JP2000501139A - チロシンベースのポリカーボネートとポリ（酸化アルキレン）とのコポリマ - Google Patents

チロシンベースのポリカーボネートとポリ（酸化アルキレン）とのコポリマ

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） を有するランダムブロックコポリマであって、Ｒ1は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ2−）jであり、ｊは零または１乃至８の整数であり、Ｒ2は水素、１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基並びに前記コポリマに共有結合された生物学的および薬学的活性化合物の誘導体よりなる群から選ばれ、各Ｒ3は、４個以下の炭素原子を含むアルキレン基であって独立しており、ｙは約５乃至約３０００であり、ｆはコポリマの酸化アルキレンのモル分率パーセントであって約１乃至約９９モルパーセントの範囲にある。かかるランダムブロックコポリマを含む移植医療装置および薬剤配給移植片も、ランダムブロックコポリマを使用して薬剤を配給する方法および損傷を受けた組織間の接着の形成を防止する方法とともに開示されている。ポリアリーレートランダムブロックコポリマも開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 チロシンベースのポリカーボネートとポリ（酸化アルキレン）とのコポリマ技術分野 本発明は、チロシンベースのポリカーボネートとポリ（酸化アルキレン）との コポリマおよびかかるコポリマを合成する方法に関する。背景技術 ビスフェノールＡのようなジフェノールから誘導される線状芳香族ポリカーボ ネートは、重要な等級の縮合ポリマを提供する。かかるポリカーボネートは、強 力で、強靭な高融点材料となる。これらは、文献で周知であるとともに、商業的 に大量に生産されている。 ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）とのブロッ クコポリマに関する初期の研究は１９６１年に始まり、MerrillとGoldbergのグ ループにより行われた。先づ、J．Polym．Sci.、第５５巻、第３４３−５２頁（ １９６１年）に掲載のMerrillの論文には、ポリ（酸化アルキレン）ブロックを ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）に導入することが記載されている。この Merrillの論文には、（塩化メチレンに溶解した）ポリ（ビスフェノールＡカー ボネート）と（水酸化ナトリウム水溶液に溶解した）ポリ（酸化アルキレン）ビ スクロロホルメートとの界面共重合が記載されている。ポリ（酸化アルキレン） の軟質ブロックが存在することにより、ポリカーボネートの結晶化を促進し、こ れにより高融点の軟質ポリマーが得られている。その後、J．Polym．Sci.，Part C、第４巻、第７０７−３０頁（１９６４年）に掲載のGoldbergの論文で、ポリ （ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）とのブロックコポ リマに関する更なる研究が報告された。軟質で極性を有する水溶性ブロックセグ メントを剛性のある線状の芳香族ポリカーボネート鎖に組み込むことにより、こ れまでとは異なる熱および可塑特性を有するエラストマが得られている。特に、 Goldbergの論文には、コモノマとしてのポリ（酸化エチレン）をビスフェノール Ａとともに使用することが記載されている。この合成は、ホスゲンをピリジン中 でモノマの混合物と反応させるものであり、次いで、イソプロパノール中で沈降 させることによりコポリマを精製するものである。コポリマは、ポリ（酸化エチ レン） の分子量とコポリマの組成との関数としての構造−特性相関関係に関して研究さ れた。著しい強度と大きな弾性が、３モル％を越えるポリ（酸化エチレン）ブロ ック濃度で観察された。これらの熱可塑性エラストマはまた、高軟化点（＞１８ ０℃）と、約７００％に達する引張伸びとを呈している。ガラス転移温度と軟化 点の双方が、ポリ（酸化エチレン）のモル比とともに直線変化している。初期の 研究では、これらのコポリマは良好なエラストマであることが確立されたが、医 療上の用途は検討されていない。 その後、Polym．J.、第１７（３）巻、第４９９−５０８頁（１９８５年）に 掲載のTanisugiの論文、Polym．J.、第１６（８）巻、第６３３−４０頁（１９ ８４年）に掲載のTanisugiの論文、Polym．J.、第１７（８）巻、第９０９−１ ８頁（１９８４年）に掲載のTanisugiの論文、Polym．J.、第１６（２）巻、第 １２９−３８頁（１９８３年）に掲載のSuzukiの論文およびPolym．J.、第１５ （１）巻、第１５−２３頁（１９８２年）に掲載のSuzukiの論文には、緩和、形 態、水収着、膨潤、並びに、このコポリマから形成された膜を介しての水および エタノール蒸気の拡散が報告されている。 Biomaterials、第１２（４）巻、第３６９−７３頁（１９９１年）に掲載のMa ndenius等の論文には、血液浄化用の膜としてのポリスルホン、ポリアミドおよ びポリアクリロニトリルと比較したこのコポリマの血漿蛋白質吸収が報告されて いる。コポリマのラングミュア溶液流延フィルムに対する血小板の付着もまた、 J．Biomed．Mat．Res.、第２７巻、第１９９−２０６頁（１９９３年）に掲載の Cho等の論文に報告されている。ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ （酸化アルキレン）のコポリマを血液透析膜または血漿セパレータとして使用す ることが、米国特許第４，３０８，１４５号および第５，０８４，１７３号、ヨ ーロッパ特許第４６，８１７号、並びに、ドイツ特許第２，７１３，２８３号、 第２，９３２，７３７号および第２，９３２，７６１号に開示されている。 これまでは、ポリカーボネートとポリ（酸化アルキレン）とのブロックコポリ マは、医療用移植材料としては研究されていなかった。文献についての広範な調 査によってもインビトロまたはインビボ分解の研究は明らかにされなかったが、 ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）とポリ（酸化アルキレン）との現在公知 のブロックコポリマは分解性移植片の形成に適した速度の生理学的条件の下で分 解を行うことを当業者が予期していたとは考えられない。 米国特許第５，１９８，５０７号および第５，２１６，１１５号には、チロシ ン誘導のジフェノールモノマが開示されており、このモノマの化学構造はポリカ ーボネート、ポリイミノカーボネートおよびポリアリーレートの重合において特 に有用であるように構成されている。得られるポリマは、一般的には分解性ポリ マとして、特に生体医療用の組織適合性生体浸食材料として有用である。かかる 最終用途に対するこれらのポリマの安定性は、自然で生ずる代謝産物、特に、ア ミノ酸Ｌ−チロシンからの誘導によるものである。 チロシンベースのポリカーボネートは、生理学的条件の下で緩慢に分解する強 力で、強靭な疎水材料である。薬剤配給体、非血栓形成コーティング、血管移植 片、傷処置材、人工皮膚のような多くの医療用途には、入手可能なチロシンベー スのポリカーボネートよりも親水性がありかつ迅速に分解を行う比較的軟質の材 料が必要とされる。発明の概要 本発明においては、ポリ（酸化アルキレン）セグメントをチロシンベースのポ リカーボネートの主鎖に導入すると、有意に増大した分解速度を呈する一層軟質 で、より親水性のポリマが得られることがわかった。ポリ（ビスフェノールＡカ ーボネート）とポリ（酸化アルキレン）とのこれまで公知のブロックコポリマは 、生理学的条件下では感知可能な程度には分解しないのは明らかであるので、ポ リ（酸化アルキレン）をチロシンベースのポリカーボネートに組み込むと分解速 度を有意に増大させることができるという知得は、予期し得ないものである。更 にまた、チロシンベースのポリカーボネートとポリ（酸化エチレン）との、この 開示されているコポリマは、各単量体繰り返し単位にアルキルエステル側鎖(pen dent chain)を有する。この側鎖は、ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）と ポリ（酸化アルキレン）との現在公知のコポリマの中では、先例のない構造上の 特徴を形成している。以下において詳細に説明するように、側鎖の長さを変える ことにより、ポリマの特性を微調整することができる。この種の研究は、他のポ リマ系の文献において公知であるが、ポリ（ビスフェノールＡカーボネート）と ポリ （酸化アルキレン）とのブロックコポリマおいて行われることはなかった。更に 、側鎖を含むカルボン酸が存在すると、生物学的および薬学的に活性な成分をポ リマの主鎖に容易に取着させることができる。これはまた、ビスフェノールＡと ポリ（酸化アルキレン）とのこれまで公知のコポリマの中では先例にない特徴で ある。 従って、本発明の一の観点によれば、下記の式Ｉの構造を有する、チロシン誘 導ジフェノールモノマとポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロックコポリマ が提供されており、 Ｒ1は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ2−）jであり、ｊは零または１乃至８の 整数であり、 Ｒ2は水素、１８個以下の炭素原子を含む直鎖(straight)および枝分れアルキ ルおよびアルキルアリール基並びにコポリマに共有結合された生物学的および薬 学的活性化合物の誘導体から選ばれ、 各Ｒ3は、１乃至４個の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、 ｙは、約５乃至約３０００であり、 ｆは、コポリマの酸化アルキレンのモル分率パーセントであって、約１乃至約 ９９モルパーセントの範囲にある。 