JP2000501284A

JP2000501284A - Ｒｎａ切断活性を有するキメラオリゴマー

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Publication number: JP2000501284A
Application number: JP9518590A
Authority: JP
Inventors: ルドヴィク，ジャノス; スプロート，ブライアン
Original assignee: ビムラックスホールディングズ，リミテッド
Priority date: 1995-11-14
Filing date: 1996-11-14
Publication date: 2000-02-08
Also published as: ATE213019T1; EP0866865A1; CA2237528A1; WO1997018312A1; EP0866865B1; DE69619132T2; DE69619132D1; AU7572096A

Abstract

(57)【要約】ＲＮＡ切断活性を有する新規キメラオリゴマー、およびＲＮＡ基質をin vitroおよびin vivoで切断するためのその使用を開示する。この新規キメラオリゴマーは、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体から選ばれるビルディングブロックを有する活性中心と、該オリゴマーとＲＮＡ基質との特異的ハイブリダイゼーションの形成に寄与し、かつデオキシリボヌクレオチドともリボヌクレオチドとも異なる少なくとも１つのビルディングブロックを含有する隣接領域とを含有する。

Description

【発明の詳細な説明】ＲＮＡ切断活性を有するキメラオリゴマー本発明は、ＲＮＡ切断活性を有するキメラオリゴマー、並びにＲＮＡ基質をin vitroおよびin vivoで切断するためのその用途に関する。ハンマーへッド型リボザイムは、ある所定の特異的ＲＮＡ基質を認識して切断する能力を有する触媒性ＲＮＡ分子の一例である（Hotchinsら,Nucleic AcidsRe s.14(1986),3627;KeeseおよびSymons:Viroids and viroid-like pathogens,J.J. Semanchik,Publ.(CRC-Press,Boca Raton,Florida,(1987),p.1-47)。ハンマーへッド型リボザイムの触媒中心は、３個のステムを含有し、該ＲＮＡの隣接配列領域により、また、多数のヌクレオチドで互いに分離された領域により形成されることが可能である。図１は、そのような触媒的に活性なハンマーへッド型構造体の略図を示す。ステムはI、IIおよびIIIで示されている。ハンマーへッド型リボザイムに関する標準的な命名法（Hertelら,Nucleic Acids Res.20(1992),3252）に従い、ヌクレオチドに番号が付されている。触媒コア構造のコンセンサス配列は、RuffnerおよびUhlenbeck(Nucleic Acids Res.18(1990),6025-6029）に記載されている。一方、Perrimanら（Gene 113(199 2),157-163）は、この構造が、変異、例えば、Ｎ⁹ ^λ、Ｎ^λ12などの天然に生じるヌクレオチド挿入、またはｒ^15.1＝Ｇなどの許容されうる修飾も含有する場合があることを示している。例えば、タバコ輪点ウイルスのサテライトＲＮＡの＋鎖は、その２つのヌクレオチド挿入のいずれをも含有していないが、アルファルファトランジエントストリークウイルス（lucerne transient streak virus)(vL TSV)のウイルソイドの＋ＲＮＡ鎖は、活性を喪失することなくＣまたはＧに突然変異しうるＮ⁹ ^λ＝Ｕの挿入を含有している（SheldonおよびSymons,Nucleic Aci ds Res.17(1989),5679-5685）。さらに、この特別な場合には、Ｎ⁷＝Ａであり、Ｒ^15.1＝Ａである。一方、カーネーションの矮化に関連するウイロイドの一鎖（ −CarSV）は、両方のヌクレオチド挿入、すなわちＮ^λ12＝ＡおよびＮ⁹ ^λ＝Ｃを含有しているため、非常に例外的である（Hernandezら,Nucleic Acids Res.20(1992),6323-6329)。このウイロイドでは、Ｎ⁷＝Ａであり、Ｒ^15.1＝Ａである。さらに、この特別なハンマーヘッド型構造は、より開いた中央ステムを有するにもかかわらず、非常に効果的な自己触媒的切断を示す。ハンマーへッド型ＲＮＡ酵素の可能な用途は、ＲＮＡ制限酵素の単離から、細胞（例えば、動物、ヒトまたは植物細胞および原核細胞、酵母および変形体）における遺伝子発現の特異的不活性化まで多岐にわたる。多数の疾患（例えば、多数の形態の腫瘍）が特定の遺伝子の発現に関連していることから、特に生物医学的な関心が持たれている。関連ｍＲＮＡを切断することによるそのような遺伝子の不活性化は、このような疾患を制御し最終的に治療するための可能な方法となるであろう。さらに、抗ウイルス性または抗微生物性薬剤の開発が大いに必要とされているが、ウイルス発現は、ウイルスまたは微生物のＲＮＡ分子を切断することにより選択的に阻止できるため、おそらくＲＮＡ酵素がそのような薬剤となるであろう。遺伝子発現を特異的に不活性化する薬剤の最も有望な変異体は、分子の中央領域内にデオキシリボヌクレオチドのブロックを含有する修飾オリゴヌクレオチドである（Gilesら,Nucleic Acids Res.20(1992),763-770)。これらのデオキシリボヌクレオチドは、ＲＮＡとＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッドを形成し、そのＲＮＡ鎖は細胞ＲＮアーゼＨにより切断される。しかしながら、これらのオリゴヌクレオチドをin vivoに適用する場合の欠点は、それらの特異性が低いことである。これは、ハイブリッド形成および切断が、ＲＮＡ分子上の望ましくない位置でも生じることがあるからである。また、該ＤＮＡ配列が細胞性タンパク質と相互作用することも望ましくない。これまでに、適当な遺伝子を細胞にトランスフェクトすることにより、該細胞の触媒的に活性なＲＮＡ分子を組換え的に発現させることが試みられているが、特異的なＲＮＡ基質を不活性化するには非常に高い発現が必要であったため、それらの試みはそれほど有効でないことが判明している。また、現在入手可能なベクター系は、一般的に適用することができない。さらに、未修飾ＲＮＡ酵素を直接投与することは不可能である。これは、ＲＮＡがＲＮアーゼによる分解に対して感受性であり、また、それがタンパク質と相互作用するためである。したがって、ハンマーへッド型リボザイムを外的に投与するためには、化学修飾された活性な物質を投与する必要がある（例えば、Heidenreich ら,J.Biol.Ch em.269(1994),2131-2138;Kiehntopfら,EMBO J.13(1994),4645-4652;Paolellaら, EMBO J.11(1992),1913-1919およびUsmanら,Nucleic AcidsSymp.Ser.31(1994),16 3-164を参照されたい）。 DE-OS 42 16 134には、そのような化学修飾された活性な物質が記載されている。この物質は、核酸標的配列の切断に適した35〜40ヌクレオチド長の合成的な触媒性オリゴヌクレオチド構造に基づくものであり、所望により置換されていてもよい炭素数１〜10のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基をリボースの２ '−Ｏ原子に含有する修飾されたリボヌクレオチドを含有している。さらに、前記の修飾ヌクレオチドのビルディングブロックを含有しハンマーへッド型構造を形成するオリゴヌクレオチドが記載されている。これらのオリゴヌクレオチドは、特異的なＲＮＡ基質を切断する能力を有する。14ヌクレオチド長の活性中心を有するオリゴヌクレオチドの具体例が記載されている。この活性中心は、ＲＮＡを切断する酵素に対する感受性を増加させるいくつかのリボヌクレオチドを含有している。さらなる欠点は、活性中心の長さが、非特異的ハイブリダイゼーションを引き起こしやすいものであることである。 WO95/11304に記載されているＲＮＡ切断性核酸の活性中心は、リボヌクレオチドのビルディングブロックを含有していないが、その代わりにデオキシリボヌクレオチドを含有している。しかしながら、活性中心に使用されているデオキシリボヌクレオチドが原因となって、ＲＮＡ切断活性が非常に低くなっている。例えば、LTSVに基づく「GAAA」型の13マー・デオキシリボザイムは、41マー・オリゴリボヌクレオチド基質を切断する能力を有していなかったが、対応する13マー・リボザイムは、優れた触媒活性を示したと報告されている（JeffriesおよびSymo ns,Nucleic Acids Res.17(1989),1371-1377）。さらに、ハイブリダイゼーションアーム内または活性中心内に、より多数のデオキシリボヌクレオチドビルディングブロックを使用すると、ＲＮアーゼＨの活性化により、所望の標的配列に関連した配列も切断されうるため、特異性の喪失が生じる。さらに、触媒性ＤＮＡオリゴマーは、タンパク質との相互作用のため、 in vivoでの適用に特によく適しているというわけではない。したがって、本発明の目的は、先行技術の欠点が少なくとも部分的に克服されているＲＮＡ切断性キメラオリゴマーを提供することである。特に、ＲＮＡ切断活性を有すると同時に、高い安定性ならびに高い効率性および特異性を有し、in vivo適用に適しているＲＮＡ切断性キメラオリゴマーを提供することが意図される。この目的は、以下の式（Ｉ）で表される構造を有しＲＮＡ切断活性を有するキメラオリゴマーにより達成される： 5'−Ｘ−Ｚ−Ｙ−3' （Ｉ）［式中、ＸおよびＹは、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体を含むビルディングブロックを含有するオリゴマー配列を表し、該オリゴマーとＲＮＡ基質との特異的ハイブリダイゼーションの形成に寄与する；ＸおよびＹはそれぞれ、デオキシリボヌクレオチドともリボヌクレオチドとも異なる少なくとも１つのビルディングブロックを含有する；Ｚは、式（IIIa）、（IIIb）、（IVa）または（IVb）： 5'−Ｇ¹²Ａ¹³Ａ¹⁴Ｒ^15.1−3' （IIIa） 5'−Ｎ^λ12Ｇ¹²Ａ¹³Ａ¹⁴Ｒ^15.1−3' （IIIb） 5'−Ｃ³Ｕ⁴Ｇ⁵Ａ⁶Ｎ⁷Ｇ⁸Ａ⁹−3' （IVa） 5'−Ｃ³Ｕ⁴Ｇ⁵Ａ⁶Ｎ⁷Ｇ⁸Ａ⁹Ｎ⁹ ^λ−3' （IVb）の構造を有するキメラオリゴマーの活性中心を表す；構造（IIIa）、（IIIb）、（IVa）または（IVb）のビルディングブロックは、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体から選ばれる；該ビルディングブロックは、式(II)：（式中、Ｂは、天然に存在する核塩基またはその機能的等価体である残基、特に、アデニン−９−イル（Ａ）、シトシン−１−イル（Ｃ）、グアニン−９−イル（Ｇ）、ウラシル−１−イル（Ｕ）、ウラシル−５−イル（ψ）、ヒポキサンチン−９−イル（Ｉ）、チミン−１−イル（Ｔ）、５−メチル−シトシン−１−イル（5ＭｅＣ）、2,6−ジアミノプリン−９−イル（アミノＡ）、プリン−９−イル（Ｐ）、７−デアザアデニン−９−イル（ｃ⁷Ａ）、７−デアザグアニン−９−イル（ｃ⁷Ｇ）、５−プロピニルシトシン−１−イル（5-ｐＣ）、５-プロピニルウラシル−１−イル（5-ｐＵ）、イソグアニン−９−イル、２−アミノプリン−９−イル、６−メチルウラシル−１−イル、４−チオウラシル−１−イル、２−ピリミドン−１−イルおよびキナゾリン−2,4−ジオン−１−イルを含む群から選ばれる残基を示し、Ｖは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ₂基を示し、Ｗは、独立して、ＨまたはＯＨを示すか、あるいは所望により１個または数個のハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、カルボキサミド、ヒドロキシルおよび／またはメルカプト基で置換されていてもよい炭素数１〜10の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニルまたはアルキニルオキシを示すか、あるいは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ¹、−ＣＯＮＲ¹Ｒ²、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ¹、ＮＲ¹ Ｒ²、−ＮＨＣＯＲ¹、−ＳＨ、−ＳＲ¹、−Ｆ、−ＯＮＨ₂、−ＯＮＨＲ¹、−ＯＮＲ¹Ｒ²、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＲ¹、−ＮＲ²ＯＨおよび−ＮＲ²ＯＲ¹（ここでＲ¹およびＲ²は、独立して、先に定義したとおりの非置換または置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示す）から選ばれ、ＤおよびＥは、一緒になって隣接ヌクレオシドまたは類似体間でホスホジエステルまたはホスホロチオエートジエステル結合を形成する残基、または一緒になってヌクレオシド間結合の類似体を形成する残基を示す）で表される構造を有する；構造（IIIa）または（IIIb）は、合計２個を超えるデオキシリボヌクレオチドを含有せず、構造（IVa）または（IVb）は、合計４個を超えるデオキシリボヌクレオチドを含有しない；それぞれの場合のＧは、独立して、該ハンマーへッド型コア構造内のその個々の位置に関してＢがグアニン−９−イルまたはその機能的等価体（好ましくは、Ｉ、ｃ⁷Ｇおよびイソグアニン−９−イルから選ばれるもの）である式（II）で表されるビルディングブロックを示す；それぞれの場合のＡは、独立して、該ハンマーへッド型コア構造内のその個々の位置に関してＢがアデニン−９−イルまたはその機能的等価体（好ましくは、アミノＡ、Ｐ、ｃ⁷Ａおよび２−アミノプリン−９−イルから選ばれるもの）である式（II）で表されるビルディングブロックを示す；それぞれの場合のＵは、独立して、該ハンマーへッド型コア構造内のその個々の位置に関してＢがウラシル−１−イルまたはその機能的等価体（好ましくは、 ψ、Ｔ、５−ｐＵ、６−メチルウラシル−１−イル、４−チオウラシル−１−イル、２−ピリミドン−１−イルおよびキナゾリン−2,4−ジオン−１−イルから選ばれるもの）である式（II）で表されるビルディングブロックを示す；それぞれの場合のＣは、独立して、該ハンマーへッド型コア構造内のその個々の位置に関してＢがシトシン−１−イルまたはその機能的等価体（好ましくは、 5ＭｅＣ、5−ｐＣおよび２−ピリミドン−１−イルから選ばれるもの）である式（II）で表されるビルディングブロックを示す；それぞれの場合のＲは、独立して、Ｂが独立して、先に定義したとおりのＧまたはＡを示す式（II）で表されるビルディングブロックを示す；それぞれの場合のＮは、独立して、式（II）で表されるビルディングブロックを示す］。活性中心に隣接する配列ＸおよびＹの単量体ビルディングブロックは、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体である。該ビルディングブロックは、それらが、ある所定のＲＮＡ基質と特異的にハイブリダイズし、活性中心Ｚと一緒になって、該ＲＮＡ基質を特異的に切断する構造（特に、ハンマーへッド型構造）を形成するように選ばれる。一方、該ヌクレオチドビルディングブロックは、リボヌクレオチドから選ぶことが可能である。しかしながら、リボヌクレオチドビルディングブロックが存在すると、該オリゴマーのin vivo安定性が著しく減少するため、リボヌクレオチド数は、可能な限り小さくすべきである。特に、隣接領域ＸおよびＹ（および活性中心Ｚも）は、ピリミジンヌクレオチドで占められる位置に、天然リボヌクレオチドビルディングブロックを含有すべきではなく、その代わりに修飾ビルディングブロックを含有すべきである。隣接配列ＸおよびＹに使用するデオキシリボヌクレオチドの数が多くなると、タンパク質との望ましくない相互作用が生じたり、ＲＮアーゼＨ感受性ＤＮＡ− ＲＮＡハイブリッドが形成したりすることがあるため好ましくなくなる。したがって、各隣接配列は、リボヌクレオチドを、好ましくは、多くても１個含有し、特に好ましくは全く含有せず、最大で３個のデオキシリボヌクレオチド、特に、２個以下のデオキシリボヌクレオチドの連続配列を含有する。隣接配列ＸおよびＹのビルディングブロックは、好ましくは、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体、例えば、活性中心Ｚにも使用される構造式（ II）で表されるビルディングブロックから選ばれる。好ましい修飾ビルディングブロックは、Ｗが、それぞれの場合に、独立して、所望により置換されていてもよい炭素数１〜10のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニルまたはアルキニルオキシ残基から選ばれるビルディングブロックである。特に好ましい置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリルオキシ、ヒドロキシエチルオキシおよびメトキシエチルオキシが挙げられる。しかしながら、他の修飾ビルディングブロック、例えば、ペントースの２’位にアミノ基、置換アミノ基、ハロゲン基またはスルフヒドリル基を含有するヌクレオチド類似体を使用することもできる。２つのヌクレオシドビルディングブロック間のヌクレオシド間連結は、ホスホジエステル結合、または修飾ホスホ結合、例えば、ホスホロチオエート基または他の結合（例えば、DE-OS 42 16 134に記載されているもの）により達成することができる。さらに、隣接領域ＸおよびＹは、ペプチド性核酸(例えば、Nielsenら,Science 254(1991),1497-1500およびDueholmら,J.0rg.Chem.59(1994),5767-5773を参照されたい）などのヌクレオチド類似体も含有することができる。この場合、個々のビルディングブロックの連結は、例えば、酸アミド結合により達成することができる。ペプチド性核酸に基づく隣接領域ＸおよびＹと、ヌクレオチドビルディングブロックに基づく活性中心Ｚとの連結は、適当なリンカーにより（例えば、Petersenら,BioMed.Chem.Lett.5(1995),1119-1121を参照されたい）、あるいは直接的に（Bergmannら,Tetrahedron Lett.36(1995),6823-6826）達成することができる。好ましくは、隣接領域ＸおよびＹは、互いに独立して、３〜40個、特に好ましくは、５〜10個のヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体ビルディングブロックを含有する。隣接領域ＸおよびＹのビルディングブロックは、ＲＮＡ分子内に天然に存在する塩基とハイブリダイズしうる核塩基または類似体を含有する。該核塩基は、好ましくは、天然に存在する塩基（アデニン、グアニン、シトシン、チミンおよびウラシル）およびその類似体、例えば、2,6−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、５−メチルシトシン、プソイドウラシル、５−プロピニルウラシル、５−プロピニルシトシンなどのうち標的ＲＮＡに対する特異的結合を可能にする塩基から選ばれる。領域ＸおよびＹにおいては、ＲＮＡ基質に対する強固な結合が好ましく、したがって、以下の核塩基が、ビルディングブロックとして特に好ましい：アデニンの代わりに2,6−ジアミノプリン；ウラシルの代わりにチミンまたは５−プロピニルウラシル；シトシンの代わりに５−メチルシトシンまたは５−プロピニルシトシン。さらに、２−アミノ−２'−Ｏ−アルキルアデノシンが好ましい（Lamm ら,Nucleic Acids Res.19(1991),3193-3198)。さらに、ウラシルの４位および５位に芳香系を連結させて、例えば、Ｂ＝フェノキサジンとすることでき、これにより、二本鎖の安定性が劇的に改善される（Linら,J.Am.Chem.Soc.117(1995),38 73-3874）。本発明のオリゴマーの３'末端をさらに、エキソヌクレアーゼによる分解に対して保護することができ、これは、例えば、所望により置換されていてもよい先に定義したとおりのアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニルまたはアルキニルオキシ基により該リボース糖の３'位も修飾されている修飾ヌクレオチドビルディングブロックを使用することにより行なうことができる。本発明のオリゴマーをエキソヌクレアーゼによる分解に対して３'末端においてさらに安定化する別の可能性としては、3'−3'−連結ジヌクレオチド構造および／または２つの修飾ホスホ結合（例えば、２つのホスホロチオエート結合）の存在が挙げられる。さらに、本発明のキメラオリゴマー構造体を、補欠分子族に結合させて、その細胞取込みを向上させ、および／または、特異的細胞局在化を可能にすることができる。そのような補欠分子族としては、例えば、ポリアミノ酸（例えば、ポリリシン）、脂質、ホルモンまたはペプチドが挙げられる。これらの補欠分子族は、通常、該オリゴマーの３'または５'末端を介して、直接的にまたは適当なリンカー（例えば、６−アミノヘキサノールまたは６−メルカプト−へキサノールに基づくリンカーなど）により結合させる。これらのリンカーは市販されており、補欠分子族を該オリゴマーに結合させるのに適した技術は、当業者に公知である。ハイブリダイゼーション速度を増加させることは、本発明のオリゴマーの生物活性にとって特に重要である。なぜなら、このようにすることにより、低濃度で高い活性を得ることが可能だからである。これは、短寿命ＲＮＡ基質またはそれほど頻繁に生じないＲＮＡ基質にとって特に重要である。ハイブリダイゼーションの実質的な加速は、例えば、数個のリシン残基を含有する正に荷電したペプチドを、該オリゴヌクレオチドの末端にカップリングさせることにより達成することができる（Corey,J.Am.Chem.Soc.117(1995),9373-9374)。本発明のキメラオリゴマーのこのような修飾は、前記のリンカーを使用することにより簡便に行なうことができる。あるいは、ハイブリダイゼーション速度は、スペルミニル残基を含有するビルディングブロックの取込みによっても増加させることができる（Sc hmidおよびBehr,Tetrahedron Lett.36(1995),1447-1450)。キメラオリゴマーのそのような修飾は、二次構造を有するＲＮＡ基質に対する結合能も向上させる。本発明のキメラオリゴマーの活性中心Ｚは、修飾されたヌクレオチドビルディングブロックを含有しており、所望により、少数の天然ヌクレオチド（すなわち、リボヌクレオチドおよび／またはデオキシリボヌクレオチド）を含有していてもよい。領域Ｚ内のヌクレオチドビルディングブロックは、好ましくは、リボヌクレオチドと弱いハイブリダイゼーションを行なうにすぎない化合物、例えば、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基（好ましくは、炭素数１〜５のもの）をリボースの２'−Ｃ原子に含有する修飾ヌクレオチドから選ばれる。さらに、所望により置換されていてもよい炭素数１〜５のアルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基から選ばれる置換基も好ましい。領域Ｚ内の特に好ましい核塩基は、ＡまたはＰ、Ｕ、ＣおよびＧまたはＩである。本発明の第１の実施態様においては、該キメラオリゴマーの活性中心Ｚは、式（IIIa）または（IIIb）の構造を含有する。そのようなオリゴマーは、式（Va）または（Vb）： 5'−Ｕ^16.1Ｈ¹⁷−Ｓ−Ｃ³Ｕ⁴Ｇ⁵Ａ⁶Ｎ⁷Ｇ⁸Ａ⁹Ｒ^10.1−3' （Va） 5'−Ｕ^16.1Ｈ¹⁷−Ｓ−Ｃ³Ｕ⁴Ｇ⁵Ａ⁶Ｎ⁷Ｇ⁸Ａ⁹Ｎ⁹ ^λＲ^10.1−3'（Vb）（式中、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ａ、ＵおよびＣは、リボヌクレオチドを示し、Ｎは、Ｇ、Ａ、ＵまたはＣを示し、Ｈは、Ａ、ＣまたはＵを示し、Ｒは、ＡまたはＧを示し、そしてＳは、好ましくは６〜60塩基長、特に好ましくは６〜20塩基長のへアピン型構造を形成しうるＲＮＡ配列である）の構造を含有するＲＮＡ基質を切断することができる。