JP2000502702A - 抗ヘルペスウイルス性を有するフェニルチアゾール誘導体 - Google Patents

抗ヘルペスウイルス性を有するフェニルチアゾール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ酵素複合体を抑制することによるヘルペス複製の抑制方法及び哺乳類のヘルペス感染症の治療方法に関する。また、本発明はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを抑制する式(G) のチアゾリルフェニル誘導体及びそのチアゾリルフェニル誘導体を含む医薬組成物、チアゾリルフェニル誘導体の使用方法及び製造方法に関する。式(G) において、Ｒ及びＺはこの出願に定義されたとおりであり、この場合、Ｚは特徴的な特質である。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ヘルペスウイルス性を有するフェニルチアゾール誘導体発明の技術分野 本発明はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ酵素複合体を抑制することによる ヘルペス複製の抑制方法及び哺乳類のヘルペス感染症の治療方法に関する。好ま しい実施態様において、本発明はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを抑制する チアゾリルフェニル誘導体に関する。また、本発明はチアゾリルフェニル誘導体 を含む医薬組成物、チアゾリルフェニル誘導体の使用方法及び製造方法に関する 。発明の背景 ヘルペスウイルスはヒト及び動物に対し広範囲の疾患を生じる。例えば、単純 ヘルペスウイルス、型１及び２ (HSV-1 及びHSV-2)は夫々唇ヘルペス及び陰部病 変の原因である。水痘帯状疱疹ウイルス(VZV) は水痘及び帯状疱疹を引き起こし 、またヒトサイトメガロウイルス(HCMV)は免疫抑制された個体の日和見感染症の 主たる原因である。 ヘルペスウイルスはウイルス染色体複製を直接媒介する全ての酵素をコードす る複雑な二本鎖ＤＮＡウイルスである。７種のＤＮＡ複製関連ポリペプチドがヒ トヘルペスウイルス複製に必要とされる。これらの７種のポリペプチドのうちの ６種が全ての研究されたヒトヘルペスウイルスにわたって高度の相同性を示す。 これらの６種のポリペプチドは、ウイルスにより発現された時に、ヘテロダイマ ーのＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ、モノマーの一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質 、及びヘテロトリマーのヘリカーゼ−プライマーゼ複合体を構成する。第七ＤＮ Ａ複製関連ポリペプチドは配列保存または機能保存を示さず、溶菌ウイルス複製 の開始に関与する。 ７種のヘルペスウイルス特異性ＤＮＡ複製タンパク質の夫々の機能がないと、 ヘルペスウイルス染色体複製が開始または伝播しないであろう。これはHSV-1 の ＤＮＡ複製について二つの方法で実証されていた。第一に、温度感受性HSV-1 株 が発生され、これらの株中の相補グループが７種のHSV DNA 複製遺伝子について １対１の対応に関してマッピングされた。加えて、単−ＤＮＡ複製遺伝子を含む 組換えＤＮＡプラスミドを利用する一時複製アッセイは、７種の遺伝子の夫々の 存在がHSV-1 ＤＮＡ複製起点を含む試験プラスミドの有効な複製に必要とされる ことを判明した。 最近、その他のヘルペスウイルス（即ち、エプスタイン−バールウイルス、サ イトメガロウイルス及び水痘帯状庖疱疹ウイルス）中のＤＮＡ複製遺伝子が概説 された。これらの遺伝子配列はHSV-1 DNA 複製遺伝子に相同と同定された。更に 、エプスタイン−バールウイルスまたはサイトメガロウイルスの溶菌ＤＮＡ複製 起点を含む一時複製アッセイがそれらの同一性を確認した。水痘帯状疱疹ウイル ス（HSV-1 に最も密接に関連するヒトヘルペスウイルス）では、ＤＮＡ複製遺伝 子はHSV-1 に高度に相同であり（アミノ酸レベルで〉50％）、二つのウイルス染 色体について同じ相対位置で存在することがわかった。水痘帯状疱疹ウイルスＤ ＮＡ複製遺伝子に関するフォローアップ分析が今日まで提示されていなかったが 、おそらく水痘帯状疱疹ウイルスとHSV-1 のＤＮＡ複製プログラムの相違が存在 しないものと思われる。 以上から、ヒトＤＮＡ複製タンパク質はHSV-1 コード酵素を置換し得ないこと が明らかである。そうでなければ、温度感受性ウイルスポリペプチドがヒト相対 物により相補され、欠損ウイルスが高温でさえも成長し、複製し続けていたであ ろう。同様に、一時複製アッセイにおいて、ヒトタンパク質が７種のヘルペスウ イルスコードポリペプチドのいずれかを相補することができたならば、これらの ヘルペスウイルスＤＮＡ複製特異性遺伝子の夫々の存在に関する絶対的な依存性 が観察されなかったであろう。それ故、これらのウイルスコードタンパク質の活 性の抑制はヘルペスウイルス複製を阻止する有効な方法に相当する。 ヘリカーゼ−プライマーゼ酵素はヘルペスウイルス複製プログラムにおいて主 要かつ重要な場所を占有する。ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼをコードする 遺伝子が複製に必須であるだけでなく、既知のヘルペスウイルスの範囲にわたっ て高度に保存されるという観察は、ウイルス染色体複製を媒介する際のこの酵素 の重要性を強調する。 ヘリカーゼ−プライマーゼ複合体中で、３種のポリペプチドのうちの２種（例 えば、HSV-1 のUL5 遺伝子及びUL52遺伝子の発現産物）が二重鎖ＤＮＡ巻戻し及 びＲＮＡプライマー生合成の触媒作用を促進する。UL8 遺伝子によりコードされ た第三ポリペプチドはプライマーゼ活性を調節することが明らかである。集合さ れたヘリカーゼ−プライマーゼ酵素複合体はヘルペスウイルスＤＮＡ複製の開始 段階及び伝播段階の両方に機能する。それはヘルペスウイルスＤＮＡポリメラー ゼによる全ての新しいＤＮＡ合成の開始に必要なＲＮＡプライマーの合成を担う 。更に、ＤＮＡ複製が進行するために、二重鎖ウイルス染色体ＤＮＡは最初に一 本鎖複製中間体に巻き戻される必要がある。何となれば、ヘルペスウイルスＤＮ Ａポリメラーゼは完全二重鎖ＤＮＡに対し不活性であるからである。また、ヘリ カーゼ−プライマーゼはこの重要なＤＮＡ巻戻しイベントを担う。 通常の抗ヘルペス療法はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼの活性を抑制する ことに集中していなかった（R.E.Boehmeら，Annual Reports in Medicinal Che- mistry，1995，30，139 を参照のこと）。現在に至るまで最も広く使用された抗 ヘルペス剤はプリンヌクレオシド類縁体及びピリミジンクレオシド類縁体、例え ば、アサイクロバー及びガンシクロバーである。これらのヌクレオシド類縁体は 成長しているＤＮＡストランドへのそれらのとり込みによりウイルスＤＮＡの複 製を抑制する。HSV-1 増殖のヌクレオシド類縁体をベースとするインヒビターは ごく限られて成功していたにすぎず、一般には患者の大半の再発性感染症を治療 するのに有益ではない。加えて、その他のヘルペスウイルス、例えば、水痘帯状 疱疹ウイルスまたはサイトメガロウイルスによるヒトの感染はヌクレオシドをベ ースとする療法に対し応答を殆ど示さず、または全く示さない。 ヌクレオシドをベースとする療法による広いスペクトルの抗ヘルペスウイルス 活性の欠如は驚くべきことではない。何となれば、これらの化合物は間接的な生 物学的メカニズムにより作用するからである。ヌクレオシド類縁体は最初にウイ ルスコードチミジンキナーゼ酵素によりヌクレオシドモノホスフェートに活性化 される必要がある。HSV 及び水痘帯状疱疹ウイルスのみがチミジンキナーゼ酵素 をコードすることが指摘されるべきである。これはその他のヒトヘルペスウイル スの治療にヌクレオシドをベースとする療法を採用することができないことを一 部説明するかもしれない。初期リン酸化後に、ヌクレオシド類縁体モノホスフェ ートはその作用の前にヒトコード酵素によりトリホスフェートに更にリン酸化さ れる必要がある。最終的に、三リン酸化ヌクレオシド類縁体がウイルスゲノム複 製中にナセントＤＮＡ鎖にとり込まれ、それによりヘルペスＤＮＡポリメラーゼ によるそのＤＮＡ鎖の伸長を抑制する。 ヌクレオシドをベースとする療法の最終とり込み工程は“競合的”として特徴 付けられていた。何となれば、ヘルペスＤＮＡポリメラーゼは通常のデオキシヌ クレオシドトリホスフェートに対し活性化ヌクレオシド薬剤についての優先性を 示さないからである。しかしながら、ＤＮＡポリメラーゼの作用はヘルペスウイ ルスＤＮＡ複製について速度制限性と考えられないので、ヘルペスウイルス感染 症を治療する際のヌクレオシド誘導化合物の実用性は必ず制限される。それ故、 ヘルペスウイルス感染症を治療するのに有効な安全な治療薬に対する要望が絶え ず存在する。発明の要約 本明細書に記載された発明は、ヘルペスウイルスＤＮＡ複製においておそらく 速度制限プロセス：ヘリカーゼ−プライマーゼ酵素の作用に直接干渉して作用す る非ヌクレオシドをベースとするインヒビターを提供することにより上記制限を 解消し、上記要望を満足する。更に、ヘルペスウイルスヘリカーゼ−プライマー ゼ酵素はヒトヘルペスウイルスにわたって保存されるので、本発明の化合物はHS V、水痘帯状疱疹ウイルス及びサイトメガロウイルスを含む充分なスペクトルの ヘルペスウイルス、そしてまたヌクレオシド非応答性ヘルペス感染症及びヌクレ オシド耐性ヘルペス感染症に対し有効である。 本発明の一つの目的は、 （a）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制す る能力、 （b）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質との間の相互作用を安 定 化する能力、 （c）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制 することができないこと、 （d）二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び （e）HSV のUL9 遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘリ カーゼを抑制することができないこと を特徴とする非ヌクレオシド化合物を使用してヘルペスヘリカーゼ−プライマー ゼを抑制する方法、ヘルペスウイルスの複製を抑制する方法及び哺乳類のヘルペ ス感染症を治療する方法を提供することである。 本発明の更に別の目的は本発明の方法に有益なチアゾリルフェニル誘導体及び チアゾリルフェニル誘導体を含む医薬組成物を提供することである。 本発明の別の目的は本発明のチアゾリルフェニル誘導体の調製方法を提供する ことである。 本発明の更に別の目的は(1) 一本鎖ＤＮＡ依存性NTPase活性の抑制及び(2)ヘ ルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性の抑制の欠如につ いてスクリーニングすることにより非ヌクレオシドヘルペスヘリカーゼ−プライ マーゼインヒビターを同定する方法を提供することである。 本発明の更に別の目的は本発明の方法を使用して同定された非ヌクレオシドヘ ルペスヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターを提供することである。 本発明の更に別の目的は、 （a）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制す る能力、 （b）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質との間の相互作用を安 定化する能力、 （c）細胞培養物中のヘルベスウイルスの複製を約500 nM未満の濃度で少なく とも約50％抑制する能力、 （d）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制 することができないこと、 （e）二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び (f) HSVのUL9 遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘリカ ーゼを抑制することができないこと を特徴とする非ヌクレオシドヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターを 提供することである。 本発明の更に別の目的は本発明の非ヌクレオシドインヒビターを含む医薬組成 物及びこれらの医薬組成物を使用して哺乳類のヘルペス感染症を治療する方法を 提供することである。図面の説明 図１は免疫不全マウスモデルでアサイクロバー耐性HSV 感染症に対するアサイ クロバー及びグループ１のチアゾリルフェニル誘導体（以下に記載される）の治 療効果をグラフで示す。この場合のHSV 株はHSV-1 PAAr5である。 図２は同マウスモデルで図１について注目されたアサイクロバー耐性HSV-1 株 に対するグループ１のチアゾリルフェニル誘導体に関する用量応答曲線を示す。 図３は免疫不全マウスモデルでアサイクロバー耐性HSV 感染症に対するアサイ クロバー及びグループ１のチアゾリルフェニル誘導体の治療効果をグラフで示す 。この場合のHSV 株はHSV-1 dlsptkである。 図４は同マウスモデルで図３について注目されたアサイクロバー耐性株に対す るグループ１のチアゾリルフェニル誘導体の用量応答曲線を示す。 図５はヘルペスHSV-1 ヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質の間の相互作用 を安定化するグループ１の２種のチアゾリルフェニル誘導体の能力をグラフで示 す。発明の詳細な説明 本明細書に使用される以下の定義が、特にことわらない限り適用される。 （R）または(S) が式１の基、例えば、Ｒ4の配置を指示するのに使用される場 合に関して、その指示はその化合物に関して行われ、基単独に関して行われるの ではない。 本明細書に使用される“ハロ”という用語はブロモ、クロロ、フルオロまたは ヨードから選ばれたハロ基を意味する。 本明細書に使用される“ヘルペス”という用語はウイルスのヘルペスファミリ ー中のあらゆるウイルス、特に、HSV-1 のヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼに 相同のヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼをコードするヘルぺスウイルスを表す 。ウイルスのヘルペスファミリーとして、HSV-1、HSV-2、サイトメガロウイルス 、水痘帯状疱疹ウイルス及びエプスタイン・バールウイルスが挙げられるが、こ れらに限定されない。 本明細書に単独またはその他の基と組み合わせて使用される“低級アルカノイ ル”という用語は１〜６個の炭素原子を含む直鎖１−オキソアルキルまたは４〜 ６個の炭素原子を含む分枝鎖１−オキソアルキル、例えば、アセチル、プロピオ ニル（１−オキソプロピル）、２−メチル−１−オキソプロピル、２−メチルプ ロピオニル及び２−エチルブチリルを意味する。“低級シクロアルキル”と組み 合わせて使用される場合の“低級アルカノイル”という用語は“（低級シクロア ルキル）カルボニル”を含むことに注目されたい。 本明細書に単独またはその他の基と組み合わせて使用される“(1-3C)アルキル ”という用語は１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、メチル、エチル 、プロピル及び１−メチルエチルを含む。 本明細書に単独またはその他の基と組み合わせて使用される“低級アルキル” という用語は１〜４個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３〜４個の炭素原子 を含む分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メ チルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル 及び２，２−ジメチルプロピルを含む。 本明細書に使用される“(1-8C)アルキル”という用語は１〜８個の炭素原子を 含む直鎖アルキル基及び分枝鎖アルキル基を意味し、エチル、ブチル、１−メチ ルプロピル、１−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルブチ ル、２−エチル−２−メチルブチル、２−エチルブチル、１−プロピルブチル、 ２−プロピルペンチル等を含む。 本明細書に使用される“低級アルケニル”という用語は２〜４個の炭素原子及 び一つの二重結合を含む脂肪族炭化水素を意味し、エテニル、１−プロペニル、 ２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニルを含む。 本明細書に使用される“低級アルキニル”という用語は２〜４個の炭素原子及 び一つの三重結合を含む脂肪族炭化水素を意味し、エチニル、１−プロピニル、 ２−プロピニル及び１−ブチニルを含む。 本明細書に使用される“｛１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）｝ ”という用語は１位に低級アルキル置換基を有する低級シクロアルキル基、例え ば、１−エチルシクロプロピル、１−プロピルシクロペンチル及び１−プロピル シクロヘキシルを意味する。 本明細書に単独またはその他の基と組み合わせて使用される“低級シクロアル キル”という用語は３〜７個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味し、シ クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプ チルを含む。 本明細書に使用される“低級アルコキシ”という用語は１〜４個の炭素原子を 含む直鎖アルコキシ基及び３〜４個の炭素原子を含む分枝鎖アルコキシ基を意味 し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ及び１， １−ジメチルエトキシを含む。最後の基はtert−ブトキシとして普通知られてい る。 本明細書に使用される“アミノ”という用語は式-NH2のアミノ基を意味する。 本明細書に使用される“低級アルキルアミノ”という用語は１〜６個の炭素原子 を含むアルキルアミノ基を意味し、メチルアミノ、プロピルアミノ、（１−メチ ルエチル）アミノ及び（２−メチルブチル）アミノを含む。“ジ（低級アルキル ）アミノ”という用語は二つの低級アルキル置換基（これらの夫々が１〜６個の 炭素原子を含む）を有するアミノ基を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ 、エチルメチルアミノ等を含む。 本明細書に使用される“Het”という用語は窒素、酸素及び硫黄から選ばれた １〜２個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和または不飽和の複素環から水 素の除去により誘導された１価の基を意味する。必要により、複素環は１個また は ２個の置換基、例えば、Ｎ−オキシド、低級アルキル、フェニル−(1-3C) アル キル、低級アルコキシ、ハロ、アミノまたは低級アルキルアミノを有していても よい。好適な複素環及び必要により置換されていてもよい複素環の例として、ピ ロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、１Ｈ−イミダゾール 、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサ ゾール、イソオキサゾール、チアゾール、２−メチルチアゾール、２−アミノチ アゾール、２−（メチルアミノ）−チアゾール、ピペリジン、１−メチルピペリ ジン、１−メチルピペラジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ピリジン、ピ リジンＮ−オキシド、ピリミジン、２，４−ジヒドロキシピリミジン及び２，４ −ジメチルピリミジンが挙げられる。 本明細書に使用される“医薬上許される担体”または“獣医薬上許される担体 ”という用語は成分に悪影響を及ぼさない活性成分用の無毒性の一般に不活性の ビヒクルを意味する。 “有効量”という用語は抗ウイルス薬の前もって決められた抗ウイルス量、即 ち、in vivo でウイルスに対し有効であるのに充分な薬剤の量を意味する。 酵素活性に関して使用される場合の“抑制”という用語は一般に酵素抑制に関 する通常のin vitro アッセイで約100 μM の濃度（好ましくは約50μM の濃度 、更に好ましくは約25μM の濃度、更に好ましくは10μM の濃度、最も好ましく は約５μM 以下の濃度）で酵素活性を少なくとも約50％抑制することを表す。対 照的に、“抑制することができないこと”という用語は一般に約100 μM の濃度 で酵素活性を約50％以下だけ抑制することを表す。例えば、1.5 μM のHSV-1 ヘ リカーゼープライマーゼIC50値を有する化合物は1.5 μM の濃度でHSV-1 ヘリカ ーゼ−プライマーゼ活性を50％抑制する。それ故、この化合物は、その用語が本 明細書に使用される際に、HSV-1 ヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターである 。しかしながら、150 μM のIC50値を有する化合物は150 μM の濃度で酵素活性 を50％抑制し、それ故、その酵素のインヒビターと考えられない。 “ＤＮＡに直接結合する”という用語は添加酵素の不在下でＤＮＡに結合する 化合物の能力を表す。本発明の化合物は、酵素が存在する場合にＤＮＡに結合し 得ることが理解されるべきである。しかしながら、これらの化合物は酵素の不在 下でＤＮＡに結合しない。ＤＮＡに直接結合する化合物の能力はUV/VIS分光学に より確かめられることが好ましい。また、蛍光または円二色性が使用されてもよ い。これらの技術の夫々が公知であり、当業者に良く知られている方法を使用し て行われてもよい。 一実施態様において、本発明はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとそのウイ ルスＤＮＡ基質の間の相互作用を安定化することによりヘルペスヘリカーゼ−プ ライマーゼを抑制する方法に関する。直接作用する非ヌクレオシドヘルペスヘリ カーゼ−プライマーゼインヒビターが、本発明の方法を使用して同定された。ま た、そのＤＮＡ基質との酵素複合体の相互作用を安定化することができるヘルペ スヘリカーゼ−プライマーゼのエフェクターはヘルベスヘリカーゼ−プライマー ゼ活性を直接抑制することができることが初めて証明された。 理論により束縛されることを願わないが、本発明の好ましい化合物はHSV-1 ヘ リカーゼ−プライマーゼのUL5 サブユニットまたはUL52サブユニット（及びその 他のヘルペスウイルスヘリカーゼ−プライマーゼ酵素の相同の領域）に位置され たアロステリックエフェクター部位に結合し、それにより酵素をＤＮＡ基質に更 にしつかりと結合させるものと考えられる。この“安定化”はＤＮＡ基質に沿っ て酵素進行を阻害することにより酵素活性を抑制する。おそらく、酵素抑制に特 に有利な結合部位はUL52サブユニットのＡ−Ｂ配列内に位置されたアロステリッ クエフェクター部位である。更に詳しくは、これらの化合物の抑制作用はヘルペ スヘリカーゼ−プライマーゼの触媒サブユニットの一つにある末端“亜鉛フィン ガー”モチーフにより媒介されるものと考えられる。 上記メカニズムに従ってヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを抑制するのに有 益な化合物は、ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ（例えば、HSV-1 のヘリカー ゼ−プライマーゼ）の酵素関連一本鎖ＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制する試験化 合物の能力を分析することにより容易に同定し得る。このようなスクリーニング 方法が高処理量のスクリーニング(HTS) としての使用について有利に確立し得る 。この方法に基くHTS は典型的には実験し易く、ヘリカーゼ誘導固相巻戻しアッ セイの如きその他のアッセイよりも少ない酵素を必要とする。更に、ＤＮＡ依存 性NTPaseアッセイに使用される酵素はヘリカーゼアッセイのように純粋である必 要 はなく、またはヘリカーゼアッセイと同じ程多量に使用される必要はない。 HTS に活性な化合物はそれらのヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ結合特異性 を測定するために更に分析されてもよい。以下のアッセイが一つの特別な配列に おいて記載されるが、これらのアッセイの全てがヘルペスヘリカーゼ−プライマ ーゼインヒビターの成功裏の同定のために行われる必要があるとは限らないこと が理解されるべきである。加えて、アッセイの正確な順序が所望により変更され てもよい。これら及びその他の操作選択肢が当業者により考慮し得る。 実験し得る一つの付加的なアッセイは、ヘリカーゼ−プライマーゼ関連ＤＮＡ 非依存性NTPase活性を抑制する試験化合物の能力を測定する。本発明に有益な化 合物はこの活性を抑制せず、一方、競合的に作用するヌクレオシド類縁体はこの 活性を抑制する。 その他のアッセイは酵素媒介ＲＮＡプライマー生合成を抑制し、ヘリカーゼ− プライマーゼとそのＤＮＡ基質の間の相互作用を安定化する試験化合物の能力を 測定する。本発明に有益な化合物はＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制せず、二本 鎖ＤＮＡに挿入せず、また二本鎖ＤＮＡに直接結合しない。また、これらの活性 は当業者に知られているアッセイにより容易に測定し得る。 溶液中でヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのヘリカーゼ活性を測定するよう に設計されたアッセイがまた行われてもよい。そのアッセイでヘリカーゼ活性を 抑制する化合物がその他の真核ヘリカーゼ、例えば、UL9 HSV-1 DNA 複製特異性 遺伝子によりコードされたHSV-1 起源結合タンパク質ヘリカーゼに対する活性に ついてその後にカウンタースクリーニングし得る。これらの起源結合タンパク質 由来ＤＮＡ巻戻しアッセイは等モル量のHSV-1 一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質の添 加により剌激される。ヘリカーゼ−プライマーゼに対し約10倍未満の特異性（例 えば、IC50（起源結合タンパク質ヘリカーゼ活性）〈10 X IC50（ヘリカーゼ− プライマーゼヘリカーゼ活性))を示す化合物がおそらく非特異性のヘリカーゼイ ンヒビターとして除外されるべきである。その他の同定された原核ヘリカーゼま たは真核ヘリカーゼがまた化合物特異性を測定するのに使用し得る。 別のアッセイはヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質（例えば、天然産であ る基質、または複製フォーク状構造もしくはプライマーゼ認識配列を模擬するよ うに設計された基質）の間の相互作用を安定化する試験化合物の能力を測定する 。この状況下で使用される“ＤＮＡ基質”という用語は二重鎖ＤＮＡ（これはヘ ルペスヘリカーゼ−プライマーゼの存在下で酵素活性を受け易い）を表す。ヘル ペスヘリカーゼ−プライマーゼにより巻戻される二本鎖ＤＮＡのあらゆる配列が ヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡの間の相互作用を安定化する試験化合物の能 力を試験するアッセイに使用し得ることが理解されるであろう。このようなアッ セイはヘリカーゼ−プライマーゼ酵素を蛍光標識ＤＮＡ基質、例えば、複製フォ ーク状構造またはプライマーゼコンセンサス結合部位をモデルするように設計さ れたＤＮＡ基質に結合することにより行われてもよい。次いで蛍光異方性が塩濃 度を増加して酵素をＤＮＡ標的配列から分別脱集団する(depopulate)ことにより 標的核酸基質に結合された酵素のフラクションを直接測定するのに使用し得る。 安定化インヒビターの添加はその平衡を遊離（溶液中）から結合（ＤＮＡに）へ とシフトする。 本発明の非ヌクレオシドヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターの好 ましい同定方法は、 （a）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制す る試験化合物の能力を測定する工程、及び （b）ＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制する試験化合物の能力を測定する工程 を含む。 この好ましい方法において、本発明のヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼイン ヒビターはＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制するが、ＤＮＡ非依存性NTPase活性を 抑制しない。 また、本発明はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを抑制し、またヘルペスウ イルスの複製を抑制するための種々の方法を意図している。好ましい実施態様に よれば、これらの方法は （a）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制す る能力、 （b）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質の間の相互作用を安定 化する能力、 （c）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制 することができないこと、 （d）二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び （e）HSV-1 のUL9 遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘ リカーゼを抑制することができないこと を特徴とする非ヌクレオシド化合物とヘリカーゼプライマーゼを接触させる工程 を含む。 また、本発明は哺乳類のヘルペス感染症の種々の治療方法を含む。好ましい実 施態様において、その方法はこのような治療を要する哺乳類に治療上許される担 体と （a）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制す る能力、 （b）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質の間の相互作用を安定 化する能力、 （c）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制 することができないこと、 （d）二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び （e）HSV-1 のUL9 遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘ リカーゼを抑制することができないこと を特徴とする非ヌクレオシド化合物とを含む治療有効量の医薬組成物を投与する 工程を含む。 上記方法の全てにおいて、非ヌクレオシド化合物はヘルペスヘリカーゼ−プラ イマーゼ媒介ＲＮＡプライマー生合成を抑制する能力を更に特徴とすることが好 ましい。加えて、本発明の好ましい非ヌクレオシドインヒビターは約５μM 未満 （更に好ましくは約２μM 未満、更に好ましくは約１μM 未満または約500 nM未 満、最も好ましくは約100 nM未満）の濃度で細胞培養中にヘルペスウイルスの複 製を少なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする。約50nM未満（または更に 好ましくは約10nM未満、最も好ましくは約１nM未満）の濃度で細胞培養中にヘル ペスウイルスの複製を少なくとも約50％抑制する本発明の非ヌクレオシド化合物 が特に好ましい。本発明の化合物、組成物及び方法はヌクレオシド非応答性ヘル ペス感染症及びヌクレオシド耐性ヘルペス感染症に対し使用し得ることを認める ことが重要である。 上記スクリーニング方法を使用して、チアゾリルフェニル誘導体のクラスをヘ ルペスヘリカーゼ−プライマーゼのインヒビターとして同定した。これらの誘導 体は式Ｇ （式中、Ｒは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アル キル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ 、ジ（低級アルコキシカルボニル）アミノ、｛（低級アルキルアミノ）カルボニ ル｝アミノ及びピリジニルアミノからなる群から選ばれ、かつＺに関する幾つか の好ましい定義が本明細書に詳述されている） の一般構造を共有する。 更に特別には、本発明のチアゾリルフェニル誘導体は下記のグループの一つか ら選ばれた化合物である。 グループ１化合物：式Ｇのチアゾリルフェニル誘導体（式中、Ｒは先に定義され たとおりであり、かつ ＺはNR2-C(O)-Q-CH(R3)-NR4R5であり、式中、 Ｒ2は水素または低級アルキルであり、 Ｑは不在（即ち、原子価結合）またはメチレンであり、 Ｒ3は水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）または芳香族部分でハ ロ、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで一置換されたフェニル （低級アルキル）であり、 Ｒ4は水素、(1-8C)アルキル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝−（低級アルキ ル）、フェニル（低級）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコ キシもしくは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級）アル キル；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（低級アル キル）、(Het)−（低級アルキル）（Het はＮ、ＯまたはＳからなる群から選ば れた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員また は６員の一価の複素環を表し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれる）であり、または Ｒ3及びＲ4は一緒になって-(CH2)m-W-基（式中、ｍは整数２または３であり、 かつＷはメチレンまたはカルボニルであり、ＷはＲ5を有する窒素原子に結合さ れている）を形成し、かつ Ｒ5は(1-8C)アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒド ロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで一置換されたフェニル（低級ア ルキル）；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（低級 アルキル）、(Het)−(低級アルキル)(Het は先に定義されたとおりである)、フ ェニルスルホニル、１−または２−ナフチルスルホニル、５−（ジメチルアミノ ）−１−ナフチルスルホニル、（低級アルキルアミノ）スルホニル、｛ジ（低級 アルキル）アミノ｝スルホニル、(Het)−スルホニル（Het は先に定義されたと おりである）、低級アルカノイル、（低級シクロアルキル）−（低級アルカノイ ル）、｛１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）｝カルボニル、（低級 アルコキシ）カルボニル、フェニル−Ｙ−(CH2)nC(O)（式中、Ｙはオキシ(-O-) またはチオ(-S-)であり、かつｎはＹがオキシである場合に０、１または２であ り、またはＹがチオである場合に１または２である）、一置換または二置換フェ ニル−Ｙ−(CH2)2C(O)（式中、Ｙ及びｎは先に定義されたとおりであり、一置換 または二置換はハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群 から選ばれた置換基でそのフェニル部分に生じる）；フェニル低級アルカノイル ;独立にアジド、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる 群から選ばれた置換基でフェニル部分で一置換または二置換されたフェニル（低 級アルカノイル）；(Het)-(CH2)nC(O)（式中、Het 及びｎは先に定義されたとお りである）、 (Het)-Y-(CH2)n C(O)（式中、Het、Ｙ及びｎは先に定義されたとおりである）、 ２−｛（低級アルコキシカルボニル）アミノ｝−１−オキソエチル、（低級アル キルアミノ）カルボニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝カルボニルまたは（低 級アルキルアミノ）チオカルボニルである）；またはこれらの治療上許される酸 付加塩；または グループ２化合物：式Ｇのチアゾリルフェニル誘導体（式中、Ｒは先に定義され たとおりであり、かつ ＺはNR2AC(O)-A-NR3AR4Aであり、式中、 R2Aは水素または低級アルキルであり、 Ａは不在またはカルボニルであり、 R3Aは水素、(1-8C) アルキル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ ル、シアノで一置換された(1-3C) アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香 族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは 低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シ クロアルキル）−（低級アルキル）、または (Het)−（低級アルキル） （Het はＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未 置換、一置換または二置換の５貢または６員の一価の複素環を表し、夫々の置換 基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から 選ばれる）であり、かつ R4Aは(1-8C) アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒド ロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置 換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−インダ ニル、脂肪族部分でヒドロキシで一置換されたフェニル（低級アルキル）；（低 級シクロアルキル）−（低級アルキル）、先に定義されたHet、(Het)−（低級ア ルキル）（Het は先に定義されたとおりである）または３−１Ｈ−インドリルメ チルであり、または R3A及びR4Aはそれらが結合されている窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから なる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二 置換の５員または６員の一価の複素環を形成し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒ ドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれ、または R3 A 及びR4Aは独立に であり、式中、Ｌは炭素、酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、 R6AまたはR7Aの一つが不在であることを条件とし、R5A及びR6Aは独立にR3Aにつ いて定義された群から選ばれ、かつR7Aは独立にR4Aについて定義された群から選 ばれる）；またはこれらの治療上許される酸付加塩；または グループ３化合物：式Ｇのチアゾリルフェニル誘導体（式中、Ｒは先に定義され たとおりであり、かつ ＺはC(O)-NR2B R3Bであり、式中 R2Bは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル（低 級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル またはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル(低級アルキ ル);低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、｛１− ヒドロキシー（低級シクロアルキル｝−（低級アルキル）または (Het)−（低級 アルキル）（Het はＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘ テロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を 表し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキ ルからなる群から選ばれる）；２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、かつ R3Bは低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロ キシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換また は二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−インダニル、 低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、｛１−ヒド ロキシ−（低級シクロアルキル）｝−（低級アルキル）または(Het)−（低級ア ルキル）（Het は先に定義されたとおりである）であり、または R3Bは であり、式中、R4Bは水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族 部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメ トキシで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロア ルキル）−（低級アルキル）または (Het)−（低級アルキル）（Het は先に定義 されたとおりである）であり、R5Bは前記R2Bと同じ意味を有し、かつR6Bは前記R3B について定義されたのと同じ意味を有し、または R3Bは(CH2)tNR5BR6B（式中、ｔは１または２であり、かつR5B及びR6Bは先に定 義されたとおりである）であり、またはR3BはCH(R7)CH2OH(式中、R7Bは本明細書 中のR4Bと同じ意味を有する）であり、またはR2B及びR3Bはそれらが結合されて いる窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個 のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素 環を形成し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア ルキル、フェニル（低級アルキル）及び芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級ア ルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル （低級アル キル）からなる群から選ばれ；但し、Ｒが（低級アルコキシカルボニル）アミノ である場合、R2Bは水素であることを条件とする）；またはこれらの治療上許さ れる酸付加塩；または グループ４化合物：式Ｇのチアゾリルフェニル誘導体（式中、Ｒは先に定義され たとおりであり、かつ ＺはOCH2C(O)NR2CR3Cであり、式中、 R2C及びR3Cは独立に水素、低級アルキル、フェニル、フェニル（低級アルキル ）、芳香族部分で独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル からなる群から選ばれた置換基で一置換または二置換されたフェニル（低級アル キル）；１−インダニル、ジフェニルメチル、低級シクロアルキル、（低級シ クロアルキル）−（低級アルキル）または (Het)−（低級アルキル）（Het はＮ 、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換 、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を表し、夫々の置換基は 独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ば れる）であり、但し、(a)R2C及びR3Cは両方とも水素ではあり得ず、(b) Ｒが水 素、メチルまたはジメチルアミノである場合、R2C及びR3Cは両方ともフェニルメ チルではあり得ず、かつ(c) Ｒがアミノである場合、R2C及びR3Cは水素と１，１ −ジメチルエチルの組み合わせまたはメチルとフェニルの組み合わせではあり得 ないことを条件とする）；またはこれらの治療上許される酸付加塩；またはグル ープ５化合物：式Ｇのチアゾリルフェニル誘導体（式中、Ｒは先に定義されたと おりであり、かつ ＺはCH2CH2N(R2D)-C(O)R3Dであり、式中、 R2Dは水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、 ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフ ェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）一（低級アルキル）または ( Het)−（低級アルキル）（HetはＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個ま たは２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一 価の複素環を表し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及 び低級アルキルからなる群から選ばれる）であり、かつ R3Dは低級アルキル；ハロで一置換、二置換または三置換された低級アルキル ；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換また は二置換されたフェニル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまた は低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル） ；低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、Het(Het は先に定義されたとおりである）、(Het)−（低級アルキル）（Het は先に定義 されたとおりである）；低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、また は芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換 、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）アミノである）；または これらの治療上許される酸付加塩。 更に詳細な参考として、チアゾリルフェニル誘導体の五つのグループは以下の ように記載される。グループ１：Ｎ−（チアゾリルフェニル）アルカンアミド誘導体 一実施態様によれば、本件出願は抗ヘルペス活性を有するグループ１Ｎ−（チ アゾリルフェニル）アルカンアミド誘導体に関する。これらのウイルスに対する これらの化合物の選択的作用は、広い安全限界と組み合わされて、これらの化合 物をヘルペス感染症の治療に望ましい薬剤にする。 これらのＮ−（チアゾリルフェニル）アルカンアミド誘導体は構造上Ｎ−｛４ −（４−チアゾリル）フェニル｝アミド部分の存在を特徴とし得る。このような 部分を有する化合物が既に報告されていた。例えば、 K.D.Hargraveら，J.Med.Chem.，1983，26，1158; C.G.Ca1dwellら，米国特許第4,746,669 号(1988 年５月24日に発行）； A.Bernatら，カナダ特許出願第2,046,883 号(1991 年６月30日に公開）； A.Wissner,欧州特許出願第458,037 号(1991 年11月27日に公開）； J.E.Macor 及びJ.T.Nowakowski，PCT 特許出願WO 93/18032(1993年９月16日に 公開）；及び D.I.C.Scopesら，英国特許出願第2 276 164(1994年９月21日に公開）。 本件のＮ−（チアゾリルフェニル）アルカンアミド誘導体は、それらが異なる 化学構造及び生物活性を有する点で従来技術の化合物と容易に区別し得る。 また、本発明のグループ１Ｎ−（チアゾリルフェニル）アルカンアミド誘導体 は式１により表し得る。