JP2000501698A - 尿膀胱疾患治療におけるｐｄｅ阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、尿膀胱疾患の治療におけるリン酸ジエステラーゼ阻害剤の使用に関する。特に、ビンカミン、ビンボセチン(エチル アポビンカミン−２２−オエイト(ｅｔｈｙｌ ａｐｏｖｉｎｃａｍｉｎ−２２−ｏａｔe))、及び／又は上記阻害剤の誘導化合物であってＰＤＥＩの阻害性質を持つもの、及び薬理学的に適合性のこれらの物質の塩を局部的又は全身に投与することによる上記治療に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 尿膀胱疾患治療におけるＰＤＥ阻害剤の使用 本発明は、尿膀胱疾患治療におけるリン酸ジエステラーゼＩ（ＰＤＥＩ）の阻 害剤の使用に関する。 平滑筋細胞の弛緩についての生理学的な情報伝達は、血液（ホルモン）又は神 経（ニューロトランズミッター）の伝達物質（メッセンジャー）により引き起こ される。これらのメッセンジャー及び神経伝達物質は、平滑筋細胞中の環状ヌク レオチドである「環状アデノシン１リン酸」（ｃＡＭＰ）及び「環状グアノシン １リン酸」（ｃＧＭＰ）のレベルを上昇させ、結果として弛緩させる。ｃＡＭＰ 及びｃＧＭＰ自体はリン酸ジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）により加水分解される。 次にＰＤＥｓの阻害剤はｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの加水分解を低減させ、その結果 、細胞におけるこれらの分子が増加し、それにより平滑筋細胞の弛緩が起る。こ の変化の機構は、例えば、Ｃ．Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ， Ｒ．Ａ．Ｃｈａｌｌ ｉｓｓ， ａｎｄ Ｍ．Ｓｈａｄｉｄ： Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７( １)（１９９４），１−７，及び Ｔ．Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．： Ｊ ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６５（３）(１９９３)，１２１３ −２３によって説明されている。 これらの出版物並びに Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔ ｈｅｒ．５１(１９９１)，１３−３３，及び Ｊ．Ｂｅａｖｏ ｉｎ：Ｊ．Ｂｅ ａｖｏ ａｎｄ Ｍ．Ｄ．Ｈｏｕｓｌｅｙ（ｅｄｓ.）：環状ヌクレオチド リ ン酸ジエステラーゼ：構造、制御、及び薬理活性(Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏ ｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｒｅｇ ｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｏｎ)，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ， Ｎｅｗ ＹｏｒｋＢｒｉｓｂａｎｅ−Ｔｒｏｎｔｏ−Ｓｉｎｂａｐｏｒｅ，Ｗｉ ｌｅｙ，１９９０：３−１５；により、更に、数々のＰＤＥｓアイソザイムが区 別されている。それらは、五つの異なるＰＤＥｓ（Ｉ−Ｖ）に分類され、個々 の器官及び器官体系に異なった分布をしており、それらの分布に従って異なった 機能を持っている。これらの出版物においては、種々の組織中に異なるアイソザ イムが存在することについても討論されている。 ＰＤＥアイソザイムの選択的阻害剤の使用における興味深い標的は、下部尿路 である。なぜなら、伝統的な物質による膀胱機能不全の薬理学的な治療は、時に は効果が少なく、副作用に妨害されることがあるからである。従って、膀胱の筋 肉に効果的な作用をもつ機能的に重要なＰＤＥアイソザイムによる阻害は、薬理 学的な治療法の物理治療を確立するために優れていると考えられる。 本発明によれば、驚くべきことに、薬剤中のリン酸ジエステラーゼＩ阻害剤は 、尿膀胱疾患治療に使用できることが明らかになった。本発明における使用の好 ましい態様は請求項１〜４に関連している。請求項５は、尿膀胱疾患の治療とし て、患者が必要とする適量のＰＤＥＩ阻害剤を投与する方法に関するものである 。処方としては、生薬として（ｇａｌｅｎｉｃａｌｌｙ）使用可能な処方が好ま しい。 本発明におけるＰＤＥＩ阻害剤の同定及び分類の方法は、ＰＤＥＩ阻害剤を競 合試薬として用いる競合研究により開示されている。 驚くべきことに、ＰＤＥＩは人膀胱筋において特別に重要であることが見い出 された。標的に対する的確なこれらアイソザイムの阻害は、阻害剤の微量投与、 例えば、投与量１０^-5ｍｏｌ／ｌのＰＤＥＩ阻害剤ビンポセチン（図２）であっ ても他の器官、特に導管等に診断可能な副作用を伴うということがなく、膀胱筋 の弛緩を引き起こすことが分かった。