活性中心（IIIa）または（IIIb）を有するオリゴマーは、式（Va）または（Vb ）（式中、ヌクレオチドには、標準的な命名法に従い番号が付されている）の構造を含有するＲＮＡ基質と共に、図２で示されるハンマーへッド型構造を形成することができる。活性中心Ｚ（IIIa）または（IIIb）は、好ましくは４個以下、特に好ましくは２個以下のリボヌクレオチド、最も好ましくは１個以下のリボヌクレオチドを含有する。Ｇ12がデオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、またはビルディングブロック（ただし、Ｗが、所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基、特に(2-ヒドロキシエチルオキシ)基であるもの）であるオリゴマーの場合に、特に良好な結果が得られた。Ａ¹³、Ａ¹⁴および／またはＲ^15.1は、好ましくは、ビルディングブロック（ただし、Ｗが、好ましくは、所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ₁− Ｃ₄アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基、特に好ましくはメトキシ、（２−ヒドロキシ−エチルオキシ）およびアリルオキシ基であるもの）から選ばれる。さらに、活性中心Ｚ内に、いずれのリボヌクレオチドも、また、いずれのデオキシリボヌクレオチドも含有しないオリゴマーを合成することも可能であった。このオリゴマーは、Ｇ¹²位に２'−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)グアノシンを、Ａ¹³、Ａ¹⁴およびＲ^15.1位のそれぞれに２'−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)アデノシンを含有する。本発明の第２の実施態様においては、該キメラオリゴマーの活性中心は、式（ IVa）または（IVb）の構造を有し、式（VIa）または（VIb）： 5'−Ｙ^11.1Ｇ¹²Ａ¹³Ａ¹⁴Ｒ^15.1−Ｓ−Ｕ^16.1Ｈ¹⁷−3' （VIa） 5'−^11.1Ｎ^λ12Ｇ¹²Ａ¹³Ａ¹⁴Ｒ^15.1−Ｓ−Ｕ^16.1Ｈ¹⁷−3'（VIb）（式中、Ｎ、Ｈ、Ｙ、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ａ、ＵおよびＣは、リボヌクレオチドを示し、Ｎは、Ｇ、Ａ、ＵまたはＣを示し、Ｈは、Ａ、ＣまたはＵを示し、Ｒは、ＡまたはＧを示し、Ｙは、ＣまたはＵを示し、Ｓは、好ましくは６〜60塩基長、特に好ましくは６〜20塩基長のへアピン型構造を形成しうるＲＮＡ配列である）の構造を含有するＲＮＡ基質に対する切断活性を示す。活性中心（IVa）または（IVb）を有するオリゴマーは、式（VIa）または（VIb )（式中、ヌクレオチドには、標準的な命名法に従い番号が付されている）の構造を含有するＲＮＡ基質と共に、図３で示されるハンマーへッド型構造を形成する。活性中心Ｚは、好ましくは、ピリミジンリボヌクレオチドを全く含有しない。Ｚは、好ましくは、６個以下、特に好ましくは３個以下のリボヌクレオチドを含有する。活性中心Ｚがリボヌクレオチドを含有する場合には、Ｇ⁵、Ａ⁶、Ｎ⁷ 位(Ｎ⁷がプリンの場合)、Ｇ⁸、Ａ⁹およびＮ⁹ ^λ位（Ｎ⁹ ^λが存在し、それがプリンである場合）の１個または数個のビルディングブロックは、好ましくは、リボヌクレオチドである。Ｃ³、Ｕ⁴、Ｎ⁷位（Ｎ⁷がピリミジンの場合）およびＮ⁹ ^λ 位（Ｎ⁹ ^λが存在し、それがピリミジンである場合）位のビルディングブロックは、好ましくは、ヌクレオチド類似体ビルディングブロック、特に、Ｗが、所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケノキシ基またはＮＨ₂基であるビルディングブロックである。基質中のリボヌクレオチドと非常に弱いハイブリダイゼーションを行なうにすぎないビルディングブロック［例えば、式（II）において、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基（例えば、アリル基）を該リボースの２'Ｃ原子に含有するヌクレオチド類似体］が特に好ましい。しかしながら、２'−Ｏ−ヌクレオチド類似体も好ましい。適当な置換基の具体例としては、メトキシ、(２ −ヒドロキシエチルオキシ)、アリル、アリルオキシおよびＮＨ₂が挙げられる。さらに、Ｎ⁷およびＮ⁹ ^λが存在する場合には、それらは、最小の内部構造を内部相互作用により形成することができるように選択される。領域Ｚ内の好ましい核塩基は、ＡまたはＰ、Ｕ、ＣおよびＧまたはＩである。以下、本発明のキメラオリゴマーの活性中心内の適当なビルディングブロックを、標準的なハンマーへッド型リボザイムの結果に基づいて例示する。式（IVa ）または（IVb）の活性中心を有する「CUGANGA」型のキメラオリゴマーの場合には、以下のビルディングブロックが好ましい：Ｃ³位Ｂ＝Ｃ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝アリルオキシ；Ｂ＝Ｃ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝アリルＵ⁴位Ｂ＝Ｕ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝アリルオキシ；Ｂ＝Ｕ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝アリルＧ⁵位Ｂ＝Ｇ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝アミノＡ⁶位Ｂ＝Ｕ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝Ｈ；Ｂ＝Ｐ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝ＯＨＮ⁷位Ｂ＝Ｕ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝アリルオキシ；Ｂ＝Ｃ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝アリルＧ⁸位Ｂ＝Ｇ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝アミノ；Ｂ＝Ｉ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ=ＯＨＲ⁹位Ｂ＝Ａ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝Ｈ；Ｂ＝Ｐ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝ＯＨ；Ｂ＝Ａ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝アリルオキシ。式（IIIa）または（IIIb）の活性中心を有する「GAAR」型のキメラオリゴマーの場合には、以下のビルディングブロックが好ましい：Ｇ¹²位Ｂ＝Ｇ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝Ｈ；Ｂ＝ｃ⁷Ｇ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝ＯＨ；Ｂ＝Ｇ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝２−ヒドロキシエチルオキシＡ¹³位Ｂ＝Ａ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝アリルオキシ；Ｂ＝Ａ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝２−ヒドロキシエチルオキシＡ¹⁴位Ｂ＝Ａ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝アリルオキシ；Ｂ＝Ｐ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝ＯＨ；Ｂ＝Ａ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝２−ヒドロキシエチルオキシＲ^15.1位Ｂ＝Ａ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝ＯＨ；Ｂ＝Ａ、Ｖ＝Ｏ、Ｗ＝２−ヒドロキシエチルオキシ。本発明のオリゴマーキメラについて配列データベース中のＲＮＡ基質を同定するために、コンピューターアルゴリズムを使用することができる。活性中心GAAR を有するオリゴマーキメラの場合には、そのようなアルゴリズムは、例えば、以下のとおりである（番号付けは図２による）：ｉ：与えられたｍＲＮＡ中のすべてのＣ³ＵＧＡＮＧＡ（Ｎ）Ｒ配列を見つけ出す。 ii：Ｎ^2.1を同定し、約30ヌクレオチド３'方向に位置するＣ³の領域中に、可能なＮ^1.1−Ｎ^2.1塩基対（この場合、Ｎ^1.1は、Ｎ^16.2、Ｕ^16.1、Ｈ¹⁷、Ｎ^1.1配列の一部でなければならない）を見つけ出す。 iii：前記のＮ^1.1−Ｎ^2.1塩基対で終結するステムに関してステム安定性を計算する。 iv：ステム安定性に従い分類する。活性中心CUGANGAを有するキメラオリゴマーの場合には、ＲＮＡ基質は、例えば、以下のように決定することができる（番号付けは図３による）：ｉ：与えられたｍＲＮＡ中のすべてのＹ（Ｎ）ＧＡＡＲ^15.1配列を見つけ出す。 ii：Ｒ^15.1の５'方向に約30ヌクレオチドの領域中に可能なＲ^15.1−Ｕ^16.1塩基対（この場合、Ｎ¹⁷はＧ以外でなければならない）を見つけ出す。 iii：前記の塩基対で終結するステムに関してステム安定性を計算する。 iv：ステム安定性に従い分類する。これらのアルゴリズムに基づくプログラムにより、データベースまたは個々の配列における非常に効率的な検索が可能となる。その結果、適当なＲＮＡ標的配列に加えて、この標的配列を切断するのに必要なキメラオリゴヌクレオチドの配列が得られる。この点に関しては、ステム構造ＩおよびＩＩの領域内に不完全な塩基対を含有するモチーフを考慮することも重要である。なぜなら、いくつかの不完全な塩基対（ミスマッチ）が、これらの部分で許容されうるからである。前記のアルゴリズムに基づくコンピュータープログラムを使用することにより、活性中心「GAAR」を有するオリゴマーに関して、ヒト配列（4.1×10⁷ヌクレオチド）において約12,000個の適当なモチーフおよびウイルス配列（2×10⁷ヌクレオチド）において約4,000個の適当なモチーフを同定することができた。活性中心CUGANGAを有するオリゴマーに関するモチーフの数は、Ｒ^15.1＝Ａの場合、ヒト配列において約50,000モチーフである。ハンマーへッド構造についての最低限度の安定性要件は、ステムＩ中の３塩基対、およびステムIII中の３塩基対である。これらの最低限度の要件を満たす全モチーフの切断が可能であるが、切断効率は、実際の認識配列の相互作用と、活性中心内の保存ヌクレオチドとに左右される。本発明のオリゴマーのうち、GAARを含有するキメラオリゴヌクレオチドは、望ましくない相互作用による妨害に対する感受性がより低いと考えられるため、好ましい。構造式（IIIa）または（IIIb）で表される活性中心を有するキメラオリゴマーのＲＮＡ基質は、好ましくは、ヒト細胞の転写産物およびヒトウイルスの転写産物である。該ＲＮＡ基質は、特に好ましくは、ヒトインターロイキン-２ｍＲＮＡ、ヒトICAM-１ｍＲＮＡ、ヒト TGF-β ｍＲＮＡ、ヒト組織因子プレｍＲＮＡ、ヒトプロテインキナーゼＣ-α ｍＲＮＡ、ヒト因子 KBF１ｍＲＮＡ、ヒト５- リポキシゲナーゼｍＲＮＡ、ヒトインターロイキン-８ＲＮＡ、ヒトインターロイキン-５ＲＮＡ、ヒトインターロイキン-１受容体ｍＲＮＡ、ヒトインターロイキン-１-α ｍＲＮＡ、ヒト 12-リポキシゲナーゼｍＲＮＡ、ヒトサイトメガロウイルスＤＮＡポリメラーゼ遺伝子の転写産物、およびヒトパピローマウイルス８型の転写産物を含む群から選ばれる。