コポリマに関して観察された別の重要な現象は、水性媒体におけるポリマゲル またはポリマ溶液の温度依存逆相転移(inverse phase transition)である。逆温 度転移は、Tissure Engineering: Current Perspective（ニューヨーク州に所在 するBoston Birkhauser）第１９９−２０６頁においてUrryにより説明されてい るしている蛋白質および蛋白質ベースのポリマ、Nature、第３５５巻、第４３０ −３２頁（１９９２年）に掲載のAnnaka等の論文、Phys．Rev．Lett.、第４５（ ２０）巻、第１６３６−３９頁（１９８０年）に掲載のTanaka等の論文およびJ ．C hem．Phys.、第８１（１２）巻、第６３７９−８０頁（１９８４年）に掲載のHi rokawa等の論文に記載されているポリ（アクリル酸）誘導コポリマ、並びに、Ma cromol．Reports、第Ａ３１（補６および７）巻、第１２９９−３０６頁（１９ ９４年）に掲載のArmstrong等の論文に記載されているポリ（エチレングリコー ル）−ポリ（プロピレングリコール）コポリマのような幾つかの天然および合成 ポリマ系に関して観察されている。これらのポリマのポリマゲルおよび溶液は、 温度、溶媒組成、ｐＨまたはイオン組成の変化により連続した、または不連続の 体積変化を行うことが知られている。相変化の駆動力は、吸引または反発静電相 互作用、水素結合または疎水作用とすることができる。 蛋白質ベースの生体弾性材料、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）およ びポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）コポリマのよう な非イオン合成ポリマ、並びに、本発明のコポリマの場合には、相転移の駆動力 は、水素結合および疎水作用の組み合わせとなる。温度が上昇すると、これらの ポリマのゲルは膨潤した状態からつぶれた状態に相転移を行い、ポリマ溶液はあ る温度またはある温度範囲内で沈降を行う。本発明のコポリマを含むこれらのポ リマ、特に、加熱すると約３０−４０℃で相転移を行うポリマは、薬剤解放材料 および臨床移植材料用の生体材料として使用することができる。特定の用途には 、接着の防止および組織再構成が含まれる。 従って、本発明はまた、本発明のランダムブロックコポリマを含む移植可能な 医療装置を含む。本発明の一の実施の形態においては、コポリマは、J．Biomate r．Res.、第２９巻、第８１１−２１頁（１９９５年）に掲載のGutowska等の論 文およびJ．Controlled Release、第６巻、第２９７−３０５頁（１９８７年） に掲載のHoffmanの論文に記載されているような治療に有効な部位特定または全 身薬剤配給のために、十分に生物学的および薬学的活性な所定量の化合物と組み 合わされる。本発明の別の実施の形態においては、コポリマは、Mat．Res．Soc ．Symp．Proc.、第２９２巻、第２５３−６４頁（１９９３年）に掲載のUrry等 の論文に記載されているような外科的な接着防止用のバリヤとして使用される、 露出した損傷組織に被着されるシートまたはコーティングの形態をなしている。 更にまた、本発明の別の観点によれば、治療有効量の生物学的または生理学的 に活性な化合物を本発明のランダムブロックコポリマと組み合わせて含む埋込可 能な薬剤配給装置を、所要の場合に、患者の身体に移植することによる部位特定 または全身薬剤配給方法が提供されている。本発明の更に別の観点によれば、損 傷を受けた組織間にバリヤとして本発明のランダムブロックコポリマのシートま たはコーティングを挿入することにより、損傷を受けた組織間の接着の形成を防 止する方法が提供されている。 上記したように、チロシン誘導ジフェノールモノマはまた、ポリアリーレート の重合において有用である。ポリ（酸化アルキレン）セグメントをチロシンベー スのポリアリーレートの主鎖に導入することにより、分解速度が有意に増大した 、より軟質で、より親水性のポリマを提供することが期待されている。従って、 本発明の更に別の観点によれば、脂肪族および芳香族ポリアリーレートが提供さ れ、ジカルボン酸とチロシン誘導ジフェノールとのランダムブロックコポリマと して重合され、この場合には、等モル組み合わせ量のジフェノールとポリ（酸化 アルキレン）が、ジカルボン酸と、約１：９９乃至約９９：１のジフェノール対 ポリ（酸化アルキレン）のモル比で反応される。この場合、チロシン誘導ジフェ ノールは下記の式ＩＩ の構造を有し、 Ｒ1とＲ2は、式Ｉに関して上記したものと同じであり、 ジカルボン酸は、下記の式ＩＩＩ の構造を有し、 Ｒは、炭素原子が１８個以下の飽和および不飽和で、置換および未置換のアル キル、アリールおよびアルキルアリール基から選ばれ、 ポリ（酸化アルキレン）は下記の式ＩＶ （−０−Ｒ3−）ｙ （ＩＶ） の構造を有し、 各Ｒ3は４個以下の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、ｙは約 ５乃至約３０００である。 チロシン−誘導ジフェノールおよびポリ（酸化アルキレン）をベースとするコ ポリマは、逆温度転移を示す新しいグループの非イオンポリマを提供する。これ らのコポリマは構成単位として天然のアミノ酸を含み、生理学的条件の下で分解 可能であり、しかも生体適合性があることが示された。チロシン誘導ジフェノー ル、ポリ（酸化アルキレン）およびこれら２つの成分の比率を変えることにより 、コポリマは所望の転移温度を呈するように構成しかつ合成することができる。図面の簡単な説明 図１は、ＰＥＧ含量が異なる本発明のポリ（ＤＴＥコ(co)ＰＥＧ1,000カーボ ネート）（０）、ポリ（ＤＴＢコＰＥＧ1,000カーボネート）（△）およびポリ （ＤＴＨコＰＥＧ1,000カーボネート）（◇）のガラス転移温度を、対応するポ リカーボネートホモポリマと比較して示す。 図２は、燐酸塩緩衝塩水(saline)における３７℃での培養時間の関数として測 定したポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）（０）、ポリ（ＤＴＥコ １５％ＰＥＧ1,000カーボネート）（◇）およびポリ（ＤＴＥコ３０％ＰＥＧ1,0 00 カーボネート）（△）の水取り込みを示す。 図３は、燐酸塩緩衝液における３７℃での培養時間の関数として測定したポリ （ＤＴＢカーボネート）（０）、ポリ（ＤＴＢコ１％ＰＥＧ1,000カーボネート ）（△）およびポリ（ＤＴＢコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）（◇）微小球か らのｐＮＡ解放を示す。 図４は、燐酸塩緩塩水における３７℃での培養時間の関数としてのポリ（ＤＴ Ｂカーボネート）（△）、ポリ（ＤＢＴコ１％ＰＥＧ1,000カーボネート）（◇ ）およびポリ（ＤＴＢコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）（０）から解放される ＦＩＴＣ−デキストランを示す。 図５は、燐酸塩緩塩水における３７℃での培養時間の関数としてのポリ（ビス フェノールＡコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）（△）、ポリ（ＤＴＥコ５％Ｐ ＥＧ1,000カーボネート）（◇）およびポリ（ＤＴＥコ３０％ＰＥＧ1,000カーボ ネート）（０）の分子量残率を示す。 図６は、水中のポリ（ＤＴＥコ７０％ＰＥＧ1,000カーボネート）の５００ｎ ｍにおけるの濁り曲線を示す。発明を実施するための最良の形態 上記した式Ｉのポリマは、上記した式Ｉのチロシン誘導ジフェノールと、上記 した式ＩＶのポリ（酸化アルキレン）とのランダムブロックコポリマである。チ ロシン誘導ジフェノールとポリ（酸化アルキレン）の限定された単位は、式Ｉの 構造の範囲内において限定されたブロックの存在を意味するものではない。コポ リマにおける酸化アルキレンのモル分率パーセントｆは、約１乃至約９９モルパ ーセントの範囲とすることができ、約５乃至約９９モルパーセントの酸化アルキ レンのモル分率が好ましい。酸化アルキレンのモルパーセントは全範囲に亘って 変えることができ、５モルパーセントよりも高いレベルの酸化アルキレンを有す るポリマが耐細胞結合性(resistant to cell attachment)を有する。７０モルパ ーセントよりも高いレベルの酸化アルキレンを有するポリマは、水溶性である。 あらゆるレベルの酸化アルキレンを含むポリマは薬剤配給に有用であり、水溶性 組成物は薬剤を目的とする用途に好ましい。 式ＩＩに示すジフェノールは、１９９５年３月３１日付で出願された、同時係 属する、譲受人が同じ米国特許出願第０８／４１４，３３９号に記載されている 。本明細書においては、この特許出願を引用してその説明に代える。 式ＩＩ、従って、式Ｉにおいて、Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−であるのが好ましく 、Ｒ2は直鎖のエチル、ブチル、ヘキシルまたはオクチル基であるのが好ましい 。Ｒ1が−ＣＨ2−ＣＨ2−である場合には、式Ｉのジフェノール化合物はデスア ミノチロシル−チロシンアルキルエステルと呼ばれる。デスアミノチロシル−チ ロシンアルキルエステルの群の最も好ましいものは、デスアミノチロシル−チロ シンヘキシルエステル即ちＤＴＨと呼ばれるヘキシルエステルである。 ジフェノール化合物は、上記した米国特許出願第０８／４１４，３３９号に記 載のようにして得ることができる。米国特許第５，０９９，０６０号に記載の方 法も使用することができ、本明細書においてはこの米国特許を引用してその説明 に代える。 