JP2000502997A - レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物 - Google Patents

レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物

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シヤム，ヒン・リユン
スチユワート，ケント・デイー
ケンプ，デイル・ジエイ
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アボツト・ラボラトリーズ
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Abstract

(57)【要約】 ＨＩＶプロテアーゼの抑制剤を提供する。ＨＩＶプロテアーゼに結合する場合、該抑制剤は、独自の３次元立体構造プロテアーゼのＳ１、Ｓ１’、Ｓ２、Ｓ２’、Ｓ３およびＳ３’サブサイトに対する独自の配向を有することを特徴とする。この抑制剤を含む薬剤組成物およびＨＩＶ感染を治療する方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物 関連出願との関係 本出願は、１９９６年１２月１３日付出願の米国特許出願第０８／５７２，２ ２６号の一部継続出願であり、その開示内容をここで参考として取りこむ。発明の技術的分野 本発明は、新規な化合物、組成物およびレトロウイルスプロテアーゼを抑制す る、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼを抑制する方法に関する 。本発明は、また、特定のＨＩＶプロテアーゼ抑制剤への獲得抵抗性を克服する 方法にも関する。発明の背景 レトロウイルスは、その生存周期中に、リボ核酸（ＲＮＡ）中間体およびＲＮ Ａ−依存デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ポリメラーゼすなわち逆転写酵素を利用す るウイルスである。レトロウイルスは、レトロウイルス科のＲＮＡウイルス、な らびにヘパドナウイルス科およびカウリモウイルス科のＤＮＡウイルス も含むが、これらに限定されない。レトロウイルスは、ヒト、動物および植物に おいて種々の病状を引き起こす。病因的観点から見てより重要なレトロウイルス は、ヒトにおいて後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすヒト免疫不全 ウイルス（ＨＩＶ―１およびＨＩＶ―２）、ヒト急性細胞白血病を引き起こすヒ トＴ細胞リンパ球ウイルスＩ、ＩＩ、ＩＶおよびＶ、および家畜において白血病 を引き起こすウシおよびネコ白血病ウイルスを含む。 プロテアーゼは、特定のペプチド結合においてタンパクを開裂させる酵素であ る。多くの生物学的機能が、プロテアーゼおよびその相補的プロテーゼ抑制剤に より制御または媒介される。例えば、プロテアーゼであるレニンは、ペプチドア ンギオテンシノーゲンを開裂してペプチドアンギオテンシンＩを生成する。アン ギオテンシンＩは、さらに、プロテアーゼであるアンギオテンシン転化酵素（Ａ ＣＥ）により開裂されて血圧降下性ペプチドアンギオテンシンＩＩを形成する。 レニンおよびＡＣＥの抑制剤は、生体内高血圧を下げることが知られている。レ トロウイルスプロテアーゼの抑制剤は、レトロウイルスにより引き起こされる病 気の治療薬を提供する。 レトロウイルスのゲノムは、ｐｏｌおよびｇａｇ遺伝子産物のような一種また はそれ以上のポリタンパク前駆体のタンパク分解プロセシングを引き起すプロテ アーゼをコード化する。Ｗｅｌｌｉｎｋ著、Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．第９８巻１ 頁（１９８８年）を参照されたい。レトロウイルスプロテアーゼは、最も一般的 には、ｇａｇ前駆体をプロセシングしてコアタンパクにし、また、ｐｏｌ前駆体 をプロセシングして逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにする。さら に、レトロウイルスプロテアーゼは、配列特異的である。Ｐｅａｒｌ著、Ｎａｔ ｕｒｅ．