「GAAR」型のオリゴマーの場合に特に好ましい切断モチーフは、これらのＲＮＡ基質の以下の位置に存在する（EMBLヌクレオチド配列データベース第43版における個々の配列の名称を括弧内に示す）。 − 490位にＣ³を、配列AUUの後に切断部位を有するヒトインターロイキン-２- ｍＲＮＡ(HSIL2R)； − 1933位にＣ³を、配列AUUの後に切断部位を有するヒトICAM-１（細胞間接着分子-１）ｍＲＮＡ（HSI-CAM01）； − 1313位にＣ³を、配列CUCの後に切断部位を有するヒト TGF-β（トランスフォーミング増殖因子β）ｍＲＮＡ（HSTGFBI）； − 6781位にＣ³を、配列GUUの後に切断部位を有するか、あるいは8831位にＣ³ を、配列AUCまたはCUUの後に切断部位を有するヒト組織因子プレーｍＲＮＡ(HST FPB)； − 823位にＣ³を、配列UUCまたはUUUの後に切断部位を有するヒトPKC-α（プロテインキナーゼＣ-α）ｍＲＮＡ（HSPKCAI）； − 2619位にＣ³を、配列UUAの後に切断部位を有するヒト因子KBF-１ｍＲＮＡ（ HSNFKB34）； − 296位にＣ³を、配列GUAの後に切断部位を有するヒト５-リポキシゲナーゼｍＲＮＡ（HSL0X5A）； − 4978位にＣ³を、配列AUAの後に切断部位を有するヒトインターロイキン-８ＲＮＡ（HSIL8A）； − 1896位にＣ³を、配列AUUまたはUUUの後に切断部位を有するヒトインターロイキン-５ＲＮＡ（HSIL５）； − 1485位にＣ³を、配列AUCの後に切断部位を有するヒトインターロイキン-１受容体ｍＲＮＡ（HSILIRA）； − 1272位にＣ³を、配列CUUの後に切断部位を有するヒトインターロイキン-１- α ｍＲＮＡ（HSIL1ALPH）； − 940位にＣ³を、配列AUAの後に切断部位を有するヒト12-リポキシゲナーゼｍＲＮＡ（HSLIPXYG）； − 3919位にＣ³を、配列UUAの後に切断部位を有するヒトサイトメガロウイルスＤＮＡポリメラーゼ遺伝子の転写産物（HEHS5POL）； − 3221位にＣ³を、配列CUUの後に切断部位を有するヒトパピローマウイルス８型の転写産物（PAPPPH8C）。ヒトｍＲＮＡ中の切断部位の特に好ましい例は、インターロイキン-２ｍＲＮＡにおけるものである。該切断部位は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を有する。また、配列番号２に示すヌクレオチド配列を有する「GAAR」型のオリゴマーも、適当なＲＮＡ基質を効率的に切断する能力を有する。本発明のこのオリゴマーは、1.6kb長のIL-２転写産物も切断する。ヒトICAM-１ｍＲＮＡは、「GAAR」型のキメラオリゴマーに切断されうるＲＮＡ基質の特に好ましいもう１つの例である。切断に感受性の領域は、配列番号３に示すヌクレオチド配列を有する。この配列を有するＲＮＡ基質は、配列番号４に示すヌクレオチド配列を有するオリゴマーにも効率的に切断されうる。ヒト PKC-α ｍＲＮＡは、「GAAR」型のキメラオリゴマーに切断されうるＲＮＡ基質の特に好ましいもう１つの例である。切断に感受性の領域は、配列番号９に示すヌクレオチド配列を有する。この基質は、配列番号10に示すヌクレオチド配列を有するオリゴマーにも効率的に切断されうる。ヒトインターロイキン-１α ｍＲＮＡは、「GAAR」型のキメラオリゴマーに切断されうるＲＮＡ基質の特に好ましいもう１つの例である。切断に感受性の領域は、配列番号11に示すヌクレオチド配列を有する。この基質は、配列番号12に示すヌクレオチド配列を有するオリゴマーにも効率的に切断されうる。「CUGANGA」型の本発明のオリゴマーに好ましいＲＮＡ基質もまた、ヒト細胞の転写産物およびヒトウイルスの転写産物である。該ＲＮＡ基質は、特に好ましくは、ヒトインターロイキン-６ｍＲＮＡ、ヒト多剤耐性（MDR-１）ｍＲＮＡ、ヒト単球走化性タンパク質ＲＮＡ、ヒトマクロファージスカベンジャー受容体II 型ｍＲＮＡ、ヒトマクロファージスカベンジャー受容体Ｉ型ｍＲＮＡ、ヒトマクロファージ炎症性タンパク質-１α ｍＲＮＡ、ヒト p53 ＲＮＡ、ヒトjun-ＢｍＲＮＡ、ヒト c-jun ＲＮＡ、ヒトインターフェロンγII型ｍＲＮＡ、ヒト肝細胞増殖因子ｍＲＮＡ、ヒトHER２ｍＲＮＡ、ヒトアルツハイマー病アミロイドｍＲＮＡ、ヒトインターロイキン-１ｍＲＮＡ、ヒトインターロイキン-１受容体ｍＲＮＡ、ヒト３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素ＡレダクターゼＲＮＡ、ヒトアンギオテンシノーゲンｍＲＮＡ、ヒトアンギオテンシン変換酵素ｍＲＮＡ、ヒトアシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼｍＲＮＡ、ヒトPDGF受容体ｍＲＮＡ、ヒトTNF受容体ｍＲＮＡ、ヒトTGFβ ｍＲＮＡ、ヒトNF-κＢp65サブユニットｍＲＮＡ、ヒトc-myc ＲＮＡ、ヒト12-リポキシゲナーゼｍＲＮＡ、ヒトインターロイキン-４ＲＮＡ、ヒトインターロイキン-10ｍＲＮＡ、ヒト塩基性FGF ｍＲＮＡ、ヒト EGF 受容体ｍＲＮＡ、ヒトc-myb ｍＲＮＡ、ヒトc-fos ＲＮＡ、ヒトbcl-２ｍＲＮＡ、ヒトbcl-１ｍＲＮＡ、ヒトICAM-１ｍＲＮＡ、ヒトパピローマウイルス11型の転写産物、およびヒトパピローマウイルス16型および18型の転写産物を含む群から選ばれる。適当な基質の具体例は、以下のとおりである： − 2183位にＹ^11.1を、配列GUUの後に切断部位を有するヒト単球走化性ＲＮＡ（HSMCHEMP）； − 833位にＹ^11.1を、配列CUCの後に切断部位を有するヒトマクロファージスカベンジャー受容体II型ＲＮＡ（HSPHSR2）； − 813位にＹ^11.1を、配列CUCの後に切断部位を有するヒトマクロファージスカベンジャー受容体Ｉ型ｍＲＮＡ（HSPHSRI）； − 629位にＡ^11.1を、配列CUCの後に切断部位を有するヒトマクロファージ炎症性タンパク質-１α ｍＲＮＡ（HSRANTES）； − 19145位にＹ^11.1を、配列GUCの後に切断部位を有するヒト p53 ＲＮＡ（HSP 53G）； − 357位にＹ^11.1を、配列GUCの後に切断部位を有するヒトjun-ＢｍＲＮＡ（H SJUNB）； − 3066位にＹ^11.1を、配列CUCの後に切断部位を有するヒトＣ-jun ＲＮＡ−（ HSJUNA）； − 720位にＹ^11.1を、配列GUUの後に切断部位を有するヒトインターフェロン- γII型ｍＲＮＡ（HSIFNGAMM）； − 1197位にＹ^11.1を、配列GUCの後に切断部位を有するか、または1603位にＹ¹ ^1.1 を、配列GUAの後に切断部位を有するヒト肝細胞増殖因子ｍＲＮＡ（HSHGF）； − 2318位にＹ^11.1を、配列CUUの後に切断部位を有するヒトHER２（チロシンキナーゼ受容体）ｍＲＮＡ（HSHER2A）； − 427位にＹ^11.1を、配列AUCの後に切断部位を有するか、または1288位にＹ^11.1を、配列CUAの後に切断部位を有するヒトアルツハイマー病アミロイドｍＲＮＡ（HSAMY）； − 113位にＹ^11.1を、配列AUUの後に切断部位を有するヒトインターロイキン- １ｍＲＮＡ（HSILI）； − 84位にＹ^11.1を、配列CUCの後に切断部位を有するヒトインターロイキン-１受容体（IL-1R）ｍＲＮＡ（HSILIRA）； − 257位にＹ^11.1を、配列CUCの後に切断部位を有するヒト３−ヒドロキシ−３ −メチルグルタリル補酵素ＡレダクターゼｍＲＮＡ（HSHMGCOB）； − 2012位にＹ^11.1を、配列UUCの後に切断部位を有するヒトアンギオテンシノーゲンｍＲＮＡ(HSANG)； − 1818位にＹ^11.1を、配列GUAの後に切断部位を有するヒトアンギオテンシン変換酵素ｍＲＮＡ（HSACE）； − 374位にＹ^11.1を、配列CUAの後に切断部位を有するか、または830位にＹ^11. ¹ を、配列GUAの後に切断部位を有するヒトアシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼｍＲＮＡ（HSACYLC0A）； − 1513位にＹ^11.1を、配列CUAの後に切断部位を有するヒトPDGF受容体ｍＲＮＡ（HSPDGFRA）； − 502位にＹ^11.1を、配列CUUまたはUUCの後に切断部位を有するヒト腫瘍壊死因子受容体ｍＲＮＡ（HSTNFRB）； − 545位にＹ^11.1を、配列AUCの後に切断部位を有するか、または2428位にＹ¹¹ ^.1 を、配列CUCの後に切断部位を有するヒトTGFβ ｍＲＮＡ（HSTGFBC）； − 937位にＹ^11.1を、配列UUCの後に切断部位を有するか、または2195位にＹ¹¹ ^.1 を、配列CUCの後に切断部位を有するヒトNF-κＢ p65サブユニットｍＲＮＡ（ HSNFKB65A）； − 4336位にＹ^11.1を、配列CUUの後に切断部位を有するか、または3799位にＹ¹ ^1.1 を、配列CUAの後に切断部位を有するヒトc-mycＲＮＡ（HSMYCC）； − 484位にＹ^11.1を、配列CUUの後に切断部位を有するヒトc-myc ｍＲＮＡ（HS MYC1）； − 1513位にＹ^11.1を、配列AUAの後に切断部位を有するヒトMDR-１ｍＲＮＡ（HSMDRI）； − 566位にＹ^11.1を、配列CUCの後に切断部位を有するヒト12-リポキシゲナーゼｍＲＮＡ（HSLIPXYG）； − 13位にＹ^11.1を、配列CUAの後に切断部位を有するか、または902位にＹ^11.1 を、配列GUAの後に切断部位を有するヒトインターロイキン-６ｍＲＮＡ（HSIL6 CSF）； − 2500位にＹ^11.1を、配列GUCの後に切断部位を有するヒトインターロイキン- ４ＲＮＡ（HSIL4A）； − 1125位にＹ^11.1を、配列CUUの後に切断部位を有するヒトインターロイキン- 10 ｍＲＮＡ（HSIL10）； − 260位にＹ^11.1を、配列CUAの後に切断部位を有するヒト塩基性FGF ｍＲＮＡ（HSGFBF）； − 4778位にＹ^11.1を、配列AUAの後に切断部位を有するか、または5508位にＹ¹ ^1.1 を、配列UUCの後に切断部位を有するヒト EGF 受容体ｍＲＮＡ（HSEGFPRE）； − 448位にＹ^11.1を、配列GUUの後に切断部位を有するヒトc-myb ｍＲＮＡ（HS CMYBLA）； − 1065位にＹ^11.1を、配列GUUの後に切断部位を有するか、または3349位にＹ¹ ^1.1 を、配列UUUの後に切断部位を有するヒトc-fos ＲＮＡ（HSCF0S）； − 5753位にＹ^11.1を、配列UUAの後に切断部位を有するヒトbcl-２ｍＲＮＡ（H SBSL2C）； − 3725位にＹ^11.1を、配列GUCの後に切断部位を有するヒトbcl-１ｍＲＮＡ（H SBCL1）； − 1998位にＹ^11.1を、配列GUAの後に切断部位を有するヒトICAM-１ｍＲＮＡ（ HSICAM01）； − 2941位にＹ^11.1を、配列AUUの後に切断部位を有するヒトパピローマウイルス11型の転写産物（PAPPPH11）； − 37位にＹ^11.1を、配列GUUの後に切断部位を有するヒトパピローマウイルス1 6型の転写産物（PA16）； − 1126位にＹ^11.1を、配列UUAの後に切断部位を有するヒトパピローマウイルス16型の転写産物（PA16）； − 1322位にＹ^11.1を、配列GUAの後に切断部位を有するヒトパピローマウイルス16型の転写産物（PA16）； − 1982位にＹ^11.1を、配列AUUの後に切断部位を有するヒトパピローマウイルス16型の転写産物（PA16）； − 6440位にＹ^11.1を、配列UUAの後に切断部位を有するヒトパピローマウイルス16型の転写産物（PA16）； − 99位にＹ^11.1を、配列GUAの後に切断部位を有するヒトパピローマウイルス1 6型Ｌ１タンパク質遺伝子の転写産物（PAPHPU111）； − 896位にＹ^11.1を、配列AUAの後に切断部位を有するヒトパピローマウイルス 18型の転写産物（PAPPPH18）； − 172位にＹ^11.1を、配列AUAの後に切断部位を有するヒトパピローマウイルス 18型Ｅ６タンパク質遺伝子の転写産物（PARHPVE6）。