式ＩＶに示すポリ（酸化アルキレン）は、本技術分野において公知の広く使用 されている酸化アルキレンとすることができ、ポリ（酸化エチレン）、ポリ（酸 化プロピレン）またはポリ（酸化テトラメチレン）が好ましい。酸化エチレン、 酸化プロピレンまたは酸化テトラメチレン単位を種々の組み合わせで含むポリ（ 酸化アルキレン）もまた、本発明の範囲内において可能な成分である。 ポリ（酸化アルキレン）は、式ＩＶのｙが約２０乃至約２００の好ましいポリ （酸化エチレン）である。最も好ましい実施の形態は、約１，０００乃至約２０ ，０００ｇ／モルの分子量を有するポリ（酸化エチレン）が使用される場合に得 られる。これらの好ましい実施の形態に関しては、式ＩＶの構造においては、Ｒ3 基は双方とも水素であり、ｙは約２２乃至約２２０の値を有する。約２２乃至 約１８２の範囲にあるｙの値がより一層好ましい。 式Ｉのランダムブロックコポリマは、上記した米国特許第５，０９９，０６０ 号に記載されている、ジフェノールをポリカーボネートに重合する従来の方法に より得ることができる。本明細書においては、この方法を引用してその説明に代 える。これは、触媒の存在下で、所望の比率のチロシン誘導ジフェノールおよび ポリ（酸化アルキレン）とホスゲンまたはホスゲン先駆物質（例えば、ジホスゲ ンまたはトリホスゲン）との反応を含む。かくして、式Ｉのコポリマは、界面重 縮合、均質相における重縮合により、あるいはエステル交換により得ることがで きる。適宜の方法、関連する触媒および溶媒は、本技術分野において公知であり 、Chemistry and Physics of Polycarbonates（ニューヨーク州に所在するInter science、１９６４年）においてSchnellにより教示されている。本明細書におい ては、かかる記載を引用してその説明に代える。当業者であれば、開示されてい るこの技術を、チロシン誘導ジフェノールとポリ（酸化アルキレン）とのランダ ムブロック共重合に、過度の実験を行うことなく展開することができる。 式Ｉのランダムブロックコポリマは、約２０，０００ダルトンを越える、好ま しくは、約３０，０００ダルトンを越える重量平均分子量を有する。式Ｉのラン ダムブロックコポリマの数平均分子量は、約１０，０００ダルトンを越え、好ま しくは約２０，０００ダルトンを越える。分子量の測定値は、ポリスチレン標準 に対するゲル透過クロマトグラフィから、更なる補正を必要とせずに算出される 。 上記したように、式ＩのランダムブロックコポリマのＲ2と、式ＩＩのチロシ ン誘導ジフェノールは、コポリマまたはジフェノールに共有結合された生物学的 または薬学的に活性な化合物の誘導体とすることができる。Ｒ2は、未誘導体化 の生物学的または薬学的に活性な化合物において、第１または第２アミンが誘導 体におけるアミド結合の位置に存在するときには、アミド結合によりコポリマま たはジフェノールに共有結合される。Ｒ2は、未誘導体化の生物学的または薬学 的に活性な化合物において、第１ヒドロキシルが誘導体におけるエステル結合の 位置にあるときには、エステル結合によりコポリマまたはジフェノールに共有結 合される。生物学的または薬学的に活性な化合物はまた、アミドまたはエステル 結合によりコポリマまたはジフェニルに共有結合される結合成分を有するケトン 、アルデヒドまたはカルボン酸基において誘導体化することができる。 本発明において使用するのに適した生物学的または薬学的に活性な化合物には 、例えば、アシクロビル、セフラジン、マルファレン、プロケイン、エフェドリ ン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、プラムバジン(plumbagin)、アトロピ ン、キニン、ジゴキシン、キニジン、生物学的に活性なペプチド、クロリンｅ6 、セフラジン、セファロチン、メルファラン、ペニシリンＶ、アスピリン、ニコ チン酸、ケモデオキシコリン酸、クロラムブシルなどが含まれる。これらの化合 物は、当業者により十分に理解される方法により、コポリマまたはジフェノール に共有結合される。薬剤配給配合物は、配給されるべき生物学的または薬学的に 活性のある化合物を本発明のランダムブロックコポリマと、当業者に周知の通常 の技術を使用して物理的に混合することにより形成することもできる。 式ＩＩのチロシン誘導ジフェノール化合物と、式ＩＶのポリ（酸化アルキレン ）はまた、米国特許第５，２１６，１１５号に開示の方法に従って反応させて、 ポリアリーレートを形成することができる。本明細書においては、この米国特許 を引用してその説明に代える。米国特許第５，２１６，１１５号に開示されてい るように、ジフェノール化合物は、触媒として４−（ジメチルアミノ）ピリジニ ウ ム−ｐ−トルエンスルホネート（ＤＰＴＳ）を使用するカルボジイミド媒介直接 ポリエステル化において、式ＩＩＩの脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応さ れて、脂肪族または芳香族ポリアリーレートを形成する。ポリ（酸化アルキレン ）とのランダムブロックコポリマは、ランダムブロックコポリマにおいてジフェ ノールとポリ（酸化アルキレン）との比率を所望のものにするのに十分な量のポ リ（酸化アルキレン）を、チロシン誘導ジフェノールの代わりに使用することに より形成することができる。本発明のランダムブロックコポリマは、合成ポリマ の分野において広く使用されている公知の方法により仕上げることができる。産業上の利用可能性 有用な物理的および化学的特性を有する種々の有用な物品を、組織適合性モノ マに基づく本発明のランダムブロックコポリマから得ることができる。かかる有 用な物品は、押出成形、圧縮成型、射出成形、溶液流延、スピンキャスティング (spin casting)などのような従来のポリマ成形技術により成形することができる 。かかるポリマから得られる成形物品は、特に、医療移植用の分解性生体材料と して有用である。このような用途には、血管移植片、ステント、骨板、縫合線、 植込みセンサ、外科接着防止用バリヤ、植込み薬剤配給装置、組織再生用の基礎 材、その他の既知時間内に無害に分解する治療助材および物品が含まれる。ポリ マはまた、従来の浸漬または噴霧被着技術により移植片の表面のコーティングと して形成することにより、移植片に対する接着の形成を防止することができる。 本発明のランダムブロックコポリマから形成される移植物品は、無菌とするこ とができる。無菌状態は、照射または気体もしくは熱による処理のような従来の 方法により形成することができる。 以下に記載の、本発明を限定するものではない実施例は、本発明のある観点を 例示するものである。部およびパーセントは全て、別に特定しない限り重量であ り、温度は全て摂氏温度である。 材料および方法 材料 Ｌ−チロシン、塩化チオニル、ピリジン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン （ＴＨＦ）、エタノール、ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、３−（４ −ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（デスアミノチロシン、Ｄａｔ）、ジシク ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾル（ＨＯ Ｂｔ）はAldrichから入手し、ホスゲン（トルエン溶液）はFluka から入手した 。溶媒は全てＨＰＬＣ等級であり、受け入れたままで使用した。スピンキャスティング デュアルチャンバユニットの底部ガラススライド（＃１７７３８０、Nunc，In c.）を、先づ、J．Biomat．Sci．Polym．Edn.、第３巻、第１６３−８３頁（１ ９９１年）においてErtel等が説明するようにして、カップリング剤として作用 するスチレンシランコポリマ溶液を用い、次いで、ポリマ溶液を用いて８００ｒ ｐｍで３０秒間スピンキャスティングに供した。コーティングが形成されたスラ イドの乾燥を、細胞培養の前に１週間真空下で行った。ポリ（ビスフェノールＡ カーボネート）を同様にしてスピンキャスティングに供し、細胞成長研究におけ る対照とした。圧縮成型 薄いポリマフィルムを圧縮成型により得た。処理温度は、各ポリマのＴｇより も高い３０−３５℃であった。型の金属プレートに対するポリマの接着を最小に するために、２枚のテフロンシートをポリマと型の金属プレートとの間に配置し た。分光分析 ＦＴ−ＩＲスペクトルを、Matson Cygnus 100分光計に記録した。ポリマのサ ンプルを塩化メチレンに溶解し、フィルムをＮａＣｌプレート上に直接流延した 。全てのスペクトルを、２ｃｍ-1の分解能による１６回のスキャン後に集めた。 ＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを、Perkin-Elmer Lambda 3B分光光度計に記録した。ポ リマのジュウテリウム置換クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトルをVarian VXR-2 00分光計に記録した（スキャン６４回）。ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ） クロマトグラフ系は、Perkin-Elmer Model 410ポンプ、Waters Model 410 RI 検出器およびPE-Nelson Model 2600コンピュータ化データステーションからなる ものであった。２つのPL-ゲルGPCカラム（細孔サイズ１０５および１０３Å）を 、 ＴＨＦを使用して１ｍｌ／分の流速で直列にして操作を行った。分子量は、ポリ スチレン標準に対して更なる補正なしに算出した。熱分析 ガラス転移温度（Ｔｇ）を、インジウムで検量したDuPont 910 DSC装置の差動 走査熱量計（ＤＳＣ）により測定した。各試験片を連続する２回のＤＳＣ走査に 供した。最初の走査後に、試験片を液体窒素で急冷し、２回目の走査はその後直 ちに行った。Ｔｇは、２回目のＤＳＣ走査において中点値として測定した。