JP2000500454A - 血液調節化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は血液調節活性を有し、造血の刺激ならびにウイルス、真菌および細菌感染症の治療に用いることができる新規化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 血液調節化合物 発明の分野 本発明は、血液調節活性を有する化合物であって、造血を刺激し、ウイルス、 真菌および細菌感染症の治療に用いることができる新規な化合物に関する。 発明の背景 造血系は終生に及ぶ細胞再生プロセスであり、このプロセスにより特定の幹細 胞集団が少なくとも９種の異なる細胞系統（赤血球、血小板、好酸球、好塩基球 、好中球、単球／マクロファージ、破骨細胞およびリンパ球）のより大きな集団 の成熟分化血液細胞(ＤexterＴＭ.Ｓtem cells in normal growth and disease. Ｂr.Ｍed.J.1987;195:1192-1194)を生じさせる(Ｍetcalf Ｄ.,Ｔhe Ｍolecular Ｃontrol of Ｂlood Ｃells.1988;Ｈarvard Ｕniversity Ｐress，Ｃambridge， ＭＡ)。さらに、幹細胞は、最終的に、細胞毒性物質で治療した後または骨髄移 植後の骨髄の再生に関与している。 大部分の標準的な抗腫瘍薬の用量−限定の（dose−limiting）主な毒性は骨髄 抑制に関連付けられ、これが重度であるかまたは長引くと、生命を脅かす感染性 および出血性合併症を引き起こしうる。骨髄抑制は予測可能であり、単一薬剤の Ｉ相試験細胞毒性化合物の５０％以上で用量−限定的であると報告されている( Ｍerrouche Ｙ.，Ｃatimel Ｇ.，Ｃlavel Ｍ.，Ｈematopoietic growth factors and chemoprotectants; should we move toward a two-step process for phas e Ｉclinical trails in oncology?Ａnn Ｏncol 1993;4;471-474)。感染の危険 性は、好中球減少症の重篤度および期間により測定される骨髄抑制の程度に直接 関係する(Ｂrody ＧＰ，Ｂuckley Ｍ，Ｓathe ＹＳ，Ｆreireich ＥＪ.Ｑuantit ative relationship between circulating leukocytes and infections with ac ute leukemia.Ａnn Ｉn Ｍed 1965;64:328-334)。 造血作用の調節は、初期多機能幹細胞および成熟循環エフェクター細胞を含む 、 造血カスケードの種々の段階での種々のサイトカインおよび増殖因子の相互作用 に影響を与える。これらの調節分子として、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳ Ｆ)、顆粒球−マクロファージ刺激因子(ＧＭ−ＣＳＧ)、マクロファージ−コロ ニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）および宿主防御において主要な役割を果たす重複す る、付加的かつ相乗的作用を有する種々のインターロイキンが挙げられる。機構 的には、これは、顆粒球およびマクロファージの産生の向上、ならびにエフェク ター細胞機能の活性化により達成される(Ｍoore ＭＡＳ．Ｈemopoietic growth factor interactions: in vitro and in vivo preclinical evaluation.Ｃancer Ｓurveys 1990;9:7-80)。これらの活性を調整することで、細菌、ウイルスおよ び真菌感染症を克服するのに必要な最適宿主防御が支持される。 好中球減少症の重篤度および骨髄毒性を予防または軽減させる方法として、造 血増殖因子および／または他の造血サイトカインの使用が挙げられる。このよう な治療法は、抗腫瘍薬の効能を改善させるかもしれない細胞毒性薬の用量を増加 させる可能性を付与し、抗腫瘍薬の使用に伴う罹患性を減少させるため、該治療 法は一般的に行われるようになってきている(Ｓteward ＷＰ.，Ｇranulocyte an d granulocyte-macrophage colony stimulating factors，Ｌancet 1993;342:15 3-157)。臨床研究により、Ｇ−、ＧＭ−および／またはＭ−ＣＳＦが、細胞毒性 化学療法を受けている悪性腫瘍の患者または骨髄移植後の感染の危険性が高い患 者において好中球減少症の期間を減少させ、骨髄性回復を促進し、好中球減少症 に伴う感染症および他の感染性合併症を減少させうることがわかった(Ｓteward ＷＰ.，Ｇranulocyte and granulocyte-macrophage colony stimulating factor s，Ｌancet 1993:342:153-157およびＭunn ＤＨ，Ｃheung ＮＫＶ.Ｐreclinica lstudies of macrophagecolony-stimulating factor.Ｓemin Ｏncol.1992;19:39 5-407)。 合成ペプチドは、骨髄基質要素からのｍ−ＣＳＦを含め、造血メディエイター の合成および放出を誘発すると報告されている。米国特許出願番号０８／００１ ９０５を参照のこと。 本発明者らは骨髄造血細胞に対して刺激効果を有するある種の新規な非ペプチ ド化合物を見いだした。