「CUGANGA」型のキメラオリゴマーの特に好ましいＲＮＡ基質は、ヒトインターロイキン-６ｍＲＮＡである。切断に感受性の領域は、配列番号５に示すヌクレオチド配列を有する。配列番号６に示すヌクレオチド配列を有するオリゴマーは、そのような基質を効率的に切断することができる。「CUGANGA」型のキメラオリゴマーに切断されうるＲＮＡ基質の特に好ましいもう１つの例は、ヒト MDR-１ｍＲＮＡである。切断に感受性の領域は、配列番号７に示すヌクレオチド配列を有する。配列番号８に示すヌクレオチド配列を有するオリゴマーは、そのような基質を効率的に切断することができる。１.６kb長のMRD-１転写産物も、このオリゴマーに切断されうる。「CUGANGA」型のキメラオリゴマーに切断されうるＲＮＡ基質の特に好ましいもう１つの例は、ヒト c-jun ＲＮＡである。切断に感受性の領域を、配列番号1 3に示す。配列番号14に示すヌクレオチド配列を有するオリゴマーは、そのような基質を効率的に切断することができる。「CUGANGA」型のキメラオリゴマーに切断されうるＲＮＡ基質の特に好ましいもう１つの例は、ヒトIL-１受容体ｍＲＮＡである。切断に感受性の領域を、配列番号15に示す。配列番号16に示すヌクレオチド配列を有するオリゴマーは、そのような基質を効率的に切断することができる。「CUGANGA」型のキメラオリゴマーに切断されうるＲＮＡ基質の特に好ましいもう１つの例は、ヒトアンギオテンシノーゲンｍＲＮＡである。切断に感受性の領域を、配列番号17に示す。配列番号18に示すヌクレオチド配列を有するオリゴマーは、そのような基質を効率的に切断することができる。本発明のキメラオリゴマーは、先行技術の構造体と比べて著しい利点を有する。例えば、これまで使用されてきた最も短いリボザイムは、15＋Ｎ＋Ｍヌクレオチドの最小長を有し、活性中心は15ヌクレオチド長であり、ＮおよびＭは認識配列の長さであり（Benselerら,J.Am.Chem.Soc.115(1993),8483-8484)、さらに、それらは、触媒中心の少なくとも５個の位置にリボヌクレオチドを含有する（Pa olellaら,EMB0J.11(1992),1913-1919およびYangら,Biochemistry31(1992),5005- 5009）。これに対して、本発明のオリゴマーは、４＋Ｎ＋Ｍもしくは５＋Ｎ＋Ｍヌクレオチド（「GAAR」型の場合）または７＋Ｎ＋Ｍもしくは８＋Ｎ＋Ｍヌクレオチド（「CUGANGA」型の場合）（これらのＮおよびＭは、好ましくは、５〜10の範囲の数字である）を含有するにすぎない。さらに、それらが含有する天然ヌクレオチドの数を、活性を喪失させることなく有意に小さくすることが可能である。リボヌクレオチドの長さおよび数が減少しているおかげで、該分子の合成およびin vivoでの安定性に関して著しい利点が得られる。例えば、本出願の実施例２に記載する「GAAR」型のキメラオリゴマーは、活性な10％ヒト血清中で数日の半減期を有する。in vivo安定性は、リボヌクレオチド数をさらに減少させることにより、さらに増強することができる。さらに、本発明のオリゴマーは、非常に高いin vivo活性を有する。なぜなら、該ＲＮＡ切断は、細胞の核または細胞質内に存在するタンパク質因子により促進されるからである。ハンマーへッド型リボザイムの活性を増加させうるそのようなタンパク質因子としては、例えば、HIV1のヌクレオキャプシドタンパク質ンパク質Ａ１（Heidenreichら,Nucleic Acids Res.23(1995),2223-2228）が挙げられる。したがって、本発明のオリゴマーは、長いＲＮＡ転写産物を細胞内で非常に効率的に切断することができる。本発明のキメラオリゴマーのさらにもう１つの利点は、式（Va）または（Vb）、または（VIa）または（VIb）の切断モチーフの出現頻度が統計的に低い（約１モチーフ／5000bp）ことである。これと個々に選択された認識配列とが一緒になると、統計的には全ヒトＲＮＡプール内の標的ＲＮＡのみがそれぞれのキメラオリゴマーにより切断されるが、他の可能な結合部位では非生産的な結合が生じるだけで切断は生じない、ということになる。さらに、本発明のオリゴマーは、デオキシリボヌクレオチド含量が低いため、ＲＮアーゼＨを活性化せず、したがって、非特異的切断を全く引き起こさない。先行技術のリボザイムに対するもう１つの驚くべき利点は、本発明の構造体の場合、ＲＮＡ基質がハンマーへッド型構造の大部分を形成し、それにより、Ｍｇ²⁺ 濃度に対する切断活性の依存性が正の影響を受けることである。本発明のさらにもう１つの目的は、１個または数個のキメラオリゴマーを活性物質として含有し、そして所望により、医薬上許容される補助物質、添加剤および担体を含有していてもよい医薬組成物を提供することである。この医薬組成物は、真核生物、原核生物およびウイルスにおける遺伝子の発現、特に、細胞におけるヒト遺伝子、例えば腫瘍遺伝子またはウイルス遺伝子またはＲＮＡ分子の発現の特異的不活性化剤の製造に非常に適している。もう１つの適用分野は、植物遺伝子または昆虫遺伝子の発現の不活性化である。したがって、本発明のオリゴマーは、ヒトおよび動物に対する医薬ならびに植物に対する農薬として使用することができる。治療的適用の場合には、活性物質を、好ましくは0.01〜10,000Iμg/kg体重、特に好ましくは0.1〜1000μg/kg体重の濃度で投与する。投与は、例えば、注射により、吸入により（例えば、エアゾール剤として）、噴霧剤として、経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、コーティング錠などとして）、局所的に、または直腸内に（例えば、坐剤として）行なうことができる。本発明は、遺伝子発現の特異的不活性化方法であって、有効濃度のキメラオリゴマーを細胞内に導入して（Lyngstadaasら,EMBOJ.14(1995)5224-5229）、該オリゴマーが、該細胞内に存在する予め定められたＲＮＡ分子を特異的に切断するようにし、該切断が好ましくは触媒的に生じることを特徴とする方法を提供する。この方法は、細胞培養に対してin vitroで、および生きた生物（原核生物、またはヒト、動物、植物などの真核生物）に対してin vivoで実施することができる。本発明のさらにもう１つの目的は、ＲＮＡ制限酵素としての該キメラオリゴマーの使用、およびキメラオリゴマーと適当な緩衝物質とを含有する、ＲＮＡ分子の制限切断のための試薬キットを提供することである。この場合、該オリゴマーおよび該緩衝物質は、溶液、懸濁液または固体（例えば、粉末または凍結乾燥物）の形態で存在することができる。該試薬同士は、一緒に存在することも、互いに別々に存在することも、あるいは、所望により、適当な担体上に存在することも可能である。また、本発明のオリゴマーは、診断剤として、あるいは未知遺伝子の機能を同定するために使用することができる。本発明は、対象における乾癬の軽減方法であって、IL-２またはICAM-１をコードするＲＮＡを切断する能力を有する本発明のキメラオリゴマーの有効量を該対象に投与することを含んでなる方法を提供する。また、本発明は、対象における風邪の軽減方法であって、ICAM-１をコードするＲＮＡを切断する能力を有する本発明のキメラオリゴマーの有効量を該対象に投与することを含んでなる方法を提供する。さらに、本発明は、対象における移植片拒絶反応の軽減方法であって、ICAM-１をコードするＲＮＡを切断する能力を有する本発明のキメラオリゴマ一の有効量を該対象に投与することを含んでなる方法を提供する。さらに、本発明は、対象におけるカポジ肉腫の軽減方法であって、IL-６をコードするＲＮＡを切断する能力を有する本発明のキメラオリゴマーの有効量を該対象に投与することを含んでなる方法を提供する。また、本発明は、対象におけるヒトの癌の治療方法であって、PKC-αをコードするＲＮＡを切断する能力を有する本発明のキメラオリゴマーの有効量を該対象に投与することを含んでなる方法を提供する。癌においてPKC-αが果たす重要な役割は、Deanら（Cancer Research 56(1996),3499-3507）およびMcKayら（Nucle ic Acids Research 24(1996),411-417）およびそれらに含まれている参照文献に記載されている。最後に、本発明は、ヒトの対象における高血圧の治療方法であって、アンギオテンシノーゲンをコードするＲＮＡを切断する能力を有する本発明のキメラオリゴマーの有効量を該対象に投与することを含んでなる方法を提供する。本出願で言及しているすべての刊行物の全体を、参考として本明細書に組入れることとする。つぎに、以下の図面および配列表により、本発明をさらに説明する。図１ハンマーへッド型構造体および対応する命名法の概要図。図２本発明の「GAAR」型のオリゴマーを有するハンマーへッド型構造体。図３本発明の「CUGANGA」型のオリゴマーを有するへンマーへッド型構造体。図４a インターロイキン-２ｍＲＮＡ基質と本発明のオリゴマーとから形成されるハンマーへッド型構造体。図中の小文字はリボヌクレオチドを示す。図４b 図４aに示す構造体の反応。図５a ICAM-１ｍＲＮＡ基質と本発明のオリゴマーとから形成されるハンマーへッド型構造体。図中の小文字はリボヌクレオチドを示す。図５b 図５aに示す構造体の反応。図５c キメラオリゴマーが隣接領域内に２'−アリルオキシ−ヌクレオチド類似体を有し、Ｕが２'−アリルオキシ−チミジンで置換されている場合の図５aに示す構造体の反応。図６a インターロイキン-６ｍＲＮＡ基質と本発明のオリゴマーとから形成されるハンマーへッド型構造体。図中の小文字はリボヌクレオチドを示す。図６b 図６aに示す構造体の反応。図６c 図６aに示す構造体の反応。それにより、該基質を５'で蛍光標識し、活性中心「CUGAUGA」において異なる類似体で種々のキメラオリゴマーを試験した。図７a MDR-１ｍＲＮＡ基質と本発明のオリゴマーとから形成されるハンマーへッド型構造体。図中の小文字はリボヌクレオチドを示す。図７b 図７aに示す構造体の反応。図８a PKC-α ｍＲＮＡ基質と本発明のオリゴマーとから形成されるハンマーへッド型構造体。図中の小文字はリボヌクレオチドを示す。図８b 図８aに示す構造体の反応。図９a インターロイキン-１α ｍＲＮＡ基質と本発明のオリゴマーとから形成されるハンマーへッド型構造体。図中の小文字はリボヌクレオチドを示す。図９b 図９aに示す構造体の反応。図10a c-jun ＲＮＡ基質と本発明のオリゴマーとから形成されるハンマーへッド型構造体。図中の小文字はリボヌクレオチドを示す。図10b 図10aに示す構造体の反応。図11a インターロイキン-１受容体ｍＲＮＡ基質と本発明のオリゴマーとから形成されるハンマーへッド型構造体。図中の小文字はリボヌクレオチドを示す。図11b 図11aに示す構造体の反応。図12a アンギオテンシノーゲンｍＲＮＡ基質と本発明のオリゴマーとから形成されるハンマーへッド型構造体。図中の小文字はリボヌクレオチドを示す。図12b 図12aに示す構造体の反応。配列番号１は、図４aに示すインターロイキン-２ＲＮＡ基質のヌクレオチド配列を示す。配列番号２は、図４aに示すＲＮＡ切断性オリゴマーの配列を示す。配列番号３は、図５aに示すICAM-１ＲＮＡ基質のヌクレオチド配列を示す。配列番号４は、図５aに示すＲＮＡ切断性オリゴマーのヌクレオチド配列を示す。配列番号５は、図６aに示すインターロイキン-６ＲＮＡ基質のヌクレオチド配列を示す。配列番号６は、図６aに示すＲＮＡ切断性オリゴマーのヌクレオチド配列を示す。配列番号７は、図７aに示すMDR-１ＲＮＡ基質のヌクレオチド配列を示す。配列番号８は、図７aに示すＲＮＡ切断性基質のヌクレオチド配列を示す。配列番号９は、図８aに示すPKC-α ＲＮＡ基質のヌクレオチド配列を示す。配列番号10は、図８aに示すＲＮＡ切断性オリゴマーのヌクレオチド配列を示す。配列番号11は、図９aに示すインターロイキン-１α ＲＮＡ基質のヌクレオチド配列を示す。配列番号12は、図９aに示すＲＮＡ切断性オリゴマーのヌクレオチド配列を示す。配列番号13は、図10aに示すc-jun ＲＮＡ基質のヌクレオチド配列を示す。配列番号14は、図10aに示すＲＮＡ切断性オリゴマーのヌクレオチド配列を示す。