全て のポリマの加熱速度は１０℃／分であり、平均サンプルサイズは１０ｍｇであっ た。水の取り込み １片のコポリマ（１５−２０ｍｇ）を、３７℃のＰＢＳにおいて培養したフィ ルムから切り出し、サンプルの表面の水を拭って除去した。水含有量（ＷＣ％） を、１０℃／分の加熱速度で、DuPont 951 TGA装置での熱重量分析（TGA）によ り測定し、２００℃未満で失われた重量パーセントとして報告した。水の取り込 みは、ＷＣ／（１−ＷＣ）として算出した。加水分解の検討 サンプルを圧縮成型したフィルムから切り出し、２００ｍｇ／ｌのアジ化ナト リムを含む燐酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）において３７℃ で培養を行って細菌の成長を阻止した。分解処理の後に、ポリマの分子量の変化 を週ごとに記録した。結果は、ポリマ当たり２つの異なる試験片の平均である。微小球処理 微小球を、J．App．Polym．Sci.、第３５巻、第７５５−７４頁（１９８８年 ）に掲載のMathiowitzの論文に記載のようにして溶媒蒸発によりつくった。コポ リマ０．０５ｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解した。このポリマ溶液を、３枚のそ らせ板を有する１５０ｍｌのビーカにおいてポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ ）の水溶液５０ｍｌに注入した。この混合物を、プロペラを有するオーバーヘッ ド攪拌器により１３００ｒｐｍで攪拌した。４時間の攪拌後に、微小球を膜ろ過 により集め、水で６回洗浄してＰＶＡを可能な限り除去した。次に、微小球を高 真空下で一定の重量になるまで乾燥した。薬剤の装填および解放 ｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）をポリマ溶液に溶解し、次いで、上記のように して微小球を形成した。正確に秤量した量の微小球を塩化メチレンに完全に溶解 した後に、ｎＰＡの装填をＵＶ分光分析（λ＝３８０ｎｍ）により測定した。 ＦＩＴＣ−デキストランを水５０ｍｌに溶解し、音波処理（ｗ／ｏ／ｗ法）に よりポリマ溶液に分散させ、次いで、上記のようにして微小球を形成した。ＦＩ ＴＣ−デキストランの装填を測定するために、微小球を塩化メチレンに溶解し、 ＦＩＴＣ−デキストランを燐酸塩緩衝水溶液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）に抽出し 、次に、蛍光吸光分光分析（励起：４９５ｎｍ、発光：５２０ｎｍ）を行った。 正確に秤量した量のｐＮＡまたはＦＩＴＣ−デキストランを装填した微小球を 、水振とう機浴において、正確に容量を測定した３７℃の燐酸緩衝溶液（０．１ Ｍ、ｐＨ７．４）に入れた。緩衝溶液中に解放されたｐＮＡまたはＦＩＴＣ−デ キストランの量は、上記のようにして測定した。細胞の成長 胎児のラットの肺の線維芽細胞（＃ＣＣＬ１９２、American Tissue Culture Collection）を、５０ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸ナトリウムと１０％の胎児の 牛の血清とを含むRyan Red培養基において、Amino Acids、第４巻、第２３７− ４８頁（１９９３年）に掲載のPoiani等の論文およびJ．Tiss．Cult．Meth.、第 １０巻、第３−５頁（１９８６年）に掲載のRyan等の論文に記載のようにして成 長させた。ポリマの評価のために、デュアルチャンバユニット（＃１７７３８０ 、Nunc，Inc.）を、先づ、カップリング剤として作用するスチレンシランコポリ マ溶液（２．５％ｗ／ｖ酢酸エチル）を用い、次いで、問題のポリマ溶液を用い てスピンキャスティングに供した。未改質のプラスチック（＃１７７４２９、Nu nc）と、ガラスのデュアルチャンバユニット（＃１７７３８０、Nunc）を、受け 入れたままの状態で対照として使用した。細胞の接種に先立ち、全ての表面をペ ニシリン−ストレプトマイシンを５％含むＰＢＳを用いて３時間培養した。パッ セージ(passage)５からの細胞を次に１０4細胞／ｃｍ2の密度で接種した。培養 の１または５日後に、細胞をＰＢＳで穏やかにすすぎ、３つの異なる室から抗ト リプシン性を破壊した(trypsinized)。懸濁体を、血球計において４回計数した 。逆温度転移の測定 逆相転移の検出は、加熱したときの初期可溶ポリマ沈降物としての濁り点の増 大に基づくものである。濁り点の増大は、以下に説明するように、視認分光分析 により監視される。 ポリマ溶液：０．０５％（ｗ／ｖ）のポリマ水溶液の光学濃度（ＯＤ）の測定 を、冷却循環浴（Neslab、モデルRTE-8）と結合された水ジャケット付細胞ホル ダを有するダイオードアレイ分光光度計（Hewlett Packard、Model 8452-A）を 用いて５００ｎｍで行った。温度は、０．５℃／分の速度で手動により制御し、 マイクロプロセッサ温度計（Omega、モデルHH22）により監視した。得られた光 学濃度対温度曲線における初期の区切り点を、転移の温度の開始として得た。命名法 コポリマの構造と組成は、以下のようにして表される。ポリ（ＤＴＸコｆＰＥ ＧMwカーボネート）においては、Ｘはアルキルエステル側鎖の長さに関する。以 下の実施例においては、Ｅ（エチル）、Ｂ（ブチル）およびＨ（ヘキシル）を使 用した。コポリマのポリ（酸化エチレン）のモル分率パーセントは、文字ｆで示 してある。下記のサンプルにおいては、ｆの値は１乃至７０モル％で変化した。 Ｍｗは、コポリマの合成において使用されたＰＥＧブロックの平均分子量を示す 。かくして、ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）は、デスアミノチ ロシル−チロシンと、１０００ｇ／モルの平均分子量を有するＰＥＧブロックの ５モル％とのエチルエーテルから得られるコポリマを示す。 実施例 実施例１ ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）を次のようにしてつくった。 ＤＴＥ１０．８５ｇとＰＥＧ1,000１．５７ｇ（１．５９ミリモル）とを、２ ５０ｍｌのフラスコに入れた。次いで、乾燥塩化メチレン６０ｍｌと無水ピリジ ン９．６ｍｌとを加えた。この溶液に、室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン 溶液２０．６ｍｌを、オーバーヘッド攪拌を９０分間行いながら加えた。ＴＨＦ １８０ｍｌを加え、反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエーテル２４０ ０ｍｌにゆっくり加えることによりコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ（ ５ ％ｗ／ｖ溶液）２２０ｍｌに再溶解し、ポリマ溶液を水２２００ｍｌにゆっくり 加えることによりコポリマを再沈降させた。 白色のコポリマ１０．８ｇを得た。溶媒としてＴＨＦを使用するＧＰＣにより 測定したところ、コポリマは１２７，０００ダルトンの重量平均分子量と、８４ ，０００ダルトンの数平均分子量と、１．５の多分散度(polydispersity)とを有 していた。実施例２ ポリ（ＤＴＥコ３０％ＰＥＧ1,000カーボネート）を次のようにして合成した 。 ＤＴＥ５．２３ｇ（１４．６ミリモル）と、ＰＥＧ1,000６．２０ｇ（６．２ ７ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。乾燥塩化メチレン６０ｍｌと 無水ピリジン６．７ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶 液１３．５ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い、９０分かけて溶液にゆっくりと 加えた。ＴＨＦ１８０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチル エーテル２４００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨ Ｆ（５％ｗ／ｖ溶液）２００ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水２０００ｍｌ にゆっくり加えることにより再沈降させた。 白色のコポリマ８．９ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣによ り測定を行ったところ、コポリマは４１，０００ダルトンの重量平均分子量と、 ３１，０００ダルトンの数平均分子量と、１．３の多分散度を有していた。実施例３ ポリ（ＤＴＯコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）を次のようにして合成した。 ＤＴ０９．２３ｇ（２０．９ミリモル）と、ＰＥＧ1,000１．０９ｇ（１．１ ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。次に、乾燥塩化メチレン５０ｍ ｌと無水ピリジン７．０ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエ ン溶液１４．３ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い９０分かけて溶液にゆっくり と加えた。ＴＨＦ１５０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチ ルエーテル２０００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴ ＨＦ（５％ｗ／ｖ溶液）２００ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水２０００ｍ ｌにゆっくり加えることにより再沈降させた。 