第３２８巻，４８２頁（１９８７年）参照されたい。 感染性ビリオンを構築するために、レトロウイルスプロテアーゼにより前駆体 ポリタンパクを正確にプロセシングすることが必要である。プロテアーゼ欠陥ウ イルスを生成する生体外変異誘発は、感染能を欠く未成熟コア形態を発生させる ことが示された。Ｃｒａｗｆｏｒｄ著、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．第５３巻，８９９頁（ １９８５年）；Ｋａｔｏｈら著、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．第１４５巻，２８０頁（１ ９８５年）参照されたい。従って、レトロウイルスプロテアーゼの抑制は、抗ウ イルス性治療の魅力的な標的を 提供する。Ｍｉｔｓｕｙａ著、Ｎａｔｕｒｅ．第３２５巻７７５頁（１９８７年 ）を参照されたい。 ウイルス性疾患の最近の治療は、通常、ウイルス性ＤＮＡ合成を抑制する化合 物の投与を含む。ＡＩＤＳの最近の治療は、３’−アジド−３’−デオキシチミ ジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、２’，３’−ジ デオキシイノシン（ＤＤＩ）、ｄ４Ｔおよび３ＴＣのような化合物、ならびにＨ ＩＶ感染から生じる免疫抑制により引き起こされる日和見感染を治療する化合物 を投与することを含む。最近のＡＩＤＳ治療において、病気の治療および／また は軽減において全体的に有効とわかったものはない。さらに、ＡＩＤＳ治療のた めに最近使用されている化合物の多くは、血小板数の低下、腎毒および骨髄血球 減少を含む副作用を引き起こす。 近年、ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナ ビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）およびインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）をＨ ＩＶ感染の治療に用いることが米国で承認された。現在のＨＩＶプロテアーゼ抑 制剤の使用に関する問題は、単独治療として長期間使用すると薬剤の効果が減衰 することである。例えば、単独治療としてのリトナビ ルの長期投与は、ＨＩＶプロテアーゼのアミノ酸残基配列に突然変異を起こし、 その突然変異ＨＩＶプロテアーゼは抑制剤の効果に対して感受性が低い。他のＨ ＩＶプロテアーゼ抑制剤について同様の結果が報告されている。従って、当該分 野において、なお、新規かつ改良されたＨＩＶプロテアーゼ抑制剤が要求されて いる。発明の簡単な概要 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ抑制化合物を提供する。抑制化合物は、（ａ） ４〜７の環原子、（ｂ）少なくとも１つの環Ｎ原子、および（ｃ）オキソ（＝Ｏ ）、チオキソ（＝Ｓ）またはイミノ（＝ＮＨ）で置換された少なくとも１つの環 Ｃ原子を有するヘテロ環を含む。ＨＩＶプロテアーゼに結合したとき、そのヘテ ロ環の少なくとも１つの環原子がプロテアーゼＳ２またはＳ２’サブサイトに位 置する。抑制剤は、好ましくは、プロテアーゼの活性部位に結合する。 本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼに結合したとき、さらに、ＨＩＶプロ テアーゼのＳ１またはＳ１’サブサイトのいずれかに水素以外の原子を含み、Ｈ ＩＶプロテアーゼのＳ３およびＳ３’サブサイトの両方に水素以外の原子を含ま ず、その Ｓ３およびＳ３’サブサイトは、それぞれ、Ｓ１またはＳ１’サブサイトのいず れも含まない。 本発明は、さらに、本発明のＨＩＶプロテアーゼ抑制剤を含んでなる薬剤組成 物を提供すると共に、抑制剤をＨＩＶプロテアーゼまたはＨＩＶ感染を抑制する ために単独で、または他のＨＩＶプロテアーゼ抑制剤もしくは逆転写酵素抑制剤 のような他の抗ＨＩＶ治療と組み合わせて使用すること提供する。本発明の化合 物は、リトナビルおよび、リトナビルにより促進されるタイプのＨＩＶプロテア ーゼにおける突然変異の進行を促進する他のＨＩＶプロテアーゼ抑制剤による抑 制に対して抵抗性を有する突然変異ＨＩＶプロテアーゼの抑制剤として活性であ る。