配列番号15は、図11aに示すインターロイキン-１受容体ＲＮＡ基質のヌクレオチド配列を示す。配列番号16は、図11aに示すＲＮＡ切断性オリゴマーのヌクレオチド配列を示す。配列番号17は、図12aに示すアンギオテンシノーゲンＲＮＡ基質のヌクレオチド配列を示す。配列番号18は、図12aに示すＲＮＡ切断性オリゴマーのヌクレオチド配列を示す。配列番号１〜18に記載の配列では、ヌクレオチドの末端のＴは、各場合において、その３'位を介して末端前(penultimate)ヌクレオチド（iT）の3’位に結合している。つぎに、以下の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。実施例１インターロイキン-２ＲＮＡ基質の切断配列番号１に示すヌクレオチド配列を有するインターロイキン-２ＲＮＡ基質を、固相化学合成により製造した。さらに、配列番号２に示すヌクレオチド配列を有するキメラオリゴマーを合成した。ＲＮＡ基質の場合およびキメラオリゴマーの場合には、合成および保護基の除去を、固相法(Wincottら,Nucleic Acids R es.23(1995),2677-2684)により行なった。精製は、陰イオン交換HPLC（Sproatら ,Nucleosides and Nucleotides 14(1995),255-273）により行なった。それは、アミノプロピル修飾制御多孔性ガラス（aminopropyl-modified controlled pore glass）または好ましくはアミノメチルポリスチレン（McCollumおよびAndrus,Te trahedron Letters 32(1991),4069-4072)に基づく逆チミジン支持体（inverseth ymidine support）（Ortigaoら,Antisense Research and Development２(1992), 129-146）上で合成した。適当に保護された２'−メトキシヌクレオシド−３'− Ｏ−ホスホルアミジットを、SproatおよびLamond（Oligonucleotides andAnalog s−A practical approach,F.Eckstein,publ.(IRL-Press,Oxford,UK,(1991),49-8 6)）に記載されているとおりに合成した。また、固相合成用の２'−アリルオキシーヌクレオチド単量体を、標準的な方法（Sproat:Methods inMolecular Biolo gy,Vol.20: Protocols for Oligonucleotides and Analogs-Synthesis and Prop erties,S.Agrawal,publ./Humana Press,Totowa,NewJersey,(1993),115-141）により合成した。活性中心以外のキメラオリゴマーの配列は、リボースの２'−Ｃ原子がメトキシ基で修飾されたヌクレオチド類似体ビルディングブロックを含む。該オリゴヌクレオチドの活性中心「GAAA」においては、１位のＧ¹²はリボヌクレオチドであり、２位および３位の残基Ａ¹³およびＡ¹⁴は、２'-メトキシ修飾ヌクレオチドであり、４位のＡ^15.1はリボヌクレオチドである。 400pmolのインターロイキン-２基質を、10mmol/lMgCl₂、50mmol/lTris HCl、l mmol/1 EDTAの存在下、100μlの反応容量中、pH7.5、37℃で400pmolのオリゴマーと反応させた。一定の時点でアリコートを取り、過剰のEDTAと混合して、さらなる切断を防いだ。ついで、種々の時点で存在するオリゴマー混合物を、７Ｍ尿素の存在下、20％ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、「全染色剤(stains-all)」で染色することにより可視化した。この反応の結果を図４bに示す。この図から示されるとおり、該基質に割り当てられているバンド（40マー）は、インキュベーション時間が増加するにつれて消失し、切断生成物（31マーおよび９マー）のバンドの強度が増加する。Ｇ¹²位にグアノシンでなくデオキシグアノシンを含有するオリゴマーで、図４ bに示すのと同様の結果が得られた。また、活性中心Ｚの以下の２つの配列から、40マーのＲＮＡ基質の効果的な切断が得られたが、その切断速度は若干低かった：（i）Ｇ¹²位：グアノシン、Ａ¹³およびＡ¹⁴位：２'−Ｏ−メチルアデノシン、Ａ^15.1位：２'−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル)−アデノシン、（ii）Ｇ¹²位：グアノシン、Ａ¹³、Ａ¹⁴およびＡ^15.1位：２'−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル)−アデノシン。実施例２ ICAM-１ＲＮＡ基質の切断配列番号３に示すヌクレオチド配列を有するICAM-１ＲＮＡ基質、および配列番号４に示すヌクレオチド配列を有するＲＮＡ切断性オリゴマーを、実施例１に記載の方法と同様の方法で合成した。また、該オリゴマー用に使用するヌクレオチドビルディングブロックは、Ａ¹³およびＡ¹⁴がリボヌクレオチドである以外は実施例１に記載されているものと同じであった。該反応の結果を図５bに示す。反応条件は、１nmolの基質および100pmolのキメラオリゴマーを使用した以外は実施例１に記載されているとおりであった。該基質（43マー）のバンドが、インキュベーション時間が増加するにつれて消失し、一方、生成物（34マーおよび９マー）のバンドの強度が増加することが認められる。活性中心Ｚ内に４個のリボヌクレオチドを、そして隣接領域ＸおよびＹ内に２ '−アリルオキシ−ヌクレオチドを含有するキメラオリゴマーを、同様の方法で合成した。Ｕと表記されているＸおよびＹ内の位置に２'−Ｏ−アリルーウリジンの代わりに２'−アリルオキシチミジンを使用した。このオリゴマーによる43 マーＲＮＡ基質の切断の結果を、図５cに示す。２'−Ｏ−アリルオキシ−ヌクレオチドに基づくオリゴマーは、その非特異的結合が非常に減少しているため、特に治療的適用には、２'−メトキシ−ヌクレオチドに基づくオリゴマー（Iribarren ら，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87(1990), 7747-7751）より著しく好ましい。実施例３インターロイキン-６ＲＮＡ基質の切断配列番号５に示すヌクレオチド配列を有するインターロイキン-６ＲＮＡ基質、および配列番号６に示すヌクレオチド配列を有するキメラオリゴマーを、実施例１に記載の方法と同様の方法で合成した。活性中心以外の配列に２'−メトキシ修飾ヌクレオチドを使用して、該オリゴマーを製造した。活性中心「CUGAUGA」には、リボヌクレオチドを使用した。実施例１に記載のとおりに反応を行なった。結果を図６bに示す。基質（32マー）のバンドの強度が、インキュベーション時間が増加するにつれて減少し、切断生成物（23マーおよび９マー）のバンドの強度が増加する。さらに、以下のとおりに反応を行なった：商業的に入手可能なフルオレセインホスホルアミジット単量体を使用して、配列番号５に示すヌクレオチド配列を有する５'−フルオレセイン標識基質を合成し、前記のとおりに切断反応に付した。ただし、この場合には、それぞれ配列番号６に示すヌクレオチド配列を有する種々のキメラオリゴマーを使用し、これらはすべて、領域ＸおよびＹ内に２'− アリルオキシ修飾ヌクレオチドを保持するが、活性中心「CUGANGA」内には異なる類似体を保持していた。キメラオリゴマーの濃度を10μmol/1とし、最初の基質濃度を２μmol/1とする以外は実施例１に記載のとおりに、反応を行なった。反応の時間経過を、蛍光を用いて図６cに示す。この場合、フルオレセイン標識された完全長の32マーの基質および５'−フルオレセイン標識された23マー生成物１のみが検出されるようにされている。レーンには、以下のものが含まれていた。レーン１：活性中心「CUGANGA」内のＣ³位に２'−Ｃ−アリル−２'−デオキシシチジンを、Ｕ⁴およびＵ⁷位に２'−アミノ−２'−デオキシウリジンを、そしてＧ⁵ 、Ａ⁶、Ｇ⁸およびＡ⁹位にリボヌクレオチドを有するキメラオリゴマー、および基質。レーン２：活性中心「CUGANGA」内のＣ³位に２'−Ｃ-アリル−２'−デオキシシチジンを、Ｕ⁴およびＵ⁷位に２'−Ｃ−アリル−２'−デオキシウリジンを、そしてＧ⁵、Ａ⁶、Ｇ⁸およびＡ⁹位にリボヌクレオチドを有するキメラオリゴマー、および基質。レーン３：活性中心「CUGANGA」内のＣ³位に２'−アリルオキシ−２'−デオキシシチジンを、Ｕ⁴およびＵ⁷位に２'−Ｃ−アリル−２'−デオキシウリジンを、そしてＧ⁵、Ａ⁶、Ｇ⁸およびＡ⁹位にリボヌクレオチドを有するキメラオリゴマー、および基質。レーン４：活性中心「CUGANGA」内のＣ³位に２'−アリルオキシ−２'−デオキシシチジンを、Ｕ⁴およびＵ⁷位に２'−アミノ−２'−デオキシウリジンを、そしてＧ⁵、Ａ⁶、Ｇ⁸およびＡ⁹位にリボヌクレオチドを有するキメラオリゴマー、および基質。レーン５：活性中心「CUGANGA」内に全リボヌクレオチドを含有するキメラオリゴマー、および基質。レーン６：基質のみ。レーン５で使用したキメラオリゴマーが最も効率的であることが明らかであるが、それは、活性中心「CUGANGA」内にピリミジンリボヌクレオチドを含有しているため、in vivoでの使用にはそれほど適していない。レーン１および４で使用したキメラオリゴマーは、それより若干活性が低いが、ピリミジンリボヌクレオチドを全く含有していないため、細胞培養およびin vivoでの実施に非常に適している。実施例４ MDR-１ＲＮＡ基質の切断配列番号７に示すヌクレオチド配列を有するMDR-１ＲＮＡ基質、および配列番号８に示すヌクレオチド配列を有するＲＮＡ切断性オリゴマーを、実施例１に記載の方法と同様の方法で合成した。実施例３に記載のヌクレオチドビルディングブロックを使用して、該オリゴマーを合成した。実施例１に記載のとおりに反応を行なった。結果を図７bに示す。実施例５ヒト ICAM-１ＲＮＡ上のＲＮＡモチーフを切断するための「GAAA」型のキメラオリゴマーの合成、保護基の除去、および精製キメラオリゴマ−５'−CCCCT^*CgaaaT^*CAT^*GT^*C-iT［この配列中の大文字は２' −アリルオキシ−ヌクレオチドを示し（Ｔ^*は２'−アリルオキシチミジンである）、小文字はリボヌクレオチドを示し、-iTはデオキシチミジンに対する３'−３ '−ホスホジエステル結合を示す］の合成は、逆チミジン支持体（Ortigaoら，前掲）、保護された２'−アリルオキシ−ヌクレオチド単量体（Sproat,Methods in Molecular Biology,前掲）および商業的に入手可能な２'−Ｏ−tert.−ブチルジメチルシリル保護リボヌクレオチド単量体を使用して、固相−β−シアノエチルホスホロアミジット法（Sinha ら,Nucleic Acids Res.12(1984),4539-4557）による「トリチルオフ (trityl-off)」法に従い、より長いカップリング時間（15 分間）で１μmolのスケールで行なった。合成の終了時に、２mlの33％水性アンモニア／エタノール（３:１v/v）を使用して、合成装置内で２時間かけて、該オリゴマーを制御多孔性（controlled pore）ガラスまたはポリスチレン支持体から切断した。ついで、塩基に不安定なすべての保護基を除去するために、該溶液を、密封された反応容器内で60℃で６〜８時間維持した。該反応容器を冷却し、該溶液を蒸発乾固させた。該残渣を300μlのエタノール／水（１：１v/v）中に溶解し、1.5mlの反応容器に移した。ついで該溶液を再び凍結乾燥した。該残渣を200μlの乾燥トリエチルアミン／トリエチル−アミン・３HF／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３：４：６v/v/v）に再懸濁し、60℃で２時間インキュベートすることにより、シリル保護基を除去した（Wincottら,前掲）。ついで、20μlの３Ｍ無菌酢酸ナトリウム水溶液、ついで１mlの１−ブタノールを加えることにより、保護基が完全に除去されたキメラオリゴマーを沈殿させた。該反応容器を−20℃に15分間維持し、10分間遠心分離することにより沈殿物を集めた。