３６ų、及びヘプタフルオロブチル−プロプラノ ロールは３９５．１３５ųである。 エネルギー：分子に関連する種々のエネルギー（全エネルギー、最小結合エネ ルギー、生成熱、イオン化ポテンシャル）を表１に示す。上記のデータから、フ ッ素原子の影響は主に分子の幾何学的な末端であるように見える。ＣＦ₂基の各 付加によって側鎖の非フッ素化部はその軸の回りに約１８０°回転する。これら の安定な原子配列では、分子はエネルギーの値に関して次の順序である：結合エ ネルギーに対して１ｂ＞１ａ＞１ｃ＞１ｄ；全エネルギーに対して１ａ＞１ｂ＞ １ｃ＞１ｄ；そして生成熱に対して１ａ＞１ｂ＞１ｃ＞１ｄ。エネルギーの値に ついては上述の表を参照のこと。 本発明で検討した４種の化合物のイオン化ポテンシャルはほとんど同一である （これらは少数点第２位の位置で相違する）。発明者らの知る限りでは、ポリフ ルオロアルキルアミンの他のシリーズでこれの先行例はない。 増加”ＣＦ₂”基の生成熱を推測し、−９７．３ｋｃａｌ／ｍｏｌから−１０ ９．７ｋｃａｌ／ｍｏｌの範囲、平均で−１０３．５ｋｃａｌ／ｍｏｌであるこ とが分かった。ＣＦ₃に帰することのできる生成熱は約−１６０ｋｃａｌ／ｍｏ ｌと見積もられる。プロプラノロールの生成熱（−５８ｋｃａｌ／ｍｏｌ）を仮 定して、これらの図から３種の誘導体の推定した生成熱は−２１８ｋｃａｌ／ｍ ｏｌ、−３２１ｋｃａｌ／ｍｏｌ及び−４２４ｋｃａｌ／ｍｏｌであることが分 かる。これらはＡＭ１の計算から得た夫々の値と実質的な相違はない（表１に示 す）。 双極子モーメント：分子は、１ｂにおいて２個の末端メチル基が一つが水素原 子、他が−ＣＦ₃基によって置換された時に双極子モーメントが１．３０３デバ イ（Ｄｅｂｙｅｓ）から４．１４２デバイ（Ｄｅｂｙｅｓ）に急増することを示 す。フッ素の更なる付加で双極子モーメントは更に増加するが（４．１６２、次 いで４．４９７デバイ）著しいものではない。この簡単な測定結果は電荷密度の 有意な再分布を示している。この電荷を更に定量化するために、電荷分布と静電 気ポテンシャルを検討し、以下に記述する。 電荷分布：４種の化合物の電荷分布の変化はエーテル性酸素（Ｏ１１）及びす べての末端フッ素を含む。プロプラノロールでは大部分の電荷はエーテル性酸素 に集中している。１ｂにおいて、電荷は大部分同じ酸素と末端のフッ素の回りに 分布し、少量が窒素の回りに分布する。１ｃと１ｄにおいて、電荷の分布は大部 分がエーテル性酸素（Ｏ１１）と末端のフッ素であり、少量が水酸基（Ｏ１７） と窒素である。異なった分子の電荷密度分布を図４に示す。 静電気ポテンシャル：静電気ポテンシャルの最も負の場所は親化合物から誘導 体へとフッ素原子の数の増加とともに末端の方向に移動する。プロプラノロール ではその場所はエーテル性酸素に近く、１ｂではエーテル性酸素とフッ素末端の 間に大体均等に分布し、１ｃでは静電気ポテンシャルの影響の領域は次第に増加 し、１ｄでも再度同様になる。この影響の大きさは３種の誘導体の窒素と末端の フッ素が占める領域をカバーするが、フッ素の数の増加するとこの領域がより大 きくなる。陽子の付加或いは求電子的攻撃の最も可能性のある場所は、親化合物 のエーテル性酸素から、この酸素と末端の等しい可能性の状態を経て、特に１ｄ の側鎖の末端のフッ素化された部分で最も可能性が高くなるように移動する。こ の領域は電荷密度で推測したものと類似している。分子中でフッ素が増加すると 対応する影響のある領域も増加し、反応性がより強くなることが期待される（即 ち、より強い結合の形成の可能性がより多くなる）。受容体の結合がエーテル性 酸素とフッ素の両者を含む事が可能である。 ４種の化合物の分子容積とイオン化ポテンシャルはほとんど同じである。分子 内の著しい変化は双極子モーメント、電荷密度及び静電気ポテンシャルで起こる 。おそらく電荷密度の変化からの寄与は、分子のフッ素の数が増加する時の４種 の化合物の生物的活性の変化で十分に説明できる。これらの活性はフッ素の数の 増加とともに（負の影響の量的領域）増加する。静電気ポテンシャル分布の図を 図５に示す。 抗酸化活性：図６、７、及び８において、以下の略語を使用する。