（式中、Ｒ1は前記Ｒと同じ意味を有し、かつＲ2、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は先に 定義されたとおりである） 本発明のグループ１化合物の好ましい組はグループ１−式１により表され、式 中、Ｒ1は水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキ ル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ及 び｛（低級アルキルアミノ）カルボニル｝アミノからなる群から選ばれ、Ｒ2は 水素、メチルまたはエチルであり、Ｑは不在またはメチレンであり、Ｒ3は水素 、低級アルキル、フェニルメチルまたはフェニル環の４位でハロ、低級アルコキ シルまたは低級アルキルで置換されたフェニルメチルであり、Ｒ4は水素、(1-8C )アルキル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝−（低級アルキル）、フェニル−（1 -3C）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級ア ルキルで一置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダニル、２−イン ダニル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または(Het)−（低級アル キル）（Het は先に定義されたとおりである）であり、またはＲ3及びＲ4は一緒 になってCH2CH2-W- 基（Ｗは先に定義されたとおりである）を形成し、かつＲ5 は（1-8C）アルキル、低級シクロヘキシル、１−ピロリジニル−エチル、フェニ ル−（1-3C）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは 低級アルキルで一置換されたフェニル−（1-3C）アルキル;１−インダニル、２ −インダニル、（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキル、(Het)−(1-3C)ア ルキル（Het は先に定義されたとおりである）、フェニルスルホニル、５−（ジ メチルアミノ）−１−ナフチルスルホニル、（低級アルキルアミノ）スルホニル 、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝スルホニル、(Het)−スルホニル（Het は先に 定義されたとおりである）、低級アルカノイル、（低級シクロアルキル）−（低 級アルカノイル）、（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル、（低級アルコキ シ）カルボニル、（フェニルメトキシ）カルボニル、２−フェノキシアセチル、 フェニル環で独立にブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、メトキシ及びメチルか らなる群から選ばれた置換基で一置換または二置換された２−フエノキシアセチ ル；フェニル−（1-3C）アルカノイル、独立にアジド、ブロモ、クロロ、フルオ ロ、ヨード、メトキシ及びメチルからなる群から選ばれた置換基で一置換または 二置換されたフェニル−（1-3C）アルカノイル；(Het)−(CH2) nC(O)(Het及びｎ は先に定義されたとおりである）、(Het)-Y-(CH2) nC(O)（Het 、Ｙ及びｎは先 に定義されたとおりである）、２−｛（低級アルコキシカルボニル）ア ミノ｝−１−オキソエチル、（低級アルキルアミノ）−カルボニル、｛ジ（低級 アルキル）アミノ｝カルボニルまたは （低級アルキルアミノ）チオカルボニル であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。 グループ１化合物の更に好ましい組はグループ１−式１により表され、式中、 Ｒ1は水素、アミノ、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ 、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノまたは｛（１，１−ジメチル エチルアミノ）カルボニル｝アミノであり、Ｒ2は水素またはメチルであり、Ｑ は不在またはメチレンであり、Ｒ3は水素、メチルまたはフェニルメチルであり 、Ｒ4は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２， ２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル 、フェニルメチル、１(R)−フェニルエチル、１(S)−フェニルエチル、２−フェ ニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル 、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４− メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１−インダニル、 ２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１(S)−シク ロヘキシルーエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エ チル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、 ２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピ リジニル）エチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、かつ Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−プ ロピルブチル、シクロヘキシル、１−ピロリジニルエチル、フェニルメチル、１ (R)−フェニルエチル、１(S)−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−ク ロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェ ニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル） メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１ −インダニル、２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル 、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニ ルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−チエニルメチル 、フェニルスルホニル、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチルスルホニル、 （ジメチルアミノ）−スルホニル、４−モルホリニルスルホニル、アセチル、２ −メチル−プロピオニル、２，２−ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブ チリル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチ ルカルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘプ チルアセチル、（１−メチルシクロヘキシル）−カルボニル、（１−メチルエト キシ）カルボニル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、（２−メチルプ ロポキシ）カルボニル、（フェニルメトキシ）カルボニル、（２−フェノキシ） アセチル、２−（４，６−ジメチルフェノキシ）アセチル、ベンゾイル、フェニ ルアセチル、（４−アジドフェニル）カルボニル、（２−フルオロフェニル）カ ルボニル、（３−フルオロフェニル）カルボニル、（４−フルオロフェニル）カ ルボニル、（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル、４−（１−メチルピペリ ジニル）カルボニル、２−（４−イミダゾリル）アセチル、２−ピリジニルカル ボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル、Ｎ−オキサイ ド−４−ピリジニルカルボニル、２−ピリジニルアセチル、４−ピリジニルアセ チル、６−（２，４−ジヒドロキシピリミジニル）カルボニル、２−ピラジニル カルボニル、２−チエニルカルボニル、３−チエニルカルボニル、４−モルホリ ニルカルボニル、４−ピペリジニルカルボニル、２−（２−ピリミジニルチオ） アセチル、２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルチオ）アセチル、４−｛ １−（１，１−ジメチルエトキシ）ピペリジニル｝カルボニル、２−｛（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）アミノ｝−１−オキソエチル、（１，１−ジメ チルエチルアミノ）カルボニル、（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）−カルボニル、｛ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝−カルボニル、または（ １，１−ジメチルエチルアミノ）チオカルボニルであり、またはＲ3とＲ4は一緒 になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5はブチル、２，２−ジメチルプロピル、 １−プロピルブチル、べンジル、１(R)−フェニルエチル、１(S)−フェニルエチ ル、２−フェニルエチル、アセチル、２−メチルプロピオニル、２，２−ジメチ ルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シク ロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル、 シクロヘキシルアセチル、シクロヘプチルアセチル、（１−メチルシク ロヘキシル）カルボニル、（１−メチルエトキシ）カルボニル、（１，１−ジメ チルエトキシ）カルボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニルまたはベンゾ イルであり、またはＲ3とＲ4は一緒になってCH2CH2C(O)基（C(O)は隣接窒素原子 に結合されている）を形成し、かつＲ5はブチル、フェニルメチル、１(R)−フェ ニルエチル、１(S)−フェニルエチル、２−フェニルエチル、シクロペンチルメ チル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロヘキシルエチルであり、またはこ れらの化合物の治療上許される酸付加塩である。 グループ１化合物の最も好ましい組はグループ１−式１により表され、式中、 Ｒ1は水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Ｒ2は水素また はメチルであり、Ｑは不在であり、Ｒ3は水素、メチルまたはフェニルメチルで あり、Ｒ4はメチル、フェニルメチル、１(R)−フェニルエチル、１(S)−フェニ ルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオ ロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニ ル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリ ジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチルまたは２ −チエニルメチルであり、かつＲ5は２，２−ジメチルプロピオニル、３，３− ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シ クロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、 （１−メチルシクロヘキシル）カルボニル、（１，１−ジメチルエトキシ）カル ボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニル、ベンゾイル、（４−フルオロフ ェニル）カルボニル、（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル、２−ピリジニ ルカルボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル、４−モ ルホリニルカルボニルまたは（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルであ り、またＲ3がメチルまたはフェニルメチルである場合のＲ3基を有する炭素原子 は(R)配置または(S)配置を有し、またはＲ3とＲ4は一緒になってCH2CH2CH2基を 形成し、かつＲ5はシクロヘキシルカルボニルであり、かつＲ3を有する炭素原子 （即ち、CH2CH2CH2基に結合された炭素原子）は(S)配置または(R)配置を有し、 またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。 最も好ましいグループ１化合物の更に別の組はグループ１−式１により表され 、 式中、Ｒ1はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、(１，１ −ジメチルエトキシ）カルボニルアミノまたは｛（１，１−ジメチルエチルアミ ノ）カルボニル｝アミノであり、Ｒ2は水素であり、Ｑは不在またはメチレンで あり、Ｒ3は水素またはフェニルメチルであり、Ｒ4は水素、メチル、２，２−ジ メチルプロピル、フェニルメチル、１(R)−フェニルエチル、１(S)−フェニルエ チル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−メチルフェ ニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロヘキシルメチル、２− ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２− ピリジニル）エチルまたは２−チエニルメチルであり、かつＲ5はメチル、フェ ニルメチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチ ル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、４−モルホリニルスルホニル、２，２ −ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニ ル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルア セチル、シクロヘキシルアセチル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、 （２−メチルプロポキシ）カルボニル、（２−フェノキシ）アセチル、２−（２ ，６−ジメチルフェノキシ）アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、２−ピ リジニルカルボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル、 ２−ピリジニルアセチル、４−モルホリニルカルボニル、２−チエニルカルボニ ル、２−チエニルアセチル、｛（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝カルボニル 、｛（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝チオカルボニルまたは２−（４，６− ジメチル−２−ピリミジニルチオ）アセチルであり、またＲ3がフェニルメチル である場合のＲ3基を有する炭素原子は(R)配置または(S)配置を有し、またはＲ3 とＲ4は一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5はシクロヘキシルカルボニ ルまたはベンゾイルであり、かつCH2CH2CH2基に結合された炭素原子は(R)配置ま たは(S)配置を有し、またはＲ3とＲ4は一緒になってCH2CH2C(O)基（C(O)は隣接 窒素原子に結合されている）を形成し、かつＲ5はフェニルメチルまたはシクロ ヘキシルメチルであり、またCH2CH2C(O)基の末端メチレンに結合された炭素は(R )配置または(S)配置を有し、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩で ある。 抗ヘルペスウイルス有効量の前記グループ１の化合物、またはその治療上許さ れる酸付加塩、及び医薬または獣医薬上許される担体を含む医薬組成物が本発明 の範囲内に含まれる。 本発明の更に別の局面は哺乳類に抗アサイクロバー耐性ヘルペス有効量の前記 グループ１の化合物、またはその治療上許される酸付加塩を投与することを特徴 とする哺乳類のアサイクロバー耐性ヘルペス感染症の治療方法に関する。 グループ１の化合物の調製方法 グループ１の化合物は種々の方法により調製し得る。幾つかのこのような方法 の記載が通常の書籍、例えば、“Annual Reports In Organic Synthesis-1994” ，P.M.Weintraub ら編集，Academic Press，Inc.，San Diego,CA,USA，1994（及 び先行する年会論文）、“Vogel'sTextbook of Practical Organic Chemistry” ，B.S.Furniss ら編集，Longman Group Limited，Essex，UK，1986、及び“Comp r-ehensive Organic Synthesis”，B.M.Trost及びI.Fleming 編集，Pergaman Pr ess，Oxford，UK，1991，１〜８巻に見られる。 一つの一般的な方法がグループ１−スキーム１により表される。グループ１−スキーム１ 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ、Ｒ3及びＲ5は本明細書に定義されたとおりであり、かつR4 AA はアミノ保護基または水素以外の前記Ｒ4について定義された基である。 グループ１−スキーム１によれば、式２のチアゾリルアニリン誘導体が式３の アミノ酸誘導体とカップリングされて式４の相当するアミノアミドを生じる。R4 AA が水素を除いてＲ4と同じ意味を有する場合には、こうして得られた式４のア ミノアミドはグループ１−式１の化合物である。R4AAがアミノ保護基である場合 には、こうして得られた式４の化合物が脱保護されて、Ｒ4が水素であるグルー プ１−式１の相当する化合物を生じ得る。後者の生成物は、グループ１-式１の 化合物にもかかわらず、通常の方法による更なる仕上げのための中間体として利 用できて、Ｒ4が水素以外であるグループ１−式１の化合物を生じる。 式２の４−チアゾリルアニリン誘導体と式３のアミノ酸のカップリングはカッ プリング剤の存在下で一つの反応体の遊離カルボキシルと別の反応体の遊離アミ ノ基との古典的脱水カップリングにより行われて連鎖アミド結合を形成する。こ のようなカップリング剤の記載がペプチド化学の一般の書籍、例えば、M.Bodan- szky，“ペプチド化学”,第二改訂版，Springer-Verlag，Berlin，Germany，199 3に見られる。好適なカップリング剤の例はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ ジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の１−ヒドロキ シベンゾトリアゾールまたはＮ−エチル−Ｎ’−｛（３−ジメチルアミノ）プロ ピル｝カルボジイミドである。非常に実用的かつ有益なカップリング剤は単独ま たは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下の市販の（ベンゾトリアゾール ー１−イルオキシ）トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ ェートである。更に別の非常に実用的かつ有益なカップリング剤は市販の２−（ １Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル− ウロニウムテトラフルオロボレートである。 そのカップリング反応は不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホル ムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で行われる。過剰の三級 アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンが添 加されて反応混台物を約８のpHに保つ。反応温度は通常０℃〜50℃の範囲であり 、反応時間は通常15分〜24時間の範囲である。 先行するプロセス（グループ１−スキーム１）の実用的かつ好都合の変化が ４−チアゾリルアニリン誘導体２を４’−アミノアセトフェノンで置換すること により実施し得る。このプロセスがグループ１−スキーム２により示される。 グループ１−スキーム２ 式中、R2AAは低級アルキルであり、かつＲ3、R4AA、Ｒ5及びＱは先に定義された とおりである。 グループ１−スキーム２において、式５の化合物、即ち、４’−アミノアセト フェノンが前記式３のアミノ酸誘導体とカップリングされて式６の相当する末端 メチルケトンを生じる。 メチルケトン６は、以下のようにＲ2が水素であるグループ１−式１の化合物 を調製するのに使用し得る。メチルケトンをR.M.Dodson及びL.C.King，J.Amer.C hem Soc．1945，67，2242の方法に従ってチオ尿素及びヨウ素と反応させて式７ の相当するアミノチアゾール誘導体を得た。R4AAが水素を除いてＲ4と同じ意味 を有する場合には、こうして得られた式７のアミノチアゾール誘導体はグループ １−式１の化合物である。R4AAがアミノ保護基である場合には、こうして得られ た式７の誘導体が脱保護されて、Ｒ4が水素であるグループ１−式１の相当する 化合物を生じ得る。所望により、後者の誘導体は通常の方法（例えば、Ｎ−アル キル化、アシル化、カルバメート生成、等）により適当な薬剤を用いて変換され て、Ｒ4が水素以外の先に定義されたとおりである式１の相当する化合物を生じ 得る。 また、式６のメチルケトンは、Ｒ2が低級アルキルであるグループ１−式１の 化合物を調製するのに使用し得る。従って、式６のメチルケトンは塩基の存在下 で適当な低級アルキルブロミド、クロリドまたはヨージドによる適当なＮ−アル キル化にかけられて、R2AAが低級アルキルであり、かつＱ、Ｒ3、R4AA及びＲ5が 先に定義されたとおりである式８の相当するＮ−アルキル化誘導体を生じる。後 者の化合物は、R4AAが水素以外の式１の化合物のＲ4について定義された基であ る場合には、Ｒ1がアミノであり、Ｒ2が低級アルキルであり、Ｒ4が水素以外の 基であり、かつＱ、Ｒ3及びＲ5が先に定義されたとおりであるグループ１−式１ の相当する化合物に直接変換し得る。その変換はアミノチアゾール生成について 前記されたDodson及びKingの方法を使用することにより行われる。一方、R4AAが アミノ保護基である式８のＮ−アルキル化誘導体は脱保護されて、Ｒ1がアミノ であり、Ｒ2が低級アルキルであり、Ｒ4が水素であり、かつＱ、Ｒ3及びＲ5が先 に定義されたとおりであるグループ１−式１の相当する化合物を生じ得る。 更に別の変化がグループ１−スキーム３により示される。グループ１−スキーム３ １（Ｒ1がNH2であり、Ｒ2及びＲ3が夫々Ｈであり、Ｑが不在であり、かつＲ4 及びＲ5が本明細書に定義されたとおりである） （式中、PGはアミノ保護基であり、Ｒ1はアミノであり、Ｒ2及びＲ3は夫々水素 であり、Ｑは不在であり、かつＲ4及びＲ5は先に定義されたとおりである） グループ１−スキーム３によれば、PGがアミノ酸保護基を表す式９の保護され たアミノチアゾール誘導体がブロモアセチルブロミドと反応させられて相当する ブロモアセトアミド10を生じる。後者の化合物の臭素を適当な一級または二級の アミンで置換すると、式11の相当する中間体を生じる。この中間体から保護基PG を除去すると、グループ１−式１の所望の化合物を生じる。 Ｑがメチレンであるグループ１−式１の化合物を調製するのに使用し得る更に 別の変化はグループ１−スキーム４により表される方法である。グループ１−スキーム４ （式中、Ｒ1はNH2であり、Ｒ2及びＲ3は夫々水素であり、Ｑはメチレンであり、 R4BB及びR5BBは夫々本明細書に記載されたＲ4及びＲ5と同じ意味を有し、かつPG はアミノ保護基である） グループ１−スキーム４によれば、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−２−プロ ペンアミドが適当な一級または二級アミンと反応させられて、R4BB及びR5BBが夫 々先にＲ4及びＲ5について定義されたのと同じ意味を有する式13のミカエル付加 物を生じる。その後、R4BBが水素以外である式13のミカエル付加物がアミノチア ゾール生成について前記されたDodson及びKingの方法によりグループ１−式１の 相当する化合物に変換される。しかしながら、ミカエル付加物のR4BBが水素であ る場合には、グループ１−式１の相当する化合物への変換は本来二級のアミン をアミノ保護基で保護して進行し、次いで式14の得られるアミノ保護誘導体がア ミノチアゾール生成のDodson及びKingの方法にかけられ、それによりアミノ保護 基がその場で開裂され、Ｒ4が水素であるグループ１-式１の相当する化合物が得 られる。所望により、グループ１−スキーム４に従って得られたグループ１−式 １の化合物は、通常の方法により、Ｑがメチレンであるグループ１−式１のその 他の化合物への仕上げのための中間体としてまた利用することができる。 グループ１−スキーム１及び２で注目された式３のアミノ酸誘導体はペプチド 化学で使用される方法により容易に調製し得る。例えば、Ｑが不在である式３の Ｎ−一置換グリシン誘導体及びＮ，Ｎ−二置換グリシン誘導体は、三級アミン、 例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で適当なエチル ブロモアセテートの臭素を適当な一級または二級アミンで置換して一置換または 二置換アミノ基を有する相当するα−アミノエステルを得ることにより調製し得 る。後者の生成物（または一級アミンを伴う方法におけるそのアミノ保護誘導体 ）の水酸化リチウムによるその後の加水分解は、Ｑが不在である式３の所望の保 護Ｎ−一置換アミノ酸誘導体、または所望のＮ，Ｎ−二置換アミノ酸誘導体を生 じる。同様に、Ｑがメチレンである式３のＮ，Ｎ−二置換β−アミノ酸は、エチ ルブロモアセテート誘導体が適当な３−ブロモプロピオン酸エチルエステル誘導 体で置換される同様の方法により調製し得る。 上記スキームにおける使用に適したアミノ保護基の例として、ベンジルオキシ カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ ルまたは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられる。 先の方法のためのその他の出発物質は知られており、またはそれらは既知の出 発物質から通常の方法により容易に調製し得る。例えば、４’−アミノアセトフ エノン(5)はアルドリッチ・ケミカル社(Milwaukee，WI，USA)から入手でき、ま た式２の必要なチアゾリルアニリン誘導体は式H2N-C(S)-R1(式中、Ｒ1は水素、 アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである)の適当な チオアミドまたはチオ尿素をR.H.Wiley ら，Organic Reactions 1951，6，369-3 73 により記載された方法に従って２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（ アルドリッチ・ケミカル社）と反応させ、続いてその中間体生成物（ニトロ基 を有する）を塩酸の存在下で鉄粉末で還元して、Ｒ1が最後に定義されたとおり である式２の所望のチ4アゾリルアニリン誘導体を得ることを伴う古典的チアゾ ール調製を適用することにより得られる。更に、グループ１−スキーム４のＮ− （４−アセチルフェニル）−２−プロペンアミド(12)の調製が本明細書中の実施 例８に記載され、またグループ１−スキーム３の式９（PGがtert−ブトキシカル ボニルである）の多用途の出発物質の例の調製が本明細書中の実施例１に示され る。 上記化学反応は本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用に関して一般 に開示される。時折、これらの反応は開示された範囲内に含まれる夫々の化合物 に記載されたようには適用し得ないかもしれない。これが起こる化合物は当業者 により容易に認められるであろう。全てのこのような場合、反応は当業者に知ら れている通常の変更、例えば、干渉する基の適当な保護、別の通常の試薬への変 化、反応条件のルーチンの変更、または本明細書中の実施例により示された改良 により成功裏に行い得る。 更に、所望により、グループ１−式１の化合物は治療上許される酸付加塩の形 態で得られる。このような塩はグループ１−式１の化合物の生物学的均等物と考 えられる。このような塩の例は塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸またはクエン酸 で生成された塩である。抗ヘルペス活性 グループ１−式１の化合物の抗ウイルス活性は、単純ヘルペスウイルス、型１ 及び型２(HSV-1 及びHSV-2)、サイトメガロウイルスだけでなく、アサイクロバ ー耐性単純ヘルペスウイルス及びガンシクロバー耐性サイトメガロウイルスの複 製に関する化合物の抑制効果を示す生化学的操作、微生物学的操作及び生物学的 操作により実証し得る。 グループ１−式１の化合物に関する抗ヘルペス活性を実証するための生化学的 操作が以下のグループ１実施例（例えば、グループ１、実施例16を参照のこと） に記載される。この特別なアッセイはウイルスＤＮＡ複製に必須の酵素であるHS V-1 ヘリカーゼ−プライマーゼを抑制する試験化合物の能力の評価に基いてい る。 in vitro技術及び細胞培養技術を伴うヘルペスウイルス複製に関するグループ １−式１の化合物の抑制効果を実証するための方法が本明細書中の実施例16に記 載される。 グループ１−式１の化合物の治療効果は実験動物、例えば、皮膚HSV-1 感染症 の局所治療に関する無毛マウスモデル、P.H.Lee ら，International Journal of Pharmaceutics，1993，93，139;(HSV-2)誘発ゲニタリス(genitalis)マウスモデ ル、R.W.Sidewellら，Chemotherapy，1990，36，58; 及びネズミサイトメガロウ イルスで感染されたBALB/Cマウスモデル、D.L.Barnard ら，Antiviral Res.,199 3,22,77、及びJ.Neyts ら,Journal of Medical Virology，1992，37，67で実証 し得る。 グループ１−式１の化合物またはその治療上許される酸付加塩の一種が抗ウイ ルス剤として使用される場合、それは一種以上の医薬上許される担体を含むビヒ クル中で温血動物、例えば、ヒト、ブタまたはウマに経口、局所または全身投与 され、その比率は化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与の経路及び通 常の生物学的慣例により決められる。経口投与について、その化合物またはその 治療上許される塩は単位投薬形態、例えば、夫々、医薬上許される担体中に約25 〜500 mgの範囲の所定量の活性成分を含むカプセルまたは錠剤で製剤化し得る。 局所投与について、その化合物は0.1 〜５％、好ましくは0.5 〜５％の活性薬剤 を含む医薬上許されるビヒクル中で製剤化し得る。このような製剤は溶液、クリ ームまたはローションの形態であってもよい。 非経口投与について、グループ１−式１の化合物は医薬上許されるビヒクルま たは担体を含む組成物中で静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射により投与さ れる。注射による投与について、またその他の溶質、例えば、緩衝液または防腐 剤を含んでもよいだけでなく、溶液を等張性にするのに充分な量の医薬上許され る塩またはグルコースを含んでもよい無菌の水性ビヒクル中の溶液中の化合物を 使用することが好ましい。 上記製剤化に適したビヒクルまたは担体が通常の医薬の書籍、例えば、“Rem- ington's The Science and Practice of Pharmacy”，第19編，マック・パブリ ッ シング社(Easton，Penn.，1995)、または“Pharmaceutical Dosage Forms AndDr ugs Delivery Systems”,第６編，H.C.Ansel ら編集，ウィリアムズ＆ウイルキ ンズ(Baltimore，Maryland)，1995 に記載されている。 化合物の投薬量は投与の形態及び選択された特別な活性薬剤により変化するで あろう。更に、それは治療中の特別なホストにより変化するであろう。一般に、 その状況下で最適の効果に達するまで、治療は少量の増分で開始される。一般に 、グループ１−式１の化合物は一般に危険または有害な副作用を生じないで抗ウ イルス有効な結果を与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。 経口投与について、その化合物または治療上許される塩は毎日体重１kg当たり 10〜200 mgの範囲、好ましくは１kg当たり25〜150 mgの範囲で投与される。 局所適用に関して、グループ１−式１の化合物は体の感染領域、例えば、皮膚 、眼、性器または口腔の一部にその感染領域を覆うのに充分な量で好適な製剤中 で局所投与される。その治療は、病変が治癒するまで、例えば、４〜６時間毎に 反復されるべきである。 眼への投与について、グループ１−式１の化合物は好適な製剤中で局所または 眼内に投与される（注射または移植体）。例えば、好適な製剤中に化合物を含む 移植体が小さい切除により眼の後の区域に手術により入れられる。 全身投与に関して、グループ１−式１の化合物は毎日体重１kg当たり10mg〜15 0 mgの投薬量で投与されるが、前記変化が生じるであろう。しかしながら、毎日 体重１kg当たり約10mg〜100 mgの範囲である投薬量レベルが有効な結果を得るた めに使用されることが最も望ましい。 先に開示された製剤はヘルペスウイルス感染症を治療するのに有効かつ比較的 安全な薬物であるように指示されるが、その他の抗ウイルス薬または有益な結果 を得るための薬剤とのこれらの製剤の可能な同時投与がまた含まれる。このよう なその他の抗ウイルス薬または薬剤として、抗ウイルスヌクレオシド、例えば、 アサイクロバー、ペンシクロバー、ファムシクロバー、バラシクロバー及びガン シクロバー、及び抗ウイルス表面活性剤または抗ウイルスインターフェロン、例 えば、米国特許第4,507,281 号(1985 年３月26日）にS.S.Asculai 及びF.Rappに より開示されたものが挙げられる。 以下の実施例（グループ１実施例）が本発明を更に説明する。温度は摂氏温度 で示される。溶液％または比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表 す。核磁気共鳴スペクトルをブルカー400 MHz スペクトロメーターで記録した。 化学シフト（δ）はppm で報告される。旋光に関する濃度は溶液100 mL当たりの 4化合物のグラム数で表される。グループ１実施例に使用される略号または記号 として、ATP:アデノシン三リン酸、Boc: tert-ブトキシカルボニルまたは１，１ −ジメチルエトキシカルボニル、BOP:（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ） トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Bu: ブ チル、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、DMAP: ４−（ジメチルアミノ）ピリ ジン、DMF:ジメチルホルムアミド、DMSO: ジメチルスルホキシド、Et: エチル、 EtOAc:酢酸エチル、Et2O: ジエチルエーテル、Et3N: トリエチルアミン、MS(FAB )またはFAB/MS:高速原子衝撃質量分析法、Hex:ヘキサン、mAb:モノクローナル抗 体、Me: メチル、HeOH: メタノール、PFU:プラーク形成単位、Ph:フェニル、Pr: プロピル、TBTU: ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、TFA:トリフルオロ 酢酸、THF:テトラヒドロフランが挙げられる。 グループ１実施例 実施例１ tert−ブチルＮ−｛４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾリル｝−カルバメ ート a)２，２，２−トリクロロエチルＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フ ェニル｝カルバメート： ２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート(72. 3mL、0.52モル）を４’−アミノアセトフェノン(67.6g、0.50モル)及びピリジン （50.5mL、0.62モル）の氷冷懸濁液に添加した（５分間）。その反応混合物を０ ℃で15分間攪拌し、次いで室温(20-22℃)で45分問攪拌した。溶媒を減圧で除去 した。Et2O（500mL）及び1NのHCl 水溶液(500mL)を残渣に添加した。得られる固 体を濾過により回収し、H2O（1 L）及びEt2O(1 L)で洗浄し、減圧で15時間に わたってデシケーター中でP2O5で乾燥させて予想されたカルバメート(137.8g、 収率89％)を得た。イソプロパノール(670mL)中の粗カルバメート(137.8g、0.44 モル)、チオ尿素(135.0g、1.77モル)及びＩ2（202.6g、0.80モル）の混合物を18 時間にわたって加熱、還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc（1 L）を添 加した。その溶液を H2O（2 x 600mL）、飽和NaHCO3水溶液（２ｘ１Ｌ）次いで H2O(2 x 1 L)で連続して洗浄した。有機層及び飽和4N HCl水溶液(750mL)の混合 物を1.5 時間にわたって室温で激しく攪拌した。Et2O（約800 mL）及びH2O（約3 00 mL）を混合物に添加して攪拌を促進した。その懸濁液を濾過し、固体をEtOAc とEt2Oの1:1 混合物(2 L)で洗浄した。その固体を20％のNaOH水溶液(1.2L)中で 懸濁させた。その混合物をEtOAc で抽出した。EtOAc 抽出物を食塩水（700mL） で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮して２，２，２−トリクロロエチルＮ −｛４−(２−アミノ−４−チアゾリル)フェニル｝カルバメート(117.7g、収率7 5％)を淡黄色の固体として得た。1 H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，7.74(d，J=8.6 Hz，2H)，7.51(d，J =8.6 Hz，2H)，7.01(s，2H)6.88(s，1H)，4.95(s，2H); MS（FAB）m/z366/368/3 70/372（MH）+ b)標題化合物： CH2Cl2及びDMAP（4.08g、33.0ミリモル）中の(Boc)2O(87.7g、 0.40モル)の溶液をTHF(500mL)及びCH2Cl2(1 L)中の前節a)の生成物(117.7g、0. 33モル)の冷却（０℃）溶液に添加した（10分間）。その反応混合物を室温で15 時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(1.5 L)及びEt2O（1L）で希釈した。得られる 溶液をH2O（1L）、10％(w/v)のクエン酸水溶液(2 x 500mL)、1NのHCl 水溶液(50 0mL)、H2O、飽和NaHCO3水溶液(2 x 1L)及び食塩水(1 L)で連続して洗浄し、乾燥 させ(MgSO4)、減圧で濃縮して淡黄色のフォーム(163g)を得た。このフオーム(16 0g、0.34モル)を１，４−ジオキサン(1.72 L)中で希釈した。その溶液を10℃に 冷却した。Zn粉末(224g、3.43モル)及び1NのHCl 水溶液(3.4 L)をその冷却溶液 に添加した。その反応混合物を1.5 時間にわたって室温で機械により攪拌した。 その懸濁液を濾過した。回収物質を1NのHCl 水溶液（約1 L）で洗浄した。20％ のNaOH水溶液(2 L)を濾液（酸性洗浄液を含む）に添加した。 得られる混合物をEtOAc(合計9 L)で抽出した。EtOAc 抽出物をケイソウ土により 濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。残渣を フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:Hex、1:2 〜2:3)により精製して標 題化合物(48.3g、収率49％)を淡黄色のフォームとして得た。1 H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，7.52(d,J=7.2 Hz，2H)，7.12(s，1H )，6.57(d，J=7.2Hz，2H)，5.20(s，2H)，1.48(s，9H); MS（FAB）m/z 292（MH）+ 実施例２ Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（フェニルメチ ル）アミノ｝アセトアミド（１：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4＝Ｈ、Ｒ5＝CH2PhかつＱ ＝原子価結合） a)tert−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−（フェニルメ チル）カルバメート： THF(700 mL)中の60％のNaH（120g、3.00モル）の冷却（ -20℃）懸濁液に、THF(300 mL)中のBoc-グリシン(175g、1.00モル)の溶液を添加 した。その後、臭化ベンジルをその混合物に添加した。15分後、冷却浴を除去し た。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで16時間にわたって加熱、還流 した。その反応混合物を０℃に冷却した。H2O(約50mL)を30分の期間にわたって 滴下して添加した。更に30分後に、H2O（600mL）を添加した。その混合物をヘキ サン(3 x 500mL)で洗浄した。1NのHCl 水溶液(1.3 L)を水層に徐々に添加し、続 いて4NのHCl 水溶液(300mL)を添加した。その水溶液をEtOAc（1.5 L）、次いでC H2Cl2（3 x 500 mL）で抽出した。合わせた有機層をH2O 及び食塩水で連続して 洗浄し、乾燥させ（MgS04、Na2SO4、木炭）、ケイソウ土により濾過し、減圧で 濃縮して標題化合物(241g、収率91％）を淡黄色の固体として得た。Hp94-97℃。1 H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ10.5(ブロードs，1H)，7.23-7.33(m，5H)， 4.40(s ，2H)，3.80，3.72(2s，2H)，1.38，1.35(2s，9H); MS（FAB）m/z 266（MH）+；分析、C14H19NO4 としての計算値（カールフィッシ ャー分析により測定して0.58％w/w の含水量を考慮する）：C，63.01; H，7.26; N，5.25 実測値: C，62.79; H，7.14; N，5.13 b)tert−ブチルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−２−オキソエ チル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート： イソブチルクロロホルメート （35.1g、0.26モル）をCH2Cl2（610 mL）中の前節a)に記載されたtert−ブチル Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメ ート(65.0g、0.24モル)、及びEt3N（31.0g、0.31モル）の氷冷溶液に添加した（ 15 分間）。その混合物を０℃で45分問攪拌した。固体４’−アミノアセトフェ ノン(34.8g、0.26モル)を反応混合物に滴下して添加した。その反応混合物を０ ℃で1.5 時間攪拌し、次いで室温で16時間攪拌した。H2O（10 mL）を添加した。 得られる溶液を減圧で濃縮した。残渣をEtOAc（1 L）に溶解した。その溶液を1N のHCl 水溶液(2 x 300mL)、NaHCO3の飽和水溶液(2 x 300mL)及び食塩水(200mL) で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。得られる褐色の固体 を結晶化(EtOAc:Hex)して標題化合物(56.8g、収率61％)を白色の固体として得た 。1H NMRスペクトル(400 MHz、CDCl3)δ9.72（ブロードs，1H），7.90(d，J=8.6 Hz，2H)，7.40-7.54(m，2H)，7.26-7.39(m，5H)，4.55(s，2H)，3.96(s，2H)， 2.56(s，3H)，1.51(s，9H); MS（FAB）m/z 383（MH）+ c)標題化合物： イソプロパノール(520mL)中の前節b)に記載されたtert−ブチ ルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ− （フェニルメチル）カルバメート(50.0g、0.13モル)、チオ尿素(39.8g、0.52モ ル）及びI2（66.4g、0.26モル）の混合物を2.5 時間にわたって加熱、還流した 。EtOAc（50mL）をその冷却混合物に添加した。得られる固体を濾過により回収 した。濾液を減圧で濃縮した。EtOAc（500mL）を濃縮液に添加し、固体の別の部 分を濾過により得た。合わせた固体部分を５％のNa2CO3水溶液中で懸濁させた。 その混合物を激しく攪拌した。EtOAc（2 L）を添加し、二つの不混和相を分離し た。水相をEtOAc（2 x 800mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、 乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3 :EtOH、10:1)により精製して標題化合物を淡黄色の固体(26.3g、収率59％)とし て得た。M.p.162-163℃。1H HMR(400 MHz、DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，7.72(d，J= 8.7 Hz，2H)，7.61(d，J:8.7 Hz，2H)，7.31-7.38(m，4H)，7.24(t，J=7.2Hz，1 H)，7.00(s，2H)，6.88(s，1H)，3.75(s，2H)，3.28(s，2H); MS（FAB）m/z 339（MH）+；C18H18N4OSとしての計算値: C，63.88; H，5.36;N， 16.55 実測値: C，63.59; H，5.32; N，16.48実施例３ Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（シクロヘキシ ルメチル）アミノ｝アセトアミド（１：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4＝Ｈ、Ｒ5＝シク ロヘキシルメチルかつＱ＝原子価結合）方法Ａ ： a)tert−ブチルＮ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オ キソエチル）カルバメート： エチル２−ブロモアセテート(1.67g、10.0ミリモ ル)を０℃のTHF(20mL)中のシクロヘキサンメチルアミン(1.13g、10.0ミリモル) 及びEt3N（2.78mL、20.0ミリモル）の溶液に添加した（５分間）。その混合物を ０℃で30分間攪拌し、室温に温め、室温で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却した 。THF(約５mL)中の(Boc)2O（2.20g、10.1ミリモル）の溶液を反応混合物に添加 した(10 分間）。その溶液を０℃で30分間攪拌し、次いで室温で1.5 時間攪拌し た。H2O(20mL)及びMeOH（10mL）中のLiOH．H2O（1.68g、40.0ミリモル）の溶液 を反応混合物に添加した。その混合物を室温で2.5 時間攪拌した。その後、有機 溶媒を減圧で反応混合物から除去した。残留水溶液をH2O（125mL）で希釈し、Et2 O:Hex の1:1 混合物(4 x 100 mL)で洗浄した。水層を固体クエン酸（pH=3）で 酸性にし、次いでEtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。