従って、尿膀胱疾患治療に顕著な効果と効 力を持つといえる。 従って、本発明の対象は、尿膀胱疾患、特に、いわゆる急性症状、反復、急性 意識不明、尿の不随意排出、及び膀胱筋の痙攣（排尿痙攣）の治療におけるＰＤ ＥＩ阻害剤の使用並びに、これらの目的に有用な調剤、及び上記目的のためのＰ ＤＥＩ阻害剤を含む調剤への阻害剤の使用にある。 好ましいＰＤＥＩ阻害剤は、： ビンカミン、ビンポセチン(エチル アポビンカミン−２２−オエイト(ｅｔｈ ｙｌ ａｐｏｖｉｎｃａｍｉｎ−２２−ｏａｔｅ))、及び／又はＰＤＥＩの阻害 性質を持つこれら阻害剤の誘導体及び薬理学的に適合性のある塩である。 薬理学的に適合性のある塩は、塩基を無機又は有機酸により中和するのと同様 な方法により得ることができる。無機酸として使用できるものは、例えば、塩酸 、硫酸、リン酸又は臭化水素酸であり、有機酸としては、例えば、炭酸、スルホ 又はスルホン酸、具体的には、酢酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール 酸、マロン酸、マレイニック（ｍａｌｅｉｎｉｃ）酸、フマル酸、タンニン酸、 コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安 息香酸、けい皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、３−アミノ サリチル酸、アスコルビン酸、エンボニック（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸、ニコチン酸 、イソニコチン酸、シュウ酸、アミノ酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン 酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼ ン−スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、又はナフタレン−２−スルホ ン酸等を挙げることができる。 上記疾患治療のための調剤においては、有効な量のＰＤＥＩ阻害剤又は塩が一 般的な補形薬、賦形剤、及び添加物に加えられ使用される。投与量は、種、体重 、年齢、個々の体調、及び投与形態に依存する。 可能な投薬方法は、経口、静脈、筋肉内、皮下、及びイントラルミナル（ｉｎ ｔｒａｌｕｍｉｎａｌ）（例えば、イントラセベシカル(ｉｎｔｒａｓｖｅｓｉ ｃａｌ)）投与が挙げられる。最後の投与方法は、特に、非経口投与にも使用さ れる液剤及び処方薬である。 非経口投与の処方は、単位投与量当たりの上記化合物が０．０５μｇ〜１００ ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内にあり、アンプル及び水薬瓶等のよ うに分離した単位投与剤形態であってもよい。好ましくは、活性添加物の液剤、 更に好ましくは、水溶液、主として等張液を用いるが、懸濁液でもよい。これら の注射用の処方は既製品として提供されるか、又は効能を持つ化合物、例えば、 任意に他の固体担体を含む凍結乾燥物を望ましい溶媒又は懸濁媒体と混ぜ合わせ ることにより使用直前に処方されてもよい。 経口投与としては、錠剤、被膜錠剤、カプセル、分散した粉末、顆粒、水溶性 若しくは油性懸濁液、シロップ、煎じ薬、又はドロップのような一般的な生薬調 剤を使用することができる。 固体薬剤は、不活性な補形薬、添加物、及び賦形剤、例えば、炭酸カルシウム 、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、澱粉、マニトール、アル ギン酸塩、ゼラチン、グアールガム、ステアリン酸マグネシウム又はアルミニウ ム、メチルセルロース、タルク、高分散型珪酸、シリコン油、高分子脂肪酸(例 えば、ステアリン酸)、ゼラチン、寒天、又は植物性若しくは動物性油脂、固体 高分子ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）等を含有することができる ；経口投与に有用な処方は、任意に香料及び／又は甘味添加物を含んでいてもよ い。 溶液薬剤は、滅菌することができ、及び／又は添加物、例えば、保存料、安定 剤、保湿剤、浸透薬、乳化剤、拡散剤、溶解剤、浸透圧若しくは緩衝調整のため の塩、及び／又は粘度調整済１を任意に含有することもできる。 それらの添加物としては、例えば、酒石酸塩及びクエン酸塩の緩衝液、エタノ ール、錯体試薬（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸及びその非毒性塩）を挙 げることができる。 粘度を調整するには、高分子ポリマー、例えば、液体ポリエチレン酸化物、カ ルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストラン、又はゼラチ ン等を使用することができる。