従って、本発明の化合物は、リトナビルおよび／またはリトナビルにより促 進されるタイプのＨＩＶプロテアーゼにおける突然変異の進行を促進する他のＨ ＩＶプロテアーゼ抑制剤と組み合わされると有用である。発明の詳細な説明 １．発明 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制剤を提供する。この抑制剤は、ＨＩＶプ ロテアーゼに結合すると、ＨＩＶプロテアー ゼに対する独自の三次元構造および配向を有することを特徴とする。このＨＩＶ プロテアーゼとの独自の空間関係の結果、本発明の抑制剤は、リトナビル（また は、リトナビルにより促進されるタイプのＨＩＶプロテアーゼにおける突然変異 の進行を促進する他のＨＩＶプロテアーゼ抑制剤）による単一治療により引き起 こされるタイプのＨＩＶプロテアーゼの突然変異変化の進行にあまり感受性を示 さず、その結果、抑制剤活性が低下する。さらに、本発明の化合物は、リトナビ ルおよび、リトナビルにより促進されるタイプのＨＩＶプロテアーゼにおける突 然変異の進行を促進する他のＨＩＶプロテアーゼ抑制剤による抑制に対して抵抗 性を有する突然変異ＨＩＶプロテアーゼの抑制剤として活性である。すなわち、 本発明の抑制剤は、ＨＩＶ感染を治療するために、単独で、または他のＨＩＶプ ロテアーゼ抑制剤と一緒に用いることができる。 ＩＩ．プロテアーゼ抑制剤化合物 本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼに結合し、そのプロテアーゼ酵素の触 媒活性を抑制する。抑制剤は、ＨＩＶプロテアーゼの当該分野で良く知られてい る活性部位に結合する（例えばＭｉｌｌｅｒら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ．第２４６巻 ：１１４９ 〜１１５２頁、１９８９年参照）。本発明の抑制剤は、当該分野で知られ理解さ れている用語で表現するとペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）ま たは非ペプチド抑制剤のいずれかであり得る（ＨＩＶ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｋｅｍｐｆ，Ｄ．Ｊ．およびＳｈａｍ．Ｈ．Ｌ著、Ｃｕｒｒ ｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ、第２巻：２２５〜２４ ６頁、１９９６年）。活性部位に結合すると、この抑制剤は、好ましくは、第１ の球状空間（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｖｏｌｕｍｅ）に少なくとも１つの水素以外 の原子を含む。第１の球状空間部（およびここでの全ての他の球状空間部）は、 球状空間の中心点をその中心点の回りの定められた半径とともに示すことにより 定義される。球状空間の中心点は、結合プロテアーゼの特定のα炭素原子から生 じる特定の長さ（領域（ｌｏｃｉ））のベクトルの交差点により定められる。当 業者は、結合ＨＩＶプロテアーゼの任意のα炭素を参照点として用い得ることを 理解する。 本明細書中の第１の球状空間および全ての他の球状空間の中心点が、所定の長 さの少なくとも三つのベクトル領域の交差により定められる（すなわち、少なく とも３つの参照α炭素が必 要である）。しかしながら、先に定めた３つのベクトル領域の交差により２つの 空間配置が定められることを当業者は容易に理解する。一方の空間座標は参照α 炭素の平面の上側にあり、第２の空間座標は平面の下側にある。特に本発明（結 合した抑制剤およびプロテアーゼ）に関して、当業者は、二つの空間座標の一方 がプロテアーゼ自体の中の深い位置に存在し、従って空間におけるこの地点は球 状空間中心点を定めるものではないことを理解する。 ここで、第１の球状空間の中心点の位置付けのための参照点（ｒｅｆｅｒｅｎ ｃｅ ｐｏｉｎｔｓ）は、ＨＩＶプロテアーゼの残基２７、１２７、５０および １５０のα炭素原子を含む。ＨＩＶプロテアーゼは、二つの同一サブユニットか らなり、各々が９９アミノ酸残基を有する。ここで用いられる整数１〜９９は、 一つのサブユニット上の残基（Ｎ末端残基は１）を示し、整数１０１より１９９ は、他のサブユニット上の対応する残基を示す。