白色のコポリマ９．１ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣによ り測定を行ったところ、コポリマは３２，０００ダルトンの重量平均分子量と、 １３，０００ダルトンの数平均分子量と、２．５の多分散度を有していた。実施例４ ポリ（ＤＴＥコ０．２６２％ＰＥＧ20,000カーボネート）を次のようにして合 成した。 ＤＴＥ１０．２４ｇ（２８．６ミリモル）と、ＰＥＧ20,000１．５ｇ（０．０ ７５ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。乾燥塩化メチレン６０ｍｌ と無水ピリジン８．７ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン 溶液１８．６ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い９０分かけて溶液にゆっくり加 えた。ＴＨＦ１８０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエ ーテル２４００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ （５％ｗ／ｖ溶液）２２０ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水２２００ｍｌに ゆっくり加えることにより再沈降させた。 白色のコポリマ１０．１ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣに より測定を行ったところ、コポリマは１７８，０００ダルトンの重量平均分子量 と、８４，０００ダルトンの数平均分子量と、２．１の多分散度を有していた。実施例５ ポリ（ＤＴＥコ７０％ＰＥＧ1,000カーボネート）は水溶性であり、従って、 最終精製工程において、水の代わりにイソプロパノールを使用した。 ＤＴＥ１．２９ｇ（３．６０ミリモル）と、ＰＥＧ1,000８．３１ｇ（８．４ ０ミリモル）とを２５０ｍｌのフラスコに入れた。乾燥塩化メチレン５０ｍｌと 無水ピリジン３．６ｍｌとを加えた。室温で、ホスゲンの１．９３Ｍトルエン溶 液７．８ｍｌをオーバーヘッド攪拌器を用い９０分かけてこの溶液にゆっくり加 えた。ＴＨＦ１５０ｍｌを加えて反応混合物を希釈した。この混合物をエチルエ ーテル２０００ｍｌにゆっくり加えてコポリマを沈降させた。コポリマをＴＨＦ （５％ｗ／ｖ溶液）７０ｍｌに再溶解し、このポリマ溶液を水７００ｍｌにゆっ くり加えることにより再沈降させた。 白色のコポリマ６．４ｇが得られた。溶媒としてＴＨＦを使用したＧＰＣによ り測定を行ったところ、コポリマは４７，０００ダルトンの重量平均分子量と、 ３７，０００ダルトンの数平均分子量と、１．３の多分散度を有していた。 ポリ（ＤＴＢコ１％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ（ＤＴＢコ５％ＰＥＧ1 ,000 カーボネート）、ポリ（ＤＴＢコ１０％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ （ＤＴＨコ１％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ（ＤＴＨコ５％ＰＥＧ1,000カ ーボネート）、ポリ（ＤＴＨコ１０％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ（ＤＴ Ｈコ２０％ＰＥＧ1,000カーボネート）およびポリ（ビスフェノールＡコ５％Ｐ ＥＧ1,000カーボネート）を同様の方法により合成し、異なる検討に供した。 ポリマの特徴 ガラス転移温度 コポリマを上記した実施例に従ってつくった。これらのポリマおよび対応する ポリカーボネートホモポリマのガラス転移温度（Ｔｇ）を測定した（図１）。各 シリーズのポリマにおいて、コポリマのＴｇは、ＰＥＧ1,000のモル分率の増加 にともない減少した。機械的特性 引張弾性率：ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）の乾燥試験片は 、１．３Ｇｐａの引張弾性率を有していたが、これは１．２−１．６Ｇｐａの範 囲内の引張弾性率を有する全てのチロシン誘導ポリカーボネートに匹敵するもの である。J．Biomed．Mater．Res.、第２８巻、第９１９−９３０頁（１９９４年 ）に記載のErtelの論文を参照されたい。培養の２４時間後に、試験片は、１０ ％の水取り入れを呈し、引張弾性は０．５８Ｇｐａに低下した。 降伏点および破断点引張強さ：ＰＥＧをチロシン誘導ポリマの主鎖に組み込む ことにより、ポリマの引張強さと延性に大きな影響を及ぼした。ポリ（ＤＴＥカ ーボネート）は著しく脆く、４％伸び後に降伏することなく壊れた（上記したJ ．Biomed．Mater．Res.、第２８巻、第９１９−９３０頁（１９９４年）に記載 のErtelの論文参照）が、ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）は破壊 前に１５３％まで伸びることができた。降伏点引張強さは４１ＭＰａであり、破 断点引張強さは２２ＭＰａであった。培養されたコポリマは著しい延性を呈した 。フィルム試験片は、６％の伸び後に降伏し、６５０％の伸びになった後に破壊 し た。降伏点引張強さは１５ＭＰａであり、破断点引張強さは１９ＭＰａであった 。水の取り込み ポリ（ＤＴＥコＰＥＧ1,000カーボネート）の薄い圧縮成型されたフィルムに より取り込まれた水の量を、実験の部分において説明したようにして測定した。 圧縮成形された試験片はそれぞれ、５モル％、１５モル％または３０モル％のペ Ｇを含んでいた。ポリ（ＤＴＥコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）は、５時間を かけて１０％の平衡水取り込みに達した。ポリ（ＤＴＥコ１５％ＰＥＧ1000カー ボネート）の場合には、１時間後の平衡水取り込みは２５％であった。ポリ（Ｄ ＴＥコ３０％ＰＥＧ1000カーボネート）は、わずか１時間後の平衡水取り込みは ９２％であった。水取り込みの速度および平衡含水量は、ポリ（酸化エチレン） のモル分率の増大にともない増加した（図２）。ポリ（酸化エチレン）の含有量 が２０％を越えると、コポリマはヒドロゲルと著しく似た挙動を示していた。微小球の形成および薬剤の解放 ポリ（ＤＴＢコＰＥＧ1000カーボネート）を使用して、微小球形成の検討を行 った。この検討においては、ホモポリマであるポリ（ＤＴＢカーボネート）を対 照とした。次に、ｐＮＡまたはＦＩＴＣ−デキストランを含む微小球を配合した 。これらの配合物はそれぞれ、低分子量の疎水性薬剤および高分子量の親水性薬 剤の有用なモデルである。一般的な原則として、微小球は、ＰＥＧ含有量が１０ ％未満である場合にのみ単離することができた。この値を超えると、微小球が先 づ形成されるが、微小球は互いに接着し易くなって、仕上げの際にガム状の沈降 物を形成した。かくして、ポリ（ＤＴＢカーボネート）並びにポリ（ＤＴＢコ１ ％ＰＥＧ1000カーボネート）およびポリ（ＤＴＢコ５％ＰＥＧ1000カーボネート ）については、易流動性の微小球が形成された。ポリ（ＤＴＢコ１０％ＰＥＧ10 00 カーボネート）の場合には、微小球は単離することができなかった。 著しく小さいモル分率のポリ（酸化アルキレン）が存在しても、薬剤解放速度 に有意の影響を及ぼすという予期し得ない事実が判明した。これは図３に示され ているが、ＤＴＢおよびＰＥＧ1000の一連のコポリマからｐＮＡが累加的に解放 されていることがわかる。 ホモポリマからつくられた微小球からのＦＩＴＣ−デキストランの解放は、著 しく緩慢であった。ホモポリマからのＦＩＴＣ−デキストランの典型的な解放プ ロファイルは、短いバースト作用があること、次いで微小球からの更なるＦＩＴ Ｃ−デキストランの解放がない著しく長い遅れ時間があることを特徴としている 。ポリマ組成物に１乃至５％のＰＥＧ1,000を含有させると、微小球から迅速に 解放されるＦＩＴＣ−デキストランの量を有意に高めることができた（図４）。 かくして、開示されているコポリマは、親水性の高分子量の薬剤用の制御された 薬剤解放系の配合を促進することができる。インビトロ分解 対照としてポリ（ビスフェノールＡコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）を使用 し、２つのポリ（ＤＴＥコＰＥＧ1,000カーボネート）に関して分解の検討を行 った。３７℃の緩衝液において１日培養を行った後は、全てのコポリマの薄膜試 験片が水を吸着し、飽和に達した。産業上使用される著しく緩慢に分解するポリ （ビスフェノールＡコＰＥＧカーボネート）とは異なり、チロシン誘導（ＤＴＸ コＰＥＧカーボネート）は、ＧＰＣにより示されたように、インビトロの生理学 的条件下で迅速に分解した。 時間に対する分子量の変化が、３つのポリマの全てにおいて起こった。この変 化を分子量残率パーセント対時間としてプロットしたところ、図５においてポリ （ビスフェノールＡコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）、ポリ（ＤＴＥコ５％Ｐ ＥＧ1,000カーボネート）およびポリ（ＤＴＥコ３０％ＰＥＧ1,000カーボネート ）に関して示されているように、３つのポリマ全てが同様の分解プロファイルを 有していた。９週間の観察において、ポリ（ビスフェノールＡコ５％ＰＥＧ1,00 0 カーボネート）は分子量のわずか約１５％を失ったに過ぎないが、ポリ（ＤＴ Ｅコ５％ＰＥＧ1,000カーボネート）およびポリ（ＤＴＥコ３０％ＰＥＧ1,000カ ーボネート）は分子量の約６０％および約７５％を失った。逆温度転移 図６は、ポリ（ＤＴＥコ７０％ＰＥＧ1,000カーボネート）の逆温度転移を示 す。