これらは、組織反応を抑制する免疫抑制治療による、す なわち骨髄移植手術における骨髄機能が低下した患者を含め、骨髄損傷、無顆粒 球症および再生不能性貧血を含む骨髄造血活性の減少に苦しむ患者における骨髄 造血の刺激に有用である。これらはさらに腫瘍およびウイルス病に関する細胞増 殖抑制性化学療法および放射療法を行った後の骨髄のより迅速な再生の促進に用 いられる。これらは、患者が骨髄不全後の免疫応答の欠如による重い感染症を有 する場合に特に有用である。これらはウイルス、真菌および細菌病の治療および 予防において有用である。 発明の要約 本発明は、血液調節活性を有し、造血作用の刺激ならびに細菌、ウイルスおよ び真菌病の予防および治療に用いることができる、後記に式（Ｉ）で表す、化合 物を含む。 これらの化合物は、種々の臨床的状況、例えば手術により誘発された骨髄抑制 、ＡＩＤＳ、ＡＲＤＳ、先天性脊髄形成異常、骨髄および臓器移植に由来の細胞 数の減少した患者における白血球の回復；白血球減少症の患者の感染症からの防 御；重症の火傷患者の治療；いくつかの細胞周期特異性抗ウイルス剤について観 察される脊髄抑制の軽減；骨髄移植を受けた患者、特に移植片対宿主疾患の患者 における感染症の治療、結核の治療およびヒトおよび動物における原因不明の熱 病の治療において有用である。化合物はさらに免疫抑制および「正常」対象の両 方におけるウイルス、真菌および細菌感染症、特にカンジダおよびヘルペスの治 療および予防においても有用である。これらはグラム陰性およびグラム陽性生物 により引き起こされる敗血症の治療において有用である。 これらの化合物はさらに同時係属の米国出願番号０７／７９９４６５および米 国特許第４４９９０８１号（出典明示により本発明の一部とする）の脊髄抑制剤 と組み合わせて用いて、骨髄細胞における活性の高低の交互のピークを得、造血 の自然の約２４時間周期のリズムを促進できる。このように、細胞増殖抑制療法 を低骨髄活性の期間に適用することができ、かくして骨髄損傷の危険性が軽減さ れ、一方で次の活性のピークにより再生が促進されるであろう。本発明はさらに 、式(Ｉ)の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する 。 本発明はさらに、ヒトを含む動物の骨髄造血系の刺激法であって、これを必要 とする動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を提供す る。 本発明はさらに、免疫抑制および正常な、ヒトを含む動物におけるウイルス、 真菌および細菌感染症の予防および治療法であって、これを必要とする動物に有 効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を提供する。 発明の詳細な記載 本発明の化合物は、構造式Ｉ： ［式中、 Ａ¹およびＡ²は、独立して、Ｚ−(ＣＨ₂)_k−(ＮＲ₂)_y−であり； Ｚは、独立して、環中に４個までのヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有する４ないし １０員単環または二環式複素環系である（ここに、少なくとも１個のヘテロ原子 はＮであり、環は１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1-4ア ルコキシ、(ＣＨ₂)_mＲ₄、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ_1-4アルキルオキシム、ヒド ロキシ、Ｎ(Ｒ₃)₂、アシルアミノまたはアミノアシル基で置換されているかまた は置換されておらず、８、９、１０員単環系は除外する）； Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルＣ(Ｏ)Ｒ₄、Ｃ_1-4アルキル であるかまたはＲ²は、１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｆ、 Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＮ(Ｒ₃)₂で所望により置換されていてもよいベン ジルであり； Ｒ₃は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、またはベンジルであり； Ｒ₄は、独立して、ＯＲ₃、Ｎ(Ｒ₃)₂またはＳＲ₃であり； ｋは０ないし４の整数であり； ｍは１ないし３の整数であり； ｎは１または２であり； ｙは０または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 Ｃ_1-4アルキル基は直鎖であっても分枝であってもよい。 本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、ラセミおよび光 学活性な形態で存在してもよい。これらのすべての化合物およびジアステレオマ ーは本発明の範囲内にあると考えられる。 