第１の球状空間の中心点は、プ ロテアーゼの残基２７のα炭素から５．０Å〜６．０Å、プロテアーゼの残基１ ２７のα炭素から５．０Å〜６．０Å、プロテアーゼの残基５０のα炭素から６ ．３Å〜７．５Å、およびプロテアーゼの残基１５０ のα炭素から６．３Å〜７．５ÅΛからなる第１の領域の群から選択される少な くとも３つの領域により定められる。好ましくは、第１の球状空間の中心点は、 第１の領域群からの４つの領域を用いて定められる。第１の球状空間の半径は約 ３．０Åである。 本発明の抑制剤化合物は、抑制剤がプロテアーゼに結合したときに、ＨＩＶプ ロテアーゼのサブサイトに独特の空間的配向をとる特定のヘテロ環を含む。抑制 剤のヘテロ環成分は、４〜７の環原子を含み得る。この環原子は、少なくとも１ つの環窒素（Ｎ）原子を含まなくてはならない。環原子は、また、オキソ（＝Ｏ ）基、チオキソ（＝Ｓ）基またはイミノ（＝ＮＨ）基により置換された少なくと も１つの環炭素（Ｃ）原子も含まなくてはならない。 好ましくは、この化合物のヘテロ原子は、５または６の環原子を含む。ヘテロ 環は、好ましくは、二つの非隣接環Ｎ原子、およびオキソ（＝Ｏ）基により置換 された少なくとも一つの環Ｃ原子を含む。少なくとも一方の環Ｎ原子は、好まし くは、ＮＨ構造を有し、環は好ましくは０〜２の二重結合を有する。 ヘテロ環がＮＨ構造の環Ｎ原子を有するものにおいて、ＮＨ 構造の環Ｎ原子は、化合物がプロテアーゼに結合している場合、プロテーゼの残 基３０または残基１３０のいずれかの主鎖窒素原子から約２．４Å〜約３．７Å の範囲内に位置する。ヘテロ環が、オキソ（＝Ｏ）基により置換されている環Ｃ 原子を有するものにおいて、Ｃ＝Ｏ基のＯ原子は、化合物がＨＩＶプロテアーゼ に結合している場合、プロテーゼの残基３０または残基１３０のいずれかの主鎖 窒素原子から約２．４Å〜約３．７Åの範囲内に位置する。前記条件の両方が満 足されることが好ましい。 好ましいヘテロ環は以下の構造を有する： ここで、ｎは１、２または３、ｍは１、２または３、ｍ’は１または２、ＸはＯ 、ＳまたはＮＨ、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ6）−（ここで 、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ ールまたはアリールアルキル）、Ｙ’’は−ＣＨ2−または−Ｎ（Ｒ6''）−（こ こでＲ6''水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクルキルアルキル、アリー ルまたはアリールアルキル）、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ6'）−（ここで、Ｒ6'は水素、低 級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリー ルアルキル）、およびＺはＯ、ＳまたはＮＨを表す。 ヘテロ環のより好ましい構造は、以下の構造を有する：ここで、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’、Ｚ、Ｒ6''、ｎ、ｍおよびｍ’は前述の通り定 義される。 より一層好ましいヘテロ環は下記構造を有する：ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す； ここで、ｍは１または２、ＸはＯ、Ｙは−ＣＨ2−およびＺはＯを表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ，ＺはＯおよびＹは−ＮＨ−を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、Ｙ’’は−ＮＨ−、およびＹ’は−ＮＨ−を表す； または ここで、ＸはＯおよびＲ6''は水素を表す。 より一層好ましいヘテロ環は下記構造を有する：ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2 または−ＮＨ−を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、ＺはＯ、およびＹは−ＮＨ−を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、Ｙ’’は−ＮＨ−、およびＹ’は−ＮＨ−を表す； または ここで、ＸはＯおよびＲ6''は水素を表す。 