EtOAc 抽出物を食塩水(2 x 50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮して標題化合物(2.09g、収率77％) を白色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。1H NMR(400 MHz、CD Cl3)δ3.96，3.90(二つのブロードs，2H)，3.11(ブロードs，2H)，1.66-1.70(m ，5H)，1.47，1.43(2s，9H)，1.13-1.25(m，4H)，0.91(ブロードs，2H);MS（FAB ）m/z 272（MH）+ b)tert−ブチルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−２−オキソエ チル｝−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）カルバメート： アセトニトリル(10.6m L)中の前節a)の生成物(1.43g、5.30ミリモル）及び４’−アミノアセトフェノン (712mg、5.30ミリモル)の溶液に、TBTU（1.69g、5.30ミリモル）及びDIPEA（1.8 5mL、10.6ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で18時間攪拌した。そ の混合物をEtOAc（200mL）で希釈した。得られる溶液をH2O（50 mL）、飽和NaHC O3水溶液(50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した 。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:Hex、1:1)により精製して 所望のtert-ブチルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−２−オキ ソエチル｝−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）カルバメート(0.72g、収率35％)を 白色の固体として得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ9.19(ブロードs，1H)，7.93( d，J=8.6 Hz，2H)，7.58(d，J=8.6 Hz，2H)，7.26(s，1H)，3.97(s，2H)，3.19( d，J=7.0 Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.61-1.69(m，5H)，1.50(s，9H)，1.16-1.22( m，4H)，0.93（ブロードs，2H） c)標題化合物： イソプロパノール(10 mL)中の前節b)の生成物(720mg、1.85ミ リモル)、チオ尿素(282mg、3.71ミリモル)及びI2（704mg、2.78ミリモル）の混 合物を15時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物をH2O（125mL）に注ぎ 、得られる混合物をEt2O（4 x 100 mL）で洗浄した。水層を飽和NaHCO3水溶液の 添加により塩基性にし、次いでEtOAc（2 x 100mL）で抽出した。合わせたEtOAc 抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー(SiO2、CH2Cl2:MeOH、15:1)により精製してこの実施例の標題化合物(355mg 、収率56％)を明黄色の固体として得た。M.p．164-166℃。1 H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ9.79(ブロードs，1H)，7.72(d，J=8.7 Hz，2H)，7. 60(d，J=8.7 Hz，2H)，7.00(s，2H)，6.88(s，1H)，3.25(s，2H)，2.37(d，J=6. 6 Hz，2H)，1.61-1.78(m，5H)，1.35-1.45(m，1H)，1.11-1.25(m，3H)，0.85-0. 94(m，2H); MS（FAB）m/z 345（MH）+；分析、C18H24N4OSとしての計算値: C，6 2.76; H，7.02; N,16.26実測値: C，62.63; H，7.10; N，16.26 方法Ｂ a)tert−ブチルＮ−｛４−｛４−｛（２−ブロモ−１−オキソエチル）アミノ｝ −フェニル｝−２−チアゾリル｝カルバメート： CH2Cl2(200mL)中の２−ブロ モアセチルブロミド(10.1g、50.0ミリモル)の氷冷溶液に、CH2Cl2（50mL）中のt ert−ブチルＮ−｛４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾリル｝カルバメー ト(14.6g、50.0ミリモル、実施例１に記載された)及びピリジン(4.04mL、50.0ミ リモル)の溶液を添加した(30 分間)。その反応混合物を０℃で30分攪拌し、次い で室温で30分攪拌した。次いでその反応混合物をEtOAc（1.5 L）で希釈した。得 られる混合物をH2O（500mL）、10％(w/v)のクエン酸水溶液(2 x 500mL)、食塩水 (500mL)、飽和NaHC03水溶液(500mL)及び食塩水(500mL)で連続して洗浄し、次い で乾燥させ(MgSO4)、濾過した。その有機溶液を減圧で500 mLの容積に濃縮した 。得られる懸濁液を濾過し、回収した固体をEtOAc（2 x 10 mL）で洗浄して標題 化合物13.1g を得た。濾液を25mLの容積に濃縮することにより追加の2.4gを得、 合計15.5g（収率75％）のtert-ブチルＮ−｛４−｛４−｛（２−ブロモ−１−オ キソエチル）アミノ｝フェニル｝−２−チアゾリル｝カルバメートを白色の固体 として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，10.44(s，1H)，7.82(d ，J=8.7 Hz，2H)，7.62(d，J=8.7 Hz，2H)，7.46(s，1H)，4.04(s，2H)，1.49(s ，9H); MS（FAB）m/z 412/414（MH）+ b)tert−ブチルＮ−｛４−｛４−｛｛２−｛（シクロヘキシルメチル）アミノ｝ −１−オキソエチル｝アミノ｝フェニル｝−２−チアゾリル｝カルバメート： THF(60mL)中の前節a)の生成物(2.48g、6.00ミリモル）の氷冷溶液に、シクロ ヘキサンメチルアミン(781μL、6.00ミリモル）、続いてEt3N（1.67mL、12.0ミ リモル）を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌した。H2O（10 mL）及 び飽和NaHCO3水溶液(10 mL)をその混合物に添加した。溶媒を減圧で除去した。E tOAc（200mL）、H2O（30 mL）、及び飽和NaHCO3水溶液(30 mL)を残留水溶液に添 加した。相を分離した。有機相をH2Oで洗浄した。有機相中の懸濁液中の固体を フィルターで回収した。固体をH2O（10 mL）及びEtOAc（10 mL）で洗浄して生 成物の第一クロップ(2.55g)を得た。濾液を25mLに濃縮し、得られる懸濁液を濾 過して生成物の第二クロップ(0.60g)を得た。この方法で、この節b)の標題化合 物合計3.15g(収率81％）を白色の固体として回収した。1H NMR（400 MHz、DMSO- d6）δ9.82(ブロードs，1H)，7.79(d，J=8.7 Hz，2H)，7.65(d，J=8.7 Hz，2H) ，7.44(s，1H)，3.25(s，2H)，2.37(d，J=6.6 Hz，2H)，1.59-1.78(m，5H)，1.3 5-1.44(m，1H)，1.14-1.27(m，3H)，0.85-0.94(m，2H) c)この実施例の標題化合物： CH2Cl2（40mL）中の前節b)の生成物(2.40g、5.40 ミリモル)の溶液を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を減圧で濃縮した。 残渣をEtOAc（250mL）に溶解し、得られる溶液を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で 洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮してこの実施例の標題化合物(1.60g、収 率86％)を白色の固体として得た。この物質はこの実施例の方法Ａにより調製さ れた生成物と同じであることがわかった。実施例４ Ｎ−｛２−｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミノ｝−２− オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１： Ｒ1、Ｒ2及びＲ3＝Ｈ、Ｒ4＝PhCH2、Ｒ5＝シクロヘキシルカルボニルかつＱ＝原 子価結合） DMF（5.2mL）中のＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２ −｛（フェニルメチル）アミノ｝アセトアミド(352mg、1.04ミリモル、実施例２ に記載された)、シクロヘキサンカルボン酸(140mg、1.09ミリモル)及びDIPEA(26 9mg、2.08ミリモル)の溶液に、TBTU（350mg、1.09ミリモル）を添加した。その 混合物を室温で６時間攪拌した。その反応混合物をEtOAc（125mL）で希釈した。 得られる溶液を飽和NaHCO3水溶液(40 mL)、H2O（40 mL）、及び食塩水(40mL)で 洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマト グラフィー（SiO2、CHCl3:EtOH、15:1）により精製して標題化合物（341mg、収 率73％）を白色の固体として得た。M.p.214.5-215.5℃。1 H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ（２種の回転異性体、1:1）10.06，9.92（2 s，1H) ，7.73，7.71(2 d，J=8.5 Hz，2H)，7.56，7.55(2 d，J=8.5 Hz，2H)，7.20-7.4 1(m，5H)，7.01，7.00(2 s，2H)，6.89，6.88(2 s，1H)，4.70，4.51(2s，2H)， 4.13，4.02(2s，2H)，2.64,2.56(2 ブロードt，J=10.5 Hz，1H)，1.61-1.70(m， 5H)，1.12-1.46（m，5H); MS（FAB）m/z 449（MH）+；分析、C25H28N4O2S とし ての計算値: C，66.94; H，6.29; N，12.49 実測値: C，66.54;H，6.29; N，12 .32実施例５ Ｎ−｛２−｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミノ｝−２− オキソエチル｝−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル） −尿素（１：Ｒ1、Ｒ2及びＲ3＝Ｈ、Ｒ4＝PhCH2、Ｒ5＝C(O)NHCMe3かつＱ＝原子 価結合） tert−ブチルイソシアネート(114mL、1.00ミリモル)を室温でTHF（10 mL）及 びCH2Cl2(10 mL)中のＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝− ２−｛（フェニルメチル）アミノ｝−アセトアミド・2HCl（411mg、1.00ミリモ ル、その相当する遊離塩基が実施例２に記載された）及びEt3N(558 mL、4.00ミ リモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を18時間攪拌した。その混 合物をEtOAc（200mL）で希釈した。得られる溶液を飽和NaHCO3水溶液(75 mL)、 食塩水(75 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。淡黄色の固体残渣 (450mg)をEtOAcで再結晶してこの実施例の標題化合物(295mg、67％)を白色の結 晶として得た。M.p．207-209℃。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ9.89（s，1H)，7. 72(d，J=8.7 Hz，2H)，7.55(d，J=8.7 Hz，2H)，7.23-7.36(m，5H)，6.98(s，2H )，6.88(s，1H)，5.80(s，1H)，4.50(s，2H)，3.96(s，2H)，1.25(s，9H); MS（ FAB）m/z 438（MH）+；分析、C23H27N5S02としての計算値;C，63.13; H，6.22; N，16.01 実測値: C，63.03; H，6.24; N，16.03実施例６ Ｎ−｛２−｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミノ｝−２− オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−４−モルホリンカルボキサミド（１ ：Ｒ1、Ｒ2及びＲ3＝Ｈ、Ｒ4=PhCH2、Ｒ5＝４−モルホリニルカルボニルかつＱ ＝原子価結合） CH2Cl2(30 mL)及びEt3N（836μL、6.00ミリモル）中のＮ−｛４−（２−アミ ノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（フェニルメチル）アミノ｝アセトア ミド（1.02g、3.00ミリモル、実施例２に記載された）の冷却（０℃）懸濁液に 、DMAP（36.6mg、0.30ミリモル）及び４−モルホリンカルボニルクロリド(350μ L、3.00ミリモル)を添加した。その反応混合物を０℃で30分間攪拌し、次いで室 温で18時間攪拌した。次いでその反応混合物をEtOAc（300mL）に溶解した。得ら れる溶液を飽和NaHCO3水溶液(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO4)、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc) により精製して標題化合物(925mg、収率68％)を白色の固体として得た。 M.p.105℃（分解）。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，7.71(d，J=8.7 Hz，2H)，7.55(d，J=8.7 Hz，2H)，7.25-7.39(m，5H)，6.99(s，2H)，6.88(S，1 H)，4.47(s，2H)，3.84(s，2H)，3.59(t，J=4.9 Hz，4H)，3.19 (t，J=4.9 Hz，4H); MS（FAB）m/z 452（MH）+;分析、C23H25N5SO3としての計算 値; C，61.18; H，5.58; N，15.51 実測値: C，60.61; H，5.60; N，15.35実施 例７ Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（４−モルホリ ニルスルホニル）（フェニルメチル）アミノ｝アセトアミド（１：Ｒ1、Ｒ2及び Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4=PhCH2、Ｒ5＝４−モルホリニルスルホニルかつＱ＝原子価結合） ４−モルホリンスルホニルクロリド(213mg、1.15ミリモル)をCH2Cl2(10.9 mL) 中のＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（フェニル メチル）アミノ｝アセトアミド・2HCl（450mg、1.09ミリモル、その相当する遊 離塩基が実施例２に記載された）及びEt3N(443 mg、4.38ミリモル)の氷冷溶液に 添加した（５分間）。その反応混合物を室温に温め、DMAP（14.0mg、0.11ミリモ ル）を添加した。室温で37時間放置した後、その混合物をEtOAc（125mL）に溶解 した。その溶液を飽和NaHCO3水溶液(50 mL)及び食塩水(50 mL)で連続して洗浄し 、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラ フィー(SiO2、EtOAc)により精製して標題化合物(200mg、収率38％)を白色の固体 として得た。M.p．193-194℃。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，7.73 (d，J=8.7 Hz，2H)，7.55(d，J=8.7 Hz，2H)，7.30-7.41(m，5H)，7.01(s，2H) ，6.89(ｓ,1H)，4.59(ｓ,2H)，3.91(s，2H)，3.58(t，J=4.6Hz，4H)，3.18(t，J =4.6 Hz，4H); MS（FAB）m/z 488（MH）+；分析、C22H25N5O4S2としての計算値; C，54.19; H，5.17; N，14.36 実測値: C，53.63; H，5.07; N，14.34実施例８ Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−３−｛（フェニルメチ ル）アミノ｝プロパンアミド（１：Ｒ1、Ｒ2及びＲ3＝Ｈ及びＲ4＝Ｈ、Ｒ5＝PhC H2かつＱ＝CH2） a)Ｎ−（４−アセチルフェニル）−２−プロペンアミド： CH2Cl2(50 ml)中の アクリロイルクロリド(29.5 mL、363 ミリモル)の溶液をCH2Cl2(300mL)中の４’ −アミノアセトフェノン(49.0g、363 ミリモル)及びEt3N（50.6mL、363 ミリモ ル）の氷冷溶液に滴下して添加した(30 分間)。その反応混合物を０℃で15分間 攪拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEtOAc で溶解した。その溶液を10％のHC l 水溶液、飽和NaHCO3水溶液及びH2O で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ(M gSO4)、減圧で濃縮して所望のＮ−（４−アセチルフェニル）−２−プロペンア ミド(52g、収率76％)を黄色の固体として得た。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δ8.1 7(ブロードs，1H)，7.93(d，J=8.9 Hz，2H)，7.72(d，J=8.9 Hz，2H)，6.47(dd ，J=1.0，16.9 Hz，1H)，6.33(dd，J=10.2，16.9 Hz，1H)，5.80(dd，J=1.0，10 .2Hz，1H)，2.58(s，3H); MS（FAB）m/z 190（MH）+ b)Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３−｛（フェニルメチル）アミノ｝プロパン アミド： THF（50 mL）中の前節a)の生成物(2.00g、10.6ミリモル)及びベンジ ルアミン(1.27mL、11.6ミリモル)の溶液を25.5時間にわたって加熱、還流した。 冷却混合物を減圧で濃縮した。残渣をEtOAc で溶解した。EtOAc 溶液を10％のHC l 水溶液で洗浄した。得られる固体をフィルターで回収し、次いで酸性相と合わ せた。この酸性懸濁液を10N のNaOH水溶液で塩基性（pH＝約12）にした。その混 合物をEtOAc で抽出した。EtOAc 抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮してＮ −（４−アセチルフェニル）−３−｛（フェニルメチル）アミノ｝プロパンアミ ド(2.92g)を黄色の油として得、これを次の工程に直接使用することができ、ま たはフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製して淡黄色 の固体2.05g(収率65％)を得ることができた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ7.91(d ，J=11.1 Hz，2H)，7.59(d，J=11.1 Hz，2H)，7.26-7.40(m，5H)，3.88(s，2H) ，3.05(dd，J=5.7，6.7 Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.54(dd，J=5.7，6.7 Hz，2H) ，1.69(s,1H); MS（FAB）m/z 297（MH）+ c)tert−ブチルＮ−｛３−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−３−オキソプ ロピル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート： THF（30 mL）中の節b)の生 成物(1.78g、5.99ミリモル)及びDIPEA（2.00 mL、12.0ミリモル）の溶液に、(Bo c)2O（1.23g、6.59ミリモル）を添加した。得られる溶液を室温で18時間攪拌し 、次いで減圧で濃縮した。残渣をEtOAc で溶解した。EtOAc 溶液を10％のHCl水 溶液、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ(MgS O4)、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:Hex 、1:1)により精製してtert−ブチルＮ−｛３−｛（４−アセチルフェニル）アミ ノ｝−３−オキソプロピル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート(2.33g、収 率98％)を白色のフォームとして得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ9.20(ブロード s,1H)，7.92(d，J=8.3 Hz，2H)，7.68(ブロードd，J=8.3 Hz，2H)，7.22-7.35(m ，5H)，4.47(s，2H)，3.62(t，J=6.7 Hz，2H)，2.64(ブロードs，2H)，2.57(s， 3H)，1.46(s，9H); MS（FAB）m/z 397（MH）+ d)標題化合物： イソプロパノール(11 mL)中の前節c)の生成物(2.17g、5.47ミ リモル)、チオ尿素(1.67g、21.9ミリモル)及びI2（2.78g、10.9ミリモル）の溶 液を５時間にわたって加熱、還流した。得られる懸濁液を室温に冷却し、次いで 濾過した。回収した固体を飽和NaHCO3水溶液(200mL)及び10N のNaOH水溶液(1mL ）の混合物中で懸濁させた。その懸濁液をEtOAc で抽出した。EtOAc 抽出物を乾 燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。残渣をEtOAc で再結晶により精製して標題化 合物(1.23g、収率64％)を淡黄色の固体として得た。M.p．131-133℃。1 H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ10.10(s,1H)，7.70(d，J=8.6 Hz，2H)，7.56(d，J= 8.6 Hz，2H)，7.22-7.32(m，5H)，6.99(s，2H)，6.87(s，1H)，3.73(s，2H)，2. 80(ブロードs，2H)，2.39（ブロードs，2H); MS（FAB）m/z 353（MH）+;分析、C19 H20N4OSとしての計算値: C，64.75; H，5.72; N，15.90 実測値: C，63.95; H ，5.67; N，15.92実施例９ tert−ブチルＮ−｛２−｛｛４−｛２−（ジメチルアミノ）−４−チアゾリル｝ フェニル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメー ト（１：Ｒ1＝NMe2、Ｒ2及びＲ3＝Ｈ、Ｒ4＝PhCH2、Ｒ5＝C(O)OCMe3 かつ Ｑ＝原子価結合） a)Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾールアミン： イソプロパノール(60 mL)中の２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン(4.42 g、18.1ミリモル)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオ尿素(3.77g、36.2ミリモル)の溶液 を45分間にわたって加熱、還流した。その冷却反応混合物をEtOAc で希釈した。 その溶液を飽和NaHCO3水溶液、H2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧 で濃縮してＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾールア ミン(2.92g、収率65％)をオレンジ色の固体として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO- d6)δ8.24(d，J=8.8 Hz，2H)，8.11(d，J=8.8 Hz，2H)，7.56(s，1H)，3.11(s， 6H); MS（FAB）m/z 250（MH）+ b)Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾールアミン： 鉄粉末(6.51g、116.7 ミリモル)及び1NのHCl 水溶液(2.3mL)を室温でEtOH（39 mL）中の節a)のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾ ールアミン(2.91g、11.7ミリモル)の溶液に添加した。その混合物を３時間にわ たって攪拌し、加熱、還流した。熱い反応混合物をケイソウ土により濾過した。 フイルター上の固体を熱いEtOH（200 mL）で洗浄した。濾液をEtOAc 及びEt2O（ 1:1、100 mL）で希釈し、次いでその初期容積の約25％に濃縮した。この溶液をE tOAc（150mL）で希釈した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液、H2O 及び食塩水で 連続して洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮してＮ，Ｎ−ジメチル− ４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾールアミン(2.24g、収率87％)を明褐 色の油として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ7.53(d，J=8.4 Hz，2H)，6.74( s，1H)，6.56(d，J=8.4 Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.05(s，6H);MS（FAB）m/z 220 （MH）+ この生成物を更に精製しないで次の節に使用した。 c)標題化合物： DIPEA(4.21 mL、24.2ミリモル)を室温でDMF（8mL）中のＮ，Ｎ −ジメチル−４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾールアミン(1.77g、8.07 ミリモル、前節に記載された)、tert−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−２− オキソエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート｛2.35g、8.87ミリモル 、実施例２、節a)に記載された｝及びBOP（3.92g、8.87ミリモル）の溶液に添加 した。その反応混合物を２時間にわたって室温で攪拌し、次いでEtOAc（300mL） で希釈した。その溶液をH2O（2 x 60mL）、飽和NaHCO3水溶液(60 mL)及び食塩水 （60 mL）で連続して洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。残渣をフラッ シュクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc:EtOH、5:2:1)により精製して標題化 合物(3.13g、収率83％)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO- d6)δ9.98，9.92(2s，1H)，7.80(d，J=8.4 Hz，2H)，7.59(d，J=8.4 Hz，2H)，7 .26-7.38(m，5H)，7.06(s，1H)，4.48(s，2H)，3.97，3.86(2s，2H)，3.08(s，6 H)，1.37(s，9H); MS（FAB）m/z 467（MH）+；分析、C25H30N403Sとしての計算 値: C,64.35; H，6.48; N，12.01 実測値: C，64.54; H，6.56;N，12.12実施例10 Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−Ｎ−メチル−２−｛（ フェニルメチル）アミノ｝アセトアミド（１：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝CH3、Ｒ3＝Ｈ、 Ｒ4＝ＨかつＲ5＝PhCH2） a)tert−ブチルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）メチルアミノ｝−２−オ キソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート： DMF（5.5mL）中の実施 例２の節b)に記載されたtert−ブチルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）ア ミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート(1.50g、3. 92ミリモル)の溶液を室温でDMF（10 mL）中のNaH（94mg、3.92ミリモル）の懸濁 液に迅速に添加した。その混合物を室温で30分間攪拌した。ヨウ化メチル（366m L、5.88ミリモル）をその溶液に添加した。その反応混合物を室温で18時間攪拌 した。その混合物をH2O（100mL）で希釈し、得られる溶液をEtOAc（200mL）で抽 出した。有機層をH2O（3 x 75 mL）及び食塩水(75 mL)で洗浄し、乾燥させ (M gSO4)、減圧で濃縮した。残渣をフラッシユクロマトグラフイー(SiO2、Hex:EtOA c、1:1)により精製して標題化合物(0.80g、収率52％)を無色のフォーム として得た。1 H NMR(400 MHz、CDCl3)δ7.94(d，J=8.3 Hz，2H)，7.15-7.30(m，7H)，4.53， 4.56(2s，2H)，3.59，3.74(2ブロードs，2H)，3.29(s，3H)，2.59(s，3H)，1.45 ，1.47(2s，9H); MS（FAB）m/z 397（MH）+ b)標題化合物： イソプロパノール(5mL)中の前節a)の生成物(0.79g、1.99ミリ モル)、チオ尿素(0.61g、7.97ミリモル)及びI2（1.01g、3.98ミリモル）の溶液 を２時間にわたって加熱、還流した。その冷却混合物を飽和NaHCO3及びEtOAc（2 00mL）の間で分配した。有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減 圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3:EtOH、8:1)により 精製して標題化合物(358mg、収率51％)を淡黄色の固体として得た。M.p．160-2 ℃。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ7.80(d，J=8.4 Hz，2H),7.17-7.27(m，7H)，7. 06(s，2H)，7.05(s，1H)，3.61(フ゛ロードs，2H)，3.19(s，3H)，3.04(ブロード s，2H)，2.33(ブロードs，1H); MS（FAB）m/z 353（MH）+；分析、C19H20N4OSと しての計算値: C，64.75; H，5.72; N，15.90 実測値: C，64.46; H，5.63; N， 15.80実施例11 tert−ブチルＮ−｛２−｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝ア ミノ｝−２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）エチル｝カルバメート（１ ：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝PhCH2、Ｒ4＝ＨかつＲ5＝Boc、かつＲ3を有する炭 素原子は(S)配置を有する） TBTU（1.61g、5.00ミリモル）をDMF（50 ml）中の４−（４−アミノフェニル ）−２−チアゾールアミン(956mg、5.00ミリモル)、(L)−Boc−フェニルアラニ ン(1.33g、5.00ミリモル）及びDIPEA(1.74mL、10.0ミリモル)の溶液に室温で添 加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。その混合物をEtOAc(250mL)で 希釈した。得られる溶液を飽和NaHCO3（2 x 150 mL）及び食塩水(100mL)で洗浄 し、次いで乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ フィー(SiO2、EtOAc:Hex、1:1)により精製して標題化合物(1.11g、収率51％) を淡褐色の固体として得た。EtOAc で再結晶することにより無色の結晶を得るこ とができる。M.p．183-5℃;［α］25 D+52.6°（c 0.53 MeOH）1 H NMR（400 MHz、DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，7.73(d，J=8.7 Hz，2H)，7.57(d， J=8.7 Hz，2H)，7.26-7.33(m，4H)，7.19(ｔ，J=7.1 Hz，1H)，7.08(d,J=8.4 Hz ，1H)，7.00(s，2H)，6.88(s，1H)，4.33(m，1H)，3.00(dd，J=4.5，13.4 Hz，1 H)，2.84(dd，J=10.0，13.4 Hz，1H)，1.32(s，9H); MS（FAB）m/z439（MH）+； 分析、C23H26N4SO3としての計算値: C，62.99; H，5.98; N，12.78 実測値: C， 62.69; H，5.99; N，12.65実施例12 Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−５−オキソ−１−（フ ェニルメチル）−２（Ｒ）−ピロリジンカルボキサミド（１：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝ Ｈ、Ｒ3及びＲ4は一緒になってCH2CH2C(O)基を形成し、かつＲ5＝PhCH2、かつＲ3 を有する炭素原子は(R)配置を有する） a)Ｎ−（フェニルメチル）グルタミン酸｛(R)及び(S)｝： 少々変更した既知の 操作(P.Quitt，J.Hellerbach，K.Vogler，Helv.Chim.Acta，1963，46，327及びJ .S.Petersen，G.Fels，H.Rapoport，J.Am.Chem.Soc.，1984，106，4539)を使用 して、Ｎ−（フェニルメチル）グルタミン酸を調製した。Ｎ−（フェニルメチル ）グルタミン酸を等電点(pH3-4)で水性反応混合物から沈殿することにより得ら れた固体を記載されたように乾燥させなかったが、そのまま次の工程に使用した 。 b)５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジンカルボン酸｛2(R)及び 2(S)｝： 既知の操作(J.S.Petersen，G.Fe1s,H.Rapoport，J.Am.Chem.Soc.，19 84，106，4539)に従って、５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジ ンカルボン酸｛2(R)及び2(S)｝を調製し、無色の油を得、これは放置すると結晶 化し、次の工程に使用するのに充分に純粋であった。例えば、(D)−グルタミン 酸(50g、340ミリモル)は標題化合物(2(R); 27.66g、収率37％)を生じた。 ［α］25 D -47.4°（c 1.29 Me0H）。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ8.2(ブロードs ，1H)，7.19-7.38(m，5H)，5.16(d，J=15.2 Hz，1H)，4.02(dd，J=9.5，2.9Hz， 1H)，3.98(d，J=15.2 Hz，1H)，2.55-2.69(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.24-2. 36(m，1H)，2.11-2.22（m，1H） c)標題化合物： 窒素雰囲気下の乾燥THF（126mL）中の５−オキソ−１−（フェ ニルメチル）−２(R)−ピロリジンカルボン酸(13.81g、62.99 ミリモル)の氷冷 溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(8.3mL、75.58 ミリモル)及びイソブチルクロロ ホルメート(9.0mL、69.29 ミリモル)を添加した。その混合物を０℃で30分間攪 拌した。４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾールアミン(12.05g、62.99ミ リモル)をその混合物に添加した。その反応混合物を室温に温め、更に19時間攪 拌した。その混合物をEtOAc（500mL）で希釈し、得られる溶液を10％のHCl 水溶 液(2x 250 mL)で抽出した。水相を10N のNaOH水溶液で塩基性(pH=12)にし、EtOA c で抽出した。この有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮し てオレンジ色の固体(21.72g)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtO Ac:MeOH、1:0 〜10:1)により精製し、続いてエタノールで再結晶して標題化合物 を淡黄色の固体(5.66g、収率23％)として得た。M.p．245-6℃;［α］25 D+123.6( c 1.006 MeOH)。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.73(d，J=8.5 Hz ，2H)，7.56(d，J=8.5 Hz，2H)，7.21-7.35(m，5H)，7.01(s，2H)，6.90(s，1H) ，4.90(d，J=15.3 Hz，1H)，4.11(dd，J=8.7，3.3 Hz，1H)，3.79(d，J=15.2 Hz ，1H)，2.25-2.47(m，3H)，1.93-1.99(m，1H); MS（FAB）m/z393（MH）+;分析、 C21H20N4OS2 としての計算値: C，64.27; H，5.14; N，14.27実測値: C，63.45; H，5.16; N，14.17実施例13 tert−ブチル2(S)−｛｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミ ノ｝カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝Ｈ 、Ｒ3及びＲ4は一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5＝Boc、かつＲ3を有 する炭素原子は(S)配置を有する） 乾燥THF（9mL）中の(L)−Boc−プロリン(935mg、4.35ミリモル)に、４-（４− アミノフェニル）−２−チアゾールアミン(831mg、4.35ミリモル)、DIPEA（2.3m L、13.04 ミリモル）及びTBTU（1.535g、4.79ミリモル）を連続して添加した。 その混合物を室温で18時間攪拌した。その反応混合物を減圧で濃縮した。こうし て得られた残渣をEtOAc で希釈し、10％のHCl 水溶液で抽出した。得られる水相 を10N のNaOH水溶液で塩基性(pH=12)にし、EtOAc で抽出した。有機抽出物を乾 燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc) により精製して所望の生成物(1.04g、収率62％)をオフホワイトの固体として得 、これを次の変換にそのまま使用することができ、またはEtOAc-MeOHで再結晶に より更に精製して白色の固体を得た。M.p．238-239℃;［α］25 D -33.6（c 1.03 DMSO）。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ（回転異性体の2:1 混合物）9.98(s，1H) ，7.72(d，J=8.4 Hz，2H)，7.59(d，J=8.4 Hz，2H)，7.00(s，2H)，6.88(s，1H) ，4.19（maj.）及び4.26（dd，J=8.1，4.5 Hz及びd，J=6.6 Hz，1H)，3.30-3.45 (m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，1.75-1.95(m，3H)，1.27(maj.)及び1.40(2s，9H); MS（FAB）m/z 389（MH）+；分析、C19H24N4O3S としての計算値: C，58.74; H ，6.23; N，14.42 実施例: C,58.35; H，6.26; N，14.35実施例14 Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−１−べンゾイル−2(S) −ピロリジンカルボキサミド：（１：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3及び及びＲ4は一 緒になってCH2CH2CH2 基を形成し、かつＲ5＝Ｈ、かつＲ3を有する炭素原子は(S )配置を有する） a)Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−2(S)−ピロリジンカ ルボキサミド： トリフルオロ酢酸（5mL）をCH2Cl2（20mL）中の実施例13の標 題化合物（610mg、1.57ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を室温で1.5時 間攪拌した。次いでその混合物をEtOAc で希釈し、得られる溶液を2NのNaOH水 溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮して所望の生成 物(400mg、収率88％)をベージュ色のフォームとして得た。1H NMR(400 MHz、DMS O-d6)δ9.96(s，1H)，7.72(d，J=8.7 Hz，2H)，7.64(d，J=8.7 Hz，2H)，6.99(s ，2H)，6.89(s，1H)，3.69(dd，J=8.8，5.6 Hz，1H)，2.90(t，2H，J=6.6Hz)，2 .69(s，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.65（五重線，2H，J=6.9 Hz） b)標題化合物： 前節a)の生成物(200mg、0.694 ミリモル)を乾燥THF(3.5mL)に 溶解した。安息香酸(85mg、0.694 ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン(153μL、1 .39ミリモル）及びTBTU（245mg、0.763 ミリモル）をその溶液に添加した。その 混合物を室温で1.5 時間攪拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEtOAc に溶解し た。その溶液を10％のHCl 水溶液で抽出した。水相を10％のNaO0H水溶液で塩基 性（pH12）にし、次いでEtOAc で抽出した。抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、減圧 で濃縮して黄色の油を得た。その油をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtO Ac)により精製し、次いでアセトニトリル−H2Oで凍結乾燥して標題化合物（141m g、収率52％)を>96.5 ％の純度のオフホワイトの固体（アセトニトリルを含む） として得た。Mp 132-133℃;［α］25 D -122.3（c 1.00、MeOH）。1 H NMR(400 MHz、DMSO-d6)、（回転異性体の4:1の混合物）、δ10.10（主要部） 及び9.74(s，1H)，7.74(d，J=8.7 Hz，2H)，7.62(d，J=8.7 Hz，2H)，7.65-7.70 ，7.55-7.57及び7.33-7.37(m，5H)，6.99(s，2H)，6.89（主要部）及び6.87(s， 1H)，4.60（主要部）及び4.38［(dd，J=7.9，5.2Hz)及び（d，J=7.1 Hz，1H］， 3.49-3.69(m，2H)，2.20-2.35(m，1H)，1.80-2.00(m，3H);MS（FAB）m/z 393（M H）+；分析、C21H20N4O2Sとしての計算値: C，64.27; H，5.14; N，14.27 実施 例: C，61.64; H，5.34; N，14.50実施例15 Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−１−（フェニルメチル ）−2(S)−ピロリジンカルボキサミド（１：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝CH3、Ｒ3及びＲ4は 一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5=PhCH2、かつＲ3を有す る炭素原子は(S)配置を有する） 実施例13にtert−ブチルカルボキシレート誘導体について記載された操作を使 用して、(L)−Ｎ−（フェニルメチル）プロリン(1.00g、S.W.Goldstein，L.E.Ov erman，M.H.Rabinowitz，J.Org.Chem．1992，57，1179)及び４−（４−アミノフ ェニル）−２−チアゾールアミンから標題化合物(573mg、収率31％)を調製した 。標題化合物はm.p．207-9℃を有していた。［α］25 D -88.7(c 1.00、CHCl3)1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，7.72(d，J=8.7 Hz，2H)，7.59(d，J=8. 7 Hz，2H)，7.39(d，J=6.9 Hz，2H)，7.31(t，J=7.2 Hz，2H)，7.22(t，J=7.2 H z，1H)，6.99(s，2H)，6.89(s，1H)，3.84(d，J=12.9 Hz，1H)，3.60(d，J=12.9 Hz，1H)，3.24(dd，J=9.3，4.8 Hz，1H)，3.01-3.06(m，1H)，2.40(q，J=8.4 H z，1H)，2.11-2.21(m，1H)，1.72-1.89(m，3H); MS（FAB）m/z 379（MH）+;分析 、C21H22N4OSとしての計算値: C，66.64; H，5.86; N，14.80 実施例: C，66.24 ; H，5.77; N，14.48実施例16 下記の４種のアッセイ(Ａ、Ｂ及びCi並びにCii)を使用して抗ヘルペス活性を 評価し、また第五のアッセイ（Ｄ）を使用してＤＮＡ−ヘルペスヘリカーゼ−プ ライマーゼ相互作用の安定化を測定した。 A) HSV-1 DNA依存性ATP アッセイ（HSV-1 ヘリカーゼ−プライマーゼの抑制に基 いたin vitroアッセイ） a)酵素の調製： S.Drachevaら，J.Biol.Chem．1995，270，14148 により記載さ れたようにして、UL5、UL8及びUL52ヘリカーゼ-プライマーゼサブユニットを発 現する組換えバキュロウイルスを使用して、HSV-1 ヘリカーゼ-プライマーゼホ ロ酵素を三重感染したSf21細胞中で産生した。その粗酵素を硫酸アンモニウム （両方の精製系をファーマシア・バイオテク社(Montreal，Quebec，Canada)から 得ることができる）により精製した(S.Dracheva らの上記文献を参照のこと)。 b)アッセイ： J.J.Crute ら，Nucleic Acids Res．1988，16，6585 により記載 されたＤＮＡ依存性ATPaseアッセイを改良し、使用してHSV-1 ヘリカーゼ−プラ イマーゼ活性を抑制するグループ１−式１の化合物の能力を評価した。その反応 混合物(夫々80μL)は40mMの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエ タンスルホン酸(HEPES、pH7.5)、10％(v/v)のグリセロール、5.5 mMのMgCl2、1m MのDL−ジチオスレイトール(DTT)、50μg/mlのアセチル化ウシ血清アルブミン、 3.3％(v/v)のDMSO、４mMのATP、25μM の両端68-merオリゴヌクレオチドにハイ ブリダイゼーションされた一本鎖M13 DNA 及び３μg/mlのHSV-1 ヘリカーゼ−プ ライマーゼを含んでいた。34℃で20分間のインキュベーション後に、酸性モリブ デン酸アンモニウム／マラカイトグリーン試薬(P.A.Lazettaら，Anal.Bi-ochem ．