このポリマは、５００ｎｍにおける低い吸光度により示されるように、当初 は溶液である。加熱すると、ポリマは、吸光度の増大からわかるように沈降する 。この特定の場合には、相転移は５７±１℃で開始している。細胞成長 ポリマと生きている細胞との相互作用により、医療上可能性のある用途に関し て重要な情報を得ることができる。細胞の成長についてのインビトロ研究によっ ても、ポリマの細胞障害の可能性についての情報が得られる。かかる研究は、FD A３部構成生体適合性（Tripartide Biocompatibility）のガイドラインに従って 医療移植材料の生体適合性の評価における最初の選別試験として認識されている 。 細胞の成長と拡散は、コポリマに存在するＰＥＧのモル分率が増加すると減少 した（表Ｉ）。これは、ポリマ表面におけるＰＥＧブロックの大きい移動度によ り減少する細胞の付着により説明することができる。別の説明として、表面に対 する蛋白質の吸着を阻止するＰＥＧの一般的な傾向に基づくものがある。かくし て、ＰＥＧがポリマ構造の一部である場合には、ポリマの表面に吸着する蛋白質 は少なくなり、従って、細胞が表面に付着する能力を少なくすることができる。 予期し得なかったことであるが、コポリマ中のＰＥＧ1,000の５％という少ない 量は、ラットの肺の線維芽細胞芽コポリマの表面に付着して成長する能力をほと んど完全になくすのに十分な量であることがわかった。付着しなかった細胞は媒 体中に浮遊し、互いに凝集する。トリパン青およびカルセイン(calcein)ＡＭを 使用した生育性試験では、これらの細胞は５日後であっても生育していることが 示されている。これは、コポリマが非細胞障害性であることを示している。 上記した実施例および好ましい実施の形態についての説明は、請求の範囲に記 載の本発明を限定するのではなく、例示するものとして理解されるべきである。 容易に理解することができるように、上記した構成について数多くの変更と組み 合わせを、請求の範囲に記載の本発明から逸脱することなく利用することができ る。かかる変更は、本発明の精神と範囲とから逸脱するものとみなされるのでは なく、かかる修正は請求の範囲内に含まれるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｇ 69/40 Ｃ０８Ｇ 69/40 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ユ，チャン アメリカ合衆国08854ニュージャージー州 ピスケータウェイ，マーヴィン・レー ン・15

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 を有するランダムブロックコポリマであって、 Ｒ1は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ2−）jであり、ｊは零または１乃至８の 整数であり、Ｒ2は水素、１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキ ルおよびアルキルアリール基並びに前記コポリマに共有結合された生物学的およ び薬学的活性化合物の誘導体よりなる群から選ばれ、 各Ｒ3は、４個以下の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、 ｙは約５乃至約３０００であり、 ｆは前記コポリマの酸化アルキレンのモル分率パーセントであって約１乃至約 ９９モルパーセントの範囲にあることを特徴とするランダムブロックコポリマ。 ２．Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の ランダムブロックコポリマ。 ３．Ｒ2はエチル、ブチル、ヘキシルおよびオクチル基よりなる群から選ばれる 直鎖アルキル基であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のランダムブロ ックコポリマ。 ４．Ｒ2はヘキシル基であることを特徴とする請求の範囲第３項に記載のランダ ムブロックコポリマ。 ５．Ｒ3はエチレンであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のランダム ブロックコポリマ。 ６．ｙは約２０乃至約２００であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の ランダムブロックコポリマ。 ７．ｆは約５乃至約９５モルパーセントであることを特徴とする請求の範囲第１ 項に記載のランダムブロックコポリマ。 ８．請求の範囲第１項に記載のランダムブロックコポリマを特徴とする移植医療 装置。 ９．前記装置の表面に前記ランダムブロックコポリマをコーティングすることを 特徴とする請求の範囲第８項に記載の移植医療装置。 １０．生物学的または生理学的に活性な化合物を前記ランダムブロックコポリマ と組み合わせ、前記活性化合物は治療に有効な部位特定または全身薬剤配給に十 分な量存在することを特徴とする請求の範囲第８項に記載の移植医療装置。 １１．前記生物学的または生理学的に活性な化合物は前記コポリマに共有結合さ れていることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の移植医療装置。 １２．請求の範囲第１項に記載のランダムブロックコポリマを主成分とし、外科 接着防止用のバリヤとして使用するシートの形態をなすことを特徴とする移植医 療装置。 １３．請求の範囲第１項に記載のランダムブロックコポリマと組み合わせた治療 有効量の生物学的または生理学的に活性な化合物を特徴とする移植薬剤配給装置 を所要の場合に患者の身体に移植することを特徴とする部位特定または全身薬剤 配給方法。 １４．前記生物学的または生理学的に活性な化合物は前記コポリマに共有結合さ れていることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５．請求の範囲第１項に記載のランダムブロックコポリマを主成分とするシー トを損傷を受けた組織間にバリヤとして挿入することを特徴とする損傷組織間の 接着防止方法。 １６．ジカルボン酸とチロシン誘導ジフェノールおよびポリ（酸化アルキレン） とのランダムブロックコポリマとして重合され、かつ、等モル組み合わせ量の前 記ジフェノールおよび前記ポリ（酸化アルキレン）を前記ジフェノール対前記ポ リ（酸化アルキレン）のモル比を約１：９９乃至約９９：１にして前記ジカルボ ン酸と反応させ、 前記ジカルボン酸は、 の構造を有し、 Ｒは１８個以下の炭素原子を含む飽和および不飽和の置換および未置換アルキ ル、アリールおよびアルキルアリール基よりなる群から選ばれ、前記チロシル誘 導ジフェノールは の構造を有し、 Ｒ1は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ2−）jであり、ｊは零または１乃至８の 整数であり、Ｒ2は水素、１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキ ルおよびアルキルアリール基並びに前記コポリマに共有結合された生物学的およ び薬学的活性化合物の誘導体よりなる群から選ばれ、 前記ポリ（酸化アルキレン）は、 （−Ｏ−Ｒ3−）y の構造を有し、 各Ｒ3は、４個以下の炭素原子を含むアルキレン基から独立して選ばれ、ｙは 約５乃至約３０００であることを特徴とするポリアリーレート。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509722A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ 放射線不透過性の高分子ステント
JP2009503187A (ja) * 2005-07-27 2009-01-29 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ ナノ粒子を用いたドラッグデリバリーのためのトリブロック共重合体
JP2009299064A (ja) * 1997-11-07 2009-12-24 Rutgers The State Univ Of New Jersey アミノ酸ｌ−チロシンから誘導された生分解性アニオン系ポリマー
JP2010530921A (ja) * 2007-06-21 2010-09-16 タイレックス・ファーマ・インコーポレイテッド ポリマーの吸収性を高めるためのフェニルエステル側鎖
JP2012503092A (ja) * 2008-09-22 2012-02-02 タイレックス・インコーポレイテッド アミノフェノールエステルからの直鎖ポリエステルアミド
JP2012505058A (ja) * 2008-10-11 2012-03-01 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー 医療用途のための相分離した生体適合性ポリマー組成物
US9839628B2 (en) 2009-06-01 2017-12-12 Tyrx, Inc. Compositions and methods for preventing sternal wound infections
JP2021534316A (ja) * 2018-08-08 2021-12-09 レヴァ メディカル、 エルエルシーReva Medical, Llc 架橋放射線不透過性生体吸収性ポリマーおよびそれから製造されるデバイス

Families Citing this family (214)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA978537B (en) 1996-09-23 1998-05-12 Focal Inc Polymerizable biodegradable polymers including carbonate or dioxanone linkages.