固体賦形剤としては、例えば、澱粉、ラクトース 、マニトール、メチルセルロース、タルク、高分散型珪酸、高分子脂肪酸(例え ば、ステアリン酸)、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ シウム、動物性若しくは植物性脂質、固体高分子ポリマー（例えば、ポリエチレ ングリコール）等を挙げることができる。 非経口又は局部的（この場合静脈内）投与用の油性懸濁液は植物、合成又は半 合成油、例えば、脂肪酸鎖が８から２２の炭素分子から成る液体脂肪酸エステル 、具体的には、パルミチン酸、ラウリン酸、トリデシル酸、マルガリン酸、ステ アリン酸、アラキン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデシル酸、リノール酸 、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸、又はオレイン酸であって、１から６ の炭素原子を含む一価アルコールから三価アルコールによりエステル化されてい るもの、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ ール、ペンタノール、若しくはそれらの異性体、グリコール、又はグリセロール 等を挙げることができる。これらの脂肪酸エステルは、例えば、商業的に入手可 能なミグリオール(ｍｉｇｌｙｏｌｓ)、ミスチリン酸イソプロピル、パルミチン 酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ＰＥＧ ６−カプリン酸塩、飽和 脂肪酸アルコールのカプリル酸塩／カプリン酸塩、ポリオキシエチレングリコー ルのトリオレイン酸塩、オレイン酸エチル、ロウ性脂肪酸エステル、例えば、合 成鴨尾羽脂質、ココナッツ油脂肪酸イソプロピルエチルエステル、オレイン酸オ レイルエステル、オレイン酸デシルエステル、乳酸エチルエステル、ジブチルフ タル酸塩、アジピン酸ジアイソプロピルエステル、ポリオール脂肪酸エステル等 を挙げることができる。同様に有用なものとしては、様々な粘度のシリコン油又 は脂質アルコール、例えば、イソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノ ール、セチルステアリルアルコール又はオレイルアルコール、脂肪酸、例えば、 オレイン酸等を挙げることができる。更に、植物油、例えば、ひまし油、アーモ ンド油、オリーブ油、ごま油、ココナッツ種油、ピーナッツ油又は、大豆油等を 使用することができる。記載された材料は拡散試薬としての性質をも有している 。 特に、皮膚上の拡散に優れている。 ジェル状試薬及び溶解試薬等の溶媒としては、水又は水混和性溶媒、例えば、 アルコール、具体的には、エタノール又はイソプロピルアルコール、ベンゼンア ルコール、２−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタル酸塩、 アジピン酸塩、プロピレングリコール、グリセロール、ジプロピレン又はトリプ ロピレングリコール、ロウ、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル、モルフ オリン、ジオキサン、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、テトラ ヒドロフラン、シクロヘキサノン等を使用することができる。 膜形成試薬としては、水及び有機溶媒のどちらにも溶解又はどちらによっても 膨潤するセルロースエステルであって、乾燥後、膜のようなものを形成するもの 、例えば、ハイドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロ ース、又は可溶性澱粉を使用することができる。ゼリー及び膜を形成する混合試 薬も使用可能である。この場合、主として用いられるイオン化マクロ分子、例え ば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリメタクリル 酸、及びそれらの塩、ナトリウムアミロペクチン セミグリコール酸塩、アルギ ン酸又はプロピレングリコールナトリウム塩、アラビアゴム、キサンタンゴム( ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ)、グアールガム、又はカラーゲンを使用することがで きる。 付加的な処方補助としては、グリセロール、異なる粘性を持つパラフィン、ト リエタノールアミン、コラーゲン、アラントイン、ノバンチソリック（ｎｏｖａ ｎｔｉｓｏｌｉｃ）酸、香水油等を使用することができる。 界面活性剤、乳化剤又は保湿試薬等を使用することが処方に必要な場合がある 。