： ＬＰＯ − 脂質過酸化； μＭ − ミクロモル； Ｒ． − 酸素フリーラジカル系； ＤＨＦ − ジヒドロキシフマレート； Ｆｅ − 鉄； ＡＤＰ − アデノシン ジホスフェート； ＥＣ₅₀ − 膜脂質の過酸化を５０％抑制する有効濃度； ＧＳＨ − グルタチオン； ＰＢＳ − リン酸緩衝生理食塩水 類似体の抗酸化活性を試験するために、分離した肝臓ミクロゾーム膜（０．２ ｍｇ／ｍｌ）をＰＢＳ中に再分散させた。膜サンプルは、ＡＤＰ（２５０μＭ） でキレートされたＤＨＦ（０．８３ｍＭ）及びＦｅ（２５μＭＦｅＣｌ₃）から なるフリーラジカル成分（Ｒ．）の添加前に、薬効成分の存在又は不存在で２０ 分間前処理した。１５〜２０分の酸化の後、膜の過酸化度を、Mak & Weglicki， Methods in Enzymology 234:620-630,1994に記載されたＴＢＡ（チオーバルビツ ール酸）法によって測定した。薬効成分の効果は酸化物の生成の阻止の割合によ って表した。肝臓ミクロゾーム膜は、Mak & Weglicki，Pharmacologogical rese arch 25: 25-30、1992の方法に従って分画遠心分離によって均一化した肝臓組織 から分離した。 この実験では酸素フリーラジカル系が生み出す酸素ラジカルでラットの肝臓膜 を酸化し、その結果を図６及び７に、そして内皮細胞グルタチオンを酸化し、そ の結果を図８に示す。図６及び７の実験において酸素ラジカルはＤＨＦ、Ｆｅ及 びＡＤＰの添加によって生成する。図８の実験において酸素ラジカルはＤＨＦ、 とＦｅの添加によって生成する。詳細な手順と方法についてはMak & Weglicki， Methods in Enzymology 234:620-630,1994に記載されている。 図６と７及び表６において、Ｆ−４、Ｆ−３及びＦ−２の項は、それぞれ図１ の１ａ、１ｂ及び１ｃとして示された製剤であり、本発明の一部である。Ｈ−４ 、Ｈ−３及びＨ−２はそれぞれＦ−４、Ｆ−３及びＦ−２のフッ素化されていな い形である。 図６と７の観察と比較から、フッ素化はプロプラノロール類似体の抗酸化活性 を著しく増強することが分かる。図６に示すように、ＥＣ₅₀（膜脂質の酸化を５ ０％に抑制する試験化合物の濃度）はプロプラノロールに対して１９６μＭであ るが、Ｆ−２に対してはほんの２１μＭ、Ｆ−３に対して３８μＭそしてＦ−４ に対して６２μＭであり、フッ素化化合物が非常に大きな有効な抗酸化剤である ことを示している。 図８のデータは、プロプラノロール自身は中程度の抗酸化作用であるが、Ｆ２ −Ｒ（ベータブロッカーとして不活性な形）或いはＦ２−ＲとＦ２−Ｓ（活性及 び不活性な形）の５０−５０の混合物のいずれも抗酸化剤としてさらに有効であ り、濃度５μＭで内皮細胞グルタチオンのＲ．（ＤＨＦ＋Ｆｅ）誘引ロスから５ ０％以上の保護を与える。 表６はフッ素化プロプラノロールの分子構造を示し、これは本発明の一部であ る。親化合物、プロプラノロールの変化は表の上部に示す。Ｆ−２、Ｆ−３及び Ｆ−４の−Ｒ構造（それぞれ１ｂ、１ｃ及び１ｄ）を他のデータとともに示す。 Ｈ−４、Ｈ−３及びＨ−２（Ｆ−４、Ｆ−３及びＦ−２の非フッ素化形）に対す る相当データもまた示す。表の下部にＦ−２のＳ（即ち左回り）鏡像体をＦ−２ のＲ（右回り又はＤ−）鏡像体とともに示す。発明者らは、プロプラノロールの フッ素化物も非フッ素化物も、各右回り（即ちＤ）体はいずれもベータブロッカ ーではなく；プロプラノロールのフッ素化物も非フッ素化物も、各左回り（即ち Ｓ）体はいずれもベータブロッカーであることを見いだした。夫々の形のフッ素 化は、ベータブロッカーの効能を変化させ或いは欠如することなく、その抗酸化 作用を増強する。プロプラノロールの各類似体の抗酸化能は、その類似体の左回 り体と右回り体の両者でほぼ同一である。 図６と７において、プロプラノロールのラセミ体（５０％Ｄ−プロプラノロー ルと５０％Ｌ−プロプラノロール）を対象（非フッ素化）プロプラノロールに使 用した。 図８において、最左欄はラジカル又はプロプラノロール処理のない内皮細胞（ ”Ｖｅｈ”）のＧＳＨレベルを示す。第２欄（”Ｒ．”）はラジカル系のみの処 理により生じたＧＳＨの５０％ロスを示す。第３欄（”＋Ｐｒｏｐ．”）はプロ プラノロールのラセミ体（５０％Ｄ−プロプラノロールと５０％Ｌ−プロプラノ ロール）のみでの細胞（ラジカルＲ．