デカントすることにより、上清を注意深く除き、ペレットを300μlの80％エタノール中に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥した。まず、粗製生成物を分析し、ついで、25mM Tris（pH7.0）を含有する水／アセトニトリル（９：１v/v）中の70〜230mMの過塩素酸リチウム勾配を用いて55℃で Dionex Nucleopak PA-100カラム（９×250mm）上の陰イオン交換HPLCにより４個のアリコート中で30分間精製した。主ピークを集め、４容量の１−プロパノールまたは２−プロパノールを加えることによりキメラオリゴマーを沈殿させた（Sp roatら，(1995)前掲）。該沈殿物を遠心分離により集め、洗浄し、ついで真空中で乾燥した。精製された生成物の収量は、２.８mgであった。実施例６ PKC-α ＲＮＡ基質の切断配列番号９に示すヌクレオチド配列を有する PKC-α ＲＮＡ基質、および配列番号10に示すヌクレオチド配列を有するＲＮＡ切断性オリゴマーを、実施例１に記載の方法と同様の方法で合成した。活性中心以外の配列には２'−アリルオキシー修飾ヌクレオチドを使用し、活性中心「GAAA」にはリボヌクレオチドを使用して、該オリゴマーを合成した。反応は、キメラオリゴマー濃度を10μml/lとし、ＲＮＡ基質濃度を２μmol/l とする使用する以外は実施例１に記載されているとおりに行なった。結果を図８ bに示す。実施例７ IL-１α ＲＮＡ基質の切断配列番号11に示すヌクレオチド配列を有するIL-１α ＲＮＡ基質、および配列番号12に示すヌクレオチドを有するＲＮＡ切断性オリゴマーを、実施例１に記載の方法と同様の方法で合成した。活性中心以外の配列には２'−メトキシ−修飾ヌクレオチドを使用し、活性中心「GAAA」にはリボヌクレオチドを使用して、該オリゴマーを合成した。反応は、キメラオリゴマ一濃度を10μmol/lとし、ＲＮＡ基質濃度を２μmol/l とする使用する以外は実施例１に記載されているとおりに行なった。結果を図９ bに示す。実施例８ c-jun ＲＮＡ基質の切断配列番号13に示すヌクレオチド配列を有するc-jun ＲＮＡ基質、および配列番号14に示すヌクレオチド配列を有するＲＮＡ切断性オリゴマーを、実施例１に記載の方法と同様の方法で合成した。活性中心以外の配列には２'−メトキシ−修飾ヌクレオチドを使用し、活性中心「CUGAUGA」にはリボヌクレオチドを使用して、該オリゴマーを合成した。反応は、キメラオリゴマー濃度を10μmol/lとし、ＲＮＡ基質濃度を２μmol/l とする使用する以外は実施例１に記載されているとおりに行なった。結果を図10 bに示す。実施例９ IL.１受容体ＲＮＡ基質の切断配列番号15に示すヌクレオチド配列を有するIL-１受容体ＲＮＡ基質、および配列番号16に示すヌクレオチド配列を有するＲＮＡ切断性オリゴマーを、実施例１に記載の方法と同様の方法で合成した。活性中心以外の配列には２'−アリルオキシ−修飾ヌクレオチドを使用し、活性中心「CUGAUGA」にはリボヌクレオチドを使用して、該オリゴマーを合成した。反応は、キメラオリゴマー濃度を10μmol/lとし、ＲＮＡ基質濃度を２μmol/l とする使用する以外は実施例１に記載されているとおりに行なった。結果を図11 bに示す。実施例10 アンギオテンシノーゲンＲＮＡ基質の切断配列番号17に示すヌクレオチド配列を有するアンギオテンシノーゲンＲＮＡ基質、および配列番号18に示すヌクレオチド配列を有するＲＮＡ切断性オリゴマーを、実施例１に記載の方法と同様の方法で合成した。活性中心以外の配列には２ '−メトキシ−修飾ヌクレオチドを使用し、活性中心「CUGAUGA」にはリボヌクレオチドを使用して、該オリゴマーを合成した。反応は、キメラオリゴマー濃度を10μmol/lとし、ＲＮＡ基質濃度を２μmol/l とする使用する以外は実施例１に記載されているとおりに行なった。結果を図12 bに示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ａ６１Ｋ 31/7088 31/70 ６２３ 48/00 48/00 Ｃ１２Ｎ 9/00 Ｃ１２Ｎ 9/00 // Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者スプロート，ブライアンドイツ連邦共和国ディー−37139 アドルブセン，アムアントンスベルグ 10

Claims

【特許請求の範囲】１. 式（I）： 5'−Ｘ−Ｚ−Ｙ−3' （I）［式中、ＸおよびＹは、未修飾ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体を含むビルディングブロックを含有するオリゴマー配列を表し、該オリゴマーとＲＮＡ基質との特異的ハイブリダイゼーションの形成に寄与する；ＸおよびＹはそれぞれ、デオキシリボヌクレオチドともリボヌクレオチドとも異なる少なくとも１つのビルディングブロックを含有する；Ｚは、式（IIIa）、（IIIb）、（IVa）または（IVb）： 5'−Ｇ¹²Ａ¹³Ａ¹⁴Ｒ^15.1−3' （IIIa） 5'−Ｎ^λ12Ｇ¹²Ａ¹³Ａ¹⁴Ｒ^15.1−3' （IIIb) 5'−Ｃ³Ｕ⁴Ｇ⁵-Ａ⁶Ｎ⁷Ｇ⁸Ａ⁹−3' （IVa） 5'−Ｃ³Ｕ⁴Ｇ⁵Ａ⁶Ｎ⁷Ｇ⁸Ａ⁹Ｎ⁹ ^λ−3' （IVb）の構造を有するキメラオリゴマーの活性中心を表す；構造（IIIa）、（IIIb）、（IVa）または（IVb）のビルディングブロックは、未修飾ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体から選ばれる；該ビルディングブロックは、式（II）：（式中、Ｂは、天然に存在する核塩基またはその機能的等価体である残基、特に、アデニン−9−イル（Ａ）、シトシン−1−イル（Ｃ）、グアニン−9−イル（Ｇ）、ウラシル−1−イル（Ｕ）、ウラシル−5−イル（ψ）、ヒポキサンチン−9 −イル（Ｉ）、チミン−1−イル（Ｔ）、5−メチル−シトシン−1−イル（5ＭｅＣ）、2,6−ジアミノプリン−9−イル（アミノＡ）、プリン−9−イル（Ｐ）、 7−デアザアデニン−9−イル（ｃ⁷Ａ）、7−デアザグアニン−9−イル（ｃ⁷Ｇ）、5−プロピニルシトシン−1−イル（5-ｐＣ)、5-プロピニルウラシル−1−イル（5-ｐＵ）、イソグアニン−9−イル、2−アミノプリン−9−イル、6−メチルウラシル−1− イル、4−チオウラシル−1−イル、2−ピリミドン−1−イルおよびキナゾリン− 2,4−ジオン−1−イルを含む群から選ばれる残基を示し、Ｖは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ₂基を示し、Ｗは、独立して、ＨまたはＯＨを示すか、あるいは所望により１個または数個のハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、カルボキサミド、ヒドロキシルおよび／またはメルカプト基で置換されていてもよい炭素数 1〜10の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニルまたはアルキニルオキシを示すか、あるいは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ¹、−ＣＯＮＲ¹Ｒ²、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ¹、−ＮＲ¹ Ｒ²、−ＮＨＣＯＲ¹、−ＳＨ、−ＳＲ¹、−Ｆ、−ＯＮＨ₂、−ＯＮＨＲ¹、−ＯＮＲ¹Ｒ²、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＲ¹、−ＮＲ²ＯＨおよび−ＮＲ²ＯＲ¹ここでＲ¹ およびＲ²は、独立して、先に定義したとおりの非置換または置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示す）から選ばれ、ＤおよびＥは、一緒になって隣接ヌクレオシドまたは類似体間でホスホジエステルまたはホスホロチオエートジエステル結合を形成する残基、または一緒になってヌクレオシド間結合の類似体を形成する残基を示す）で表される構造を有する；構造（IIIa）または（IIIb）は、合計２個を超えるデオキシリボヌクレオチドを含有せず、構造（IVa）または（IVb）は、合計４個を超えるデオキシリボヌクレオチドを含有しない；それぞれの場合のＧは、独立して、該ハンマーへッド型コア構造内のその個々の位置に関してＢがグアニン−9−イルまたはその機能的等価体（好ましくは、Ｉ、ｃ⁷Ｇおよびイソグアニン−9−イルから選ばれるもの）である式（II）で表されるビルディングブロックを示す；それぞれの場合のＡは、独立して、該ハンマーへッド型コア構造内のその個々の位置に関してＢがアデニン−9−イルまたはその機能的等価体（好ましくは、アミノＡ、Ｐ、ｃ⁷Ａおよび2−アミノプリン−9−イルから選ばれるもの）である式（II）で表されるビルディングブロックを示す；それぞれの場合のＵは、独立して、該ハンマーへッド型コア構造内のその個々の位置に関してＢがウラシル−1−イルまたはその機能的等価体（好ましくは、 ψ、Ｔ、5−ｐＵ、6−メチルウラシル−1−イル、4−チオウラシル−1−イル、2 −ピリミドン−1−イルおよびキナゾリン−2,4−ジオン−1−イルから選ばれるもの）である式（II）で表されるビルディングブロックを示す；それぞれの場合のＣは、独立して、該ハンマーへッド型コア構造内のその個々の位置に関してＢがシトシン−1−イルまたはその機能的等価体（好ましくは、5 ＭｅＣ、5−ｐＣおよび2−ピリミドン−1−イルから選ばれるもの）である式（I I）で表されるビルディングブロックを示す；それぞれの場合のＲは、独立して、Ｂが独立して、先に定義したとおりのＧまたはＡを示す式（II）で表されるビルディングブロックを示す；それぞれの場合のＮは、独立して、式（II）で表されるビルディングブロックを示す］で表される構造を有しＲＮＡ切断活性を有するキメラオリゴマー。２．領域ＸおよびＹが、ピリミジンの位置に、いずれのリボヌクレオチドも含有しない、請求項１に記載のオリゴマー。３．領域ＸおよびＹが、いずれのリボヌクレオチドも含有しない、請求項１または２に記載のオリゴマー。４．領域ＸおよびＹが、構造（II）を有するビルディングブロックより実質的になり、該構造（II）中のＷが、それぞれの場合に、独立して、所望により置換されていてもよい炭素数1〜10のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニルまたはアルキニルオキシ残基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のオリゴマー。５．領域ＸおよびＹが、それぞれ独立して、3〜40個のビルディングブロックを含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のオリゴマー。６．活性中心Ｚが、構造（II）を有する１個または数個のビルディングブロックを含有し、該構造（II）中のＷが、それぞれの場合に、独立して、所望により置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニルまたはアルキニルオキシ残基から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載のオリゴマー。７．活性中心Ｚのビルディングブロックが、ホスホジエステル結合により連結されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載のオリゴマー。８．３'末端が、エキソヌクレアーゼ分解に対して保護されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載のオリゴマー。９.活性中心Ｚが、構造（IIIa）または（IIIb）を有し、式（Va）または（Vb）： 5'−Ｕ^16.1Ｈ¹⁷−Ｓ−Ｃ³Ｕ⁴Ｇ⁵Ａ⁶Ｎ⁷Ｇ⁸Ａ⁹Ｒ^10.1−3' （Va） 5'−Ｕ^16.1Ｈ¹⁷−Ｓ−Ｃ³Ｕ⁴Ｇ⁵Ａ⁶Ｎ⁷Ｇ⁸Ａ⁹Ｎ⁹ ^λＲ^10.1−3'（Vb）（式中、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ａ、ＵおよびＣは、リボヌクレオチドを示し、Ｎは、Ｇ、Ａ、ＵまたはＣを示し、Ｈは、Ａ、ＣまたはＵを示し、Ｒは、ＡまたはＧを示し、Ｓは、へアピン型構造を形成しうるＲＮＡ配列を示す）の構造を含有するＲＮＡ基質に対する切断活性を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のオリゴマー。 