前記の式（Ｉ）におけるＺは、置換されていてもよいピロリル、イソピロリル 、ピラゾリル、イソイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリ ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニ ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、 モルホリニル、インドリル、インドレニニル、イソベンザゾリル、ピリンジニル 、イオインダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イ ソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニ ル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、 インドリニル、２−ピロリドニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾ リニル、ピペリジル、テトラゾリル、キヌクリジニル、アゼチジニル、またはプ リニルを意味する。 好ましい化合物は、Ｚが置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピ ラジニル、ピリダジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、アゼチジニル またはピロリジニルである化合物である。 より好ましい化合物は、Ｚが置換されていてもよい２−ピリジニル、２−ピリ ミジニル、２−ピラジニル、２−ピロリドン−５−イルまたはピロリジニルであ る化合物である。 好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−２，５−ジアザビシク ロ［２．２．２］オクタンまたはＮ，Ｎ’−ビス（ピログルタモイル）−２，５ −ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである。調製法 Ａ¹、Ａ²およびｍ、ｎ、ｒ、ｓおよびｔが式（Ｉ）において定義したとおりで ある式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載したのと類似した方法により調製さ れる。適当なジアミン（スキーム１における１など）を、極性非プロトン性溶媒 （ＤＭＦなど）中、適当な塩基（ｉＰｒ₂ＮＥｔなど）と活性化剤（ＢＯＰ試薬 など）を用い、適当な複素環酸（スキーム１における２など）でビス−アシル化 し、最終生成物を得る。 スキーム１ 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の 治療に用いるためには、通常、標準的な製薬慣習にしたがって医薬組成物として 処方される。 本発明のさらに別の特徴により、活性成分として、１またはそれ以上の前記し た式（Ｉ）の化合物またはその生理学上適合しうる塩を医薬担体または賦形剤と 合わせて含んでなる医薬組成物が提供される。本発明の組成物は、たとえば経口 、経鼻、非経口または経直腸投与に適した形態で提供してもよい。 本明細書において用いる場合、「医薬上」なる用語は、本発明の獣医学的用途を 包含する。これらの化合物を経口投与用にカプセル化、錠剤化あるいはエマルジ ョンまたはシロップに調製する。医薬上許容される固体または液体担体を添加し て、組成物を増強したり、安定化したり、あるいは組成物の調製を容易にするこ とができる。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩 水および水を包含する。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二 水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチ ン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。担体はまた、単独でまたはワッ クスを含む、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなど の徐放性物質を包含する。固体担体の量は変わるが、好ましくは、投与単位当た り約２０ｍｇないし約１ｇの間である。医薬製剤は、錠剤形の場合、粉砕、混合 、顆粒化、および必要ならば圧縮を含み；またハードゼラチンカプセル形の場合 、粉砕、混合および充填を含む通常の調剤技術にしたがって調製される。１また は数種の活性成分を含有するカプセルは、例えば、活性成分をラクトースまたは ソルビトールなどの不活性な担体と混合し、混合物をゼラチンカプセル中に充填 することにより調製される。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキシ ル剤、エマルジョンまたは水性または非水性懸濁液の形態である。このような液 体製剤は、直接経口投与されるか、またはソフトゼラチンカプセル中に充填され る。臓器特異性担体系もまた用いられる。 別法として、本発明の化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用 凍結乾燥粉末の溶液として処方してもよい。粉末は、使用前に適当な希釈剤また は他の医薬上許容される担体の添加により復元される。液体処方は、一般に緩衝 化された等張水溶液である。適当な希釈剤の例は、通常の等張塩溶液、標準的５ ％水中デキストロースまたは緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である 。このような製剤は非経口投与に特に適しているが、経口投与用に用いることも できるし、吸入用に計量吸入器またはネブライザー中にいれてもよい。ポリビニ ルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリ コール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤 を添加するのが望ましい。 