例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸脂質アルコールエステル、ジナトリウ ムＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオネイト、ポリオキシエチル化ひまし油、 又はソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、セチルアルコー ル、レシチン、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレー ト、アルキルフェノール ポリグリコールエステル、セチルトリメチル塩化アン モニウム、モノアルキル／ジアルキルポリグリコールエステル オルト−リン酸 モノエタノールアミン塩類を挙げることができる。 モンモリロナイト又はコロイド状珪酸等のエマルジョンの安定化、又は活性物 質の変性を防止するための安定剤、例えば、抗酸化剤、具体的には、トコフェノ ール又はブチルハイドロキシアニソール、又は保存料、例えば、ｐ−ハイドロキ シ安息香酸エステル等も処方薬剤に求められる場合には必要とされることがある 。 浸透を誘導するために、膀胱内処方は高適合有機溶媒、例えば、エタノール、 メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、オレイルアルコール、オクタノー ル、リノール酸、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセロール、ソルケ タル、又はジメチルスルホキシドを好ましくは含有することができる。 調剤の混入及び密封の工程は、通常の抗細菌及び滅菌状態において行われる。 局部又は経皮投与のための薬剤も、調剤においては、好ましくは、使いやすいよ うに単位投与量ごとに仕分けされ密封されるが、非経口の形態のように安定性の 理由で必要があれば、活性成分又は場合においては固体担体を含むリンフィリザ イトの様な活性成分の組み合わせと溶媒を別々に包装する。 実施例１−注射 ５０ｍｇのビンポセチンは、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３．７に調整された７５ ０ｍｇのＮａＣｌと共に蒸留水に溶解する。蒸留水は、全溶液が１００ｍｌにな るように加えられる。得られた溶液は、０．５ｍｌのアンプルに密封される。 実施例２−局部的投与のための液剤 ５００ｍｇのビンポセチン、２ｍｌのミリスチン酸イソプロピル、及び１０ｍ ｌのエタノールから局部的投与のための液剤が調剤され、各２ｍｌの単位投与量 が密閉される。 本発明の指示による薬剤の効力及び効能は、以下の薬理学的実験により試験さ れた： 手術の過程で採取された新鮮な人尿膀胱筋は、小さな片に細長く切断される( 約３×３×６ｍｍ)。器官片の生存を確認するため、栄養溶液を含む器官溶液器 の中に切断されたものは入れられる。器官片を測定器に接続することにより、器 官片の長さ及び弾力の変化を記録することができる。よって、器官溶液器の栄養 溶液に入れられた化合物の作用を、器官片の長さ及び力の変化（増加または低減 ）を介して試験することができる。実験のはじめに、器官片は、適当な標準化合 物（例えば、カルバコール）によって萎縮される。器官片の萎縮が完了した後、 リン酸ジエステラーゼＩ阻害剤が量を増大させながら(約１０^-9、１０^-8、１０^{- 7} ｍｏｌ／ｌ)器官溶液器中の溶液に加えられる。そして、これにより誘発された 弛緩が計測される。ヒトの組織が使用されており、検討された代謝経路は全ての 器官において非常に早く進むため、得られた結果は基本的に全ての器官に適用可 能であり、従って、この化合物はより著しい意味を持つ。 図１〜６は、これらの器官溶液器実験の結果を表している。 図１は、１μＭカルバコールにより予め緊縮した人膀胱片における、非特異的リ ン酸ジエステラーゼ阻害剤であるパパベリンの濃度の蓄積増加による弛緩作用を 表している。曲線は、１２コの器官片におけるそれぞれの実験測定の平均値を表 している。これは、全てのＰＤＥの作用による激しい副作用のため薬剤を使用し なかった。 図２は、１μＭのカルバコールにより予め緊縮された人膀胱片における、ＰＤＥ Ｉの阻害剤であるビンポセチンの濃度の蓄積増加による弛緩作用を表している。 曲線は、１２コの膀胱片それぞれの実験測定の平均値を表している。 図３は、１μＭのカルバコールにより予め緊縮された人膀胱片における、ＰＤＥ IIIの阻害剤であるミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）の濃度の蓄積増加による 弛緩作用を表している。曲線は、１２コの膀胱片それぞれの実験測定の平均値を 表している。 図４は、１μＭのカルバコールにより予め緊縮された人膀胱片における、ＰＤＥ IVの阻害剤であるロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）の濃度の蓄積増加による弛緩 作用を表している。曲線は、８コの器官片それぞれの実験測定の平均値を表して いる。 図５は、１μＭのカルバコールにより予め緊縮された人膀胱片におけるＰＤＥＶ の阻害剤であるザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）の濃度の蓄積増加による弛 緩作用を表している。