最も好ましいヘテロ環は下記構造を有する： ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す。 ＨＩＶプロテアーゼに結合した場合、抑制剤は、プロテアーゼのＳ２またはＳ ２’サブサイトに少なくとも一つのヘテロ環原子を有する。プロテアーゼのＳ２ またはＳ２’サブサイトの配置は、当業者に良く知られている（例えば、Ｍｉｌ ｌｅｒら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２４６巻：１１４９〜１１５２頁、１９８９年 参照）。ヘテロ環原子の一つのみが先に定めたような定められたサブサイトにあ る必要があるが、環原子の合計数(４，５，６または７)以下の任意の数の環原子 がそこに配置され得る。Ｓ２またはＳ２’サブサイトに２以上の環原子が配置さ れることが好ましい。 より好ましくは、抑制剤のヘテロ環の少なくとも一つの環原子が、第２または 第３の球状空間のいずれかに配置される。第 ２の球状空間は、約２．５Å〜約４．０Åの範囲の半径を有する。より好ましく は、その半径は約３．０Å〜約４．０Åであり、より好ましくは約３．５Å〜約 ４．０Åである。より一層好ましくは、第４の球状空間の半径は約４．０Åであ る。第２の球状空間の中心点は、プロテアーゼの残基２８のα炭素から３．８Å 〜４．２Å、プロテアーゼの残基３０のα炭素から４．３Å〜４．７Å、プロテ アーゼの残基３２のα炭素から７．７Å〜８．１Å、およびプロテアーゼの残基 ４８のα炭素から６．５Å〜６．９Åからなる第２の領域の群から選択される少 なくとも３つの領域により定められる。第３の球状空間は、約２．５Å〜約４． ０Åの半径を有する。より好ましくは、その半径は約３．０Å〜約４．０Åであ り、より一層好ましくは約３．５Å〜約４．０Åである。最も好ましくは、第３ の球状空間の半径は約４．０Åである。第３の球状空間の中心点は、プロテアー ゼの残基１２８のα炭素から３．８Å〜４．２Å、プロテアーゼの残基１３０の α炭素から４．３Å〜４．７Å、プロテアーゼの残基１３２のα炭素から７．７ Å〜８．１Å、およびプロテアーゼの残基１４８のα炭素から６．５Å〜６．９ Åからなる第３の領域の群から選択される少なくとも３つの領域に より定められる。 第２および第３の球状空間は、プロテアーゼの第２のサブユニットの対称性に よって関係づけられる。残基２８（１２８）、３０（１３０）、３２（１３２） および４８（１４８）におけるα炭素は、典型的には、それぞれ、Ａｌａ、Ａｓ ｐ、ＶａｌおよびＧｌｙである。しかしながら、これらの残基の正確な一致は、 第２および第３の球状空間を定めるために参照点として用いるのに重要ではない 。すなわち、これらの残基の各々は、２０の天然産アミノ酸残基のいずれでもあ り得る。言い換えれば、プロテアーゼにおける突然変異は、定められた空間の位 置またはその空間と抑制剤との関係に影響しない。 第１の球状空間について記載したと同様に、第２および第３の球状空間の中心 点は３を超える領域により定められることが好ましい。すなわち、これらの中心 点は、それぞれ独立に、好ましくは少なくとも４、より好ましくは少なくとも５ 、さらに好ましくは少なくとも６、および最も好ましくは少なくとも７の、それ ぞれの領域群により定められる。 さらにもう一つの実施態様において、本発明の抑制剤は、好ましくは、プロテ アーゼのＳ１おびＳ１’サブサイトに対して 空間的にも束縛される。この実施態様によれば、抑制剤は、プロテアーゼに結合 したとき、プロテアーゼのＳ１またはＳ１’サブサイトのいずれかに少なくとも 一つの水素以外の原子を有する。特に、抑制剤は、プロテアーゼに結合したとき 、第４または第５の球状空間のいずれかに水素以外の原子を含む。第４の球状空 間の中心点は、プロテアーゼの残基４９のα炭素から３．２Å〜３．７Å、プロ テアーゼの残基５０のα炭素から４．１Å〜４．５Å、プロテアーゼの残基１０ ８のα炭素から１２．４Å〜１２．８Å、プロテアーゼの残基１１０のα炭素か ら１３．