1979，100，95)を使用して、ATP の加水分解からの無機ホスフェートの生成を 650 nmで分光光度計により監視した。ＤＮＡ依存性ATPase活性を抑制の存在下ま た不在下で正味の吸光度変化から計算した。 B)細胞培養中の単純ヘルペスウイルス(HSV-1)複製の抑制アッセイ ： BHK-21細胞クローン13(ATCC CCL10)を８％(v/v)のウシ胎児血清（F BS、ギブコカナダ社）を補給したα-MEM培地(ギブコカナダ社、Burlington，Ont ario，Canada)とともに850 cm2のローラーびん中で２日間インキュベートした（ 2x107 細胞／びん）。細胞をトリプシン処理し、次いで新しい培地100 μL中の3 ,000 の細胞を96ウェル・ミクロタイタ・プレートの夫々のウェルに移した。細 胞を３日間の期間にわたって37℃でインキュベートしてウェル当たり 50,000の 細胞の密度に達した。細胞を２％の熱不活化FBS を補給したα-MEM 100μL で２ 回洗浄し、同培地100 μL 中で１〜２時間インキュベートした。 その後、細胞を２％の熱不活化FBS を補給したα-MEM 50 μL 中でHSV-1 株Ｆ またはKOS(感染多重度=0.05 PFU/細胞)で感染した。37℃のウイルス吸収の１時 間後に、培地を除去し、細胞を２％の熱不活化FBS を補給したα-MEM(2 x 100μ L)で洗浄した。細胞を２％の熱不活化FBS を補給したα-MEM培地中で適当な濃度 の試験試薬100 μL とともに、またはそれを用いずにインキュベートした。37℃ で24時間のインキュベーション後に、ウイルス複製の程度をELISA アッセイ、 例えば、HSV-1 の後期糖タンパク質Ｃを懸濁する下記のアッセイにより測定した 。 細胞をミクロタイタ・プレート中で食塩加リン酸緩衝液中で30分間にわたって 室温で0.063 ％のグルタルアルデヒド100 μLで固定した。次いでミクロタイタ ・プレートをカゼインブロッキング溶液で１回洗浄し、１時間にわたって室温で 同溶液200 μL でブロックした。その後、HSV-1 の糖タンパク質Ｃを認識するmA bC11（E.Tryba1aら，Journal of General Virology，1994，75，743）100 μL を２時間にわたって室温で夫々のウェルに添加した。プレートを0.05％のポリオ キシエチレン(20)ソルビタンモノオレエートを含む食塩加リン酸緩衝液で３回洗 浄した。細胞を１時間にわたって室温で暗所でヒツジ抗マウスIgG ホースラディ ッシュペルオキシダーゼ 100 μL とともにインキュベートした。 プレートを上記食塩加リン酸緩衝液製剤200 μL で３回洗浄し、次いで0.1Mの クエン酸ナトリウム(pH4.5)で１回洗浄した。その後、オルトフェニレンジアミ ン二塩酸塩(OPD、ギブコ・カナダ社）100 μL を夫々のウェルに添加した。プレ ートを30分間にわたって暗所でミクロプレートシェーカーで攪拌した。ミクロプ レート・スペクトロフォトメーターを使用して、発色を450 nmで監視した。 SAS を使用してウイルス複製の抑制率（％）を計算し、EC50値を生じた。 C)ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)複製の抑制 ELISA に基くアッセイ(ELISA)及びプラーク減少アッセイ(PRA)を使用すること により、HCMVの複製に関する化合物の効果を測定した。 Ci)ELISAアッセイ： Hs-68細胞(ATCC # CRL 1635)を96ウェル・ミクロタイタ・プレート中で10％の ウシ胎児血清(FBS、ギブコ・カナダ社）を補給したDMEM培地（ギブコ・カナダ社 ）100 μL 中で10,000細胞／ウェルで接種した。プレートを37℃で３日間インキ ュベートしてアッセイの前に細胞を80-90 ％の集密度に到達させた。 その培地を吸入によりウェルから除去した。次いで細胞を５％の熱不活化FBS を補給したDMEM培地（アッセイ培地）中で0.01 PFU/ 細胞の感染多重度(M0I)でH CMV(株AD169、ATCCVR-538)50μL で感染した。ウイルスを２時間にわたって 37℃で細胞に吸収させた。ウイルス吸着後に、培地を吸入によりウェルから除去 した。細胞をアッセイ培地200 μL で２回洗浄して未吸着ウイルスを除去した。 次いで細胞をアッセイ培地中で適当な濃度の試験試薬100 μL とともに、または それを使用しないでインキュベートした。37℃で８日のインキュベーション後に 、ウイルス複製の程度をELISA アッセイ（これはHCMVの後期構造タンパク質p28 を検出する）により測定した。 乾燥の８日後に、培地をウェルから吸入した。１％(w/v)のウシ血清アルブミ ンを含む食塩加リン酸緩衝液（ブロッキング緩衝液）200 μL を夫々のウェルに 添加し、プレートを室温で30分間インキュベートすることにより、非特異的結合 部位をブロックした。吸入によるブロッキング緩衝液の除去後に、細胞をウェル 当たり100 μL の冷エタノールーアセトン(95:5)溶液で固定した。プレートを30 分間にわたって-20℃で放置した。プレートを0.05％(v/v)のポリオキシエチレ 回洗浄した。その後、HCMVタンパク質p28 を認識するmAb UL99（アドバンスト・ バイオテクノロジーズ社、#13-130-100）100μL を夫々のウェルに添加し、プレ ートを室温で２時間インキュベートした。プレートを上記食塩加リン酸緩衝液／ マウスIgG γホースラディッシュペルオキシダーゼ100 μL とともに室温で２時 間インキュベートした。次いでプレートを上記食塩加リン酸緩衝液／トゥイーン （OPD、ギブコ・カナダ社）溶液 100μL を夫々のウェルに添加し、プレートを3 0分間にわたって暗所でミクロプレートシェーカーで攪拌した。 ミクロプレート・スペクトロフォトメーターを使用して、発色を450 nmで監視 した。 SAS プログラムを使用してウイルス複製の抑制率（％）を計算し、EC50値を生 じた。 本発明の或るチアゾリルフェニル誘導体に関するこのアッセイ方法に従って得 られたEC50値を見出しELISA CMV のもとに下記の表にリストする。 Cii）PRAアッセイ： Hs-68 細胞(ATCC # CRL 1635)を12ウェル・プレート中で10％のウシ胎児血清 （FBS、ギブコ・カナダ社）を補給したDMEM培地（ギブコ・カナダ社）1ml中で83 ,000細胞／ウェルで接種した。プレートを37℃で３日間インキュベートしてアッ セイの前に細胞を80-90 ％の集密度に到達させた。 その培地を吸入により細胞から除去した。次いで細胞を５％の熱不活化 FBSを 補給したDMEM培地（アッセイ培地）中で約50 PFUのHCMV（株AD169、ATCC VR-538 )で感染した。ウイルスを２時間にわたって37℃で細胞に吸着させた。ウイルス 吸着後に、培地を吸入によりウェルから除去した。次いで細胞をアッセイ培地中 の適当な濃度の試験試薬１mLとともに、またはそれを使用しないでインキュベー トした。37℃で４日のインキュベーション後に、その培地を試験化合物を含む新 しい培地と交換し、４日後に細胞を１％のホルムアルデヒド水溶液で固定し、水 中20％のエタノール中の２％のクリスタルバイオレット溶液で染色した。立体顕 微鏡を使用して、顕微鏡的プラークをカウントした。薬剤効果を薬剤の不在下で 観察された数と比較して夫々の薬剤濃度の存在下のプラークの数の減少率（％） として計算した。ガンシクロバーを全ての実験において陽性対照として使用した 。 本発明の或るチアゾリル誘導体に関するこのアッセイに従って得られたEC50値 を見出しPRA CMV のもとに下記の表にリストする。 D）HSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼ−ＤＮＡ安定化アッセイ 以下のプロトコルはＤＮＡ−ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ相互作用の安 定化を測定するために一本鎖蛍光標識ＤＮＡ基質を設計するのに使用された好ま しいプロトコルを代表する(Tenney,D.J.，Scheaffer,A.K.，Hurlburt,W.W.，Bi- fano,M．及びHamatake,R.K．（1995）J.Biol.Chem.，270，9129-9136)。 複製フォーク状構造を模擬するように設計した折り返し86-merオリゴヌクレオ チドを調製し、この場合、ホスホルアミジト化学を使用して一つの核酸塩基をフ ルオレセインで置換した。このような基質の例は 5'-CCAACGTCCFGTATAATGAGGTACCCGGGGATCCTCTAGGATATATCCTAGAGGATCCCCGGGTACGGT ATAATGAGCCAGTTCTT-3'（式中、Ｆ＝フルオレセイン）である。二次構造（複製フ ォーク）が維持される限り、その他のオリゴヌクレオチド配列が使用されてもよ い。蛍光プローブは5'末端または3'末端以外のその配列内のいずれに配置されて もよい。プライマーゼコンセンサス結合部位を含む一本鎖オリゴヌクレオチドが また使用されてもよい。このような基質の例は5'-CCAACGTCCCTACCCTCCCGAFTATAA TGAG-3'（式中、Ｆ＝フルオレセイン）である。プライマーゼコンセンサス結合 部位(CCCTCCCGA)を含むその他の配列が使用されてもよい。蛍光プローブは5'末 端または3'末端以外のその配列内またはプライマーゼ結合部位内のいずれに配置 されてもよい。 蛍光異方性分析用の溶液（合計２mL）は40mMの４−（２−ヒドロキシエチル） −１−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES、pH7.5)、10％(v/v)のグリセロール 、5.5 mMのMgCl2、１mMのDLジチオスレイトール(DTT)、0.1 ％-3.0％(v/v)のDMS O、100 μMのATP γS、150 mMのNaCl、25nMのフルオレセイン標識オリゴヌクレ オチド、250nM のヘリカーゼープライマーゼ(UL5/UL52 サブアッセンブリー(sub assembly))を含んでいた。490 nmの励起波長を使用して、蛍光異方性をLG-530フ ィルター（コリオン）により測定した。異方性値をインヒビターの存在下そして 不在下で酵素に結合されたオリゴヌクレオチドのフラクションに変換した。イン ヒビターによる酵素−ＤＮＡ複合体の安定化を結合されたオリゴヌクレオチドの フラクションの増加により実証した。 インヒビターの存在下そして不在下で酵素に対するオリゴヌクレオチドの結合 アフィニティーを測定することにより、その効果を更に特性決定した。その溶液 （合計２mL）は40mMのHEPES、pH7.5、10％(v/v)のグリセロール、5.5 mMのMgCl2 、１mMのDLジチオスレイトール(DTT)、0.1 ％-3.0％(v/v)のDMSO、100μMのATP γS、150 mMのNaCl、25nMのフルオレセイン標識オリゴヌクレオチドを含んでい た。ヘリカーゼ−プライマーゼ(UL5/UL52 サブアッセンブリー)のアリコートを 添加し、異方性変化が更に観察されなくなるまで、蛍光異方性を夫々の添加後に 測定した。非線形回帰分析を使用してインヒビターの存在下そして不在下のオリ ゴヌクレオチドへの酵素結合に関する異方性値から解離定数を計算した。 ２種のチアゾリル誘導体に関してこのアッセイに従って得られた結果の例を図 ５に示す。２種の誘導体はＮ−｛２−｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル） フェニル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）シク ロヘキサンカルボキサミド(グループ１の表１のエントリーNo.49)及びＮ−｛２ −｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミノ｝−２−オキソエ チル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−４−ピリジンカルボキサミド(グループ１の 表１のエントリーNo.29)である。実施例17 適当な出発物質及び中間体と合わせて、グループ１−実施例１〜15の操作を使 用してグループ１−式１のその他の化合物を調製することができる。こうして調 製された化合物の例を、個々の化合物に関する質量スペクトルデータ及び抗ヘル ペス活性を実証する三つのアッセイから得られた結果と一緒に、グループ１−実 施例17の表１〜６にリストする。 （下記のグループ１表、及びその後の表に使用した記号として、4-ClPh: ４−ク ロロフェニル、4-Cl-3-IPh: ４−クロロ−３−ヨードフェニル、2-FPh:２−フル オロフェニル、3-FPh:３−フルオロフェニル、4-FPh:４−フルオロフェニル、（ 4-Me2NPh)CH2:｛４−（ジメチルアミノ）フェニル｝メチル、2-MePh: ２−メチ ルフェニル、4-MePh: ４−メチルフェニル、2,6-Me2Ph:２，６−ジメチルフェニ ル、4-MeOPh:４−メトキシフェニル、5-Cl-2-MeOPh: ５−クロロ−２−メトキシ フェニルが挙げられる） 上記結果に加えて、或るグループ１化合物をSKH-1 無毛マウスモデル(P.H.Lee ら，上記文献)で皮膚HSV-1 感染に対し試験した。この場合、主観的スコアリン グ系を使用してウイルス病変を監視し、ウイルス接種物(HSV-1 KOS、7.3 X I07P FU)を穿刺皮膚にわたって広げることにより感染を開始した。0.03N のNaCl水溶 液中の試験化合物の懸濁／溶解後、感染の３時間後に始まって、５日間の毎日３ 回の経口投与は以下のように表１からのグループ１化合物に関するウイルス病変 の有意な減少をもたらした。 表１ ED50(mg/kg/ 日) エントリーNo. 58 31 36 51 29 56 49 129 また、グループ１化合物の抗ウイルス活性をR.W.Sidwell らの上記文献のマウ ス生殖モデルで観察した。スイス・ウェブスターマウスの膣HSV-2 感染を膣刺激 及びHSV-2 の点滴注入(HSV-2 HG-52、1 x 107PFU)により開始した。ウイルス病 変を上記のようにして測定した。上記ビヒクル中の経口投与後に、感染の３時間 後に始まって、ウイルス病変のその後の減少を表１中のグループ１化合物につい て観察した。エントリー29はウイルス病変の投薬量依存性減少(ED50=60mg/kg/日 )を生じ、またエントリー28は100mg/kg/ 日でウイルス病変の30％減少を生じた 。 更に、或るグループ１化合物を皮膚試験にかけた。これらの化合物を下記の組 成を有するエマルションクリーム中の３％(w/w)組成物として製剤化した。ペゴ ール）10％、パラベン類（４−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステルとプロピル エステルの混合物）0.15％、及び100 ％になるのに充分な量の脱イオン水）。そ のクリームを接種領域に充分に適用することにより、皮膚HSV-1 感染した無毛マ ウス（プロトコルに関する上記を参照のこと）を５日間にわたって接種後３時間 に開始して毎日４回治療した。疾患の証拠を上記のようにしてスコアにつけた。 下記の結果を得た。 化合物 皮膚病変の （３％w/w クリーム） 減少率（％） エントリーNo.1 95 エントリーNo.28 79 エントリーNo.24 88 エントリーNo.29 95 エントリーNo.29 23 （接種２４後に治療） 加えて、皮膚への局所適用後のエントリーNo.29 の投薬量依存性を評価し、ED50 が0.1 ％w/w であることがわかった。 更に、50mg/kg/日及び100mg/kg/ 日の経口投薬量のグループ１のエントリーNo .29は、治療を接種の65時間後に開始した時に先のマウスモデルで活性であった 。また、エントリーNo．29の上記３％w/ 製剤による上記マウスモデルの皮膚HSV -2感染症、即ち、HG-52 またはアサイクロバー耐性HSV-2 株VK-1(C.S．Crumpack er，New Engl.J.Med.，1989，320，293)感染症の局所治療は治療上有効であり、 ウイルス病変の58〜72％減少を生じた。 哺乳類のアサイクロバー耐性ヘルペス感染症を治療するためのグループ１の化 合物の治療有効性を、免疫不全動物モデル（雌nu/nu マウス、生後５〜６週）で 化合物を試験することにより実証することができる。動物にHSV-1 アサイクロバ ー耐性突然変異体ウイルスの107 PFU を皮膚接種した。得られる皮膚病変を主観 的スコアリング系に従ってスコアにつけた。グループ１の化合物(表１中のエン トリーNo.29)を酸性にしたビヒクル（0.033NのHCl水溶液、10日間にわたって毎 日３回）中で経口投与（栄養）した。同様に、動物を0.033NのHCl 水溶液中の アサイクロバーまたはビヒクルのみ(0.033N のHCl 水溶液）で治療した。HSV-1 アサイクロバー耐性突然変異体株PAA r5で感染した動物では、エントリーNo．29 は皮膚病変を投薬量応答様式で減少した（図１及び２）。皮膚病変は100mg/kg/ 日の投薬量のエントリーNo．29（−▲−）による治療により殆どなくされ、一方 、同投薬量のアサイクロバー（−◆−）、またはビヒクル単独（−○−）は皮膚 病変に効果を有していなかった（図１）。ビヒクル単独（−○−）による治療と 較べて、25mg/kg/日（−◆−）、50mg/kg/日（−▲−）、75mg/kg/日（−□−） 、100 mg/kg/日（−●−）または125 mg/kg/日（−■−）のエントリーNo．29に よる治療の投薬量依存効果を図２に示す。エントリーNo．29のED50は約60mg/kg/ 日であった。HSV-1 アサイクロバー耐性突然変異体株dlsptkを使用して、同様の 実験を行った（図３及び４）。この場合、皮膚病変は再度100 mg/kg/日の投薬量 のエントリーNo．29（−▲−）による治療により殆どなくされ、一方、同投薬量 のアサイクロバー（−◆−）、またはビヒクル単独（−○−）は皮膚病変に効果 を有していなかった（図３）。ビヒクル単独（−○−）による治療と較べて、25 mg/kg/日（−◆−）、50mg/kg/日（−▲−）、75mg/kg/日（−□−）、100 mg/k g/日（−●−）または125 mg/kg/日（−■−）のエントリーNo．29による治療の 投薬量依存効果を図４に示す。 アサイクロバー耐性HSV-1 株、PAA r5及びdlsptkはP.A.Furmanら，J.Virol.， 1981，40，936及びD.M.Coenら，Proc.Natl.Acad.Sci.，1989，86，4736 により 夫々記載されていた。グループ２：Ｎ−（チアゾリルフェニル）ウレイド誘導体 本発明の別の実施態様によれば、本件出願は抗ヘルペス活性を有するグループ ２−Ｎ−（チアゾリルフェニル）ウレイド誘導体に関する。これらのウイルスに 対するこれらの化合物の選択的作用は、広い安全限界と合わせて、これらの化合 物をヘルペス感染症を治療するのに望ましい薬剤にする。 本発明のＮ−（チアゾリルフェニル）ウレイド誘導体はＮ−｛４−（４−チア ゾリル）フェニル｝ウレイド部分の存在を構造上特徴とし得る。このような部分 を有する化合物が既に報告されていた。例えば、 K.D.Hargraveら，J.Med.Chem.，1983，26，1158 、 C.G.Caldwellらの米国特許第4,746,669 号（1988年５月24日に発行）、 A.Wissner の欧州特許出願第458,037 号（1991年11月27日公開）、及び A.LeonardiらのPCT 特許出願WO 95/04049(1995年２月９日公開）。 本発明のＮ−（チアゾリルフェニル）ウレイド誘導体は、それらが異なる化学 構造及び生物活性を有する点で従来技術の化合物とは容易に区別し得る。 また、本発明のグループ２Ｎ−（チアゾリルフェニル）ウレイド誘導体は式1a により表される。 （式中、Ｒ1Aは先に定義されたＲと同じ意味を有し、かつＲ2A、Ａ、Ｒ3A及びＲ4A は先に定義されたとおりである） 本発明のグループ２化合物の好ましい組はグループ２−式1aにより表され、式 中、Ｒ1Aは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキ ル）アミノ、低級アルカニルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ、｛ （低級アルキルアミノ）カルボニル｝アミノ及び２−、３−または４−ピリジニ ルアミノからなる群から選ばれ、Ｒ2Aは水素、メチルまたはエチルであり、Ａは 不在またはカルボニルであり、Ｒ3Aは水素、(1-8C)アルキル、２−ヒドロキシエ チル、３−ヒドロキシプロピル；シアノで一置換された(1-3C)アルキル；フェニ ル−(1-3C)アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミ ノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル− (1-3C)アルキル；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または(Het)−（ 低級アルキル）（式中、Hetは先に定義されたとおりである）であり、かつＲ4A は(1-8C)アルキル；フェニル−(1-3C)アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ 、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換また は二置換されたフェニルー(1-3C)アルキル；１−インダニル、２−インダニル、 １−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル、（低級シクロアルキル） −(1-3C)アルキル、先に定義されたHet 、(Het)−（1-3C）アルキル）（式中、H et は先に定義されたとおりである）または３−１Ｈ−インドリルエチルであり 、またはＲ4Aは （式中、Ｌは酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、Ｒ6AまたはＲ7A の一つが不在であることを条件とし、Ｒ5A及びＲ6Aは独立にＲ3Aについて本明 細書に定義された基から選ばれ、かつＲ7Aは独立にＲ4Aについて本明細書に定義 された基から選ばれ、またはＲ3A及びＲ4Aはそれらが結合されている窒素と一緒 になってＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を 含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を形成し、夫 々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからな る群から選ばれる）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩で ある。 グループ２化合物の更に好ましい組はグループ２−式1aにより表され、式中、 Ｒ1Aは水素、アミノ、メチル、メチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、 アセチルアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ、２−ピリジ ニルアミノまたは３−ピリジニルアミノであり、Ｒ2Aは水素またはメチルであり 、Ａは不在またはカルボニルであり、Ｒ3Aは水素、メチル、エチル、プロピル、 ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル 、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、フェニルメチル、２−フェニルエチル 、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フ ルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、｛４−（ジメチル アミノ）フェニル｝メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフ ェニル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘ キシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３− ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２ − （３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチ ルまたは３−チエニルメチルであり、かつＲ4Aは１，１−ジメチルエチル、ブチ ル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、フェニルメチル、１(R) −フェニルエチル、１(S)−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロ ロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニ ル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、４−（メトキシフェニル）メチ ル、｛４−（ジメチルアミノ）フェニル｝メチル、（２−メチルフェニル）メチ ル、１−インダニル、２−インダニル、（ＳまたはＲ）−１−（ヒドロキシメチ ル）−２−フェニルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１ (S)−シクロヘキシルエチル、１(R)−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシ ルエチル、１−ピペリジニル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニ ルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニ ル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、 ２−チエニルメチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルまたは３ −１Ｈ−インドリルエチルであり、または Ｒ4Aは （式中、Ｌは酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、Ｒ6AまたはＲ7A の一つが不在であることを条件とし、Ｒ5A及びＲ6Aは独立にＲ3Aについて本明 細書に定義された基から選ばれ、かつＲ7Aは独立にＲ4Aについて本明細書に定義 された基から選ばれ、またはＲ3A及びＲ4Aはそれらが結合されている窒素と一緒 になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノを形成する ）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。 グループ２化合物の最も好ましい組はグループ２−式1aにより表され、式中、 Ｒ1Aはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）アミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａは不在であり、Ｒ3Aは水素 、 メチルまたはブチルであり、かつＲ4Aは１，１−ジメチルエチル、ブチル、１− プロピルブチル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、４−フルオロフェニル メチル、１−ピペリジニル、２−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エ チル、４−ピリジニルメチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル であり、または Ｒ4Aは （式中、Ｌは窒素であり、Ｒ5Aはフェニルメチルであり、Ｒ6Aはメチルであり、 かつＲ7Aは２−（２−ピリジニル）エチルであり、またはＬは酸素であり、Ｒ5A はフェニルメチルであり、Ｒ6Aは不在であり、かつＲ7Aは１，１−ジメチルエチ ルである）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。 グループ２化合物の別の最も好ましい組はグループ２−式1aにより表され、式 中、Ｒ1Aはアミノ、メチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、（１，１− ジメチルエトキシカルボニル）アミノ、２−ピリジニルアミノまたは３−ピリジ ニルアミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａは不在であり、Ｒ3Aは水素、メチル、 エチル、ブチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチルまたはフェニルメチルで あり、かつＲ4Aはブチル、フェニルメチルまたは２−（４−ピリジニル）エチル であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。 グループ２化合物の更に別の最も好ましい組はグループ２−式1aにより表され 、式中、Ｒ1Aはアミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａはカルボニルであり、Ｒ3A はブチルまたはフェニルメチルであり、かつＲ4Aはブチルまたはフェニルメチル であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。 抗ヘルペスウイルス有効量の本明細書に定義されたグループ２の化合物、また はその治療上許される酸付加塩、及び医薬上または獣医薬上許される担体を含む 医薬組成物が本発明の範囲内に含まれる。 本発明の更に別の局面は哺乳類に抗アサイクロバー耐性ヘルペス有効量の本明 細書に定義されたグループ２の化合物、またはその治療上許される酸付加塩を投 与することを特徴とする哺乳類のアサイクロバー耐性ヘルペス感染症の治療方法 に関する。 グループ２の化合物の調製方法 グループ２の化合物は種々の方法により調製し得る。このような方法の記載が 通常の書籍、例えば、“Annual Reports In Organic Synthesis-1994”，P.M.We -intraub ら編集，Academic Press，Inc.，San Diego，CA，USA，1994（及び先 行の年間論文）、“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry”,B.S. Furniss ら編集，Longman Group Limited，Essex，UK，1986、及び”Comprehen- sive Organic Synthesis”,B.M.Trost及びI.Fleming 編集，Pergamon Press，Ox ford，UK，1991，１〜８巻に見られる。 一般に言えば、グループ２−式1aの化合物は下記の方法(a)、（b）、（c）ま たは(d)から選ばれた方法により調製し得る。 （a）Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下で式： （式中、Ｒ1AA は水素、低級アルキル、（アミノ保護基）−アミノ、（アミノ保 護基）−（低級アルキルアミノ）またはジ（低級アルキル）アミノであり、かつ Ｒ2Aは水素または低級アルキルである） の化合物を式：（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである） のアミンと反応させ、続いて必要により、Ｎ−保護基を除去し、通常の変換を行 ってグループ２−式1a（式中、Ａは不在であり、かつＲ1A、Ｒ2A、Ｒ3A及びR4A は本明細書に定義されたとおりである）の相当する化合物を得る方法、 （b）式： のイソシアネートを式： （式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである） のアミンと反応させて式： の相当するウレイド誘導体を得、そして(i)このウレイド誘導体を式H2N-C(S)-R1 BB （式中、R1BBはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノ である）のチオ尿素誘導体、及びBr2、Cl2またはI2から選ばれたハロケンと反応 させて式1a（式中、Ｒ1Aはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル ）アミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａは不在であり、かつＲ3A及びＲ4Aは本明 細書に定義されたとおりである）の相当する化合物を得、または(ii)このウレイ ド誘導体をBr2、Cl2またはI2と反応させ、それによりウレイド誘導体のメチルケ トン部分をハロケトン部分に変換して相当するα−ハロケトンを得、そのα−ハ ロケトンを式H2N-C(S)-R1CC （式中、R1CCは水素、低級アルキル、アミノ、低級 アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）−アミノである）のチオアミドと 反応させて式1a（式中、Ｒ1Aは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミ ノまたはジ（低級アルキル）アミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａは不在であり 、かつＲ3A及びR4Aは本明細書に定義されたとおりである）の相当する化合物を 得、必要により、（i）または(ii)のその生成物から保護基を脱離し、通常の変 換を行ってグループ２−式la（式中、Ａは不在であり、かつＲ1A、Ｒ3A及びＲ4A は本明細書に定義されたとおりであり、かつＲ2Aは水素である）の相当する化合 物を得る方法、 （c）式： の化合物を式： （式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである） のアミンと反応させて式1a（式中、Ｒ1Aはアミノであり、Ｒ2Aは水素であり、か つＲ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである） の相当する化合物を得る方法、 （d）式： （式中、Ｒ1A及びＲ2Aは本明細書に定義されたとおりである） の化合物（下記のグループ２−スキーム１及び２に記載されたようにして調製さ れた）を式： （式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである） の試薬と反応させてグループ２−式1a（式中、Ａはカルボニルであり、かつＲ1A 、Ｒ2A、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）の相当する化合物 を得る方法。上記試薬は当量の塩化オキサリル及び式： の相当する化合物を三級有機アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存 在下で反応させることにより調製される。 更に詳しくは、グループ２−式1aの化合物を調製するのに実用的かつ好都合の 方法がグループ２−スキーム１により示される。グループ２−スキーム１ グループ２−スキーム１に従って、４’−アミノアセトフェノン(２)のアミノ 基が既知のアミノ保護基PG1（例えば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボ ニル、（フェニルメトキシ）カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、｛（４− メトキシフェニル）メトキシ｝カルボニル等）で保護されて式３のアミノ保護化 合物を生じる。式３の化合物の末端メチルケトン部分がR.M.Dodson及びL.C.King ，J.Amer.Chem Soc．1945，67,2242の方法に従ってチオ尿素及びヨウ素との反応 により２−アミノチアゾリル部分に変換されて式４の相当するアミノチアゾール 誘導体を生じる。次いで２−アミノーチアゾリル部分の２−アミノ部分がアミノ 保護基PG2 で保護されて式５の化合物を生じる。アミノ保護基PG1 及びPG2 は、 これらの基の一つが選択的に除去されるとともにその他の基を無傷で残すように 選ばれる。次いでアミノ保護基PG1 がアミノ保護基PG2 に影響しないような条件 下で除去されて式６の化合物を生じる。式６の化合物がＮ，Ｎ’−カルボニルジ イミダゾール及び式７（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりであ る） のアミンとの反応により式８のウレイド誘導体に変換される。NH-PG2が本明細書 に定義されたＲ1Aと同じ意味を有する場合、式８の化合物はまた式1aの化合物で ある。また、式８の化合物は脱保護されて式1a（式中、Ｒ1Aはアミノである）の 相当する化合物を生じる。この後者の生成物は、グループ２−式1aの化合物であ るにもかかわらず、通常の方法による更なる仕上げのための中間体として利用す ることができ、グループ２−式1aのその他の化合物を生じる。 グループ２−式1aの化合物を調製するためのその他の一般操作がグループ２− スキーム２により表し得る。 グループ２−スキーム２ グループ２−スキーム２に従って、式2Aの２−ブロモ−４’−ニトロアセトフ ェノンが式H2N-C(S)-R1CC （式中、R1CCは水素、低級アルキル、アミノ、低級ア ルキルアミノまたはジ（低級アルキルアミノ）である）の適当なチオアミドと反 応させられて式９の相当するニトロ誘導体を生じる。式９のニトロ誘導体が鉄及 び塩酸で還元されて式10のチアゾリル誘導体を生じる。式10の化合物がＮ，Ｎ’ −カルボニルジイミダゾール及び式７（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義さ れたとおりである）のアミンとの反応により式11のウレイド誘導体に変換される 。 式11のウレイド誘導体（これはまたグループ２−式1aの化合物である）はまた通 常の方法による更なる仕上げのための中間体として利用することができ、グルー プ２−式1aのその他の化合物を生じる。 グループ２−式1aの化合物を調製するためのその他の一般操作がグループ２− スキーム３により表し得る。 グループ２−スキーム３ グループ２−スキーム３に従って、尿素を調製するための古典的方法（例えば 、P.A.S.Smith，Organic Reactions，1946，3，376-377）が、式７（式中、Ｒ3A 及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）の遊離Ｎ−末端誘導体を４−ア セチルイソシアネート(12)と直接反応させることにより適用されて式13のウレイ ド誘導体を生じる。式13のウレイド誘導体の末端ケトン部分が、最初にそのウレ イド誘導体13をBr2、Cl2またはI2と反応させて相当するα−ハロケトンを得、そ のα−ハロケトンを前記の適当なチオアミドと反応させて式14（式中、R1CCは本 明細書に定義されたとおりである）の相当するチアゾール化合物（これはまたグ ループ２−式1aの化合物である）を得ることによりチアゾリル部分に変換される 。また、式13のウレイド誘導体は、R.M.Dodson及びL.C.King，J.Amer.Chem Soc. 1945，67,2242 の古典的方法に従って式13の化合物をBr2、Cl2またはI2の存在下 で式H2N-C(S)-R1CC （式中、R1CCはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級 アルキルアミノ）である）の適当なチオ尿素誘導体とともに加熱することにより 式14（式中、R1CCはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキルアミノ ）である）のチアゾリル誘導体に直接変換し得る。 また、式14の化合物は通常の方法による更なる仕上げのための中問体として利 用できてグループ２−式1aのその他の化合物を生じ得る。 グループ２−式1aの化合物を調製するためのその他の一般操作がグループ２− スキーム４により表し得る。 グループ２−スキーム４ グループ２−スキーム４に従って、４’−アミノアセトフェノン(２)の遊離ア ミノ部分がイソブチルクロロホルメートとの反応により式15のカルバメート誘導 体に変換される。式15のカルバメート誘導体の末端メチルケトン部分がR.M.Dod- son 及びL.C.King，J.Amer.Chem Soc．1945，67，2242 の方法に従ってチオ尿素 及びヨウ素との反応により２−アミノチアゾリルに変換されて式16の相当するア ミノチアゾール誘導体を生じる。式16のアミノチアゾール誘導体が式７（式中、 Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）のアミンと反応させられて 式17のウレイド誘導体（これはまた式1aの化合物である）を生じる。また、式17 の化合物は通常の方法による更なる仕上げのための中間体として利用できてグル ープ２−式1aのその他の化合物を生じ得る。 先の方法のための出発物質は知られており、または既知の出発物質から容易に 調製し得る。グループ２−スキーム１及び４の４’−アミノアセトフェノン(２) はアルドリッチ・ケミカル社(Milwaukee，WI，USA)から入手し得る。また、２ー ブロモ−４’−ニトロアセトフェノンはアルドリッチ・ケミカル社から入手し得 る。グループ２−スキーム３の４−アセチルフェニルイソシアネート(12)はラン カスター・シンセシス社(Windham，NH，USA)から入手し得る。 上記化学反応は本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用に関して一般 に開示される。時折、これらの反応は開示された範囲内に含まれる夫々の化合物 について記載されるようには適用可能ではないかもしれない。これが生じる化合 物は当業者により容易に認められるであろう。全てのこのような場合において、 その反応は当業者に知られている通常の変更、例えば、干渉する基の適当な保護 、別の通常の試薬への変更、反応条件のルーチン変更、または本明細書中の実施 例に示された変更により成功裏に行い得る。 更に、所望により、グループ２−式1aの化合物は治療上許される酸付加塩の形 態で得られる。このような塩はグループ２−式1aの化合物の生物学的均等物と考 えられる。このような塩の例は塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸またはクエン酸 で生成された塩である。抗ヘルペス活性 グループ２−式1aの化合物、またはそれらの治療上許される酸付加塩の抗ウイ ルス活性はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法で実証し 得る。同様に、グループ２−式1aの化合物、またはそれらの相当する治療上許さ れる酸付加塩はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法で抗 ウイルス剤として製剤化され、使用し得る。 下記の実施例（グループ２実施例）が本発明を更に説明する。温度は摂氏温度 で示される。溶液％または比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表 す。核磁気共鳴スペクトルをブルカー400 MHz スペクトロメーターで記録した。 化学シフト（δ）はppm で報告される。旋光に関する濃度は溶液100 mL当たりの 化合物のグラム数で表される。実施例に使用される略号または記号は先に定義さ れたとおりである。 グループ２実施例 実施例１ Ｎ’−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛ ２−（２−ピリジニル）エチル｝尿素 （1a:Ｒ1A=NH2、Ｒ2A＝Ｈ、Ａは不在であ り、Ｒ3A＝メチルかつＲ4A＝２−ピリジニルエチル） （a）２，２，２−トリクロロエチルＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル ）フェニル｝カルバメート： ２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート （72.3 mL、0.52モル）をCH2Cl2(1 L)中の４’−アミノアセトフェノン(67.6g、 0.50モル）及びピリジン(50.5 mL、0.62モル)の氷冷懸濁液に添加した（５分） 。その反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで室温(20-22℃)で45分間攪拌した 。溶媒を減圧で除去した。Et20（500 mL）及び1NのHCl 水溶液(500mL)を残渣に 添加した。得られる固体を濾過により回収し、H2O（1 L）及びEt2O（1 L）で洗 浄し、デシケーター中で減圧で15時間にわたってP2O5で乾燥させて予想されたカ ルバメ ート(137.8g、収率89％)を得た。イソプロパノール(670mL)中の粗カルバメート( 137.8g、 0.44モル)、チオ尿素(135.0g、1.77モル)及びI2（202.6g、0.80モル） の混合物を18時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を室温に冷却し、 EtOAc（1 L）を添加した。その溶液をH2O（2 x 600mL）、飽和NaHCO3水溶液（2 x 1 L）及びH20（2 x 1 L）で連続して洗浄した。その有機層及び4NのHCl水溶液 (750mL)の混合物を室温で1.5 時間にわたって激しく攪拌した。Et2O（約800 mL ）及びH2O （約300 mL）をその混合物に添加して攪拌を促進した。その懸濁液を 濾過し、固体をEtOAc 及びEt2Oの1:1 混合物(2 L)で洗浄した。その固体を20％ のNaOH水溶液(1.2 L)中で懸濁させ、その混合物をEtOAc（2 L）で抽出した。EtO Ac 抽出物を食塩水(700mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮して２，２ ，２−トリクロロエチルＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝ カルバメート(117.7g、収率75％)を淡黄色の固体として得た。1 H NMR(400 MHz、DMS0-d6)δ10.18(s，1H)，7.74(d，J=8.6 Hz，2H)，7.51(d，J =8.6 Hz，2H)，7.01(s，2H)，6.88(s，1H)，4.95(s，2H); MS（FAB）m/z 366/36 8/370/372(MH)+ （b）tert−ブチルＮ−｛４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾリル｝カル バメート： CH2Cl2(85mL)及びDMAP（4.08g、33.0ミリモル）中の(Boc)2O(87.7g 、0.40モル)の溶液をTHF（500mL）及びCH2Cl2(1 L)中の前節a)の生成物(117.7g 、0.33モル)及びピリジン(135.0mL、1.67モル)の冷却（０℃）溶液に添加した（ 10分間）。その反応混合物を室温で15時間攪拌した。その反応混合物をEtOAc（1 .5 L）及びEt2O(1 L)で希釈した。得られる溶液をH2O（1 L）、10％(w/v)のクエ ン酸水溶液(2 x 500mL)、1NのHCl（500mL）、H2O、飽和NaHCO3水溶液(2 x1L）及 び食塩水(1 L)で連続して洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮して淡黄色のフ ォーム(163g)を得た。このフォーム(160g、0.34モル)を１，４−ジオキサン(1.7 2 L)中で希釈し、その溶液を10℃に冷却した。Zn粉末(224g、3.43モル)及び１N のHCl 水溶液(3.4 L)をその冷却溶液に添加した。その反応混合物を室温で1.5 時間にわたって機械で攪拌した。その懸濁液を濾過し、回収した物質を1NのHCl 溶液(約1 L)で洗浄した。20％のNaOH水溶液(2 L)を濾液（酸性洗 浄液を含む）に添加した。得られる混合物をEtOAc(合計9 L)で抽出した。EtOAc 抽出物をケイソウ土により濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:Hex、1: 2 〜2:3)により精製してtert-ブチルＮ−｛４−（４−アミノフェニル）−２− チアゾリル｝カルバメート(48.3g、収率43％)を淡黄色のフォームとして得た。1 H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，7.52(d，J=7.2 Hz，2H)，7.12(s，1 H)，6.57(d，J=7.2 Hz，2H)，5.20(s，2H)，1.48(s，9H); MS（FAB）m/z 292(MH )+ （ｂ）標題化合物： １，１’−カルボニルジイミダゾール(1.82g、11.3ミリモ ル)を室温でTHF（50 mL）中の前節(ｂ)の生成物(3.00g、10.3ミリモル)の溶液に 添加した。その反応混合物を室温で1.5 時間攪拌し、２−｛２−（メチルアミノ ）エチル｝ピリジン(2.85 mL、20.6ミリモル)を添加し、その混合物を更に２時 間攪拌した。EtOAc（500mL）を添加し、得られる溶液をH2O（100mL）、飽和NaHC O3水溶液(2 x 100mL)及び食塩水(100mL)で連続して洗浄し、次いで乾燥させ(MgS O4)、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH 、12:1)により精製して標題化合物のBoc 誘導体を得、これを室温でCH2Cl2（40 mL）中のトリフルオロ酢酸(20 mL)で３時間処理した。