とともに）の処理の効果を示す。第４欄（ ”＋Ｆ２”）は５０％左回りＦ−２と５０％右回りＦ−２のラセミ体混合物での 細胞（ラジカルＲ．とともに）の処理の効果を示す。第５欄（”＋Ｆ２Ｒ”）は 右回りＦ−２での細胞（ラジカルＲ．とともに）の処理の効果を示す。 第３、第４及び第５欄において、薬効物質（それぞれプロプラノロール、５０ ／５０混合物、及びＦ２Ｒ）はそれぞれ５ミクロモルの濃度で適用した。 本発明のプロプラノロールのフッ素化物は、抗酸化治療に敏感な如何なる疾病 の治療にも使用できる。フッ素化プロプラノロールの右回り（即ちＤ−）体はベ ータブロッカー効果或いは毒性が問題点として予想される場合の治療に特に指示 される。 活性ベータブロッカーは、非活性な組成物（非ベータブロッカー）が存在しな い場合に高い親和性でベータアドレナリン受容体に結合する。 合成方法： これらの化合物の合成は、グルシジルエーテル（エポキサイド）、即ち１’− （２，３−エポキシプロポキシ）ナフタレンと適当なフッ素化アミンとの反応に よって達成される。フッ素化アミンによるオキシラン環の開環によって、以下に 述べるフッ素化プロプラノロール類似体が得られる。（２ＲＳ）１’−（２，３−エポキシプロポキシ）ナフタレンの合成： Oatisら（J.E.Oatis,Jr.,J.P.Baker,J.R.McCarthy,及びD.R.Knapp，J.Med.Che m.，26,1687-1691(1983)参照)により記載された方法をこの中間体の合成に採用 した。１−ナフトール（０．５モル）と７２ｇのダウエクス樹脂（Ｄｏｗｅｘ） の混合物をエピクロルヒドリン（４００ｍｌ，５．１９モル）中で２時間還流し た。反応混合物を室温まで冷却し、樹脂を濾別した。過剰のエピクロルヒドリン を真空下で除去し、トルエン（１００ｍｌ）を加え次いで真空下で蒸留した。残 渣を、冷却乾燥したテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に分散した水酸化ナト リウム（５０％鉱油分散液１８ｇ）に滴下して添加した。添加完了後、反応混合 物を濾過し、濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、得られた沈殿を濾過により除 去した。濾液を１０％水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌで２回洗浄し、続いて５０ ｍｌの水洗浄と２回の５０ｍｌブライン洗浄を行い、無水炭酸カリウムで乾燥し 次いで濾過した。エーテル性の濾液を真空下で除去して、黄褐色の液体（８６ｇ ）を得た。生成物は６４℃、０．０１５ｍｍＨｇで分別蒸留により精製し、無色 の液体として６８ｇの生成物を得た。 フッ素化プロプラノロール類似体の合成： （ＲＳ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−３−（１−ナフチ ロキシ）−２−プロパノール： （２ＲＳ）１’−（２，３−エポキシプロポキシ）ナフタレン（１．４ｇ，６ ．４９ｍｍｏｌｅ）と２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２５ｇ，２５２ ．４ｍｍｏｌｅ）の混合物を１００℃で約１１５時間密封ガラス管内で加熱し、 過剰のアミンを真空下で蒸留し、補集した。残った固形分をエーテルに溶解し、 ２５０ｍｌの水で２回洗浄した。エーテル性の溶液を乾燥塩化水素ガスで処理し 、アミンをその塩酸塩に転換し、わずかに灰色がかった白色固体として集めた。 融点１７８−１８０℃（収率６８％）。 ＲＳ−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）−３−（ １−ナフチロキシ）−２−プロパノール ： 上記と同様に、但し（２ＲＳ）−１’−（２，３，エポキシプロポキシ）ナフ タレン（１．７ｇ，８．５ｍｍｏｌｅ）と２，２，３，３，３−ペンタフルオロ プロピルアミン（２５ｇ，１７０ｍｍｏｌｅ）を用いて行った。生成物は白色な いしわずかに灰色がかった白色固体で、融点２２７−２２８℃（収率５８％）で あった。 （ＲＳ）−１−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルアミノ ）−３−（１−ナフチロキシ）−２−プロパノール ： 上記と同様に、但し（２ＲＳ）−１’−（２，３，エポキシプロポキシ）ナフ タレン（１．３ｇ，６．４９ｍｍｏｌｅ）と２，２，３，３，４，４，４−ヘプ タフルオロブチルアミン（１２５．６ｍｍｏｌｅ）を用いて行った。得られた塩 酸塩は白色ないしわずかに灰色がかった白色固体で、融点２３６−２３７℃（収 率６７％）であった。 他のコメント： ここの検討の多くは、ベータブロッキング作用を有する及び有しないプロプラノ ロール類似体を含むプロプラノロールのフッ素化物を含む。しかし本発明は、フ ッ素化によって増強された抗酸化作用を有する如何なるベータブロッカー薬、及 びフッ素化によって増強された抗酸化作用を有するベータブロキング作用を有し ない類似体にも適用してよい。 ここに記載した発明の態様は単にこの発明の原理を例示するものである。他の 取り合わせと利点は、本発明の精神と範囲から離れることなしに当業者が発明で きる。従って、本発明は上記の詳細な記載に限定されるものではなく、後述の請 求項の精神と範囲及びその均等物によってのみ限定されるとみなされるべきであ る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ (72)発明者 マック、アイ・トング アメリカ合衆国、ワシントン・ディ・シ ー、エヌ・ダブリュ、アイ・ストリート 2300、ロス・ホール、ルーム 402、ザ・ ジョージ・ワシントン・ユニバーシティ・ メディカル・センター (72)発明者 アボレネイン、ハッサン・ワイ アメリカ合衆国、ワシントン・ディ・シ ー、エヌ・ダブリュ、アイ・ストリート 2300、ロス・ホール、ルーム 402、ザ・ ジョージ・ワシントン・ユニバーシティ・ メディカル・センター

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式の化合物： ここで、Ｒは、その少なくとも１個のフッ素原子で置換された１〜６の炭素原子 の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す。 ２．β−アドレナリンブロッカーとしての活性を有する請求項１の化合物。 ３．β−アドレナリンブロッカーとして非活性である請求項１の化合物。 ４．Ｌ−異性体である請求項１の化合物。 ５．Ｄ−異性体である請求項１の化合物。 ６．請求項２の化合物と請求項３の化合物を含有する組成物。 ７．請求項３の化合物に対する請求項２の化合物の比が約０．０１から０．２の 間である請求項６の組成物。 ８．比率が０．０５から０．１の間である請求項７の組成物。 ９．Ｒが−ＣＨ₂ＣＦ₃，−ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₃，及び−ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₃から なる群から選ばれる請求項１の化合物。 １０．β−アドレナリンブロッカーとしての活性を有する請求項９の化合物。 １１．β−アドレナリンブロッカーとして非活性である請求項９の化合物。 １２．請求項１０の化合物と請求項１１の化合物を含有する組成物。 １３．請求項１１の化合物に対する請求項１０の化合物の比が約０．０１から０ ．２の間である請求項１２の化合物。 １４．比率が約０．０５から０．１の間である請求項１３の化合物。 １５．Ｄ−異性体である請求項９の化合物。 １６．Ｌ−異性体である請求項９の化合物。 １７．請求項１の化合物を人間に投与することから成る心臓血管系の疾患或いは 障害の治療方法。 １８．請求項６の組成物を人間に投与することから成る心臓血管系の疾患或いは 障害の治療方法。 １９．心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、発作、高血圧症、及び虚血 ／再灌流障害からなる群から選ばれる疾患或いは障害である請求項１８の方法。 ２０．請求項９の化合物を人間に投与することから成る心臓血管系の疾患或いは 障害の治療方法。 ２１．請求項１２の組成物を人間に投与することから成る心臓血管系の疾患或い は障害の治療方法。