10．Ｚが、構造（IIIa）または（IIIb）を有し、２個以下のリボヌクレオチドを含有する、請求項９に記載のオリゴマー。 11．Ｚが、構造（IIIa）または（IIIb）を有し、１個以下のリボヌクレオチドを含有する、請求項10に記載のオリゴマー。 12．Ｚが、構造（IIIa）または（IIIb）を有し、リボヌクレオチドもデオキシリボヌクレオチドも全く含有しない、請求項11に記載のオリゴマー。 13.Ｇ¹²が、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、またはビルディングブロック（ただし、Ｗが、ＯＨで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基であるもの）を示す、請求項９〜12のいずれか１項に記載のオリゴマー。 14．Ｗが（2−ヒドロキシエトキシ）残基である、請求項13に記載のオリゴマー。 15．Ａ¹³、Ａ¹⁴および／またはＲ^15.1が、ビルディングブロック（ただし、Ｗが、好ましくは、ＯＨで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基であるもの）から選ばれる、請求項９〜14のいずれか１項に記載のオリゴマー。 16．Ｗが、メトキシ、（2−ヒドロキシエトキシ）およびアリルオキシ残基から選ばれる、請求項15に記載のオリゴマー。 17．該ＲＮＡ基質が、ヒトインターロイキン-2ｍＲＮＡ、ヒトＩＣＡＭ-1ｍＲＮＡ、ヒトＴＧＦ-β ｍＲＮＡ、ヒト組織因子プレｍＲＮＡ、ヒトプロテインキナーゼＣ-α ｍＲＮＡ、ヒト因子ＫＢＦ-1ｍＲＮＡ、ヒト5-リポキシゲナーゼｍＲＮＡ、ヒトインターロイキン-8 ＲＮＡ)ヒトインターロイキン-5 ＲＮＡ、ヒトインターロイキン-１受容体ｍＲＮＡ、ヒトインターロイキン-1-α ｍＲＮＡ、ヒト 12-リポキシゲナーゼｍＲＮＡ、ヒトサイトメガロウイルスＤＮＡポリメラーゼ遺伝子の転写産物、およびヒトパピローマウイルス８型の転写産物を含む群から選ばれる、請求項９〜16のいずれか１項に記載のオリゴマー。 18．該ＲＮＡ基質が、配列番号１に示すヌクレオチド配列を有するヒトインターロイキン-2ｍＲＮＡからの領域を含有する、請求項９〜17のいずれか１項に記載のオリゴマー。 19．該オリゴマーが、配列番号２に示すヌクレオチド配列を含有する、請求項18 に記載のオリゴマー。 20.該ＲＮＡ基質が、配列番号３に示すヌクレオチド配列を有するヒトICAM-1ｍＲＮＡからの領域を含有する、請求項９〜17のいずれか１項に記載のオリゴマー。 21．該オリゴマーが、配列番号４に示すヌクレオチド配列を含有する、請求項20 に記載のオリゴマー。 22.該ＲＮＡ基質が、配列番号９に示すヌクレオチド配列を有するヒトPKC-α ＲＮＡからの領域を含有する、請求項９〜17のいずれか１項に記載のオリゴマー。 23．該オリゴマーが、配列番号10に示す配列を含有する、請求項22に記載のオリゴマー。 24．該ＲＮＡ基質が、配列番号11に示すヌクレオチド配列を有するヒトインターロイキン-1α ｍＲＮＡからの領域を含有する、請求項９〜17のいずれか１項に記載のオリゴマー。 25．該オリゴマーが、配列番号12に示すヌクレオチド配列を含有する、請求項24 に記載のオリゴマー。 26．触媒中心Zが、構造（IVa）または（IVb）を有し、式（VIa）または（VIb）： 5'−Y^11.1G¹²A¹³A¹⁴R^15.1−S−U^16.1H¹⁷−3'1 （VIa） 5'−Y^11.1N^λ12G¹²A¹³A¹⁴R^15.1−S−U^16.1H¹⁷−3'（VIb）（式中、N、H、Y、R、S、G、A、UおよびCは、リボヌクレオチドを示し、 N は、G、A、UまたはCを示し、 Hは、A、CまたはUを示し、 Rは、AまたはGを示し、 Yは、CまたはUを示し、 Sは、ヘアピン型構造を形成しうるＲＮＡ配列である）の構造を含有するＲＮＡ基質に対する切断活性を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載のオリゴマー。 27．Zが、構造（IVa）または（IVb）を有し、６個以下のリボヌクレオチドを含有する、請求項26に記載のオリゴマー。 28．Zがピリミジンリボヌクレオチドを全く含有しない、請求項26または27に記載のオリゴマー。 29．G⁵、A⁶、N⁷（N⁷はプリン塩基、特にAである）、G⁸およびA⁹位の１個または数個のビルディングブロックがリボヌクレオチドである、請求項26〜28のいずれか１項に記載のオリゴマー。 30．C³、U⁴およびN^λ12が、ビルディングブロック（ただし、Wが、0Hで置換されていてもよいC₁-C₄アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基またはNH₂基であるもの）から選ばれる、請求項26〜29のいずれか１項に記載のオリゴマー。 31．Wが、メトキシ、（2−ヒドロキシエチルオキシ）、アリルオキシ、アリルおよびNH₂残基から選ばれる、請求項30に記載のオリゴマー。 32．該ＲＮＡ基質が、ヒトインターロイキン-6 ｍＲＮＡ、ヒト MDR-1ｍＲＮＡ、ヒト単球走化性タンパク質ＲＮＡ、ヒトマクロファージスカベンジャー受容体II型ｍＲＮＡ、ヒトマクロファージスカベンジャー受容体Ｉ型ｍＲＮＡ、ヒトマクロファージ炎症性タンパク質-１αｍＲＮＡ、ヒトp53 ＲＮＡ、ヒトjun-B ｍＲＮＡ、ヒトc-jun ＲＮＡ、ヒトインターフェロンγII型ｍＲＮＡ、ヒト肝細胞増殖因子ｍＲＮＡ、ヒトHER2 ｍＲＮＡ、ヒトアルツハイマー病アミロイドｍＲＮＡ、ヒトインターロイキン-１ｍＲＮＡ、ヒトインターロイキン-１受容体ｍＲＮＡ、ヒト３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素AレダクターゼＲＮＡ、ヒトアンギオテンシノーゲンｍＲＮＡ、ヒトアンギオテンシン変換酵素ｍＲＮＡ、ヒトアシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼｍＲＮＡ、ヒトPDGF受容体ｍＲＮＡ、ヒトTNF受容体ｍＲＮＡ、ヒトTGFβ ｍＲＮＡ、ヒトNF-κB p65 サブユニットｍＲＮＡ、ヒトc-myc ＲＮＡ、ヒト 12-リポキシゲナーゼｍＲＮＡ、ヒトインターロイキン-４ＲＮＡ、ヒトインターロイキン-10 ｍＲＮＡ、ヒト塩基性FGF ｍＲＮＡ、ヒトEGF受容体ｍＲＮＡ、ヒトc-mybｍＲＮＡ、ヒトc-fosＲＮＡ、ヒトbc1-2ｍＲＮＡ、ヒト bc1-1ｍＲＮＡ、ヒト ICAM-１ｍＲＮＡ、ヒトパピローマウイルス11型の転写産物、およびヒトパピローマウイルス16型および18型の転写産物を含む群から選ばれる、請求項26〜31のいずれか１項に記載のオリゴマー。 33．該ＲＮＡ基質が、配列番号５に示すヌクレオチド配列を有するヒトインターロイキン-6 ｍＲＮＡからの領域を含有する、請求項26〜32のいずれか１項に記載のオリゴマー。 34．該オリゴマーが、配列番号６に示すヌクレオチド配列を含有する、請求項33 に記載のオリゴマー。 35．該ＲＮＡ基質が、配列番号７に示すヌクレオチド配列を有するヒトMDR-１m ＲＮＡからの領域を含有する、請求項26〜32のいずれか１項に記載のオリゴマー。 36．該オリゴマーが、配列番号８に示すヌクレオチド配列を含有する、請求項35 に記載のオリゴマー。 37．該ＲＮＡ基質が、配列番号13に示すヌクレオチド配列を有するc-jun ＲＮＡからの領域を含有する、請求項26〜32のいずれか１項に記載のオリゴマー。 38．該オリゴマーが、配列番号14に示すヌクレオチド配列を含有する、請求項37 に記載のオリゴマー。 39．該ＲＮＡ基質が、配列番号15に示すヌクレオチド配列を有するヒトインタ− ロイキン-１受容体ｍＲＮＡからの領域を含有する、請求項26〜32のいずれか１項に記載のオリゴマー。 40．該オリゴマーが、配列番号16に示すヌクレオチド配列を含有する、請求項39 に記載のオリゴマー。 41．該ＲＮＡ基質が、配列番号17に示すヌクレオチド配列を有するヒトアンギオテンシノーゲンＲＮＡからの領域を含有する、請求項26〜32のいずれか１項に記載のオリゴマー。 42．該オリゴマーが、配列番号18に示すヌクレオチド配列を含有する、請求項41 に記載のオリゴマー。 43．補欠分子族に結合している、請求項１〜42項のいずれか１項に記載のオリゴマー。 44．請求項１〜43のいずれか１項に記載の１個または数個のキメラオリゴマーを活性物質として含有し、そして場合により、医薬上許容される補助物質、添加剤および担体を含有していてもよい医薬組成物。 45．真核生物、原核生物およびウイルスにおける遺伝子の発現の特異的不活性化剤を製造するための、請求項１〜43のいずれか１項に記載のキメラオリゴマーまたは請求項44に記載の医薬組成物の使用。 46．細胞におけるヒト遺伝子の発現の特異的不活性化のための、請求項45に記載の使用。 47．腫瘍遺伝子の発現の特異的不活性化のための、請求項46に記載の使用。 48．細胞におけるウイルス遺伝子またはＲＮＡ分子の発現の特異的不活性化のための、請求項45に記載の使用。 49．植物遺伝子の発現の特異的不活性化のための、請求項45に記載の使用。 50．該活性物質を、0.01〜10,000μg/kg体重の濃度で投与する、請求項45〜49のいずれか１項に記載の使用。 51．該活性物質を、注射により、吸入により、スプレーとして、経口的に、局所的にまたは直腸内に投与する、請求項45〜50のいずれか１項に記載の使用。 52．遺伝子発現の特異的不活性化方法であって、請求項１〜43のいずれか１項に記載のキメラオリゴマーを有効濃度で細胞内に導入して、該オリゴマーが、該細胞内に存在する予め定められたＲＮＡ分子を特異的に切断するようにすることを特徴とする方法。 53．該切断が触媒的に生じる、請求項52に記載の方法。 54．ＲＮＡ制限酵素としての、請求項１〜43のいずれか１項に記載のキメラオリゴマーの使用。 55．請求項１〜43のいずれか１項に記載のキメラオリゴマーと適当な緩衝物質とを含有する、ＲＮＡ分子の制限切断のためのキット。 56．診断剤としての、請求項１〜43のいずれか１項に記載のキメラオリゴマーの使用。 57．未知遺伝子の機能を同定するための、請求項１〜43のいずれか１項に記載のキメラオリゴマーの使用。 58．被験者における乾癬の軽減方法であって、請求項１〜16および26〜31に記載のオリゴマーよりなる群から選ばれるオリゴマーの有効量を該被験者に投与することを含んでなり、その際のＲＮＡ基質がIL-２またはICAM-１ＲＮＡであることを特徴とする方法。 59．被験者における風邪の軽減方法であって、請求項１〜16および26〜31に記載のオリゴマーよりなる群から選ばれるオリゴマーの有効量を該被験者に投与することを含んでなり、その際のＲＮＡ基質がICAM-１ＲＮＡであることを特徴とする方法。 60．被験者における移植拒絶反応の軽減方法であって、請求項１〜16および26〜 31に記載のオリゴマーよりなる群から選ばれるオリゴマーの有効量を該被験者に投与することを含んでなり、その際のＲＮＡ基質がICAM-１ＲＮＡであることを特徴とする方法。 61.被験者におけるカポジ肉腫の軽減方法であって、請求項１〜16および26〜31 に記載のオリゴマーよりなる群から選ばれるオリゴマーの有効量を該被験者に投与することを含んでなり、その際のＲＮＡ基質がIL-６ＲＮＡであることを特徴とする方法。 62．被験者における癌の治療方法であって、請求項１〜16および26〜31に記載のオリゴマーよりなる群から選ばれるオリゴマーの有効量を該被験者に投与することを含んでなり、その際のＲＮＡ基質がPKC-α ＲＮＡであることを特徴とする方法。 63．被験者における高血圧の治療方法であって、請求項１〜16および26〜31に記載のオリゴマーよりなる群から選ばれるオリゴマーの有効量を該被験者に投与することを含んでなり、その際のＲＮＡ基質がアンギオテンシノーゲンＲＮＡであることを特徴とする方法。