直腸投与の場合、本発明の化合物の微粉末を、カカオ脂、グリセリン、ゼラチ ンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と合し、坐剤に成型する。微粉末 はさらに油状製剤、ゲル、クリームまたはエマルションと配合してもよいし、緩 衝剤処理してもしなくてもよく、また経皮貼付剤により投与してもよい。 鼻スプレーは同様に水溶液中に処方され、エアゾル噴射剤を含むかまたは手動 圧縮手段を備えたスプレー容器中に充填する。 本発明の化合物を含有する投与単位は好ましくは０．０５−５０ｍｇ、例えば ０．０５−５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する。 本発明のさらに別の態様によると、骨髄造血の刺激法であって、有効量の前記 した医薬組成物を対象に投与することからなる方法が提供される。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合に、許容できない毒性はな いと考えられる。 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を以下の試験により説明する。 基質細胞における造血相乗活性の誘発 基質細胞系Ｃ６．４由来のネズミ骨髄を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０ 中１２ウェルプレート中で増殖させる。集密に達すると、Ｃ６．４細胞を洗浄し 、培地をＦＢＳ不含の新鮮なＲＰＭＩ１６４０と交換する。ネズミＣ６．４細胞 の集密細胞層を化合物で処理する。無細胞上清を１８時間後に集める。上清をＣ entricon−３０分子量カットオフ膜で分画する。Ｃ６．４細胞造血相乗因子（Ｈ ＳＦ）活性をネズミＣＦＵ−Ｃ検定において測定する。 ＣＦＵ−Ｃ検定 骨髄細胞をＣ５７Ｂ１／６雌マウスから得、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６ ４０中に懸濁する。骨髄細胞（７．５Ｅ＋４細胞／ｍＬ）を標準的ネズミソフト 寒天ＣＦＵ−Ｃ検定において準最適レベルのＣＦＵ＋前記からの試験Ｃ６．４細 胞３０Ｋ−Ｅ上清の希釈物とともに培養する。細胞凝集物＞５０細胞をコロニー として計数する。計数された寒天コロニー数はＣ６．４骨髄基質系上清中に存在 するＨＳＦの量に比例する。 エフェクター細胞機能検定 雌Ｃ５７Ｂ１マウスに試験化合物を８日間毎日、腹腔内または経口投与する。 処置または朱処置マウスからのex vivoで用いた残存腹腔浸出細胞（ＰＥＣ）を 冷カルシウムならびにマグネシウム不含のヘパリンおよび抗生物質を補足したＤ ＰＢＳで最終注射後の２−４時間以内に収穫する。付着ＰＥＭ集団を、標準化Ｐ ＥＣ懸濁液をマイクロタイター皿中、２時間３７℃（５％ＣＯ₂）で培養し、ウ エルを温緩衝液で洗浄することにより非付着細胞を除去することにより調製する 。 ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）（１００−２００ｎＭ）による in vitro刺激に応答してエフェクター細胞または予めオプソニン処理した（オー トローガスな血清）生シー・アルビカンス（Ｅ：Ｔ＝１：１０）により放出され るスーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）の抑制可能なスーパーオキシドを マイクロタイターフェリチトクロムｃ還元検定において定量化する。総体積２０ ０ｕＬ／ウェル中１％ゼラチン／ＨＢＳＳおよび８０ｕＭフェリチトクロムｃの 存在下で検定を行う。還元されたチトクロムｃのｎモル数／ウエルを３７℃(５ ％ＣＯ₂)で１時間インキュベートした後に得た分光分析の読み（５５０ｎｍ）か ら計算する。還元されたＳＯＤ−抑制可能なチトクロムｃの量をＳＯＤ（２００ Ｕ／ウェル）を含むウェルの包含により決定する。基線となるスーパーオキシド 放出を、刺激のない状態で測定する。実験データは対照群の百分率として表す。 以下の実施例は例示的なものであって、本発明の化合物を制限するものではな い。実施例１ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オ クタン ＤＭＦ中で、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン(１モル等量)、 ピコリン酸(３モル等量)、ＢＯＰ試薬(３モル等量)、ＨＯＢｔ水和物（３モル等 量）およびｉＰｒ₂ＮＥｔ（５モル等量）を合わせる。反応物を室温で１８時間 保つ。反応物を塩水に注いでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した有機層 をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下除去する。フラッシュクロマトグラフィ ーで精製して標記化合物を得る。実施例２ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピログルタモイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２ ］オクタン 実施例１と同様に、ピコリン酸の代わりにピログルタミン酸を用いて、標記化 合物を得る。実施例３ 本発明の化合物を配合した医薬用処方は、種々の形態に、多くの賦形剤を用い て調製できる。