その溶液を減圧で濃縮し た。残渣をEtOAc（300mL）に吸収させ、その溶液を1NのNa0H水溶液で洗浄した。 水層をCH2Cl2（2 x 100 mL）で抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、乾燥 させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2: MeOH、15:1)により精製し、再結晶(EtOAc:Hex)して標題化合物(0.45g、収率12％ )を白色の結晶として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ8.52(d,J=4.5 Hz，1H ）,8.39(s，1H)，7.71(ほぼddd，J=7.8，7.5，1.8 Hz，1H)，7.65(d,J=8.7 Hz， 2H)，7.44(d，J=8.7 Hz，2H)，7.31(d，J=7.8 Hz，1H)，7.22(ブロードdd，J=7. 5，4.5 Hｚ，1H)，6.96(s,2H),6.82(s,1H),3.70(t，J=7.2 Hz，2H)，3.00(t，J= 7.2Hz，2H）,2.90(s，3H); MS（FAB）m/z354（MH)+;分析、C18H19N5OSとしての 計算値: C，61.17; H，5.42; N，19.81.実測値: C，60.84; H，5.45; N，19.51 実施例２ Ｎ’−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−Ｎ−｛（４−フルオ ロフェニル）メチル｝尿素｛1a：Ｒ1A=NH2、Ｒ2A＝Ｈ、Ａは不在であり、Ｒ3A＝ ＨかつＲ4A＝（４−フルオロフェニル）メチル｝ ４−フルオロベンジルアミン(1.80 mL、15.8ミリモル）をTHF（80 mL）中の４ −アセチルフェニルイソシアネート(2.50g、15.5ミリモル)の溶液に添加した（ ２分間）。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでEtOAc で希釈した。得 られる溶液を1NのHCl水溶液、H2O、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で連続して洗浄 し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。イソプロパノール(100mL)中の残渣、チ オ尿素(4.72g、62.0ミリモル)及びＩ2(7.87g、 31.0ミリモル)の溶液を３時間に わたって加熱、還流した。EtOAc（200mL）をその冷却混合物に添加し、その懸濁 液を１時間激しく攪拌した。その懸濁液を濾過し、得られる固体をEtOAcで洗浄 し、次いで1NのNaOH水溶液（約100 mL）及びEtOAc（800mL）の混合物中で激しく 攪拌した。有機層をH2O 及び食塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4) 、減圧で濃縮して標題化合物(2.23g、収率42％)を白色の固体として得た。M.p.2 27-230℃。1H NMR(400 MHz、DMS0-d6)δ8.59(s，1H)，7.65(ｄ，J=8.4 Hz，2H) ，7.39(d，J=8.4 Hz，2H)，7.34(dd，J=8.6，6.1 Hz，2H)，7.15(t，J= 約 8.6 Hz，2H)，6.96(s，2H)，6.80(s，1H)，6.62(t，J=6.0 Hz，4.28(d，J=6.0 Hz， 2H); MS（FAB）m/z 343（MH）+；分析、C17H15N4OSF としての計算値: C，59.64 ; H，4.42; N，16.36.実測値: C，59.67; H,4.53; N,16.35実施例３ Ｎ’−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジブチル尿 素（1a：Ｒ1A＝NH2、Ｒ2A＝Ｈ、Ａは不在であり、かつＲ3A及びＲ4Aは夫々CH2CH2 CH2CH3である） （ａ）２−メチルプロピルＮ−（４−アセチルフェニル）カルバメート：THF（4 00 mL）中の４’−アミノアセトフェノン(35g、259 ミリモル)の０℃の溶液に、ピ リジン(26mL、324 ミリモル)及びイソブチルクロロホルメート(37 mL、285 ミリ モル)を添加した。得られる不均一混合物を０℃で30分間攪拌し、室温で更に30 分間攪拌した。次いでその反応混合物をEtOAc で希釈し、10％(w/v)のクエン酸 水溶液、4NのHCl水溶液、H20、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、 次いで乾燥させ(MgS04)、減圧で濃縮して２−メチルプロピルＮ−（４−アセチ ルフェニル）カルバメート(65g、定量的収率)をオフホワイトの固体として得た 。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ7.95(d，2H，J=8.8 Hz)，7.50(d，2H，J=8.8 Hz)， 6.85(s，1H)，3.99(d，2H，J=6.7 Hz)，2.57(s，3H)，2.03(m，1h)，0.90(d，6H ，J=6.7Hz); MS（FAB）m/z 236（MH）+．この生成物を次の反応(節(ｂ))にその まま使用した。 （ｂ）２−メチルプロピルＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル ｝カルバメート： イソプロパノール(120mL)中の前節(ａ)の生成物(19g、80.75 ミリモル)の溶液に、チオ尿素(24.6g、323 ミリモル)及びヨウ素(20.5g、161.5 ミリモル)を添加した。得られる混合物を７時間にわたって加熱、還流し、次い でEtOAc で希釈し、H2O 及び飽和NaHCO3水溶液で連続して洗浄した。次いで得ら れる溶液を4NのHCl水溶液及びEt2Oで処理し、激しく攪拌した。沈殿を濾過し、E t2Oで洗浄した。次いで回収した固体を飽和NaHCO3水溶液で処理し、EtOAc 及びC H2Cl2で連続して抽出した。合わせた有機抽出物をH2O 及び食塩水で洗浄し、次 いで乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮して２−メチルプロピルＮ−｛４−（２−ア ミノ−４−チアゾリル）フェニル｝カルバメート(12g、収率51％)を淡黄色の固 体として得た。1H NMR(400 MHz、DMS0-d6)δ9.63(s，1H)，7.70(d，2H，J=8.9 H z)，7.46(d，2H，J=8.7 Hz)，6.99(s，2H)，6.84(s，1H)，3.88(d，2H，J=6.9 H z)，1.95(m，1H)，0.99(d，6H，J=6.9 Hz); MS（FAB）m/z 292（MH）+. この生成物を次の反応(節(ｃ))にそのまま使用した。 （ｃ）標題化合物： 前節(ｂ)の生成物(35g、120.12ミリモル)及びジブチルア ミン(101mL、600 ミリモル)の混合物を４時間にわたって加熱、還流した。次い で その反応混合物をEtOAc で希釈し、10％(w/v)のクエン酸水溶液及びH2O で連続 して洗浄した。有機層をHCl (4N)水溶液及びEt2Oで希釈した。この不均一混合物 を攪拌し、濾過した。回収した固体をEt2Oですすぎ、10％のNaOH水溶液で処理し 、EtOAc 及びジクロロメタンで連続して抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水 で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮して明黄色の固体28.5g を得、99％の 純度(HPLC により測定した）に達するまでこれをフラッシュクロマトグラフィー （乾式装填、SiO2、MeOH、EtOAc、ヘキサン、ジクロロメタンの1:8:8:15の混合 物）、続いてEt2Oによる連続のすり砕きにより精製して標題化合物(17.9g、収率 43％）を黄褐色の固体として得た。M.p．160-162℃。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6 ) δ8.14(s，1H)，7.65(d，2H，J=8.6Hz)，7.46(d，2H，J=8.6Hz)，6.96(s，2H )，6.81(s，1H)，3.27-3.31(m，4H)，1.47-1.50(m，4H)，1.26-1.33(m，4H)，0. 90(t，6H，J=7.2Hz);MS(FAB)m/z 347(MH)+;分析、C18H26N4OSとしての計算値: C ，62.40; H，7.65; N，16.17．実測値: C，62.26; H，7.67; N，16.15実施例４ Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジブチル エタンジアミド（1a:Ｒ1A=NH2、Ｒ2A＝H、Ａ=C(O)、かつＲ3A及びＲ4Aは夫々CH2 CH2CH2CH3である） 窒素雰囲気下でTHF（10 mL）中の塩化オキサリル(479mL、 5.49ミリモル) の ０℃の溶液に、DIPEA（2.28 mL、13.07 ミリモル）及びジブチルアミン(925mL、 5.49ミリモル) を添加した。得られる混合物を０℃で５分間攪拌し、それにより （ジブチルアミノ）オキソアセチルクロリドを生成し、次いで４−（４−アミノ フェニル）−２−アミノチアゾール（実施例1(a)または1(b)の脱保護された標題 化合物に相当する）の溶液にシリンジにより移した。得られる混合物を窒素雰囲 気下で４時間攪拌し、その時間後に新たに調製された（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ ）オキサリルクロリド（上記と同じ方法で同じ量で調製した）の別のバッチを反 応混合物に添加した。攪拌を１時間続けた。次いでその混台物をEtOAc で希釈し 、10％のHCl 水溶液で抽出した。この水性抽出物をEtOAc:Hex（1:1）で洗浄し、 次い で濾過した。所望の生成物をその塩酸塩として含む回収固体を2NのNaOH水溶液で 処理し、EtOAc で抽出した。この後者の抽出物をH2O で洗浄し、乾燥させ(MgSO4 )、減圧で濃縮して固体(398mg)を得、これをEtOAc/MeOHによる結晶化により更に 精製して標題化合物(240mg、収率12％)をベージュ色の固体として得た。 M.p.178-179℃。 1HNMR(400 MHz、DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.75(d，2H，J=8.7 Hz)，7.64(d，2H，J=9.0Hz)，7.02(s，2H)，6.92(s，1H)，3.33(m，4H)，1.50-1 .60(m，4H)，1.33(6 重線，4H，J=7.5Hz),1.25(6重線，4H，J=7.5 Hz)，0.92(t ，3H，J=7.5 Hz)，0.82(t，3H，J=7.5 Hz);MS（FAB）m/z375(MH)+ ；分析、C19H26 N4O2S としての計算値: C，60.94; H，7.00; N，14.96実測値: C，60.82; H， 6.85; N，14.95実施例５ 適当な出発物質及び中間体と合わせて、グループ２−実施例１〜４の操作がグ ループ２−式1aのその他の化合物を調製するのに使用し得る。こうして調製され た化合物の例が、個々の化合物に関する質量スペクトルデータ及び抗ヘルペス活 性を実証するアッセイから得られた結果と一緒に、グループ２−実施例５の表１ 及び２にリストされる。これらのアッセイは先に記載された。 グループ３：チアゾリルベンズアミド誘導体 本発明の別の実施態様によれば、本件出願は抗ヘルペス活性を有するグループ ３チアゾリルベンズアミド誘導体に関する。ヘルペスウイルスに対するこれらの 化合物の選択的作用は、安全の広い限界と合わせて、化合物をヘルペス感染症を 治療するのに望ましい薬剤にする。 本発明のチアゾリルベンズアミド誘導体は４−（４−チアゾリル）ベンズアミ ド部分の存在を構造上特徴とし得る。このような部分を有する化合物が既に報告 されていた。例えば、 C.G.Caldwellらの米国特許第4,746,669 号(1988 年５月24日に発行）、 A.Bernatらのカナダ特許出願第2,046,883 号(1991 年６月30日に公開）、 A.Wissner の欧州特許出願第458,037 号(1991 年11月27日に公開）、 D.I.C.ScopesらのUK特許出願第2 276 164 号(1994 年９月21日に公開）、 A.LeonardiらのPCT 特許出願WO 95/04049(1995年２月９日に公開）、及び G.D.Hartman らのPCT 特許出願WO 95/32710(1995年12月７日に公開）。 本発明のチアゾリルベンズアミド誘導体は、それらが異なる化学構造及び生物 活性を有する点で従来技術の化合物とは容易に区別し得る。 この出願のグループ３化合物はまた式1b: （式中、Ｒ1Bは先に定義されたＲと同じ意味を有し、かつＲ2B及びＲ3Bは先に定 義されたとおりである） により表し得る。 本発明のグループ３化合物の好ましい組はグループ３−式1bにより表され、式 中、Ｒ1Bは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキ ル）アミノ、低級アルカノイルアミノまたは（低級アルコキシカルボニル）アミ ノであり、Ｒ2Bは水素、(1-8C)アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フ ェニル−(1-3C)アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低 級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル− (1-3C)アルキル；（低級シクロアルキル）−(1-3C)アルキルまたは(Het)−(1-3C )アルキル（式中、Het は先に適宜されたとおりである）；２−ベンゾイミダゾ リルメチルであり、かつＲ3Bは(1-8C)アルキル、フェニル−(1-3C)アルキル；芳 香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオ ロメトキシで一置換または二置換されたフェニル−(1-3C)アルキル；１−インダ ニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−(1-3C)アルキル、｛１−（ヒ ドロキシ（低級シクロアルキル）｝−(1-3C)アルキルまたは(Het)−(1-3C)アル キル（式中、Het は先に適宜されたとおりである）であり、または Ｒ3Bは であり、式中、Ｒ4B及びＲ5Bは最後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意 味を独立に有し、かつＲ6Bは最後の場合にＲ3Bについて定義されたのと同じ意味 を有し、またはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B（式中、R5B及びR6Bは本明細書に定義され たとおりである）であり、またはＲ3BはCH(R7B)CH2OH（式中、R7Bは最後の場合 にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を有する）であり、またはＲ2B及びＲ3B はそれらが結合されている窒素原子と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、（４−フ ェニルメチル）ピペリジニルまたは（４−メチル）ピペリジニルを形成し、但し 、Ｒ1Bが（低級アルコキシカルボニル）アミノである場合には、Ｒ2Bは水素であ り、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。 グループ３化合物の更に好ましい組はグループ３−式1bにより表され、式中、 Ｒ1Bは水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたは（ １，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bは水素、メチル、エ チル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、 ２，２−ジメチルプロピル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニル 、フェニルメチル、1(R)−フェニルエチル、1(S)−フェニルエチル、２−フェニ ルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、 （３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒ ドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフ ェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキ シフェニル）メチル｝、(２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、シ クロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シク ロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モル ホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジ ニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、 ２−（４−ピリジニル）エチル、２−フラニルメチル、２−チエニルメチル、３ −チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、１−（フェニルメチル）ピペリジン −４−イルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、かつＲ3Bはメチル、エ チル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、２， ２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフ ェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル） メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル 、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４−メ チルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（ ２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダ ニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチ ル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチ ル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２ −（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリ ジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメ チル、1(R)−フェニルエチル、1(S)−フェニルエチル、1(R)−シクロヘキシルエ チルまたは1(S)−シクロヘキシルエチルであり、または Ｒ3Bはであり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シク ロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチルまたは（１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチルであり、Ｒ5Bは最後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を 有し、かつＲ6Bは最後の場合にＲ3Bについて定義されたのと同じ意味を有し、ま たはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B （式中、R5B 及びR6B は本明細書に定義されたとおり である）であり、またはＲ3BはCH(R7B)CH2OH（式中、R7B は最後の場合にＲ4Bに ついて定義されたのと同じ意味を有する）であり、またはこれらの化合物の治療 上許される酸付加塩である。 グループ３化合物の別の更に好ましい組がグループ３−式1bにより表され、式 中、Ｒ1Bは水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノまた は（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bは水素、メチル 、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピルま たは２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ3Bはメチル、エチル、プロピル、ブチ ル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル 、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２ −フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオ ロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェ ニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル 、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３− メトキシフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロペンチル メチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシ シクロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメ チル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル） エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２− チ エニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、1(R)−フェニルエ チル、1(S)−フェニルエチル、1(R)−シクロヘキシルエチルまたは1(S)−シクロ ヘキシルエチルであり、または Ｒ3Bは であり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シク ロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチル、または（１Ｈ−イミダゾール−４− イル）メチルであり、Ｒ5Bは水素であり、または最後の場合にＲ3Bについて定義 されたのと同じ意味を有し、かつＲ6Bは最後の場合にＲ3Bについて定義されたの と同じ意味を有し、またはＲ3BはCH(R7B)CH2OH（式中、R7Bは最後の場合にＲ4B について定義されたのと同じ意味を有する）であり、またはこれらの化合物の治 療上許される酸付加塩である。 グループ３化合物の更に別の更に好ましい組がグループ３−式1bにより表され 、式中、Ｒ1Bは水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ または（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bは水素、メ チル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピ ル、２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４− クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフ ェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル ）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、 （４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メ チル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、シクロペンチルメチ ル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシク ロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル 、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチ ル、 ２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニル メチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、1(R)−フェニルエチルま たは1(S)−フェニルエチルであり、かつＲ3Bは であり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シク ロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチルまたは（１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチルであり、Ｒ5Bは最後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を 有し、かつＲ6Bは水素を除いて最後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意 味を有し、またはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B（式中、R5B 及びR6B は本明細書に定義 されたとおりである）であり、またはＲ3BはCH(R7B)CH2OH（式中、R7B は最後の 場合にＲ4Bについて定義されたのと同じ意味を有する）であり、またはこれらの 化合物の治療上許される酸付加塩である。 グループ３化合物の最も好ましい組がグループ３−式1bにより表され、式中、 Ｒ1Bはアミノであり、Ｒ2Bは水素またはフェニルメチルであり、Ｒ3Bは であり、式中、Ｒ4Bは水素であり、Ｒ5Bは水素またはフェニルメチルであり、か つＲ6Bはフェニルメチル、1(R)−フェニルエチルまたは1(S)−フェニルエチルで あり、またはＲ3BはCH(R7B)CH2OH（式中、R7Bはフェニルメチルであり、かつR7B を有する炭素原子が(S)配置を有する）であり、またはこれらの化合物の治療上 許される酸付加塩である。 グループ３化合物の更に別の最も好ましい組がグループ３−式1bにより表され 、 式中、Ｒ1Bはアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであ り、Ｒ2Bは水素、２−プロピニル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、シク ロプロピルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジ ニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−フラニルメチル、１−（フェ ニルメチル）ピペリジン−４−イルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり 、かつＲ3Bはフェニルメチルまたは（３−フルオロフェニル）メチルであり、か つＲ3Bは であり、式中、Ｒ4Bは水素であり、Ｒ5Bは水素、メチル、フェニルメチル、（２ −ヒドロキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリ フルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ ル）メチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−ピリジニルメチル 、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチルまたは２−チアゾリルメチルで あり、かつＲ6Bはフェニルメチルまたは1(S またはR)−フェニルエチルであり、 またはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B（式中、R5Bはフェニルメチルであり、かつR6Bはフ ェニルメチルまたは1(S またはR)−フェニルエチルであり、またはＲ3BはCH(R7B )CH2OH（式中、R7Bはフェニルメチルであり、かつR7B基を有する炭素原子は(S) 形態を有する）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である 。 抗ヘルペスウイルス有効量の本明細書に定義されたグループ３の化合物、また はその治療上許される酸付加塩、及び医薬上または獣医薬上許される担体を含む 医薬組成物が本発明の範囲内に含まれる。 本発明の更に別の局面は哺乳類に抗アサイクロバー耐性ヘルペス有効量の本明 細書に定義されたグループ３の化合物、またはその治療上許される酸付加塩を投 与することを特徴とする哺乳類の抗アサイクロバー耐性ヘルペス感染症の治療方 法に関する。 グループ３の化合物の調製方法 グループ３の化合物は種々の方法により調製し得る。これらの方法の幾つかの 記載が通常の書籍、例えば、“Annual Reports In Organic Synthesis-1994”， P.M.Weintraub ら編集，Academic Press，Inc.，San Diego，CA，USA，1994（及 び先行する年会論文）、“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry ”，B.S.Furniss ら編集，Longman Group Limited，Essex，UK，1986、及び“Co mpr-ehensive Organic Synthesis”，B.M.Trost及びI.Fleming 編集，Pergamon Press，Oxford，UK，1991，１巻〜８巻に見られる。 一般に言えば、グループ３−式1bの化合物は下記の方法(a)または(b)から選ば れた方法により調製し得る。 (a)式 （式中、Ｒ1Bは本明細書に定義されたとおりである） の化合物を式： （式中、Ｒ2B及びＲ3Bは本明細書に定義されたとおりである） のアミンとカップリングして式1bの相当する化合物を得る方法、 (b) ４−アセチル安息香酸を式： （式中、Ｒ2B及びＲ3Bは本明細書に定義されたとおりである） のアミンとカップリングして式：の相当するベンズアミド誘導体を得、(i)このベンズアミド誘導体をBr2、Cl2ま たはI2と反応させ、それによりベンズアミド誘導体のメチルケトン部分を相当す るα−ハロケトンに変換し、得られるα−ハロケトンを式H2N-C(S)-R1AAA（式中 、R1AAAは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級ア ルキル）アミノである）のチオアミドまたはチオ尿素と反応させてグループ３− 式1bの相当する化合物（式中、Ｒ1Bは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキ ルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり、かつＲ2B及びＲ3Bは本明細書 に定義されたとおりである）を得、または(ii)このベンズアミド誘導体をBr2、C l2またはI2の存在下で式H2N-C(S)-R1AAA（式中、R1AAAはアミノ、低級アルキル アミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチオ尿素誘導体と反応させて グループ３−式1bの相当する化合物（式中、Ｒ1Bはアミノ、低級アルキルアミノ またはジ（低級アルキル）アミノであり、かつＲ2B及びＲ3Bは本明細書に定義さ れたとおりである）を得、所望により、方法(a)及び(b)の生成物への通常の変換 を行ってグループ３−式1bのその他の化合物を得、更に、所望により、グループ ３−式1bの化合物を治療上許される酸付加塩に変換する方法。 更に詳しくは、グループ３−式1bの化合物を調製するのに実用的かつ好都合の 操作がグループ３−スキーム１により示される。 グループ３−スキーム１ グループ３−スキーム１に従って、４−アセチル安息香酸(2)が式３のアミン 誘導体（式中、Ｒ2B及びＲ3Bは本明細書に定義されたとおりである）とカップリ ングされて式４の相当するベンズアミド誘導体を生じる。 ４−アセチル安息香酸(2)と式３のアミン誘導体のカップリングはカップリン グ剤の存在下の一方の反応体の遊離カルボキシルと他方の反応体の遊離アミノ基 との古典的脱水カップリングにより行われて前記の連鎖アミド結合を形成する。 式４のベンズアミド誘導体は、式４の化合物をBr2、Cl2またはI2と反応させ、 それにより式４の化合物のメチルケトン部分を相当するα−ハロケトンに変換す ることにより式５（式中、R1AAAは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキル アミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチアゾリル誘導体に変換され る。次いでこのα−ハロケトン誘導体が、チオアミドまたはチオ尿素及びα−ハ ロカルボニル化合物からチアゾール化合物を調製するためのR.H.Wiley ら，Org- anic Reactions 1951，6，367-374により記載された古典的反応に従って式H2N-C (S)-R1AAA（式中、R1AAAは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノま たはジ（低級アルキル）アミノである）のチオアミドまたはチオ尿素と反応させ られて式５の相当するチアゾリル誘導体を得る。また、式４のベンズアミド誘導 体は、R.M.Dodson及びL.C.King，J.Amer.Chem Soc．1945，67，2242の古 典的方法に従って式４のベンズアミド誘導体をBr2、Cl2またはI2の存在下で式H2 N-C(S)-R1AAA（式中、R1AAAはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アル キル）アミノである）の適当なチオ尿素とともに加熱することにより式５（式中 、R1AAAはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである ）のチアゾリル誘導体に直接変換し得る。式５のチアゾリルベンズアミド誘導体 は、グループ３−式1bの化合物であるにもかかわらず、グループ３−式1bのその 他の化合物を生じるために通常の方法による更なる仕上げのための中間体として 利用することができる（例えば、式５（式中、R1AAAはアミノである）の化合物 はグループ３−式1bの化合物（式中、R1Bは低級アルカノイルアミノまたは低級 アルコキシカルボニルである）への通常の方法による変換のために中間体として 利用することができる）。 グループ３−式1bの化合物を調製するための別の一般操作がグループ３−スキ ーム２により表し得る。 グループ３−スキーム２ グループ３−スキーム２に従って、式６（式中、PGはアミノ保護基であり、Ｒ2B 及びＲ4Bは本明細書に定義されたとおりである）のＮ−保護アミノ酸が式７（ 式中、Ｒ5B及びＲ6Bは本明細書に定義されたとおりである）のアミン誘導体と反 応させられて式８のアミド誘導体を生じる。次いで式８のアミドのアミノ保護 基PGが除去されて式９の化合物を生じる。 次いで式９の化合物が、グループ３−スキーム１に概説された方法を単に繰り 返し、グループ３−スキーム１中の式３のアミンをグループ３−スキーム２から の式９のアミンで置換することによりグループ３−式1bの化合物を調製するのに 使用し得る。 上記スキームに使用するのに適したアミノ保護基の例として、ベンジルオキシ カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ ルまたは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられる。 先の方法のためのその他の出発物質は知られており、または既知出発物質から 容易に調製し得る。グループ３−スキーム１の４−アセチル安息香酸(2)はアル ドリッチ・ケミカル社（Milwaukee，WI，USA）から入手し得る。 上記化学反応は本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用に関して一般 に開示される。時折、これらの反応は開示された範囲内に含まれる夫々の化合物 に記載されたようには適用し得ないかもしれない。これが生じる化合物は当業者 により容易に認められるであろう。全てのこのような場合において、その反応は 当業者に知られている通常の変更、例えば、干渉する基の適当な保護、別の通常 の試薬への変更、反応条件のルーチン変更、または本明細書中の実施例に示され た変更により成功裏に行い得る。 更に、所望により、グループ３−式1bの化合物は治療上許される酸付加塩の形 態で得られる。このような塩はグループ３−式1bの化合物の生物学的均等物と考 えられる。このような塩の例は塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸またはクエン酸 で生成された塩である。抗ヘルペス活性 グループ３−式1bの化合物、またはそれらの相当する治療上許される酸付加塩 の抗ウイルス活性はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法 で実証し得る。同様に、グループ３−式1bの化合物、またはそれらの相当する治 療上許される酸付加塩はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ 方法で抗ウイルス剤として製剤化され、使用し得る。 下記の実施例が本発明を更に説明する。温度は摂氏温度で示される。溶液％ま たは比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペク トルをブルカー400 MHz スペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）はpp mで報告される。旋光に関する濃度は溶液100 mL当たりの化合物のグラム数で表 される。実施例に使用される略号または記号は先に定義されたとおりである。 グループ３実施例 実施例１ ４−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−｛ジ（フェニル メチル）アミノ｝エチル｝ベンズアミド（1b：Ｒ1B＝NH2、Ｒ2B＝Ｈ、Ｒ3B＝ （式中、Ｒ4B＝Ｈ、Ｒ5B＝フェニルメチルかつＲ6B＝フェニルメチル）） (a)tert−ブチルＮ−｛２−オキソ−２−｛ジ（フェニルメチル）アミノ｝エチ ル｝カルバメート： DMF（100mL）中のBoc-グリシン(6.0g、34.2ミリモル)(ア ルドリッチ・ケミカル社(Milwaukee，WI，USA))の溶液に、DIPEA（17.9 mL、103 ミリモル）、ジベンジルアミン(6.25 mL、32.5ミリモル)(アルドリッチ・ケミ カル社(Milwaukee，WI，USA))及びBOP.PF6(15.14g、34.2ミリモル) を連続して 添加した。得られる溶液を室温で２時間攪拌し、次いでEtOAc で希釈し、H2O、4 NのHCl 水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ (M gSO4)、減圧で濃縮してtert−ブチルＮ−｛２−オキソ−２−｛ジ（フェニルメ チル）アミノ｝エチル｝カルバメート(11.39g、収率99％)をオフホワイトの固体 として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ7.21-7.39(m，10H)，6.86(t，1H，J=5 .7Hz)，4.50(s，2H)，4.48(s，2H)，3.87(d，2H，J=5.7 Hz)，1.37(s，9H); MS （FAB）m/z355（MH）+ (b)Ｎ，Ｎ−ジ（フェニルメチル）−２−アミノアセトアミド塩酸塩： １，４ −ジオキサン(10 mL)中の前節(a)の生成物(2.5g、7.03ミリモル)の溶液に、１， ４−ジオキサン中の4NのHCl（8.8mL、35.2ミリモル）を添加した。得られる溶液 を室温で５時間攪拌し、次いで減圧で濃縮し（1:1 のEt2O/ベンゼンによる同時 蒸発）、Ｎ，Ｎ−ジ（フェニルメチル）−２−アミノアセトアミド塩酸塩（2.05 g、収率99％）を明黄色のフォームとして得た。1H NMR（400 MHzN、DMSO-d6）δ 8.24(s，2H)，7.22-7.41(m，10H)，4.54(s，4H)，3.90(s，2H);MS（FAB）m/z255 （MH）+この生成物を次の反応(節(c))にそのまま使用した。 (c)Ｎ−｛２−オキソ−２−｛ジ（フェニルメチル）アミノ｝エチル｝−４−ア セチルベンズアミド： DMF（35 mL）中の４−アセチル安息香酸(1.21g、7.37ミ リモル)の溶液に、前節(b)の生成物(2.03g、7.0ミリモル)、DIPEA（4.3mL、24.5 ミリモル）及びBOP.PF6（3.25g、7.37ミリモル）を連続して添加した。得られる 溶液を室温で２時間攪拌し、次いでEtOAc で希釈し、H2O、4NのHCl 水溶液、飽 和NaHCO3水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮 してＮ−｛２−オキソ−２−｛ジ（フェニルメチル）アミノ｝エチル｝−４−ア セチルベンズアミド(2.70g、収率99％)を明黄色のフォームとして得た。1 H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ8.89(t，1H，J=5.7Hz)，8.05(d，2H，J=8.4Hz)，8. 00(d，2H，J=8.4Hz)，7.24-7.44(m，10H)，4.61(s，2H)，4.51(s，2H)，4.25(d ，2H，J=5.7Hz)，2.52(s，3H); MS（FAB）m/z401（MH）+ この生成物を次の反 応(節(d))にそのまま使用した。 (d) 標題化合物: イソプロパノール(14 mL)中の前節(c)の生成物(2.7g、6.74ミ リモル)の溶液に、ヨウ素(3.55g、14.0ミリモル)及びチオ尿素(2.13g、28.0ミリ モル)を添加した。得られる混合物を18時間にわたって加熱、還流し、次いでEtO Ac/Et2Oで希釈し、濾過した。次いで回収固体を1NのNaOH水溶液で処理し、EtOAc で抽出した。EtOAc 抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。減圧で濃縮 し、続いてEtOAc ですり砕いて、標題化合物(1.58g、収率50％)を白 色の固体として得た。1HNMR(400 MHz、DMSO-d6)δ8.66(t，1H，J=5.7Hz)，7.88( s，4H)，7.22-7.42(m，10H)，7.18(s，1H)，7.09(s，2H)，4.60(s，2H)，4.51（ s，2H)，4.23(d，2H,J=5.7Hz)；MS（FAB）m/z 457（MH）+ 実施例２ ４−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−｛（フェニルメ チル）−｛1(S)−フェニルエチル｝アミノ｝エチル｝−Ｎ−（フェニルメチル） −ベンズアミド（1b：Ｒ1B＝NH2、Ｒ2B＝フェニルメチル、Ｒ3B＝(式中、Ｒ4B＝Ｈ、Ｒ5B＝フェニルメチルかつＲ6B＝1(S)−フェニルエチル)) (a)２−（フェニルメチル）アミノ−Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−｛1(S)−フェニ ルエチル｝アセトアミド塩酸塩： ジベンジルアミンをα(S)−メチル−Ｎ−（ フェニルメチル）べンゼンメタンアミン、((S)−Ｎ−ベンジル−α−メチルベン ジルアミン、オクスフオード・アシンメトリー社(Abingdon Oxon，UK))で置換し た以外は実施例1(a)の操作に従うことにより、tert−ブチルＮ−｛２−オキソ− ２−｛（フェニルメチル）−｛1(S)−フェニルエチル｝アミノ｝エチル｝カルバ メートをつくった。実施例1(b)の操作に従って、Boc 基を除去してＮ−｛２−オ キソ−２−｛（フェニルメチル）−｛1(S)−フェニルエチル｝アミノ｝エチル｝ カルバメート塩酸塩を得、これをR.F.Borch，Org.Synth.，1972，52，124の操作 に従ってベンズアルデヒドで還元アミン化にかけて２−（フェニルメチル）アミ ノ−Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−｛1(S)−フェニルエチル｝アセトアミド塩酸塩を 得た。 (b)標題化合物： DMF（15 mL）中の４−アセチル安息香酸(450mg、2.74ミリモ ル)の溶液に、２−（フェニルメチル）アミノ−Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−｛１( S)−フェニルエチル｝アセトアミド塩酸塩(1.02g、2.60ミリモル)、DIPEA (1.43 mL、8.22ミリモル）及びBOP.PF6（1.21g、2.74ミリモル）を連続して添加 した。得られる溶液を室温で４時間攪拌し、次いでEtOAc で希釈し、H2O、4NのH Cl 水溶液、飽和NaHCO,水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ (MgSO4 )、減圧で濃縮して４−アセチル−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−｛２−オキソ −２−｛（フェニルメチル）｛1(S)−フェニルエチル｝アミノ｝エチル｝ベンズ アミドを明黄色のフォームとして得た。イソプロパノール(30 mL)中のこのフォ ームの溶液に、I2(1.31g、5.2ミリモル）及びチオ尿素(792mg、10.4ミリモル） を添加した。得られる混合物を18時間にわたって加熱、還流し、次いでEtOAc で 希釈し、飽和NaHCO3水溶液、H2O及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ(MgSO2) 、減圧で濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOH :CHCl3:EtOAc：ヘキサン、1:2:2:10）により精製して標題化合物（648mg、収率4 5％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)（４種の回 転異性体の混合物）δ7.85-7.82(m，2H)，7.42-6.91(m，2OH)，5.89-5.87，5.86 -5.79，5.34-5.30，5.02-4.96(4m，1H)，4.80-4.68，4.61-4.47，4.41-4.34，4. 27-4.19，4.10-3.96，3.80-3.76(6m，6H)，1.39-1.33，1.17(2m，3H); MS（FAB ）m/z561（MH）+；分析、C34H32N402S としての計算値：C，72.83;H，5.75;N，9 .99.実測値：C，72.20；H，5.69；N，9.86実施例３ 適当な出発物質及び中間体と合わせて、グループ３−実施例１及び２の操作が グループ３−式1bのその他の化合物を調製するのに使用し得る。こうして調製さ れた化合物の例が、個々の化合物に関する質量スペクトルデータ及び抗ヘルペス 活性を実証するアッセイから得られた結果と一緒に、グループ３−実施例３の表 １及び２にリストされる。これらのアッセイは先に記載された。 グループ４：チアゾリルフェノキシアセトアミド誘導体 本発明の別の実施態様によれば、本件出願は抗ヘルペス活性を有するグループ ４チアゾリルフェノキシアセトアミド誘導体に関する。ヘルペスウイルスに対す るこれらの化合物の選択的作用は、広い安全限界と組み合わせて、これらの化合 物をヘルペス感染症を治療するのに望ましい薬剤にする。 本発明のチアゾリルフェノキシアセトアミド誘導体は（４−チアゾリルフェノ キシ）アセトアミド部分の存在を構造上特徴とし得る。このような部分を有する 化合物が既に報告されていた。例えば、 A.Wissner の欧州特許出願第458,037 号(1991 年11月27日に公開)、及び A.Wissner の米国特許第5,077,409 号(1991 年12月31日に発行)。 