US6048521A (en) * 1997-11-07 2000-04-11 Rutgers, The State University Copolymers of tyrosine-based polyarlates and poly(alkylene oxides)
US6319492B1 (en) * 1996-11-27 2001-11-20 Rutgers, The State University Copolymers of tyrosine-based polyarylates and poly(alkylene oxides)
US6776792B1 (en) 1997-04-24 2004-08-17 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Coated endovascular stent
US6602497B1 (en) 1997-11-07 2003-08-05 Rutgers, The State University Strictly alternating poly(alkylene oxide ether) copolymers
AU737151B2 (en) * 1997-11-07 2001-08-09 Rutgers, The State University Radio-opaque polymeric biomaterials government license rights
US6623521B2 (en) 1998-02-17 2003-09-23 Md3, Inc. Expandable stent with sliding and locking radial elements
US20070233272A1 (en) * 1999-02-23 2007-10-04 Boyce Todd M Shaped load-bearing osteoimplant and methods of making same
US8133421B2 (en) * 1999-02-23 2012-03-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods of making shaped load-bearing osteoimplant
US6103255A (en) 1999-04-16 2000-08-15 Rutgers, The State University Porous polymer scaffolds for tissue engineering
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7682647B2 (en) * 1999-09-03 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of a drug eluting implantable medical device
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
CA2395892C (en) 1999-12-31 2014-06-03 Rutgers, The State University Pharmaceutical formulation composed of a polymer blend and an active compound for time-controlled release
AU784226B2 (en) * 1999-12-31 2006-02-23 Rutgers, The State University Pharmaceutical formulation for regulating the timed release of biologically active compounds based on a polymer matrix
US7521061B2 (en) 1999-12-31 2009-04-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Pharmaceutical formulation for regulating the timed release of biologically active compounds based on a polymer matrix
US6414049B1 (en) * 2000-03-22 2002-07-02 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Stable initiator system
US7682648B1 (en) 2000-05-31 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for forming polymeric coatings on stents
US6451373B1 (en) * 2000-08-04 2002-09-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of forming a therapeutic coating onto a surface of an implantable prosthesis
US6953560B1 (en) 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US6783793B1 (en) 2000-10-26 2004-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selective coating of medical devices
US7807210B1 (en) 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
US6824559B2 (en) * 2000-12-22 2004-11-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Ethylene-carboxyl copolymers as drug delivery matrices
US6663662B2 (en) * 2000-12-28 2003-12-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Diffusion barrier layer for implantable devices
US6780424B2 (en) 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
US6712845B2 (en) * 2001-04-24 2004-03-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for a stent and a method of forming the same
US6656506B1 (en) * 2001-05-09 2003-12-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Microparticle coated medical device
US6743462B1 (en) * 2001-05-31 2004-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for coating implantable devices
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US6695920B1 (en) 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US6565659B1 (en) 2001-06-28 2003-05-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent mounting assembly and a method of using the same to coat a stent
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US7285304B1 (en) 2003-06-25 2007-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Fluid treatment of a polymeric coating on an implantable medical device
US7989018B2 (en) 2001-09-17 2011-08-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Fluid treatment of a polymeric coating on an implantable medical device
US7223282B1 (en) * 2001-09-27 2007-05-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Remote activation of an implantable device
US6753071B1 (en) 2001-09-27 2004-06-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate-reducing membrane for release of an agent
US6709514B1 (en) * 2001-12-28 2004-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotary coating apparatus for coating implantable medical devices
US7919075B1 (en) 2002-03-20 2011-04-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices
AU2003234231A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-10 Rutgers New polyarylates for drug delivery and tissue engineering
US20060182752A1 (en) * 2003-05-15 2006-08-17 Rutgers, The State University Tri-block polymers for nanosphere-based drug or gene delivery
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US7011842B1 (en) 2002-06-21 2006-03-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US6994867B1 (en) 2002-06-21 2006-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible carrier containing L-arginine
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US7070798B1 (en) 2002-06-21 2006-07-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices incorporating chemically-bound polymers and oligomers of L-arginine
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US7087263B2 (en) * 2002-10-09 2006-08-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rare limiting barriers for implantable medical devices
US6896965B1 (en) 2002-11-12 2005-05-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate limiting barriers for implantable devices
US6982004B1 (en) 2002-11-26 2006-01-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Electrostatic loading of drugs on implantable medical devices
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7074276B1 (en) 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US8435550B2 (en) 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7094256B1 (en) 2002-12-16 2006-08-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical device containing polycationic peptides
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US20060002968A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US6916868B2 (en) * 2003-01-23 2005-07-12 Integra Lifesciences Corporation Selective modification of pendent functionalities of polymers
US7063884B2 (en) 2003-02-26 2006-06-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating
US6926919B1 (en) 2003-02-26 2005-08-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for fabricating a coating for a medical device
US7563483B2 (en) * 2003-02-26 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Methods for fabricating a coating for implantable medical devices
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US7056591B1 (en) 2003-07-30 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrophobic biologically absorbable coatings for drug delivery devices and methods for fabricating the same
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
US7431959B1 (en) 2003-07-31 2008-10-07 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Method and system for irradiation of a drug eluting implantable medical device
US7645474B1 (en) 2003-07-31 2010-01-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of purifying polymers for use with implantable medical devices
RU2373958C2 (ru) 2003-09-25 2009-11-27 Рутгерс, Дзе Стейт Юниверсити Полимерные по существу рентгеноконтрастные продукты для эмболотерапии
US7441513B1 (en) 2003-09-26 2008-10-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Plasma-generated coating apparatus for medical devices and a method of coating deposition
US7318932B2 (en) * 2003-09-30 2008-01-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for drug delivery devices comprising hydrolitically stable adducts of poly(ethylene-co-vinyl alcohol) and methods for fabricating the same
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7704544B2 (en) * 2003-10-07 2010-04-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. System and method for coating a tubular implantable medical device
US7329413B1 (en) * 2003-11-06 2008-02-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for drug delivery devices having gradient of hydration and methods for fabricating thereof
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7560492B1 (en) * 2003-11-25 2009-07-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polysulfone block copolymers as drug-eluting coating material
US7807722B2 (en) * 2003-11-26 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial coating compositions and methods of making and using thereof
US7368169B2 (en) * 2003-12-01 2008-05-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Hydrazide compounds with angiogenic activity
US7220816B2 (en) 2003-12-16 2007-05-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
US8309112B2 (en) * 2003-12-24 2012-11-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices comprising hydrophilic substances and methods for fabricating the same
US7563324B1 (en) 2003-12-29 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems Inc. System and method for coating an implantable medical device
KR20070004656A (ko) * 2004-01-30 2007-01-09 오스테오테크, 인코포레이티드 척추 융합을 위한 임플란트 적층
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8551512B2 (en) 2004-03-22 2013-10-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US7553377B1 (en) 2004-04-27 2009-06-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for electrostatic coating of an abluminal stent surface
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US7563780B1 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US7763065B2 (en) 2004-07-21 2010-07-27 Reva Medical, Inc. Balloon expandable crush-recoverable stent device
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US7311980B1 (en) 2004-08-02 2007-12-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyactive/polylactic acid coatings for an implantable device
US20060034891A1 (en) * 2004-08-12 2006-02-16 Laurie Lawin Biodegradable controlled release bioactive agent delivery device
US20060034769A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Rutgers, The State University Radiopaque polymeric stents
RU2396289C2 (ru) * 2004-08-13 2010-08-10 Рева Медикал, Инк. Саморассасывающиеся рентгеноконтрастные по своей природе полимеры для многоцелевого использования
EP1923075B1 (en) 2004-08-13 2015-11-11 Rutgers, The State University Radiopaque polymeric stents
US7648727B2 (en) 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US7166680B2 (en) 2004-10-06 2007-01-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Blends of poly(ester amide) polymers
US8603634B2 (en) 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
US7481835B1 (en) 2004-10-29 2009-01-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Encapsulated covered stent
US7390497B2 (en) 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US7214759B2 (en) 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
US8609123B2 (en) 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US7588642B1 (en) 2004-11-29 2009-09-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method using a brush assembly
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US7632307B2 (en) 2004-12-16 2009-12-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal, multilayer coating constructs for drug-delivery stents
US8292944B2 (en) 2004-12-17 2012-10-23 Reva Medical, Inc. Slide-and-lock stent
US7604818B2 (en) 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7202325B2 (en) * 2005-01-14 2007-04-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(hydroxyalkanoate-co-ester amides) and agents for use with medical articles
US8003124B2 (en) * 2005-04-08 2011-08-23 Surmodics, Inc. Sustained release implants and methods for subretinal delivery of bioactive agents to treat or prevent retinal disease
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) * 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
US7637941B1 (en) 2005-05-11 2009-12-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Endothelial cell binding coatings for rapid encapsulation of bioerodable stents
US7622070B2 (en) 2005-06-20 2009-11-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of manufacturing an implantable polymeric medical device
US7823533B2 (en) 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US7914574B2 (en) 2005-08-02 2011-03-29 Reva Medical, Inc. Axially nested slide and lock expandable device
US9149378B2 (en) 2005-08-02 2015-10-06 Reva Medical, Inc. Axially nested slide and lock expandable device
WO2007047244A2 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Bezwada Biomedical Llc Functionalized amino acids and absorbable polymers therefrom
ES2718681T3 (es) 2005-11-03 2019-07-03 Tyrx Inc Polímeros fenólicos resorbibles
US8007526B2 (en) * 2005-12-01 2011-08-30 Bezwada Biomedical, Llc Difunctionalized aromatic compounds and polymers therefrom
US7935843B2 (en) * 2005-12-09 2011-05-03 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized diphenolics and absorbable polymers therefrom
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7591841B2 (en) 2005-12-16 2009-09-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices for accelerated healing
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US7638156B1 (en) 2005-12-19 2009-12-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for selectively coating a medical article
US8287914B2 (en) 2006-01-12 2012-10-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Biomimetic hydroxyapatite synthesis
MX2008010126A (es) 2006-02-08 2010-02-22 Tyrx Pharma Inc Protesis de malla temporalmente rigidizadas.