このような処方物の例を以下に示す。 錠剤／成分 一錠剤当たり １．活性成分（式Ｉの化合物） ０．５ｍｇ ２．コーンスターチ ２０ ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ ｍｇ ５．ステアリン酸マグネシウム １．３ｍｇ 錠剤化操作 工程１ 成分Ｎo．１、Ｎo.２、Ｎo.３およびＮo.４を適当なミキサー／ブレ ンダー中でブレンドする。 工程２ 各添加後、慎重に混合しながら、工程１からのブレンドに十分な量の 水を数回にわけて添加する。、塊が湿式顆粒に変わる硬度となるまで、そのよう に水を添加し、混合する。 工程３ Ｎo.８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いて振動グラニュレ ーターを通すことにより湿式塊を顆粒に変える。 工程４ ついで該湿式顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥する。 工程５ 乾式顆粒を成分Ｎo.５で潤滑化する。 工程６ 潤滑化顆粒を適当な打錠プレスで圧縮する。 非経口製剤 適当量の式Ｉの化合物をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶解させる ことにより、非経口投与用医薬組成物を調製する。この溶液についでＰｈ Ｅｕ ｒ注射用水で希釈する(１００ｍｌにする)。ついで、溶液を０．２２ミクロンメ ンブランフィルターで濾過することにより滅菌処理し、滅菌容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｈ Ａ６１Ｋ 31/439 31/435 ６０８ 31/4545 31/445 ６１５ Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（I）： ［式中、 Ａ¹およびＡ²は、独立して、Ｚ−(ＣＨ₂)_k−(ＮＲ²)_y−であり； Ｚは、独立して、環中に４個までのヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有する４ないし １０員単環または二環式複素環系である（ここに、少なくとも１個のヘテロ原子 はＮであり、環は１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1-4ア ルコキシ、(ＣＨ₂)_mＲ₄、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ_1-4アルキルオキシム、ヒド ロキシ、Ｎ(Ｒ₃)₂、アシルアミノまたはアミノアシル基で置換されているかまた は置換されておらず、８、９、１０員単環式環系は除外する）； Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルＣ(Ｏ)Ｒ₄、Ｃ_1-4アルキル であるか、あるいはＲ²は、１もしくは２個のＣ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨまたはＮ(Ｒ₃)₂で置換されていて もよいベンジルであり； Ｒ₃は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはベンジルであり； Ｒ₄は、独立して、ＯＲ₃、Ｎ(Ｒ₃)₂またはＳＲ₃であり； ｋは０ないし４の整数であり； ｍは０ないし２の整数であり； ｎは１ないし３の整数であり； ｒは１ないし３の整数であり； ｓは０ないし２の整数であり； ｔは０ないし２の整数であり； ｙは０または１を意味する； ただし、 ａ）ｔが０のとき；ｍが０ならばｒは２または３、ｓが０ならばｎは２または ３およびｍ＋ｎ＋ｒ＋ｓは６より大きくない； ｂ）ｔが１または２のとき；ｍは０または１、ｎは１または２、ｒは１または２ 、ｓは０または１およびｍ＋ｎ＋ｒ＋ｓは４より大きくない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｚが置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ ダジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルまたはピロリドニルである請求 項１記載の化合物。 ３．Ｚが置換されていてもよい２−ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ピラ ジニル、２−ピロリドン−５−イルまたは２−ピロリジニルである請求項２記載 の化合物。 ４．Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２ ］オクタンおよびＮ，Ｎ’−ビス（ピログルタモイル）−２，５−ジアザビシク ロ［２．２．２］オクタンからなる群より選択される請求項１記載の化合物。 ５．式（Ｉ）の化合物と医薬担体または賦形剤とからなる医薬組成物。 ６．ウイルス、真菌または細菌感染症の予防または治療法であって、この予防 または治療を必要とする動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからな る方法。 ７．骨髄造血系を刺激する方法であって、この刺激を必要とする動物に請求項 １記載の化合物を投与することからなる方法。 ８．敗血症を予防または治療する方法であって、この予防または治療を必要と する動物に、請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。