本発明のチアゾリルフェノキシアセトアミド誘導体は、それらが異なる化学構 造及び生物活性を有する点で従来技術の化合物とは容易に区別し得る。 また、本発明のグループ４チアゾリルフェノキシアセトアミド誘導体は式1c： （式中、Ｒ1Cは先に定義されたＲと同じ意味を有し、かつＲ2C及びＲ3Cは先に定 義されたとおりである） により表し得る。 本発明のグループ４化合物の好ましい組はグループ４−式1cにより表され、式 中、Ｒ1Cは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキ ル）アミノ、低級アルカノイルアミノまたは（低級アルコキシカルボニル）アミ ノであり、Ｒ2C及びＲ3Cは夫々独立に水素、低級アルキル、フェニル、フェニル −（1-3C）アルキル；または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及 び低級アルキルからなる群から独立に選ばれた置換基で一置換または二置換され たフェニル−(1-3C)アルキル；１−インダニル、ジフェニルメチル、低級シクロ アルキル、（低級シクロアルキル）−(1-3C)アルキルまたは(Het)−(1-3C)アル キル（式中、Het は先に定義されたとおりである）であり、またはこれらの化合 物の治療上許される酸付加塩である。 グループ４化合物の更に好ましい組はグループ４−式1cの化合物であり、式中 、Ｒ1Cはアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノまたは（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）アミノであり、Ｒ2C及びＲ3Cは独立に水素、メチル、エチル、 プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２，２−ジメチルプロピル、フェ ニル、フェニルメチル、1(R)−または1(S)−フェニルエチル、２−フェニルエチ ル、｛４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル｝メチル、（４−クロロフェニ ル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチ ル、（４−メトキシフェニル）メチル、１−インダニル、ジフェニルメチル、シ クロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル メチル、２−シクロヘキシル−エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２− ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２− ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル） エチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、またはこれらの 化合物の治療上許される酸付加塩である。 グループ４化合物の最も好ましい組はグループ４−式1cにより表され、式中、 Ｒ1Cはアミノであり、Ｒ2Cは水素またはフェニルメチルであり、かつＲ3Cはフェ ニル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、｛４−（１，１−ジメチルエチル ）フェニル｝メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、１−インダニル、シク ロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメ チルまたは４−ピリジニルメチルであり、またはこれらの化合物の治療上許され る酸付加塩である。 グループ４化合物の別の最も好ましい組はグループ４−式1cにより表され、式 中、Ｒ1Cはアミノ、メチルアミノまたはアセチルアミノであり、Ｒ2Cは水素また はフェニルメチルであり、かつＲ3Cはフェニル、フェニルメチル、シクロヘキシ ルまたはシクロヘキシルメチルであり、またはこれらの化合物の治療上許される 酸付加塩である。 抗ヘルペスウイルス有効量のグループ４−式1cの化合物、またはその治療上許 される酸付加塩、及び医薬上または獣医薬上許される担体を含む医薬組成物が本 発明の範囲内に含まれる。 本発明の更に別の局面は哺乳類に抗アサイクロバー耐性ヘルペス有効量の本明 細書に定義されたグループ４−式1cの化合物、またはその治療上許される酸付加 塩を投与することを特徴とする哺乳類のアサイクロバー耐性ヘルペス感染症の治 療方法に関する。 グループ４の化合物の調製方法 グループ４の化合物は既知の方法を含む種々の方法により調製し得る。これら の方法の記載が通常の書籍、例えば、“Annual Reports In Organic Synthesis- 1994”,P.M.Weintraubら編集，Academic Press，Inc.，San Diego，CA，USA,199 4（及び先行の年間論文）、“Vogel's Textbook of Practical Organic Che-mis try”,B.S.Furnissら編集，Longman Group Limited，Essex,UK，1986、及び“Co mprehensive Organic Synthesis”，B.M.Trost 及びI.F1eming 編集，Perga-mon Press，Oxford，UK，1991,１〜８巻に見られる。 一般的方法はグループ４−スキーム１により表し得る。 グループ４−スキーム１ （式中、Ｒ1C、Ｒ2C及びＲ3Cは本明細書に定義されたとおりである） スキーム１に従って、式２のチアゾリルフェノキシ酢酸が式３の一級または二 級アミンとカップリングされてグループ４−式1cの相当する化合物を生じる。こ のカップリングは前記のようにカップリング剤の存在下で一方の反応体の遊離カ ルボキシルと他方の反応体の遊離アミノ基との古典的脱水カップリングにより行 われて連鎖アミド結合を形成する。 順に、式２（式中、Ｒ1Cはアミノである）のチアゾリルフェノキシ酢酸がグル ープ４−スキーム２に従って式４のアセトフェノン誘導体から調製し得る。 グループ４−スキーム２ （２、式中、Ｒ1CはNH2 である） グループ４−スキーム２に従って、４’−ヒドロキシ−アセトフェノン(アル ドリッチ・ケミカル社(Milwaukee，WI，USA))をR.M.Dodson及びL.C.King，J.Ame r.Chem.Soc．1945，67，2242の方法に従ってチオ尿素及びヨウ素と反応させて４ −（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノール(5)を得た。この化合物を炭酸カ リウムの存在下で１，１−ジメチルエチル２−ブロモアセテートと反応させて１ ，１−ジメチルエチル２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノキシ｝ アセテート(6)を得た。その後にこの化合物を加水分解して式２（式中、 Ｒ1Cはアミノである）のチアゾリルフェノキシ酢酸誘導体を得た。 再度、順に、式２（式中、Ｒ1Cは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキル アミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチアゾリルフェノキシ酢酸誘 導体はグループ４−スキーム３に従って調製し得る。 グループ４−スキーム３ ２［Ｒ1CC＝水素、低級アルキル、 アミノ、低級アルキルアミノまたは ジ（低級アルキル）アミノ］ （式中、Ｒ1CCは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（ 低級アルキル）アミノである） グループ４−スキーム３に従って、式７の化合物、４−（ブロモアセチル）フ ェニルベンゾエート（アルドリッチ・ケミカル社）が、チオアミドまたはチオ尿 素及びα−ハロカルボニル化合物からチアゾール化合物を調製するためのR.H.Wi ley ら，Organic Reactions 1951，6，369-373により記載された古典的反応に従 って、式NH2-C(S)-R1CC（式中、Ｒ1CCは先に定義されたとおりである）の適当な チオアミドまたはチオ尿素と反応させられて式８の相当する保護されたチアゾリ ルフェノール誘導体を得る。その後、この誘導体の酸加水分解がベンジル保護基 を除去して式９の相当するチアゾリルフェノールを生じ、これが炭酸カリウムの 存在下で１，１−ジメチルエチル２−ブロモアセテートと反応して式10の１，１ −ジメチルエステルを生じる。その後、このエステルを加水分解して式２（式中 、Ｒ1は水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アル キル）アミノである）のチアゾリルフェノキシ酢酸を生じる。式２（式中、Ｒ1C はアミノである）のチアゾリルフェノキシ酢酸は式２（式中、Ｒ1Cは低級アルカ ノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルである）のチアゾリルフェノキシ 酢酸への通常の方法による変換のための中間体として利用することができる。 先の方法のための出発物質は化合物４及び７について前記されたように知られ ており、またはそれらは通常の方法により調製し得る。 上記化学反応は本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用に関して一般 に開示される。時折、これらの反応は開示された範囲内に含まれる夫々の化合物 について記載されるようには適用可能ではないかもしれない。これが生じる化合 物は当業者により容易に認められるであろう。全てのこのような場合において、 その反応は当業者に知られている通常の変更、例えば、干渉する基の適当な保護 、別の通常の試薬への変更、反応条件のルーチン変更、または本明細書中の実施 例に示された変更により成功裏に行い得る。 更に、所望により、グループ４−式1cの化合物は治療上許される酸付加塩の形 態で得られる。このような塩はグループ４−式1cの化合物の生物学的均等物と考 えられる。このような塩の例は塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸またはクエン酸 で生成された塩である。抗ヘルペス活性 グループ４−式1cの化合物、またはそれらの治療上許される酸付加塩の抗ウイ ルス活性はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法で生化学 的操作、微生物学的操作及び生物学的操作により実証し得る。同様に、グループ ４−式1cの化合物、またはそれらの治療上許される酸付加塩はグループ１−式１ の化合物について前記されたのと同じ方法で抗ウイルス剤として製剤化され、使 用し得る。 下記の実施例が本発明を更に説明する。温度は摂氏温度で示される。溶液％ま たは比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペク トルをブルカー400 MHz スペクトロメーターで記録した。化学シフト(δ)はppm で報告される。旋光に関する濃度は溶液100 mL当たりの化合物のグラム数で表さ れる。実施例に使用される略号または記号は先に定義されたとおりである。 グループ４実施例 実施例１ ４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノール チオ尿素(30.45g、400ミリモル)及びヨウ素(50.76g、200 ミリモル)をイソプ ロパノール(400mL)中の４’−ヒドロキシアセトフェノン(27.23g、200ミリモル) の溶液に添加した。得られる混合物を18時間にわたって加熱、還流し、次いでH2 Oで希釈し、Et2Oで洗浄した。水層をNaHCO3の飽和水溶液で塩基性にし、次いでE tOAc で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮 してオレンジ色のフォーム15g を得た。フォームをフラッシュクロマトグラフィ ー(SiO2、3:1 のEtOAc:ヘキサン)により精製して標題化合物(9.41g、収率25％) を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ9.42(s, 1H)，7.59(d ，J=8.6 Hz，2H)，6.93(s，2H)，6.73(d，J=8.6Hz，2H)，6.71 (s，1H); MS（CI ，NH3）m/z 193（MH）+ 実施例２ １，１−ジメチルエチル２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノキシ ｝アセテート 炭酸カリウム(3.80g、27.5ミリモル)及びtert−ブチル２−ブロモアセテート （4.04mL、25.0ミリモル）をTHF（125mL）中の実施例１の生成物(4.81g、25.0ミ リモル)の溶液に添加した。得られる混合物を72時間にわたって加熱、還流し、 次いでEtOAc で希釈した。その混合物をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、次いで食 塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。得られた黄色の粗油をフラ ッシュクロマトグラフィー(SiO2、1:2 〜2:3 のEtOAc:ヘキサン)により精製して 標題化合物3.97g(収率52％)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO- d6)δ7.71(d，J=8.2 Hz，2H)，6.97(s，2H)，6.88(d，J=8.2 Hz，2H)，6.83(s， 1H)，4.65(s，2H)，1.43(s，9H); MS（FAB）m/z 307（MH）+ 実施例３ ２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノキシ｝酢酸 トリフルオロ酢酸(50 mL)をCH2Cl2（50mL）中の実施例２の生成物(3.81g、12. 4ミリモル)の溶液に添加した。得られる混合物を室温(20-22℃)で４時間攪拌し 、次いで減圧で濃縮した（CH2Cl2、次いでEt2Oで同時蒸発させた）。残渣をEt2O ですり砕き、次いで濾過し、乾燥させて標題化合物4.45g(定量的収率)を白色の 固体として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ7.67(d，J=8.8 Hz，2H)，6.97(d ，J=8.8 Hz，2H)，6.96(s，1H)，4.72(s，2H)．その生成物を更に精製しないで 以下の反応（実施例４）に使用した。実施例４ ２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノキシ｝−Ｎ−（シクロヘキシ ルメチル）アセトアミド（1c：Ｒ1C＝NH2、Ｒ2C＝ＨかつＲ3C＝シクロヘキシル メチル） DMF（10 mL）中の実施例３の生成物（358mg、1.0ミリモル）の溶液に、シクロ ヘキサンメチルアミン(130μL、1.0 ミリモル)、DIPEA（700μL、4.0 ミリ モル）及びTBTU(321mg、1.0 ミリモル）を連続して添加した。得られる混合物を 室温で18時間撹拌し、次いでEtOAc で希釈した。その混合物をNaHCO3の飽和水溶 液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。残渣 をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、4:1 のEtOAc:ヘキサン)により精製して 標題化合物(300mg、収率87％)を白色の固体として得た。M.p．145-147℃。1 H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ8.00(ブロードt，J=6.0 Hz，1H)，7.71(d，J=8.7 H z，2H)，6.98(s，2H)，6.94(d，J=8.7 Hz，2H)，6.84(s，1H)，4.48(s，2H)，2. 97(t，J=6.4 Hz，2H)，0.82-1.66(m，11H); MS（FAB）m/z 346（MH）+．分析、C18 H23N3O2S としての計算値: C，62.58; H，6.71; N，12.16 実測値: C，62.48; H，6.74; N，12.17実施例５ 適当な出発物質及び中間体と合わせて、グループ４−実施例１〜４の操作がグ ループ４−式1cのその他の化合物を調製するのに使用し得る。こうして調製され た化合物の例が、個々の化合物に関する質量スペクトルデータ及び抗ヘルペス活 性を実証する３種のアッセイから得られた結果と一緒に、グループ４−実施例５ の表１及び２にリストされる。これらのアッセイは先に記載された。 グループ５：チアゾリルフェニルエチルアミン誘導体 本発明の別の実施態様によれば、本件出願は抗ヘルペス活性を有するグループ ５チアゾリルフェニルエチルアミン誘導体に関する。これらのウイルスに対する これらの化合物の選択的作用は、広い安全限界と組み合わせて、これらの化合物 をヘルペス感染症を治療するのに望ましい薬剤にする。 これらのチアゾリルフェニルエチルアミン誘導体は｛４−（４−チアゾリル） フェニル）エチルアミン部分の存在を構造上特徴とし得る。このような部分を有 する化合物が既に報告されていた。例えば、 Y.Kawamatsu らのEur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica，1981，16，355、T .Nakao らの特願昭第63-060978号(1986 年９月１日に公開); Chem.Abstr.， 19 89，110，716，135228r; J.A.Loweの欧州特許出願第279,598 号(1988 年８月24日に公開）、 A.A.Nage1 の欧州特許出願第372,776 号(1990 年６月13日に公開）、 J.A.Loweら，J.Med.Chem.，1991,34，1860、及び Y.Katsura の欧州特許出願第545,376 号(1993 年６月９日に公開）。 本発明のチアゾリルフェニルエチルアミン誘導体は、それらが異なる化学構造 及び生物活性を有する点で従来技術の化合物とは容易に区別し得る。 また、本発明のグループ５チアゾリルフェニルエチルアミン誘導体は式1d （式中、Ｒ1Dは先に定義されたＲと同じ意味を有し、かつＲ2D及びＲ3Dは先に定 義されたとおりである） により表し得る。 本発明のグループ５化合物の好ましい組はグループ５−式1dにより表され、式 中、Ｒ1Dは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキ ル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ、 またはジ（低級アルコキシカルボニル）アミノであり、 Ｒ2Dは水素、低級アルキル、フェニル、フェニル−（1-3C）アルキル；芳香族 部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二 置換されたフェニル−(1-3C)アルキル；（低級シクロアルキル）−(1-3C)アルキ ル、または(Het)−(1-3C)アルキル（式中、Het は先に定義されたとおりである ）であり、 Ｒ3Dは低級アルキル、ハロで一置換、二置換または三置換された低級アルキル ；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換また は二置換されたフェニル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまた は低級アルキルで末置換、一置換または二置換されたフェニル−(1-3C)アルキル ；低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−(1-3C)アルキル、Het(式中、 Het は先に定義されたとおりである)、(Het)−(1-3C)アルキル（式中、Het は先 に定義されたとおりである）、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ ；または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで 未置換、一置換または二置換されたフェニル−(1-3C)アルキルアミノであり；ま たはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。 グループ５化合物の更に好ましい組はグループ５−式1dにより表され、式中、 Ｒ1Dはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（１，１−ジ メチルエトキシカルボニル）アミノまたはジ（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）アミノであり、 Ｒ2Dは水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２， ２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフ エニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル） メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、 シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２ −（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル 、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニ ル）エチル、２−（４−ビリジニル）エチル、２−チエニルメチルまたは３−チ エニルメチルであり、 Ｒ3Dはメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジ メチルプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、４−クロロフェニル、２−フ ルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ フェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、フェニルメチル、２−フェニル エチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（ ３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メト キシフェニル）メチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチ ル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−ピリジニル、３− ピリジニル、４−ピリジニル、２−チエニル、３−チエニル、２−（４−モルホ リニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニ ルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２ −（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、メチ ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、（２−メチルプロピ ル）アミノ、（２，２−ジメチルプロピル）アミノ、ジメチルアミノ、ジエチル アミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（２−メチルプロピル）ア ミノ、｛ジ（２，２−ジメチルプロピル）｝アミノ、（フェニルメチル）アミノ 、（２−フェニルエチル）アミノ、｛（４−クロロフェニル）メチル｝アミノ、 ｛（２−フルオロフェニル）メチル｝アミノ、｛（３−フルオロフェニル）メチ ル｝アミノ、｛（４−フルオロフェニル）メチル｝アミノ、｛（４−メトキシフ ェニル）メチル｝アミノであり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加 塩である。 グループ５化合物の最も好ましい組はグループ５-式1dにより表され、式中、 Ｒ1Dはアミノであり、 Ｒ2Dは水素またはフェニルメチルであり、 Ｒ3Dはフェニル、フェニルメチル、｛（４−フルオロフェニル）メチル｝アミ ノ、シクロヘキシルまたはジブチルアミノであり、またはこれらの化合物の治療 上許される酸付加塩である。 グループ５化合物の別の最も好ましい組はグループ５−式1dにより表され、式 中、Ｒ1Dはアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノまたはジ （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、 Ｒ2Dは水素またはフェニルメチルであり、かつ Ｒ3Dは２，２−ジメチルプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル メチル、４−ピリジニルまたはジブチルアミノであり、またはこれらの化合物の 治療上許される酸付加塩である。 抗ヘルペスウイルス有効量の本明細書に定義されたグループ５の化合物、また はその治療上許される酸付加塩、及び医薬上または獣医薬上許される担体を含む 医薬組成物が本発明の範囲内に含まれる。 本発明の更に別の局面は哺乳類に抗アサイクロバー耐性ヘルペス有効量の本明 細書に定義されたグループ５の化合物、またはその治療上許される酸付加塩を投 与することを特徴とする哺乳類のアサイクロバー耐性ヘルペス感染症の治療方法 に関する。 グループ５の化合物の調製方法 グループ５の化合物は既知の方法を含む種々の方法により調製し得る。これら の方法の記載が通常の書籍、例えば、“Annual Reports In Organic Synthesis- 1994”，P.M.Weintraubら編集，Academic Press，Inc.，San Diego，CA，USA，1 994（及び先行の年間諭文）、“Vogel's Textbook of Practical Organic Che-m istry”，B.S.Furnissら編集，Longman Group Limited，Essex，UK，1986、及び “Comprehensive Organic Synthesis”，B.M.Trost 及びI.Fleming 編集，Perga -mon Press，Oxford，UK，1991，１〜８巻に見られる。 グループ５−式1dの化合物を調製するのに一般的な方法はグループ５−スキー ム１により表し得る。グループ５−スキーム１ グループ５−スキーム１に従って、式２（式中、Ｒ1Dは本明細書に定義された とおりである）のチアゾリルフェニル誘導体が式３（式中、Ｒ3DAは低級アルキ ル；ハロで一置換、二置換または三置換された低級アルキル；ハロ、ヒドロキシ 、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェ ニル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未 置換、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；低級シクロアルキ ル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、Het(式中、Het は先に定義さ れたとおりである）、または(Het)−（低級アルキル）（式中、Het は先に定義 されたとおりである）のカルボン酸誘導体とカップリングされて式４のアミド誘 導体を生じ、これはグループ５−式1dの化合物である。 また、式２の４−チアゾリルフェニル誘導体が塩基の存在下でフェニルクロロ ホルメートと反応させられて式５のカルバメート誘導体を生じる。式５のカルバ メート誘導体は式６（式中、Ｒ4Dは水素または低級アルキルであり、かつＲ5Dは 低級アルキルまたは芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級 アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル低級アルキルである）の アミンと反応させられて式７のウレイド誘導体を生じ、これはまたグループ５− 式1dの化合物である。 式２の４−チアゾリルフェニル誘導体と式３のカルボン酸のカップリングは前 記のようにしてカップリング剤の存在下で一方の反応体の遊離カルボキシルと他 方の反応体の遊離アミノ基の古典的脱水カップリングにより行われて連鎖アミド 結合を形成する。 式４または式７の化合物は、グループ５−式1dの化合物であるのにかかわらず 、適当な薬剤を用いる通常の方法（例えば、Ｎ−アルキル化、アシル化、カルバ メート生成、等）による更なる仕上げのための中間体としても利用することがで きてグループ５−式1dのその他の化合物だけでなく、グループ５−式1d（式中、 Ｒ2Dは水素以外である）の相当する化合物を生じる。 グループ５−スキーム１の式２の必要な４−チアゾリルフェニル誘導体を調製 するのに好都合かつ実用的な方法がグループ５−スキーム２により示される。 グループ５−スキーム２ グループ５−スキーム２に従って、式８のフェネチルアミンがアミノ保護基（ PGI）で保護されて式９の相当するアミノ保護誘導体を生じる。次いで式９のア ミノ保護誘導体が不活性溶媒中でAlCl3の存在下で塩化アセチルと反応させられ て式10の相当するメチルエチルケトン誘導体を生じ、次いでこれがBr2、Cl2また はI2と反応させられて式11（式中、ＸはBr、ClまたはＩである）の相当するα− ハロケトン誘導体を生じる。式11のα−ハロケトン誘導体が、チオアミド及びα −ハロカルボニル化合物からチアゾール化合物を調製するためのR.H.Wileyら，O rganic Reactions，1951，6，367-374により記載された古典的反応に従って式H2 N-C(S)-R1DA（式中、R1DAは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ またはジ（低級アルキル）アミノである）のチオアミドと反応させられて式12の 相当するチアゾリル誘導体を得る。所望により、式12のチアゾリル誘導体は適当 な薬剤を用いる通常の方法（例えば、Ｎ−アルキル化、アシル化、カルバメート 生成、等）により変換されて式12（式中、R1DAは先に定義されたR1Dと同じ意味 を有する）の相当する化合物を生じる。この化合物のその後の脱保護が式２の４ −チアゾリルフェニル誘導体を生じる。 上記スキームに使用するのに適したアミノ保護基の例として、ベンジルオキシ カルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカル ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは２，２，２−トリフ ルオロアセトアミドが挙げられる。 先の方法のためのその他の出発物質は知られており、またはそれらは既知の出 発物質から通常の方法により容易に調製し得る。例えば、フェネチルアミン(8) はアルドリッチ・ケミカル社(Milwaukee，WI，USA)から入手し得る。 上記化学反応は本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用に関して一般 に開示される。時折、これらの反応は開示された範囲内に含まれる夫々の化合物 について記載されるようには適用可能ではないかもしれない。これが生じる化合 物は当業者により容易に認められるであろう。全てのこのような場合において、 その反応は当業者に知られている通常の変更、例えば、干渉する基の適当な保護 、別の通常の試薬への変更、反応条件のルーチン変更、または本明細書中の実施 例に示された変更により成功裏に行い得る。 更に、所望により、グループ５−式1dの化合物は治療上許される酸付加塩の形 態で得られる。このような塩は式1dの化合物の生物学的均等物と考えられる。こ のような塩の例は塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸またはクエン酸で生成された 塩である。抗ヘルペス活性 グループ５−式1dの化合物、またはそれらの相当する治療上許される酸付加塩 の抗ウイルス活性はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法 で実証し得る。同様に、グループ５−式1dの化合物、またはそれらの相当する治 療上許される酸付加塩はグループ１−式１の化合物について本明細書に記載され たのと同じ方法で抗ウイルス剤として製剤化され、使用し得る。 下記の実施例が本発明を更に説明する。温度は摂氏温度で示される。溶液％ま たは比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペク トルをブルカー400 MHz スペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）はpp mで報告される。旋光に関する濃度は溶液100 mL当たりの化合物のグラム数で表 される。実施例に使用される略号または記号は先に定義されたとおりである。 グループ５実施例 実施例１ Ｎ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝−２，２ ，２−トリフルオロアセトアミド （ａ）Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド： ０℃のCH2Cl2（350 mL）中のフェネチルアミン(20.0g、165 ミリモル)の溶液に 、無水トリフルオロ酢酸(36.4g、173 ミリモル)を滴下して添加した（５分間） 。その反応は試薬の最初の半分の添加について発熱であった。次いでピリジン(1 4.4ｇ、185 ミリモル）を添加した(10分間)。その反応液を室温に温め、次いで1 6時間攪拌した。その溶液を10％のHCl 水溶液(2 x 200mL)及びH2O（50mL）で洗 浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮してＮ−（２−フェニルエチル）−２，２ ，２−トリフルオロアセトアミドを淡黄色の固体(35.8g、収率100 ％)として得 た。1 H NMR(DMSO-d6)δ9.48(ブロードs，1H)，7.30(m，2H)，7.22(m，3H)，3.42 (ブロードq，J=6.8 Hz，2H)，2.81(t，J=7.3 Hz，2H)． （ｂ）Ｎ−｛２−（４−アセチルフェニル）エチル｝−２，２，２−トリフルオ ロアセトアミド： AlCl3（12.2g、91.7ミリモル）をCH2Cl2（200 mL）中の前節( ａ)で調製したＮ−（２−フェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセト アミド(20.0g、91.8ミリモル)、及び塩化アセチル(21.6g、275 ミリモル)の氷冷 溶液に添加した。その反応混合物を５時間にわたって加熱、還流した（追加の量 のAlCl3 12.2g を１時間後及び２時間後にその氷冷混合物に添加した）。その反 応混合物を冷却し、氷(300g)及び12N のHCl 水溶液(50 mL)の混合物に注いだ。 得られる溶液をCH2Cl2（4 x 50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3の 飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。得られる残渣(24.1g) をEtOAc:ヘキサン(2:3)で再結晶してＮ−｛２−（４−アセチルフェニル）エチ ル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド(16.7g、収率70％)を得た。1 H NMR(DMSO-d6)δ9.48(ブロードs，1H)，7.89(d，J=8.2 Hz，2H)，7.36(d，J=8 .2 Hz，2H)，3.46(t，J=7.2 Hz，2H)，2.89(t，J=7.2 Hz，2H)，2.55(s，3H) （ｃ）Ｎ−｛２−｛４−（２−ブロモアセチル）フェニル｝エチル｝−２，２， ２−トリフルオロアセトアミド： 臭素(3.08g、19.3ミリモル）を氷酢酸(20mL) 及びCH2Cl2（20mL）中の前節(ｂ)で調製したＮ−｛２−（４−アセチルフェニル ）エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド(5.00g、19.3ミリモル)の 冷却(-10℃)溶液に添加した。KBr（200mg、1.68ミリモル）及びH2S04（1mL）か ら生成したHBr を乾燥N2の流れ中で溶液に通した。その溶液を０℃に温め、３時 間攪拌した。冷却溶液をヘキサン(40 mL)で希釈し、０℃で１時間激しく攪拌し た。得られる結晶を濾別し、次いでH2Oで洗浄し、空気乾燥させてＮ−｛２−｛ ４ー（２−ブロモアセチル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフルオロア セトアミド(5.53g、収率85％)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ9.51(ブロードs，1H) ，7.94(d，J=8.2 Hz，2H)，7.39(d，J=8.2 Hz，2H)，4.89(s，2H)，3.47(ブロー ドq，J=6.6 Hz，2H)，2.90(t，J=7.0 Hz，2H) （ｄ）標題化合物： イソプロパノール(30 mL)中の前節(ｃ)で調製したＮ−｛ ２−｛４−（２−ブロモアセチル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフル オロアセトアミド(1.00g、2.96ミリモル)、及びチオ尿素(225mg、2.96ミリモル ）の溶液を１時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を減圧で濃縮した 。残渣をEtOAc と10％のHCl 水溶液の混合物に溶解し、相を分離した。水層をEt OAcで洗浄し、次いで固体K2CO3で塩基性にした。得られる混合物をEtOAc で抽出 した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。残渣をフラッシユクロマト グラフイー(SiO2、EtO0Ac:ヘキサン、1:1)により精製してＮ−｛２−｛４−（２ −アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフルオロア セトアミド(240mg、収率26％)を得た。M.p．180-182℃。1H NMR（DMSO-d6）δ9. 48(ブロードt，J=5.4 Hz，1H)，7.72(d，J=8.4 Hz，2H)，7.19(d，J=8.4 Hz,2H) ，7.00(ブロードs，2H)，6.95(s，1H)，3.43(ブロードq，J=6.8 Hz，2H)，2.80( t，J=7.2 Hz，2H); MS（FAB）m/z 316（MH）+ 分析、C13H12F3N3OSとしての計算値: C，49.52; H，3.84; N，13.33; S，10.17 実測値: C，49.69; H，3.82; N，13.36; S，10.00実施例２ Ｎ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝ベンゼン アセトアミド（1d: Ｒ1D=NH2、Ｒ2D＝ＨかつＲ3D=PhCH2） （ａ）４−｛４−（２−アミノエチル）フェニル｝−２−チアゾールアミン： イソプロパノール(60 mL)中の実施例1(ｂ)で調製したＮ−｛２−｛４−（２−ブ ロモアセチル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ 5.55g、16.4ミリモル）、及びチオ尿素(1.25g、16.4ミリモル)の溶液を１時間に わたって加熱、還流した。その反応混合物を減圧で濃縮して粗Ｎ−｛２−｛４− （２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフルオ ロアセトアミド臭化水素酸塩(6.51g、収率約100 ％)を得た。MeOH（70mL）及びH2 O（10 mL）中のその粗臭化水素酸塩及び4NのNaOH水溶液(14.3 mL、57.4ミリ モル）の溶液を20分間にわたって加熱、還流した。その溶液を冷却し、H2O（30m L）を添加し、MeOHを減圧で慎重に蒸発させ、その間、その溶液を低温に保った 。得られる懸濁液を０℃に冷却した。濾過により得られた結晶を冷却H2O で洗浄 し、次いで空気乾燥させて４−｛４−（２−アミノエチル）フェニル｝−２−チ アゾールアミン(3.3g、収率92％)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(d，J=8.2Hz， 2H)，7.18(d，J=8.2 Hz,2H)，7.03(ブロードs，2H)，6.92(s，1H)，2.76(t，J=7 .1 Hz，2H)，2.62(t，J=7.1 Hz，2H) (ｂ)標題化合物： TBTU(366mg、1.14ミリモル）をDMF（3mL）中の前節(ａ)で調 製した４−｛４−（２−アミノエチル）フェニル｝−２−チアゾールアミン(250 mg、1.14ミリモル）、フェニル酢酸(171mg、1.25ミリモル）及びDIPEA(162mg、1 .25ミリモル）の氷冷溶液に添加した。その溶液を室温で３時間攪拌し、次いで6 ℃で40時間放置した。その反応混合物をEtOAc（30 mL）で希釈し、飽和NaHCO3水 溶液(3 ｘ 30 mL)で洗浄した。その水層をEtOAc（30 mL）で逆抽出した。合わせ た有機抽出物を乾燥させ(MgS04)、次いで減圧で濃縮した。残渣をフラツシュク ロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製してＮ−｛２−｛４−（２−アミノ −４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝べンゼンアセトアミドを無色の結晶(343 mg、収率84％)として得た。M.p．176-177℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(ブロードt ，J=5.1 Hz，1H)，7.69(d，J=8.4 Hz，2H)，7.20-7.30(m，5H)，7.15(d，J=8.4 Hz，2H)，7.00(ブロードs，2H)，6.93(s，1H)，3.29(ブロードq，J=6.7Hz，2H) ，2.80(t，J=7.3 Hz，2H); MS（FAB）m/z 338（MH）+ 分析、C19H19N3OSとしての計算値: C，67.63; H，5.68; N，12.45; S，9.50 実 測値: C,67.55; H,5.73; N，12.38; S,9.30実施例３ Ｎ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝−Ｎ’， Ｎ’−ジブチル尿素（1d: Ｒ1D＝NH2、Ｒ2D＝ＨかつＲ3D＝ジブチルアミノ） (ａ)フェニルＮ−｛２−｛４−（アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝ カルバメート： フェニルクロロホルメート(714mg、4.56ミリモル)を０℃のDMF （4nmL）中の４−｛４−（２−アミノエチル）フェニル｝−２−チアゾールアミ ン(1.00g、4.56ミリモル)及びDIPEA（589mg、4.56ミリモル）の溶液に添加した 。その溶液を室温で３時間撹拌した。その反応混合物をEtOAc（30 mL）で希釈し 、飽和NaHCO3水溶液(3 x 30 mL)で洗浄した。水層をEtOAc（30 mL）で逆抽出し た。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、次いで減圧で濃縮した。残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:ヘキサン、3:2)により精製してフェ ニルＮ−｛２−｛４−（アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝カルバメ ート(941mg、収率61％)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(ブロードt，J=5.7Hz，1 H)，7.73(d，J=7.9 Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.21(m，3H)，7.06(d，J=7.9 Hz，2 H)，7.01(ブロードs，2H)，6.95(s，1H)，約3.29(m，H2O シグナルの下のシグナ ル)，2.80(t，J=7.3 Hz，2H) (ｂ)標題化合物： DMSO（1 mL）中の前節(ａ)で調製したフェニルＮ−｛２−｛ ４−（アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝カルバメート(200mg、0.59 ミリモル)、及びジブチルアミン(76.0mg、0.59ミリモル)の溶液を室温で３日間 攪拌した。その反応混合物をEtOAc（30 mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（2 x 30 mL）で洗浄した。水層をEtOAc（30 mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物 を乾燥させ(MgSO4)、次いで減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー(SiO2、Et0Ac:ヘキサン、4:1)により精製してＮ−｛２−｛４−（２−アミ ノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジブチル尿素(167mg、 収率76％)を得た。M.p．42-43℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J=8.2 Hz， 2H)， 7.16(d，J=8.2 Hz，2H)，6.99(ブロードs，2H)，6.92(s，1H)，6.11 (ブロードt ，J=5.4 Hz，1H)，3.23(ブロードq，J=6.6 Hz，2H)，3.09(t，J=7.5 Hz，4H)，2 .70(t，J=7.3 Hz，2H)，1.37(m，4H)，1.21(m，4H)，0.86(t，J=7.3 Hz，6H); M S（FAB）m/z 375(MH)+ 実施例４ tert−ブチルＮ−｛４−｛４−｛２−｛｛（ジブチルアミノ）カルボニル｝アミ ノ｝エチル｝フェニル｝−２−チアゾリル｝カルバメート（1d: Ｒ1D＝tert−ブ トキシカルボニルアミノ、Ｒ2D＝ＨかつＲ3D＝ジブチルアミノ） DMF（2mL）中の実施例3(b)で調製したＮ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チ アゾリル）フェニル｝エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジブチル尿素(293mg、0.78ミリモ ル)、DIPEA（101mg、0.78ミリモル）、DMAP（9.5mg、0.08ミリモル）及びジ−te rt−ブチルジカーボネート(171mg、0.78ミリモル)の溶液を室温で24時間攪拌し た。その反応混合物をEtOAc（30 mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2 x 30 mL) で洗浄した。水層をEtOAc（30 mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥さ せ(MgSO4)、次いで減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、EtOAc:ヘキサン、1:1)により精製して標題化合物(183mg、収率49％)を得た。 M.p．70-75℃。1H NMR(DMSO-d6)δ11.53( ブロードs，1H)，7.77(d，J=8.1 Hz， 2H)，7.48(s，1H)，7.22(d，J=8.1 Hz，2H)，6.12( ブロードt，J=5.5 Hz，1H) ，3.23( ブロードq，J=6.7 Hz，2H)，3.09(t，J=7.5 Hz，4H)，2.72(t，J=7.2 H z，2H)，1.49(s，9H)，1.37(m，4H)，1.21(m，4H)，0.85(t，J=7.3 Hz，6H); MS（FAB）m/z 475（MH）+；分析、C25H38N4O3Sとしての計算値: C，63.26; H，8 .07; N，11.80; S，6.41 実測値: C，62.95; H，8.14; N，11.80; S，6.41実施例５ 適当な出発物質及び中間体と合わせて、グループ５−実施例１〜４の操作がグ ループ５−式1dのその他の化合物を調製するのに使用し得る。こうして調製され た化合物の例が、個々の化合物に関する質量スペクトルデータ及び抗ヘルペス活 性を実証するアッセイから得られた結果と一緒に、グループ５−実施例５の表１ にリストされる。これらのアッセイは先に記載された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/445 ６１４ 31/497 31/495 ６０３ 31/506 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 277/44 Ｃ０７Ｄ 277/44 417/12 ２０７ 417/12 ２０７ ２０９ ２０９ ２１１ ２１１ ２１３ ２１３ ２３３ ２３３ ２３５ ２３５ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ ３０７ ３０７ ３３３ ３３３ 417/14 ２１３ 417/14 ２１３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フォーシェル アン マリー カナダ ジェイ０エヌ １イー０ ケベッ ク オカ リュー レフェーブヴル ノー ルド セペ 822―11 (72)発明者 グリゴン クリスティン エイ アメリカ合衆国 コネチカット州 06776 ニュー ミルフォード セカンド ヒル ロード 109 (72)発明者 ハーグレイヴ カール ディー アメリカ合衆国 コネチカット州 06804 ブルックフィールド エドナー コート ４ (72)発明者 シモノー ブルーノ カナダ エイチ７エル ３ヴィー６ ケベ ック ラヴァル ド ラ ヴォリエール 2615 (72)発明者 タヴォネッカン ブーンカン カナダ ジェイ４ケイ ４エイチ９ ケベ ック ロンギュイール リュー マルケッ ト 1539