曲線は、１０コの器官片それぞれの実験測定の平均値を表 している。 図６は、１μＭのカルバコールにより予め緊縮された人膀胱片における、ＰＤＥ Ｖ阻害剤であるジピリダモールの濃度の蓄積増加による弛緩作用を表している。 曲線は、１０コの器官片それぞれの実験測定の平均値を表している。ＰＤＥII阻 害剤は、未だ知られていなかったため、テストすることはできなかった。 化合物が本発明における課題に適していること、つまり、ＰＤＥＩの阻害剤であ ることの証拠は、公知の方法、例えば、Ｇａｌｗａｎ ｅｔ ａｌ.，Ａｒｃｈ ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９０， ３４２、 ２２１−２２７； 又は Ｎ ｉｃｈｏｌｓｏｎ， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８９， ７９ ，８８９−８９７； によって立証され、例えば、以下に示す一般的な方法によ り、立証される。 手術中に採取された新鮮な組織は、ホモジナイズされた後、超遠心にかけられた 。次に、上澄みは濾過されピペットにより移動されクロマトグラフィーにかけら れた。ＰＤＥアイソザイムの測定は、Ｍ．Ｔｒｕｓｓ ｅｔ ａｌ． ： Ｕｒ ｏｌｏｇｙ ４５（５）： ８９３−９０１，１９９５に記載の方法により行わ れた。放射性の量の測定により、酵素活性をｐｍｏｌ／ｍｌ／ｍｉｎの単位で計 算することができる。活性曲線を描くことでリン酸ジエステラーゼ活性が特に高 いフラクションを同定することができる。それぞれのピークにおけるリン酸ジエ ステラーゼ活性は異なる基質による活性について異なる組成を現わしている。こ の特別なリン酸ジエステラーゼ活性の組成によりリン酸ジエステラーゼアイソザ イム（ＰＤＥ）を特定することができる。もし、基質の加水分解を５０％阻害す るために必要な物質の濃度（ＩＣ₅₀）が、他のピークフラクション中のものと比 べて対応するリン酸ジエステラーゼアイソザイムを含むピークフラクション中で 少なくとも２０分の１以下であれば、物質はＰＤＥ阻害剤と考えられる。この目 的のため、上に説明されたように酵素の調製は再度行われる。しかし、その場合 は、試験される化合物はピークフラクションによって、得られる酵素混合物のイ ンキュベーションの前に加えられる。その後、更新された測定と酵素活性のグラ フにより、リン酸ジエステラーゼアイソザイム阻害剤である物質を上記の定義に より同定することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (71)出願人 フォスマン ヴォルフーゲオルグ ドイツ連邦共和国、ハノーファー Ｄ− 30175 ブルッカーシュトラーセ ５ (71)出願人 ジョナス ウド ドイツ連邦共和国、ハノーファー Ｄ− 30623 ウロロジシェ クリニク、メデジ ニッシェ ホクスクール ハノーファー (72)発明者 トラス ミカエル カールステン ドイツ連邦共和国 ハノーファー Ｄ− 30175 ブルッカーシュトラーセ ４、 (72)発明者 エッケルト ステファン ドイツ連邦共和国、ガルブセン Ｄ− 30827 エリック オレンハーワー−シュ トラーセ ３、 (72)発明者 スチエフ クリスチアン ゲオルグ ドイツ連邦共和国、ヘミンゲン Ｄ− 30966 レーメンブライテン ６ (72)発明者 フォスマン ヴォルフーゲオルグ ドイツ連邦共和国、ハノーファー Ｄ− 30175 ブルッカーシュトラーセ ５ (72)発明者 ジョナス ウド ドイツ連邦共和国、ハノーファー Ｄ− 30623 ウロロジシエ クリニク、メデジ ニッシェ ホクスクール ハノーファー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 尿膀胱疾患治療のための薬剤の調製におけるリン酸ジエステラーゼＩ阻 害剤の使用。 ２． 急性症状、反復、急性意識不明、尿の不随意排出、及び膀胱筋の痙攣（ 排尿痙車）の治療における請求項１に記載の使用。 ３． リン酸ジエステラーゼＩ阻害剤が、 ビンカミン、ビンポセチン(エチル アボビンカミン−２２−オエイト( ｅｔｈｙｌ ａｐｏｖｉｎｃａｍｉｎ−２２−ｏａｔｅ))、 及び／又はこれら阻害剤の誘導体であってＰＤＥＩの阻害性質を持つも の、 及び請求項１に記載の治療において、薬理学的に適合性のこれらの物質 の塩である、請求項１に記載の使用。 ４． 局部的又は全身への投与における請求項１又は２に記載の使用。 ５． 任意に生薬として（ｇａｌｅｎｉｃａｌｌｙ）適用可能な形態のＰＤＥ Ｉ阻害剤を必要のある患者へ十分量投与によることによる尿膀胱疾患治療の方法 。 ６． 以下のＰＤＥＩ阻害剤のＰＤＥＩ競合試薬、 ビンカミン、ビンポセチン(エチル アポビンカミン−２２−オエイト)、及 び／又は上記の阻害剤の誘導化合物であってＰＤＥＩの阻害性質を持つもの、 及びこれらの物質の薬理学的に適合性の塩 を用いた競合研究によるＰＤＥＩの同定及び分類方法。