US8591531B2 (en) 2006-02-08 2013-11-26 Tyrx, Inc. Mesh pouches for implantable medical devices
US20070196428A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7601383B2 (en) 2006-02-28 2009-10-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating construct containing poly (vinyl alcohol)
US7713637B2 (en) 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
WO2007115367A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 The University Of Queensland Porous polymer blend structures
WO2007115368A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 The University Of Queensland Porous polymer structures
US8304012B2 (en) 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US8003156B2 (en) 2006-05-04 2011-08-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotatable support elements for stents
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US7775178B2 (en) 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US9561351B2 (en) 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US8685430B1 (en) 2006-07-14 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Tailored aliphatic polyesters for stent coatings
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
US8367108B2 (en) 2006-09-01 2013-02-05 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized non-phenolic amino acids and absorbable polymers therefrom
AU2007340273B2 (en) 2006-10-17 2012-08-30 Rutgers, The State University Of New Jersey N-substituted monomers and polymers
EP2079416A4 (en) * 2006-10-30 2012-06-27 Univ Rutgers ELECTROSPIN MATRICES FOR DISPENSING HYDROPHILIC AND LIPOPHILLE COMPOUNDS
AU2007351374B2 (en) 2006-11-06 2012-11-08 Medtronic, Inc. Mesh pouches for implantable medical devices
US9023114B2 (en) * 2006-11-06 2015-05-05 Tyrx, Inc. Resorbable pouches for implantable medical devices
US8597673B2 (en) 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US7704275B2 (en) 2007-01-26 2010-04-27 Reva Medical, Inc. Circumferentially nested expandable device
EP3542785A1 (en) * 2007-01-31 2019-09-25 Rutgers, The State University of New Jersey Controlled release of actives in skin
AU2008232682B2 (en) 2007-03-29 2013-03-21 Medtronic, Inc. Biodegradable, polymer coverings for breast implants
CA2686214C (en) * 2007-05-02 2016-02-23 Medtronic, Inc. Dihydroxybenzoate polymers and uses thereof
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
EP2211773A4 (en) 2007-11-30 2015-07-29 Reva Medical Inc AXIAL-RADIAL NESTED EXPANDABLE DEVICE
WO2009105692A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Compositions and methods for treating ophthalmic diseases
EP2296579B1 (en) 2008-06-02 2019-11-06 Rutgers, the State University of New Jersey Tissue engineered fibrocartilage replacement
WO2010006046A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Tyrx Pharma, Inc. Nsaid delivery from polyarylates
CN103948460B (zh) 2008-10-10 2016-05-25 雷瓦医药公司 可扩展的滑动和锁定支架
JP5956337B2 (ja) * 2009-07-31 2016-07-27 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー 天然代謝産物のモノマー類似体から合成された生体吸収性ポリマー
US8409279B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Lipose Corporation Breast implant implantation method and apparatus
WO2011044567A1 (en) 2009-10-11 2011-04-14 Rutgers, The State University Of New Jersey Biocompatible polymers for medial devices
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
JP5809237B2 (ja) 2010-04-10 2015-11-10 レヴァ メディカル、 インコーポレイテッドＲｅｖａ Ｍｅｄｉｃａｌ， Ｉｎｃ． 拡張可能なスライドロックステント
AU2011293344B2 (en) 2010-08-25 2015-07-30 Medtronic, Inc. Novel medical device coatings
WO2012048276A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Caridianbct, Inc. Customizable methods and systems of growing and harvesting cells in a hollow fiber bioreactor system
US8883861B2 (en) 2010-11-01 2014-11-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Iminic monomers and polymers thereof
AU2011326417A1 (en) 2010-11-12 2013-05-09 Tyrx, Inc. Anchorage devices comprising an active pharmaceutical ingredient
US8961948B2 (en) 2011-01-17 2015-02-24 Rutgers, The State University Of New Jersey Molecular surface design of tyrosine-derived polycarbonates for attachment of biomolecules
EP2734248B1 (en) 2011-07-20 2018-10-17 Tyrx, Inc. Drug eluting mesh to prevent infection of indwelling transdermal devices
US11472918B2 (en) 2012-02-03 2022-10-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric biomaterials derived from phenolic monomers and their medical uses
CA3069030C (en) 2012-02-03 2021-11-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric biomaterials derived from phenolic monomers and their medical uses
WO2014137454A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Tyrx, Inc. Methods and compositions to inhibit the assemblage of microbial cells irreversibly associated with surfaces of medical devices
WO2014159337A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Reva Medical, Inc. Reduced - profile slide and lock stent
EP3030265B1 (en) 2013-08-07 2021-11-17 Rutgers, The State University of New Jersey Polymeric biomaterials derived from monomers comprising hydroxyacids and phenol compounds and their medical uses
CN105431178A (zh) 2013-11-08 2016-03-23 泰尔克斯公司 用于防止手术切口部位感染的抗微生物组合物及方法
WO2015073913A1 (en) 2013-11-16 2015-05-21 Terumo Bct, Inc. Expanding cells in a bioreactor
WO2015148704A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Terumo Bct, Inc. Passive replacement of media
EP3198006B1 (en) 2014-09-26 2021-03-24 Terumo BCT, Inc. Scheduled feed
US10774030B2 (en) 2014-12-23 2020-09-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric biomaterials derived from phenolic monomers and their medical uses
AU2015370426B2 (en) 2014-12-23 2019-09-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Biocompatible iodinated diphenol monomers and polymers
WO2017004592A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Terumo Bct, Inc. Cell growth with mechanical stimuli
US11965175B2 (en) 2016-05-25 2024-04-23 Terumo Bct, Inc. Cell expansion
US11104874B2 (en) 2016-06-07 2021-08-31 Terumo Bct, Inc. Coating a bioreactor
US11685883B2 (en) 2016-06-07 2023-06-27 Terumo Bct, Inc. Methods and systems for coating a cell growth surface
US11116640B2 (en) 2017-02-13 2021-09-14 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymer filament reinforced scaffold for partial meniscus regeneration
US11624046B2 (en) 2017-03-31 2023-04-11 Terumo Bct, Inc. Cell expansion
CN117247899A (zh) 2017-03-31 2023-12-19 泰尔茂比司特公司 细胞扩增
US12234441B2 (en) 2017-03-31 2025-02-25 Terumo Bct, Inc. Cell expansion
EP4314244B1 (en) 2021-03-23 2025-07-23 Terumo BCT, Inc. Cell capture and expansion
US12209689B2 (en) 2022-02-28 2025-01-28 Terumo Kabushiki Kaisha Multiple-tube pinch valve assembly
USD1099116S1 (en) 2022-09-01 2025-10-21 Terumo Bct, Inc. Display screen or portion thereof with a graphical user interface for displaying cell culture process steps and measurements of an associated bioreactor device

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4308145A (en) * 1976-03-19 1981-12-29 United States Of America Relatively thick polycarbonate membranes for use in hemodialysis
US4069151A (en) * 1976-03-31 1978-01-17 C. R. Bard, Inc. Thin polycarbonate membranes for use in hemodialysis
DE2932761A1 (de) * 1979-08-13 1981-02-26 Akzo Gmbh Polycarbonat-polyaether-copolymermembran
DE2932737C2 (de) * 1979-08-13 1983-04-21 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Polycarbonat-Polyätherblockcopolymere
ATE10437T1 (de) * 1980-09-01 1984-12-15 Gambro, Inc. Trockene polycarbonatmembran und verfahren zur herstellung.
US5084173A (en) * 1985-05-27 1992-01-28 Asahi Medical Co., Ltd. Hydrophilic composite porous membrane, a method of producing the plasma separator
US5099060A (en) * 1990-06-12 1992-03-24 Rutgers, The State University Of New Jersey Synthesis of amino acid-derived bioerodible polymers
US5216115A (en) * 1990-06-12 1993-06-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyarylate containing derivatives of the natural amino acid L-tyrosine
US5198507A (en) * 1990-06-12 1993-03-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Synthesis of amino acid-derived bioerodible polymers
JPH09151249A (ja) * 1995-06-22 1997-06-10 Mitsui Toatsu Chem Inc 重合体及びその製造方法

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009299064A (ja) * 1997-11-07 2009-12-24 Rutgers The State Univ Of New Jersey アミノ酸ｌ−チロシンから誘導された生分解性アニオン系ポリマー
JP2008509722A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ 放射線不透過性の高分子ステント
JP2009503187A (ja) * 2005-07-27 2009-01-29 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ ナノ粒子を用いたドラッグデリバリーのためのトリブロック共重合体
US8629233B2 (en) 2007-06-21 2014-01-14 Tyrx, Inc. Phenyl ester side chains to increase polymer resorptivity
JP2010530921A (ja) * 2007-06-21 2010-09-16 タイレックス・ファーマ・インコーポレイテッド ポリマーの吸収性を高めるためのフェニルエステル側鎖
JP2015045025A (ja) * 2007-06-21 2015-03-12 タイレックス・インコーポレイテッドＴｙｒｘ Ｉｎｃ． ポリマーの吸収性を高めるためのフェニルエステル側鎖
US9233192B2 (en) 2007-06-21 2016-01-12 Tyrx, Inc. Phenyl ester side chains to increase polymer resorptivity
JP2012503092A (ja) * 2008-09-22 2012-02-02 タイレックス・インコーポレイテッド アミノフェノールエステルからの直鎖ポリエステルアミド
US8952106B2 (en) 2008-09-22 2015-02-10 Tyrx, Inc. Linear polyesteramides from aminophenolic esters
US9127124B2 (en) 2008-09-22 2015-09-08 Tyrx, Inc. Linear polyesteramides from aminophenolic esters
JP2012505058A (ja) * 2008-10-11 2012-03-01 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー 医療用途のための相分離した生体適合性ポリマー組成物
US9839628B2 (en) 2009-06-01 2017-12-12 Tyrx, Inc. Compositions and methods for preventing sternal wound infections
JP2021534316A (ja) * 2018-08-08 2021-12-09 レヴァ メディカル、 エルエルシーReva Medical, Llc 架橋放射線不透過性生体吸収性ポリマーおよびそれから製造されるデバイス
JP7656536B2 (ja) 2018-08-08 2025-04-03 レヴァ メディカル、 エルエルシー 架橋放射線不透過性生体吸収性ポリマーおよびそれから製造されるデバイス

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