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １. 式： の化合物またはその治療上許される酸付加塩。 ［式中、 Ｒは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル） アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ、ジ（ 低級アルコキシカルボニル）アミノ、｛（低級アルキルアミノ）カルボニル｝ア ミノ及びピリジニルアミノからなる群から選ばれ、かつ Ｚは (i)NR2-C(O)-Q-CH(R3)-NR4R5 （式中、 Ｒ2 は水素または低級アルキルであり、 Ｑは不在（即ち、原子価結合）またはメチレンであり、 Ｒ3 は水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）または芳香族部分でハ ロ、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで一置換されたフェニル （低級アルキル）であり、 Ｒ4 は水素、（1-8C）アルキル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝−（低級アル キル）、フェニル（低級）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アル コキシもしくは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級）アル キル；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（低級アル キル）、(Het)−（低級アルキル）（Het はＮ、ＯまたはＳからなる群から選ば れた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５貢また は６員の一価の複素環を表し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれる）であり、または Ｒ3 及びＲ4 は一緒になって-(CH2)m-W-基（式中、ｍは整数２または３であり 、かつＷはメチレンまたはカルボニルであり、ＷはＲ5 を有する窒素原子に結合 されている）を形成し、かつ Ｒ5 は（1-8C）アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒ ドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで一置換されたフェニル（低級 アルキル）；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（低 級アルキル）、(Het)−(低級アルキル)(Hetはこの請求の範囲に定義されたとお りである)、フェニルスルホニル、１−または２−ナフチルスルホニル、５−（ ジメチルアミノ）−１−ナフチルスルホニル、（低級アルキルアミノ）スルホニ ル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝スルホニル、(Het)−スルホニル（Hetはこの 請求の範囲に定義されたとおりである）、低級アルカノイル、（低級シクロアル キル）−（低級アルカノイル）、｛１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキ ル）｝カルボニル、（低級アルコキシ）カルボニル、 フェニル−Ｙ−(CH2)nC(O)（式中、Ｙはオキシ(-O-)またはチオ(-S-)であり、か つｎはＹがオキシである場合に０、１または２であり、またはＹがチオである場 合に１または２である）、一置換または二置換フェニル−Ｙ−(CH2)2C(O)（式中 、Ｙ及びｎはこの請求の範囲に定義されたとおりであり、一置換または二置換は ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれた置 換基でそのフェニル部分に生じる）；フェニル低級アルカノイル；独立にアジド 、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれた 置換基でフェニル部分で一置換または二置換されたフェニル（低級アルカノイル ）；(Het)-(CH2)nC(O) （式中、Het及びｎは先に定義されたとおりである）、 (Het)-Y-(CH2)nC(O)（式中、Het、Ｙ及びｎはこの請求の範囲に定義されたとお りである）、２−｛（低級アルコキシカルボニル）アミノ｝−１−オキソエチル 、（低級アルキルアミノ）カルボニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝カルボニ ルまたは（低級アルキルアミノ）チオカルボニルである）； (ii)NR2AC(O)-A-NR3AR4A （式中、 R2A は水素または低級アルキルであり、 Ａは不在またはカルボニルであり、 R3A は水素、（1-8C）アルキル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ ピル、シアノで一置換された（1-3C）アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳 香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまた は低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級 シクロアルキル）−（低級アルキル）、または（Het）−（低級アルキル）（Het はこの請求の範囲に定義されたとおりである）であり、かつ R4A は（1-8C）アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒ ドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一 置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−イン ダニル、脂肪族部分でヒドロキシで一置換されたフェニル（低級アルキル）；（ 低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、この請求の範囲に定義されたHet 、 （Het）−（低級アルキル）（Het はこの請求の範囲に定義されたとおりである ）または３−１Ｈ−インドリルメチルであり、または R3A 及びR4A はそれらが結合されている窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳか らなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または 二置換の５貢または６員の一価の複素環を形成し、夫々の置換基は独立にハロ、 ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれ、または R3A 及びR4A は独立に であり、式中、Ｌは炭素、酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、 R6A またはR7A の一つが不在であることを条件とし、R5A 及びR6A は独立にR3A についてこの請求の範囲に定義された基から選ばれ、かつR7A は独立にR4A につ いてこの請求の範囲に定義された基から選ばれる）； (iii)C(O)-NR2B R3B （式中 R2B は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル（低 級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル またはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル(低級アルキ ル);低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、｛１− ヒドロキシ−（低級シクロアルキル｝−（低級アルキル）または(Het)−（低級 アルキル）（Het はこの請求の範囲に定義されたとおりである）；２−ベンゾイ ミダゾリルであり、かつ R3B は低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロ キシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換また は二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−インダニル、 低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、｛１−ヒド ロキシ−（低級シクロアルキル）｝−（低級アルキル）または(Het)−（低級ア ルキル）（Het はこの請求の範囲に定義されたとおりである）であり、または R3B は であり、式中、R4B は水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族 部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメ トキシで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロア ルキル）−（低級アルキル）または(Het)−（低級アルキル）（Het はこの請求 の範囲に定義されたとおりである）であり、R5B はこの請求の範囲のR2B と同じ 意味を有し、かつR6B はこの請求の範囲のR3B と同じ意味を有し、または R3B は(CH2) t NR5BR6B （式中、ｔは１または２であり、かつR5B 及びR6B は この請求の範囲に定義されたとおりである）であり、またはR3B はCH(R7)CH2OH （式中、R7B はこの請求の範囲のR4B と同じ意味を有する）であり、またはR2B 及びR3B はそれらが結合されている窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳからなる 群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換 の５員または６員の一価の複素環を形成し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロ キシ、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）及び芳香族部 分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置 換されたフェニル（低級アルキル）からなる群から選ばれる）； (iv)OCH2C(O)NR2CR3C （式中、 R2C 及びR3C は独立に水素、低級アルキル、フェニル、フェニル（低級アルキ ル）、芳香族部分で独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキ ルからなる群から選ばれた置換基で一置換または二置換されたフェニル（低級ア ルキル）；１−インダニル、ジフェニルメチル、低級シクロアルキル、（低級シ クロアルキル）−（低級アルキル）または(Het)−（低級アルキル）（Het はこ の請求の範囲に定義されたとおりである）であり、但し、(a)R2C及びR3C は両方 とも水素ではあり得ず、(b)Ｒが水素、メチルまたはジメチルアミノである場合 、R2C 及びR3C は両方ともフェニルメチルではあり得ず、かつ(c)Ｒがアミノで ある場合、R2C 及びR3C は水素と１，１−ジメチルエチルの組み合わせまたはメ チルとフェニルの組み合わせではあり得ないことを条件とする）；及び (v)CH2CH2N(R2D)-C(O)R3D （式中、 R2D は水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、 ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフ ェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または(H et)−（低級アルキル）（Het はこの請求の範囲に定義されたとおりである）で あり、かつ R3D は低級アルキル；ハロで一置換、二置換または三置換された低級アルキル ；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換また は二置換されたフェニル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまた は 低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）； 低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、Het(Hetは この請求の範囲に定義されたとおりである）、(Het)−（低級アルキル）（Hetは この請求の範囲に定義されたとおりである）；低級アルキルアミノ、ジ（低級ア ルキル）アミノ、または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは 低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）ア ミノである） からなる群から選ばれる］ ２．ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを請求の範囲第１項に記載の化合物と接 触させる工程を含むことを特徴とするヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼの抑制 方法。 ３．ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを請求の範囲第１項に記載の化合物と接 触させる工程を含むことを特徴とするヘルペスウイルスの複製の抑制方法。 ４．ヘルペス感染症の治療を要する哺乳類に治療上許される担体及び請求の範囲 第１項に記載の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を投与する工程を含むこと を特徴とする哺乳類のヘルペス感染症の治療方法。 ５．請求の範囲第１項に記載の化合物が細胞培養中のヘルペスウイルスの複製を 約５μM 未満の濃度で少なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範 囲第４項に記載の方法。 ６．請求の範囲第１項に記載の化合物がヘルペスウイルスの複製を約２μM 未満 の濃度で少なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第５項に記 載の方法。 ７．請求の範囲第１項に記載の化合物がヘルペスウイルスの複製を約１μM 未満 の濃度で少なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第６項に記 載の方法。 ８．請求の範囲第１項に記載の化合物がヘルペスウイルスの複製を約500 nM未満 の濃度で少なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第７項に記 載の方法。 ９．請求の範囲第１項に記載の化合物がヘルペスウイルスの複製を約100 nM未満 の濃度で少なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第８項に記 載の方法。 10．請求の範囲第１項に記載の化合物がヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ媒介 ＲＮＡプライマー生合成を抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第５項に記 載の方法。 11．ヘルペスウイルスがHSV-1 である請求の範囲第５項に記載の方法。 12．ヘルペスウイルスがHSV-2 である請求の範囲第５項に記載の方法。 13．ヘルペスウイルスがHCMVである請求の範囲第５項に記載の方法。 14．請求の範囲第１項に記載の化合物がHSV-1 ヘリカーゼ−プライマーゼのUL5 サブユニットまたはUL52サブユニットに位置されたアロステリックエフェクター 部位に結合する能力を更に特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。 15．請求の範囲第１項に記載の化合物がHSV-1 ヘリカーゼ−プライマーゼのUL52 サブユニットのＡ−Ｂ配列に結合する能力を更に特徴とする請求の範囲第14項に 記載の方法。 16．ヘルペスウイルスの複製を約100 nM未満の濃度で少なくとも約50％抑制する 能力を更に特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物。 17．ヘルペスウイルスの複製を約50nM未満の濃度で少なくとも約50％抑制する能 力を更に特徴とする請求の範囲第16項に記載の化合物。 18．ヘルペスウイルスの複製を約10nM未満の濃度で少なくとも約50％抑制する能 力を更に特徴とする請求の範囲第17項に記載の化合物。 19．ヘルペスウイルスの複製を約１nM未満の濃度で少なくとも約50％抑制する能 力を更に特徴とする請求の範囲第19項に記載の化合物。 20．HSV-1 ヘリカーゼ−プライマーゼのUL5 サブユニットまたはUL52サブユニッ トに位置されたアロステリックエフェクター部位に結合する能力を更に特徴とす る請求の範囲第１項に記載の化合物。 21．HSV-1 ヘリカーゼ−プライマーゼのUL52サブユニットのＡ−Ｂ配列に結合す る能力を更に特徴とする請求の範囲第20項に記載の化合物。 22．請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬上許される担体を含むことを特徴 とする医薬組成物。 23．組成物が経口投与に適している請求の範囲第22項に記載の医薬組成物。 24．組成物が局所投与に適している請求の範囲第22項に記載の医薬組成物。 25．ヘルペス感染症の治療を要する哺乳類に治療有効量の請求の範囲第22項に記 載の医薬組成物を投与する工程を含むことを特徴とする哺乳類のヘルペス感染症 の治療方法。 26．ヘルペス感染症の治療を要する哺乳類に治療有効量の請求の範囲第23項に記 載の医薬組成物を投与する工程を含むことを特徴とする哺乳類のヘルペス感染症 の治療方法。 27．ヘルペス感染症の治療を要する哺乳類に治療有効量の請求の範囲第24項に記 載の医薬組成物を投与する工程を含むことを特徴とする哺乳類のヘルペス感染症 の治療方法。 28．ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを (a) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制する 能力、 (b) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質との間の相互作用を安定 化する能力、 (c) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制す ることができないこと、 (d) 二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び (e) HSV-1 のUL9 遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘリ カーゼを抑制することができないこと を特徴とする非ヌクレオシド化合物と接触させる工程を含むことを特徴とするヘ ルペスヘリカーゼ−プライマーゼの抑制方法。 29．ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを (a) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制する 能力、 (b) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質との間の相互作用を安定 化する能力、 (c) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制す ることができないこと、 (d) 二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び (e) HSV-1 のUL9 遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘリ カーゼを抑制することができないこと を特徴とする非ヌクレオシド化合物と接触させる工程を含むことを特徴とするヘ ルペスウイルスの複製の抑制方法。 30．ヘルペス感染症の治療を要する哺乳類に治療上許される担体と (a) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制する 能力、 (b) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質との間の相互作用を安定 化する能力、 (c) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制す ることができないこと、 (d) 二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び (e) HSV-1 のUL9 遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘリ カーゼを抑制することができないこと を特徴とする非ヌクレオシド化合物とを含む治療有効量の医薬組成物を投与する 工程を含むことを特徴とする哺乳類のヘルペス感染症の治療方法。 31．非ヌクレオシド化合物が細胞培養中のヘルペスウイルスの複製を約５μM 未 満の濃度で少なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第30項に 記載の方法。 32．非ヌクレオシド化合物がヘルペスウイルスの複製を約２μM 未満の濃度で少 なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第31項に記載の方法。 33．非ヌクレオシド化合物がヘルペスウイルスの複製を約１μM 未満の濃度で少 なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第32項に記載の方法。 34．非ヌクレオシド化合物がヘルペスウイルスの複製を約500 nM未満の濃度で少 なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第33項に記載の方法。 35．非ヌクレオシド化合物がヘルペスウイルスの複製を約100 nM未満の濃度で少 なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第34項に記載の方法。 36．非ヌクレオシド化合物がヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ媒介ＲＮＡプラ イマー生合成を抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第31項に記載の方法。 37．ヘルペスウイルスがHSV-1 である請求の範囲第31項に記載の方法。 38．ヘルペスウイルスがHSV-2 である請求の範囲第31項に記載の方法。 39．ヘルペスウイルスがHCMVである請求の範囲第31項に記載の方法。 40．非ヌクレオシド化合物がHSV-1 ヘリカーゼ−プライマーゼのUL5 サブユニッ トまたはUL52サブユニットに位置されたアロステリックエフェクター部位に結合 する能力を更に特徴とする請求の範囲第31項に記載の方法。 41．非ヌクレオシド化合物がHSV-1 ヘリカーゼ−プライマーゼのUL52サブユニッ トのＡ−Ｂ配列に結合する能力を更に特徴とする請求の範囲第40項に記載の方法 。 42．(a) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制す る試験化合物の能力を測定し、そして (b) ＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制する試験化合物の能力を測定する非連続 工程を含むことを特徴とする非ヌクレオシドヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ インヒビターの同定方法。 43．ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ媒介ＲＮＡプライマー生合成を抑制する 試験化合物の能力を測定する工程を更に含む請求の範囲第42項に記載の方法。 44．ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質の間の相互作用を安定化す る試験化合物の能力を測定する工程を更に含む請求の範囲第42項に記載の方法。 45．二本鎖ＤＮＡに直接結合する試験化合物の能力を測定する工程を更に含む請 求の範囲第42項に記載の方法。 46．請求の範囲第42項に記載の方法により同定された非ヌクレオシドヘルペスヘ リカーゼ−プライマーゼインヒビター。 47．前記インヒビターがチアゾリルフェニル誘導体である請求の範囲第46項に記 載のインヒビター。 48．(a) ヘルベスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制す る能力、 (b) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質との間の相互作用を安定 化する能力、 (c) 細胞培養物中のヘルペスウイルスの複製を約500 nM未満の濃度で少なくと も約50％抑制する能力、 (d) ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制す ることができないこと、 (e) 二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び (f) HSV-1 のUL9 遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘリ カーゼを抑制することができないこと を特徴とする非ヌクレオシドヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼインヒビター。 49．約100 nM未満の濃度でヘルペスウイルスの複製を少なくとも約50％抑制する 能力を更に特徴とする請求の範囲第48項に記載のインヒビター。 50．約50nM未満の濃度でヘルペスウイルスの複製を少なくとも約50％抑制する能 力を更に特徴とする請求の範囲第49項に記載のインヒビター。 51．約10nM未満の濃度でヘルペスウイルスの複製を少なくとも約50％抑制する能 力を更に特徴とする請求の範囲第50項に記載のインヒビター。 52．非ヌクレオシド化合物が約１nM未満の濃度でヘルペスウイルスの複製を少な くとも約50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第51項に記載のインヒビ ター。 53．HSV-1 ヘリカーゼ−プライマーゼのUL5 サブユニットまたはUL52サブユニ ットに位置されたアロステリックエフェクター部位に結合する能力を更に特徴と する請求の範囲第48項に記載のインヒビター。 54．HSV-1 ヘリカーゼ−プライマーゼのUL52サブユニットのＡ−Ｂ配列に結合す る能力を更に特徴とする請求の範囲第53項に記載のインヒビター。 55．請求の範囲第48項〜第54項のいずれか一項に記載の非ヌクレオシドヘルペス ヘリカーゼ−プライマーゼインヒビター及び医薬上許される担体を含むことを特 徴とする医薬組成物。 56．組成物が経口投与に適している請求の範囲第55項に記載の医薬組成物。 57．組成物が局所投与に適している請求の範囲第55項に記載の医薬組成物。 58．ヘルペス感染症の治療を要する哺乳類に治療有効量の請求の範囲第55項に記 載の医薬組成物を投与する工程を含むことを特徴とする哺乳類のヘルペス感染症 の治療方法。 59．ヘルペス感染症の治療を要する哺乳類に治療有効量の請求の範囲第56項に記 載の医薬組成物を投与する工程を含むことを特徴とする哺乳類のヘルペス感染症 の治療方法。 60．ヘルペス感染症の治療を要する哺乳類に治療有効量の請求の範囲第57項に記 載の医薬組成物を投与する工程を含むことを特徴とする哺乳類のヘルペス感染症 の治療方法。 61．哺乳類に抗ヘルペスウイルス有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物、ま たはその治療上許される酸付加塩を投与することを特徴とする哺乳類のヘルペス ウイルス感染症の治療方法。 62．式１ により表される請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許さ れる酸付加塩。 ［式中、Ｒ1 は水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級ア ルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミ ノ及び｛（低級アルキルアミノ）カルボニル｝アミノからなる群から選ばれ、Ｒ2 は水素、メチルまたはエチルであり、Ｑは不在またはメチレンであり、Ｒ3 は 水素、低級アルキル、フェニルメチルまたはフェニル環の４位でハロ、低級アル コキシルまたは低級アルキルで置換されたフェニルメチルであり、Ｒ4 は水素、 （1-8C）アルキル、｛ジ（低級アルギル）アミノ｝−（低級アルキル）、フェニ ル−（1-3C）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは 低級アルキルで一置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダニル、２ −インタニル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または(Het)−（低 級アルキル）（Het は先に定義されたとおりである）であり、またはＲ3 及びＲ4 は一緒になってCH2CH2-W- 基（Ｗは先に定義されたとおりである）を形成し、 かつＲ5 は（1-8C）アルキル、低級シクロヘキシル、１−ピロリジニル−エチル 、フェニル−（1-3C）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキ シまたは低級アルキルで一置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダ ニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキル、(Het)− （1-3C）アルキル（Het は先に定義されたとおりである）、フェニルスルホニル 、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチルスルホニル、（低級アルキルアミノ） スルホニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝スルホニル、(Het)−スルホニル（H et は先に定義されたとおりである）、低級アルカノイル、（低級シクロアルキ ル）−（低級アルカノイル）、（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル、（低 級アルコキシ）カルボニル、（フェニルメトキシ）カルボニル、２−フェノキシ アセチル、フェニル環で独立にブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、メトキシ及 びメチルからなる群から選ばれた置換基で一置換または二置換された２−フェノ キシアセチル；フェニル−（1-3C）アルカノイル、独立にアジド、ブロモ、クロ ロ、フルオロ、ヨード、メトキシ及びメチルからなる群から選ばれた置換基で一 置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルカノイル； (Het)−(CH2) n C(O)（Het及びｎは先に定義されたとおりである）、 (Het)-Y-(CH2) n C(O)（Het 、Ｙ及びｎは先に定義されたとおりである）、２ −｛（低級アルコキシカルボニル）アミノ｝−１−オキソエチル、（低級アルキ ルアミノ）−カルボニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝カルボニルまたは（低 級アルキルアミノ）チオカルボニルである］ 63．Ｒ1 が水素、アミノ、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルア ミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノまたは｛（１，１−ジメ チルエチルアミノ）カルボニル｝アミノであり、Ｒ2 が水素またはメチルであり 、Ｑが不在またはメチレンであり、Ｒ3 が水素、メチルまたはフェニルメチルで あり、Ｒ4 が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、 ２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、２−（ジメチルアミノ）−エ チル、フェニルメチル、１(R)−フェニルエチル、１(S)−フェニルエチル、２− フェ ニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル 、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４− メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１−インダニル、 ２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１(S)−シク ロヘキシル−エチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エ チル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、 ２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピ リジニル）エチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、かつ Ｒ5 がメチル、エチル、プロピル、ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−プ ロピルブチル、シクロヘキシル、１−ピロリジニルエチル、フェニルメチル、１ (R)−フェニルエチル、１(S)−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−ク ロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェ ニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル） メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１ −インダニル、２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル 、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニ ルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−チエニルメチル 、フェニルスルホニル、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチルスルホニル、（ ジメチルアミノ）−スルホニル、４−モルホリニルスルホニル、アセチル、２− メチル−プロピオニル、２，２−ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブチ リル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチル カルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘプチ ルアセチル、（１−メチルシクロヘキシル）−カルボニル、（１−メチルエトキ シ）カルボニル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、（２−メチルプロ ポキシ）カルボニル、（フェニルメトキシ）カルボニル、（２−フェノキシ）ア セチル、２−（４，６−ジメチルフェノキシ）アセチル、ベンゾイル、フェニル アセチル、（４−アジドフェニル）カルボニル、（２−フルオロフェニル）カル ボニル、（３−フルオロフェニル）カルボニル、（４−フルオロフェニル）カル ボニル、（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル、４−（１−メチルピペリ ジニル）カルボニル、２−（４−イミダゾリル）アセチル、２−ピリジニルカル ボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル、Ｎ−オキサイ ド−４−ピリジニルカルボニル、２−ピリジニルアセチル、４−ピリジニルアセ チル、６−（２，４−ジヒドロキシピリミジニル）カルボニル、２−ピラジニル カルボニル、２−チエニルカルボニル、３−チエニルカルボニル、４−モルホリ ニルカルボニル、４−ピペリジニルカルボニル、２−（２−ピリミジニルチオ） アセチル、２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルチオ）アセチル、４−｛ １−（１，１−ジメチルエトキシ）ピペリジニル｝カルボニル、２−｛（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）アミノ｝−１−オキソエチル、（１，１−ジメ チルエチルアミノ）カルボニル、（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）−カルボニル、｛ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝−カルボニル、または（ １，１−ジメチルエチルアミノ）チオカルボニルであり、またはＲ3とＲ4が一緒 になってCH2CH2CH2 基を形成し、かつＲ5 がブチル、２，２−ジメチルプロピル 、１−プロピルブチル、ベンジル、１(R)−フェニルエチル、１(S)−フェニルエ チル、２−フェニルエチル、アセチル、２−メチルプロピオニル、２，２−ジメ チルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シ クロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル 、シクロヘキシルアセチル、シクロヘプチルアセチル、（１−メチルシクロヘキ シル）カルボニル、（１−メチルエトキシ）カルボニル、（１，１−ジメチルエ トキシ）カルボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニルまたはベンゾイルで あり、またはＲ3 とＲ4 が一緒になってCH2CH2C(O)基（C(O)は隣接窒素原子に結 合されている）を形成し、かつＲ5 がブチル、フェニルメチル、１(R)−フェニ ルエチル、１(S)−フェニルエチル、２−フェニルエチル、シクロペンチルメチ ル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロヘキシルエチルである請求の範囲第 62項に記載の式１の化合物、またはその治療上許される酸付加塩。 64．Ｒ1 が水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Ｒ2 が水 素またはメチルであり、Ｑが不在であり、Ｒ3 が水素、メチルまたはフェニルメ チルであり、Ｒ4 がメチル、フェニルメチル、１(R)−フェニルエチル、１(S)− フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２ −フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキ シフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、２−ピリジニルメチル、 ３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル または２−チエニルメチルであり、かつＲ5 が２，２−ジメチルプロピオニル、 ３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボ ニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルア セチル、（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル、（１，１−ジメチルエトキ シ）カルボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニル、ベンゾイル、（４−フ ルオロフェニル）カルボニル、（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル、２− ピリジニルカルボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル 、４−モルホリニルカルボニルまたは（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボ ニルであり、またＲ3 がメチルまたはフェニルメチルである場合のＲ3 基を有す る炭素原子は(R)配置または(S)配置を有し、またはＲ3 とＲ4 が一緒になってCH2 CH2CH2 基を形成し、かつＲ5 がシクロヘキシルカルボニルであり、かつＲ3 を 有する炭素原子（即ち、CH2CH2CH2 基に結合された炭素原子）は(S)配置または( R)配置を有する請求の範囲第63項に記載の式１の化合物、またはその治療上許さ れる酸付加塩。 65．Ｒ1 がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（１，１ −ジメチルエトキシ）カルボニルアミノまたは｛（１，１−ジメチルエチルアミ ノ）カルボニル｝アミノであり、Ｒ2 が水素であり、Ｑが不在またはメチレンで あり、Ｒ3 が水素またはフェニルメチルであり、Ｒ4 が水素、メチル、２，２− ジメチルプロピル、フェニルメチル、１(R)−フェニルエチル、１(S)−フェニル エチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−メチルフ ェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロヘキシルメチル、２ −ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２ −ピリジニル）エチルまたは２−チエニルメチルであり、かつＲ5 がメチル、フ ェニルメチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メ チル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、４−モルホリニルスルホニル、２， ２−ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボ ニル、 シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチ ル、シクロヘキシルアセチル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、（２ −メチルプロポキシ）カルボニル、（２−フェノキシ）アセチル、２−（２，６ −ジメチルフェノキシ）アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、２−ピリジ ニルカルボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル、２− ピリジニルアセチル、４−モルホリニルカルボニル、２−チエニルカルボニル、 ２−チエニルアセチル、｛（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝カルボニル、｛ （１，１−ジメチルエチル）アミノ｝チオカルボニルまたは２−（４，６−ジメ チル−２−ピリミジニルチオ）アセチルであり、またＲ3 がフェニルメチルであ る場合のＲ3 基を有する炭素原子は(R)配置または(S)配置を有し、またはＲ3 と Ｒ4 が一緒になってCH2CH2CH2 基を形成し、かつＲ5 がシクロヘキシルカルボニ ルまたはベンゾイルであり、かつCH2CH2CH2 基に結合された炭素原子が(R)配置 または(S)配置を有し、またはＲ3 とＲ4 が一緒になってCH2CH2C(O)基 (C(O)は 隣接窒素原子に結合されている）を形成し、かつＲ5 がフェニルメチルまたはシ クロヘキシルメチルであり、またCH2CH2C(O)基の未端メチレンに結合された炭素 が(R)配置または(S)配置を有する請求の範囲第63項に記載の式１の化合物、また はその治療上許される酸付加塩。 66．(i)Ｒ1 がアミノであり、Ｒ2 及びＲ3 が夫々水素であり、Ｑが不在であり 、かつＲ4 及びＲ5 が下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式 １の化合物 (ii)ＲL がアミノであり、Ｒ2 及びＲ3 が夫々Ｈであり、かつＱ、Ｒ4 及びＲ5 が下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式１の化合物 (iii)Ｒ3 が水素であり、Ｑが不在であり、かつＲ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が下 記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式１の化合物 (iv)Ｒ2 及びＲ3 が夫々水素であり、Ｑ-がCH2 であり、かつＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 が下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式１の化合物 (v)Ｒ1 がアミノであり、Ｒ2 が水素であり、Ｑが不在であり、かつＲ3 、Ｒ4 及びＲ5 が下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式１の化合物 及び (vi)構造を有する化合物 （式中、-(CH2)W-基に結合された不斉炭素原子（＊で示される）の配置は以下の ように示され、かつＷ及びＲ5 は下記の組み合わせの一つにより定義される） からなる群から選ばれた請求の範囲第62項に記載の式１の化合物。 67．式1a： を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許される酸 付加塩。 ［式中、Ｒ1Aは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級ア ルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミ ノ、｛（低級アルキルアミノ）カルボニル｝アミノ及び２−、３−または４−ピ リジニルアミノからなる群から選ばれ、Ｒ2Aは水素、メチルまたはエチルであり 、Ａは不在またはカルボニルであり、Ｒ3Aは水素、(1-8C)アルキル、２−ヒドロ キシエチル、３−ヒドロキシプロピル；シアノで一置換された(1-3C)アルキル； フエニル−(1-3C)アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル ）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェ ニル−(1-3C)アルキル；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または（He t）−（低級アルキル）（式中、Het は請求の範囲第１項に定義されたとおりで ある）であり、かつ Ｒ4Aは(1-8C)アルキル；フェニル−(1-3C)アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロ キシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換 または二置換されたフェニル−(1-3C)アルキル；１−インダニル、２−インダニ ル、１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル、（低級シクロアルキル） −(1-3C)アルキル、先に定義されたHet 、(Het)−（1-3C）アルキル）（式中、H et は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）または３−１Ｈ−インドリ ルエチルであり、またはＲ4Aは （式中、Ｌは酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、Ｒ6AまたはＲ7A の一つが不在であることを条件とし、Ｒ5A及びＲ6Aは独立にＲ3Aについて本明 細書に定義された基から選ばれ、かつＲ7Aは独立にＲ4Aについて本明細書に定義 された基から選ばれ、またはＲ3A及びＲ4Aはそれらが結合されている窒素と一緒 になってＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を 含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を形成し、夫 々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからな る群から選ばれる）である］ 68．Ｒ1Aが水素、アミノ、メチル、メチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミ ノ、アセチルアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ、２−ピ リジニルアミノまたは３−ピリジニルアミノであり、Ｒ2Aが水素またはメチルで あり、Ａは不在またはカルボニルであり、Ｒ3Aが水素、メチル、エチル、プロピ ル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブ チル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、フェニルメチル、２−フェニルエ チル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３ −フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、｛４−（ジメ チルアミノ）フェニル｝メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチ ルフェニル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シク ロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、 ３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル 、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニ ルメチルまたは３−チエニルメチルであり、かつＲ4Aが１，１−ジメチルエチル 、ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、フェニルメチル、 １(R)−フェニルエチル、１(S)−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４− クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフ ェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、４−（メトキシフェニル） メチル、｛４−（ジメチルアミノ）フェニル｝メチル、（２−メチルフェニル） メチル、１−インダニル、２−インダニル、（ＳまたはＲ）−１−（ヒドロキシ メチル）−２−フェニルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル 、 １(S)−シクロヘキシルエチル、１(R)−シクロヘキシルエチル、２−シクロへキ シルエチル、１−ピペリジニル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジ ニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジ ニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル 、２−チエニルメチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルまたは ３−１Ｈ−インドリルエチルであり、または Ｒ4Aが （式中、Ｌは酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、Ｒ6AまたはＲ7A の一つが不在であることを条件とし、Ｒ5A及びＲ5Aは独立にＲ3Aについて本明 細書に定義された基から選ばれ、かつＲ7Aは独立にＲ4Aについて本明細書に定義 された基から選ばれ、またはＲ3A及びＲ4Aはそれらが結合されている窒素原子と 一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノを形成 する）である請求の範囲第67項に記載の式1aの化合物、またはその治療上許され る酸付加塩。 69．Ｒ1Aがアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたは（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Aが水素であり、Ａは不在であり、Ｒ3Aが 水素、メチルまたはブチルであり、かつＲ4Aが１，１−ジメチルエチル、ブチル 、１−プロピルブチル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、４−フルオロフ ェニルメチル、１−ピペリジニル、２−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニ ル）エチル、４−ピリジニルメチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プ ロピルであり、または Ｒ4Aが （式中、Ｌは窒素であり、Ｒ5Aはフェニルメチルであり、Ｒ6Aはメチルであり、 かつＲ7Aは２−（２−ピリジニル）エチルであり、またはＬは酸素であり、Ｒ5A はフェニルメチルであり、Ｒ6Aは不在であり、かつＲ7Aは１，１−ジメチルエチ ルである）である請求の範囲第68項に記載の式1aの化合物、またはその治療上許 される酸付加塩。 70．Ｒ1Aがアミノ、メチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、（１，１ー ジメチルエトキシカルボニル）アミノ、２−ピリジニルアミノまたは３−ピリジ ニルアミノであり、Ｒ2Aが水素であり、Ａが不在であり、Ｒ3Aが水素、メチル、 エチル、ブチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチルまたはフェニルメチルで あり、かつＲ4Aがブチル、フェニルメチルまたは２−（４−ピリジニル）エチル である請求の範囲第68項に記載の式laの化合物、またはその治療上許される酸付 加塩。 71．Ｒ1Aがアミノであり、Ｒ2Aが水素であり、Ａがカルボニルであり、Ｒ3Aがブ チルまたはフェニルメチルであり、かつＲ4Aがブチルまたはフェニルメチルであ る請求の範囲第68項に記載の式1aの化合物、またはその治療上許される酸付加塩 。 72．(i)Ａが不在であり、Ｒ2Aが水素であり、Ｒ1A、Ｒ3A及びＲ4Aが下記の組み 合わせの一つにより定義されるとおりである式1aの化合物 及び (ii)Ａがカルボニルであり、Ｒ1Aがアミノであり、Ｒ2Aが水素であり、かつＲ3A 及びＲ4Aが下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式Iaの化合物からなる群から選ばれた請求の範囲第67項に記載の化合物。 73. 式1b: を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許される酸 付加塩。 ［式中、Ｒ1Bは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級ア ルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノまたは（低級アルコキシカルボニル） アミノであり、Ｒ2Bは水素、(1-8C)アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル 、フェニル−(1-3C)アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ 、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニ ル−(1-3C)アルキル；（低級シクロアルキル）−(1-3C)アルキルまたは(Het)−( 1-3C)アルキル（式中、Hetは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）；２ −ベンゾイミダゾリルメチルであり、かつＲ3Bは(1-8C)アルキル、フェニル−(1 -3C)アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル またはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル−(1-3C)アル キル；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−(1-3C)アル キル、｛１−（ヒドロキシ（低級シクロアルキル）｝−(1-3C)アルキルまたは(H et)−(1-3C)アルキル（式中、Hetは請求の範囲第１項に定義されたとおりである ）であり、または Ｒ3Bは であり、式中、Ｒ4B及びＲ5Bは最後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意 味を独立に有し、かつＲ6Bは最後の場合にＲ3Bについて定義されたのと同じ意味 を有し、またはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B （式中、R5B及びR6Bはこの請求の範囲に 定義されたとおりである）であり、またはＲ3BはCH(R7B)CH2OH（式中、R7Bは最 後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を有する）であり、またはＲ2B 及びＲ3Bはそれらが結合されている窒素原子と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、 （４−フェニルメチル）ピペリジニルまたは（４−メチル）ピペリジニルを形成 し、但し、Ｒ1Bが（低級アルコキシカルボニル）アミノである場合には、Ｒ2Bは 水素であることを条件とする］ 74．Ｒ1Bが水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノまた は（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bが水素、メチル 、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、 ２，２−ジメチルプロピル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニル 、フェニルメチル、1(R)−フェニルエチル、1(S)２−フェニルエチル、２−フェ ニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル 、（３−フルオロフェニル）メチル、（Ａ−フルオロフェニル）メチル、（２− ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチル フェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメト キシフェニル）メチル｝、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、 シ クロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シク ロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モル ホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジ ニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、 ２−（４−ピリジニル）エチル、２−フラニルメチル、２−チエニルメチル、３ −チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、１−（フェニルメチル）ピペリジン −４−イルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、かつＲ3Bがメチル、エ チル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、２， ２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフ ェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル） メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル 、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４−メ チルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（ ２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダ ニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチ ル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチ ル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２ −（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリ ジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメ チル、1(R)−フェニルエチル、1(S)−フェニルエチル、1(R)−シクロヘキシルエ チルまたは1(S)−シクロヘキシルエチルであり、または Ｒ3Bが であり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シク ロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチルまたは（１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチルであり、Ｒ5Bは最後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を 有し、かつＲ6Bは最後の場合にＲ3Bについて定義されたのと同じ意味を有し、ま たはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B （式中、R5B及びR6Bはこの請求の範囲に定義されたと おりである）であり、またはＲ3BはCH(R7B)CH2OH（式中、R7Bは最後の場合にＲ4 B について定義されたのと同じ意味を有する）である請求の範囲第73項に記載の 式1bの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。 75．グループ３−式1bにより表され、式中、Ｒ1Bが水素、アミノ、メチルアミノ 、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）アミノであり、Ｒ2Bが水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１− ジメメルエチル、２−メチルプロピルまたは２，２−ジメチルプロピルであり、 Ｒ3Bがメチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチ ルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル 、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フ ルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシ フェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル） メチル、（４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェ ニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、１−インダ ニル、２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シ クロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モ ルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリ ジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル 、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、 ２−チアゾリルメチル、1(R)−フェニルエチル、1(S)−フェニルエチル、1(R)− シクロヘキシルエチルまたは1(S)−シクロヘキシルエチルであり、または Ｒ3Bが であり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シク ロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチル、または（１Ｈ−イミダゾール−４− イル）メチルであり、Ｒ5Bは水素であり、または最後の場合にＲ3Bについて定義 されたのと同じ意味を有し、かつＲ6Bは最後の場合にＲ3Bについて定義されたの と同じ意味を有し、またはＲ3BはCH(R7B)CH2OH（式中、R7Bは最後の場合にＲ4B について定義されたのと同じ意味を有する）である請求の範囲第73項に記載の式 1bの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。 76．Ｒ1Bが水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノまた は（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bが水素、メチル 、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、 ２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロ ロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニ ル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メ チル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４ −メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル 、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、シクロペンチルメチル、 シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘ キシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３ −ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、 ２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニル メチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、1(R)−フェニルエチルま たは1(S)−フェニルエチルであり、かつＲ3Bが であり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シク ロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチルまたは（１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチルであり、Ｒ5Bはこの請求の範囲にＲ2Bについて定義されたのと同じ意 味を有し、かつＲ6Bは水素を除いてこの請求の範囲にＲ2Bについて定義されたの と同じ意味を有し、またはＲ3BはCH(R7B)CH2OH（式中、R7Bは最後の場合にＲ4B について定義されたのと同じ意味を有する）である請求の範囲第73項に記載の式 1bの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。 77．Ｒ1Bがアミノであり、Ｒ2Bが水素またはフェニルメチルであり、Ｒ3Bが であり、式中、Ｒ4Bは水素であり、Ｒ5Bは水素またはフェニルメチルであり、か つＲ6Bはフェニルメチル、1(R)−フェニルエチルまたは1(S)−フェニルエチルで あり、またはＲ3BはCH(R7B)CH2OH（式中、R7Bはフェニルメチルであり、かつR7B を有する炭素原子が(S)配置を有する）である請求の範囲第76項に記載の式1bの 化合物、またはその治療上許される酸付加塩。 78．Ｒ1Bがアミノまたは（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノで あり、Ｒ2Bが水素、２−プロピニル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、シ クロプロピルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリ ジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−フラニルメチル、１−（フ ェニルメチル）ピペリジン−イルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、 Ｒ3Bがフェニルメチルまたは（３−フルオロフェニル）メチルであり、またはＲ3B が であり、式中、Ｒ4Bは水素であり、Ｒ5Bは水素、メチル、フェニルメチル、（２ −ヒドロキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリ フルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ ル）メチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−ピリジニルメチル 、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチルまたは２−チアゾリルメチルで あり、かつＲ6Bはフェニルメチルまたは1(S またはR)−フェニルエチルであり、 またはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B （式中、R5Bはフェニルメチルであり、かつR6Bは フェニルメチルまたは1(S またはR)−フェニルエチルである）であり、またはＲ6B はCH(R7B)CH2OH（式中、R7Bはフェニルメチルであり、かつR7B基を有する炭素 原子は(S) 形態を有する）である請求の範囲第74項に記載の式1bの化合物、また はその治療上許される酸付加塩。 79．(i) Ｒ1BがNH2であり、かつＲ2B及びＲ3Bが下記の組み合わせの一つにより 定義される式1bの化合物 及び (ii)Ｒ1B、Ｒ2B及びＲ3Bが下記の組み合わせの一つにより定義される式1bの化合 物 からなる群から選ばれた請求の範囲第73項に記載の化合物。 80．式1c:を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許される酸 付加塩。 ［式中、Ｒ1Cは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級ア ルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノまたは（低級アルコキシカルボニル） アミノであり、Ｒ2C及びＲ3Cは夫々独立に水素、低級アルキル、フェニル、フェ ニル−（1-3C）アルキル；または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキ シ及び低級アルキルからなる群から独立に選ばれた置換基で一置換または二置換 されたフェニル−(1-3C)アルキル；１−インダニル、ジフェニルメチル、低級シ クロアルキル、（低級シクロアルキル）−(1-3C)アルキルまたは (Het)−(1-3C) アルキル（式中、Het は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）である］ 81．Ｒ1Cがアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノまたは（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2C及びＲ3Cが独立に水素、メチル、エチル 、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２，２−ジメチルプロピル、フ エニル、フェニルメチル、1(R)−または1(S)−フェニルエチル、２−フェニルエ チル、｛４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル｝メチル、（４−クロロフェ ニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メ チル、（４−メトキシフェニル）メチル、１−インダニル、ジフェニルメチル、 シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチ ルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２− ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２− ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル） エチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルである請求の範囲第80項 に記載の式1cの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。 82．Ｒ1Cアミノであり、Ｒ2Cが水素またはフェニルメチルであり、かつＲ3Cがフ ェニル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、｛４−（１，１−ジメチルエチ ル）フェニル｝メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、１−インダニル、シ クロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニル メチルまたは４−ピリジニルメチルである請求の範囲第81項に記載の式1cの化合 物、またはその治療上許される酸付加塩。 83．Ｒ1Cがアミノ、メチルアミノまたはアセチルアミノであり、Ｒ2Cが水素また はフェニルメチルであり、かつＲ3Cがフェニル、フェニルメチル、シクロヘキシ ルまたはシクロヘキシルメチルである請求の範囲第81項に記載の式1cの化合物、 またはその治療上許される酸付加塩。 84．(i) Ｒ1Cがアミノであり、かつＲ2C及びＲ3Cが下記の組み合わせの一つによ り定義されるとおりである式1cの化合物及び (ii)Ｒ1C、Ｒ2C及びＲ3Cが下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりであ る式1cの化合物からなる群から選ばれた請求の範囲第81項に記載の化合物。 85．式1d: を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許される酸 付加塩。 ［式中、 Ｒ1Dは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル ）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノまた はジ（低級アルコキシカルボニル）アミノであり、 Ｒ2Dは水素、低級アルキル、フェニル、フェニル−（1-3C）アルキル；芳香族 部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二 置換されたフェニル−(1-3C)アルキル；（低級シクロアルキル）−(1-3C)アルキ ル、または (Het)−(1-3C)アルキル（式中、Het は請求の範囲第１項に定義され たとおりである）であり、かつ Ｒ3Dは低級アルキル；ハロで一置換、二置換または三置換された低級アルキル ；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換また は 二置換されたフェニル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは 低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル−(1-3C)アルキル； 低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−(1-3C)アルキル、Het(式中、He t はこの請求の範囲に定義されたとおりである）、(Het)−(1-3C)アルキル（式 中、Het はこの請求の範囲に定義されたとおりである）、低級アルキルアミノ、 ジ（低級アルキル）アミノ；または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコ キシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル−(1-3C) アルキルアミノである］ 86．Ｒ1Dがアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）アミノまたはジ（１，１−ジメチルエトキシカ ルボニル）アミノであり、 Ｒ2Dが水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２， ２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフ ェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル） メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、 シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２ −（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル 、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニ ル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチルまたは３−チ エニルメチルであり、かつ Ｒ3Dがメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジ メチルプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、４−クロロフェニル、２−フ ルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ フェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、フェニルメチル、２−フェニル エチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（ ３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メト キシフェニル）メチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチ ル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−ピリジニル、３− ピリジニル、４−ピリジニル、２−チエニル、３−チエニル、２−（４−モ ルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリ ジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル 、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、 メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、（２−メチルプ ロピル）アミノ、（２，２−ジメチルプロピル）アミノ、ジメチルアミノ、ジエ チルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（２−メチルプロピル ）アミノ、｛ジ（２，２−ジメチルプロピル）｝アミノ、（フェニルメチル）ア ミノ、（２−フェニルエチル）アミノ、｛（４−クロロフェニル）メチル｝アミ ノ、｛（２−フルオロフェニル）メチル｝アミノ、｛（３−フルオロフェニル） メチル｝アミノ、｛（４−フルオロフェニル）メチル｝アミノ、｛（４−メトキ シフェニル）メチル｝アミノである請求の範囲第85項に記載の式1dの化合物、ま たはその治療上許される酸付加塩。 87．Ｒ1Dがアミノであり、Ｒ2Dが水素またはフェニルメチルであり、かつＲ3Dが フェニル、フェニルメチル、｛（４−フルオロフェニル）メチル｝アミノ、シク ロヘキシルまたはジブチルアミノである請求の範囲第86項に記載の式1dの化合物 、またはその治療上許される酸付加塩。 88．Ｒ1Dがアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノまたはジ（ １，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Dが水素またはフェニ ルメチルであり、かつＲ3Dが２，２−ジメチルプロピル、トリフルオロメチル、 フェニル、フェニルメチル、４−ピリジニルまたはジブチルアミノである請求の 範囲第86項に記載の式1dの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。 89．Ｒ1D、Ｒ2D、及びＲ3Dが 下記の組み合わせ：の一つにより定義されるとおりである請求の範囲第85項に記載の式1dの化合物。 90．下記の方法Ｉ〜Ｖ： (I)(a)式 （式中、Ｒ1及びＲ2はこの請求の範囲に記載に定義されるとおりである） のチアゾリルアニリンを式（式中、Ｒ3、Ｒ5及びＱはこの請求の範囲に記載に定義されるとおりであり、か つＲ4AAはアミノ保護基または水素以外の請求の範囲第１項にＲ4について定義さ れた基である） のアミノ酸誘導体とカップリングして式 の相当するアミノアミドを得、Ｒ4AAが水素を除いて請求の範囲第１項に定義さ れたのと同じ意味を有する場合には、こうして得られたアミノアミドは式１（式 中、Ｒ4は水素以外である）の相当する化合物であり、また、こうして得られた アミノアミドのＲ4Aがアミノ保護基である場合には、このアミノアミドを脱保護 して式１（式中、Ｒ4は水素である）の相当する化合物を得、または (b)(i)式 （式中、Ｒ3、Ｒ4AA、Ｒ5及びＱはこの請求の範囲に記載に定義されるとおりで ある） のメチルケトンをチオ尿素及びヨウ素と反応させて式 の相当するアミノチアゾール誘導体を得、Ｒ4AAが水素を除いて請求の範囲第１ 項に定義されたＲ4と同じ意味を有する場合、こうして得られたアミノチアゾー ル誘導体は式１（式中、Ｒ1はアミノであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ5及びＱはこ の請求の範囲に定義されるとおりであり、かつＲ4は水素以外である）の相当す る化合物であり、またこうして得られたアミノチアゾール誘導体のＲ4Aがアミノ 保護基である場合、この誘導体を脱保護して式１（式中、Ｒ4は水素である）の 相当する化合物を得、または (b)(ii)前記メチルケトンを低級アルキルブロミド、クロリドまたはヨージド でＮ−アルキル化して式 （式中、Ｒ2Aは低級アルキルである） の相当するＮ−アルキル化誘導体を得、Ｎアルキル化誘導体をチオ尿素及びヨウ 素と反応させ、続いて必要によりアミノ保護基を除去して式１（式中、Ｒ2は低 級アルキルである）の相当する化合物を得、または （c）式 （式中、PGはアミノ保護基である） のブロモアセトアミドを適当な一級または二級アミンと反応させて式 の相当する中間体を得、そしてこの中間体から保護基PGを除去して式１（式中、 Ｒ1はアミノであり、Ｒ2及びＲ3は夫々水素であり、かつＲ4及びＲ5はこの請求 の範囲に定義されるとおりであり、かつＱは不在である）の相当する化合物を得 、または (d)(i)式 （式中、Ｒ4BBは水素を除いてこの請求の範囲に定義されたＲ4と同じ意味を有し 、かつＲ5BBはここに定義されたＲ5と同じ意味を有する） のメチルケトンをチオ尿素及びヨウ素と反応させて式１（式中、Ｒ1はアミノで あり、Ｒ2及びＲ3は夫々水素であり、Ｒ4は水素を除いてこの請求の範囲に定義 されるとおりであり、Ｒ5はこの請求の範囲に定義されるとおりであり、かつＱ はメチレンである）の相当する化合物を得、または (d)(ii)先のメチルケトン（式中、Ｒ4BBは水素である）の本来二級のアミドを アミノ保護基で保護して式 （式中、Ｒ5BB及びPGはこの請求の範囲に定義されるとおりである） の相当するアミノ保護誘導体を得、この誘導体をチオ尿素及びヨウ素と反応させ 、それによりアミノ保護基をその場で開裂し、式１（式中、Ｒ1はアミノであり 、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は夫々水素であり、Ｒ5はこの請求の範囲に定義されるとおり であり、かつＱはメチレンである）の相当するアミノチアゾール化合物を得、そ して所望により、方法(b)(i)、(b)(ii)、(c)、(d)(i)または(d)(ii)の生成物の 通常の変換を行って式１のその他の化合物を得、更に、所望により、式１の化合 物を治療上許される酸付加塩に変換することを含む式１（式中、Ｒ1は請求の範囲第１項のＲと同じ意味を有し、かつＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 及びＱは請求の範囲第１項に定義されたとおりである） により表される式Ｇの化合物の調製方法、 （II） （a）Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下で式 （式中、Ｒ1AAは水素、低級アルキル、（アミノ保護基）−アミノ、（アミノ保 護基）−（低級アルキルアミノ）またはジ（低級アルキル）アミノであり、かつ Ｒ2Aは水素または低級アルキルである） の化合物を式： （式中、Ｒ3A及びＲ4Aは請求の範囲第１項に定義されたとおりである） のアミンと反応させ、必要により、この生成物から保護基を除去し、通常の変換 を行って式1a（式中、Ａは不在であり、かつＲ1A、Ｒ2A、Ｒ3A及びＲ4Aは請求の 範囲第１項に定義されたとおりである）の相当する化合物を得、または （b）式：のイソシアネートを式： （式中、Ｒ3A及びＲ4Aは請求の範囲第１項に定義されたとおりである） のアミンと反応させて式： の相当するウレイド誘導体を得、（i）そのウレイド誘導体を式H2N-C(S)-R1BB（ 式中、Ｒ1BBはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノで ある）のチオ尿素誘導体、及びBr2、Cl2またはI2から選ばれたハロゲンと反応さ せて式1a（式中、Ｒ1Aはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル） アミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａは不在であり、かつＲ3A及びＲ4Aは請 求の範囲第１項に定義されたとおりである）の相当する化合物を得、または(ii) このウレイド誘導体をBr2、Cl2またはI2と反応させ、それによりウレイド誘導体 のメチルケトン部分をハロケトン部分に変換して相当するα−ハロケトンを得、 そのα−ハロケトンを式H2N-C(S)-R1CC（式中、Ｒ1CCは水素、低級アルキル、ア ミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチオアミ ドと反応させて式1a（式中、Ｒ1Aは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキル アミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａは不在で あり、かつＲ3A及びＲ4Aは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）の相当 する化合物を得、そして必要により、(i)または(ii)の生成物から保護基を除去 し、そして通常の変換を行って式1a（式中、Ａは不在であり、Ｒ1A、Ｒ3A及びＲ4A は請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつＲ2Aは水素である）の相 当する化合物を得、または （c）式： の化合物を式： （式中、Ｒ3A及びＲ4Aは請求の範囲第１項に定義されたとおりである） のアミンと反応させて式1a（式中、Ｒ1Aはアミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａ は不在であり、かつＲ3A及びＲ4Aは請求の範囲第１項に定義されたとおりである ） の相当する化合物を得、または (ｄ)式： （式中、Ｒ1A及びＲ2Aは請求の範囲第１項に定義されたとおりである） の化合物を式：（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは請求の範囲第１項に定義されたとおりである） の試薬と反応させて式1a（式中、Ａはカルボニルであり、かつＲ1A、Ｒ2A、Ｒ3A 及びＲ4Aは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）の相当する化合物を得 、そして所望により、最後の(a)、(b)、(c)及び(d)と称する方法の生成物につい て通常の変換を行って式1aのその他の化合物を得、更に、所望により、式1aの化 合物を治療上許される酸付加塩に変換することを含む式1a （式中、Ｒ1Aは請求の範囲第１項のＲと同じ意味を有し、かつＲ2A、Ａ、Ｒ3A及 びＲ4Aは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）により表される式Ｇの化 合物の調製方法、 （III） （a）式 （式中、Ｒ1Bはこの請求の範囲に定義されるとおりである） の化合物を式：（式中、Ｒ2B及びＲ3Bはこの請求の範囲に定義されるとおりである） のアミンとカップリングして式1bの相当する化合物を得、または （b）４−アセチル安息香酸を式： （式中、Ｒ2B及びＲ3Bはこの請求の範囲に定義されるとおりである） のアミンとカップリングして式： の相当するベンズアミド誘導体を得、(i)このベンズアミド誘導体をBr2、Cl2ま たはI2と反応させ、それによりベンズアミド誘導体のメチルケトン部分を相当す るα−ハロケトンに変換し、得られるα−ハロケトンを式H2N-C(S)-R1AAA（式中 、Ｒ1AAAは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級ア ルキル）アミノである）のチオアミドまたはチオ尿素と反応させて式1b（式中、 Ｒ1Bは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキ ル）アミノであり、かつＲ2B及びＲ3Bはこの請求の範囲に定義されるとおりであ る）の相当する化合物を得、または(ii)そのベンズアミド誘導体をBr2、Cl2また はI2の存在下で式H2N-C(S)-R1AAA（式中、Ｒ1AAAはアミノ、低級アルキルアミノ またはジ（低級アルキル）アミノである）のチオ尿素誘導体と反応させて式1b（ 式中、Ｒ1Bはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであ り、かつＲ2B及びＲ3Bはこの請求の範囲に定義されるとおりである）の相当する 化合物を得、そして所望により、最後の(a) 及び(b) と称される方法の生成物に ついて通常の変換を行って式1bのその他の化合物を得、更に、所望により、式1b の化合物を治療上許される酸付加塩に変換することを含む式1b （式中、Ｒ1Bは請求の範囲第１項のＲと同じ意味を有し、かつＲ2B及びＲ3Bは請 求の範囲第１項に定義されたとおりである）により表される式Ｇの化合物の調製 方法、 （IV）式 （式中、Ｒ1Cはこの請求の範囲に定義されるとおりである） のチアゾリルフェノキシ酢酸を式 （式中、Ｒ2C及びＲ3Cはこの請求の範囲に定義されるとおりである） の一級または二級アミンとカップリングして式1c（式中、Ｒ1C、Ｒ2C及びＲ3Cは この請求の範囲に定義されるとおりである）の相当する化合物を得、所望により 、式1cの化合物を治療上許される酸付加塩に変換することを含む式1c （式中、Ｒ1Cは請求の範囲第１項のＲと同じ意味を有し、かつＲ2C及びＲ3Cは請 求の範囲第１項に定義されたとおりである）により表される式Ｇの化合物の調製 方法、 （V） （a）式 （式中、Ｒ1Dはこの請求の範囲に定義されるとおりである） の４−チアゾリルフェニル誘導体を式Ｒ3DAＣＯＯＨ（式中、Ｒ3DAは低級アルキ ル；ハロで一置換、二置換または三置換された低級アルキル；ハロ、ヒドロキシ 、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェ ニル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未 置換、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）;低級シクロアルキ ル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、Het（Het は請求の範囲第１ 項に定義されたとおりである）、または(Het)−（低級アルキル）（Het は請求 の範囲第１項に定義されたとおりである）である）のカルボン酸誘導体とカップ リングして式 の相当するアミド誘導体（これはＲ1Dがこの請求の範囲に定義されるとおりであ り、Ｒ2Dが水素であり、かつＲ3DAがこの請求の範囲に定義されるとおりである 式1dの化合物である）を得、または （b）式（式中、Ｒ1Dはこの請求の範囲に定義されるとおりである） のカルバメート誘導体を式ＮＲ4DＲ5D（式中、Ｒ4Dは水素または低級アルキルで あり、かつＲ5Dは低級アルキル；または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級ア ルコキシまたは低級アルキルで未置換または二置換されたフェニル低級アルキル である）のアミンと反応させて式 の相当するウレイド誘導体（これはＲ1Dがこの請求の範囲に定義されるとおりで あり、Ｒ2Dが水素であり、かつＲ3Dが低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル） アミノ、または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アル キルで未置換、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）アミノであ る式1dの化合物である）を得、所望により、最後の(a) 及び(b) と称する方法の 生成物について通常の変換を行って式1dのその他の化合物を得、更に所望により 、式1dの化合物を治療上許される酸付加塩に変換することを含む式1d （式中、Ｒ1Dは請求の範囲第１項のＲと同じ意味を有し、かつＲ2D及びＲ3Dは請 求の範囲第１項に定義されたとおりである） により表される式Ｇの化合物の調製方法 からなる群から選ばれた、請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその 治療上許される酸付加塩の調製方法。
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