０Å〜１３．４Å、プロテアーゼの残基１２５のα炭素から１１．０Å 〜１１．４ÅＡ、プロテアーゼの残基１８２のα炭素から５．７Å〜６．１Åお よびプロテアーゼの残基１８４のα炭素から８．４Å〜８．８Åからなる第４の 領域の群から選択される少なくとも３つの領域により定められる。第４の球状空 間は、約２．５Å〜約４．０Åの半径を有する。より好ましくは、その半径は約 ３．０Å〜約４．０Åであり、より一層好ましくは約３．５Å〜約４．０Åの範 囲である。最も好ましくは、第４の球状空間の半径は約４．０Åである。 第５の球状空間（プロテアーゼの第２のサブユニットの対称 性によってのみ第４の球状空間と関係づけられた空間）は、約２．５Å〜約４． ０Åの範囲の半径を有し、中心点は、プロテアーゼの残基１４９のα炭素から３ ．２Å〜３．７Å、プロテアーゼの残基１５０のα炭素から４．１Å〜４．５Å 、プロテアーゼの残基８のα炭素から１２．４Å〜１２．８Å、プロテアーゼの 残基１０のα炭素から１３．０Å〜１３．４Å、プロテアーゼの残基２５のα炭 素から１１．０Å〜１１．４Å、プロテアーゼの残基８２のα炭素から５．７Å 〜６．１Åおよびプロテアーゼの残基８４のα炭素から８．４Å〜８．８Åから なる第５の領域の群から選択される少なくとも３つの領域により定められる。第 ５の球状空間の好ましい半径は、第４の球状空間について前述したものと同じで ある。第４および第５の球状空間の両方についての好ましい態様において、中心 点は、それぞれ独立に、少なくとも４、より好ましくは少なくとも５、さらに好 ましくは少なくとも６、および最も好ましくは少なくとも７の第４および第５の 領域群からそれぞれ選択される領域群により定められる。 第２および第３の球状空間についてと同様に、特定のα炭素位置のアミノ酸残 基の正確な一致は重要でなく、それらは、２０の天然産アミノ酸残基のいずれで もよい。 さらにもう一つの好ましい態様において、本発明の一つの抑制剤は、プロテア ーゼのＳ３またはＳ３’サブサイトに対して空間的に束縛される。この実施態様 によれば、抑制剤は、プロテアーゼに結合するとき、プロテアーゼのＳ３および Ｓ３’サブサイトの両方において水素以外の原子を欠く。当業者は、Ｓ３サブサ イトとＳ１サブサイトとの間、およびＳ３’サブ部位およびＳ１’サブサイトと の間に重複があることを理解する。Ｓ３およびＳ３’サブサイトにおける水素以 外の原子の不存在は、Ｓ１およびＳ１’サブサイトとそれぞれ重複するＳ３およ びＳ３’サブサイトの部分を排除することを意味する。換言すれば、本発明の抑 制剤は、Ｓ１に重複しているＳ３の部分およびＳ１’に重複しているＳ３’の部 分において水素以外の原子を含むことができる。 特に、抑制剤は、プロテアーゼに結合した場合、第６および第７の球状空間の 両方において水素以外の原子を欠く。第６の球状空間は、約２．５Å〜約４．０ Åの範囲の半径を有し、中心点は、プロテアーゼの残基４９のα炭素から７．７ Å〜８．２Å、プロテアーゼの残基５０のα炭素から９．８Å〜１０．２Å、プ ロテアーゼの残基１０８のα炭素から９．６Å〜１０．０Å、プロテアーゼの残 基１１０のα炭素から１０．４Å〜１０．８ Å、プロテアーゼの残基１２５のα炭素から１２．７Å〜１３．１Å、プロテア ーゼの残基１８２のα炭素から５．４Å〜５．８Åおよびプロテアーゼの残基１ ８４のα炭素から１０．１Å〜１０．６Åからなる第６の領域の群から選択され る少なくとも３つの領域により定められる。第６の球状空間は、前述のように第 ４の球状空間と部分的に重複している。第６の球状空間の第４の球状空間と重複 しているその部分は、この空間的束縛を考慮して排除する。換言すれば、抑制剤 は、第４の球状空間と重複している第６の球状空間のその部分において水素以外 の原子を含むことができる。 第７の球状空間は、約２．５Å〜約４．０Åの範囲の半径を有し、中心点は、 プロテアーゼの残基１４９のα炭素から７．７Å〜８．２Å、プロテアーゼの残 基１５０のα炭素から９．８Å〜１０．２Å、プロテアーゼの残基８のα炭素か ら９．６Å〜１０．０Å、プロテアーゼの残基１０のα炭素から１０．４Å〜１ ０．８Å、プロテアーゼの残基２５のα炭素から１２．７Å〜１３．１Å、プロ テアーゼの残基８２のα炭素から５．４Å〜５．８Åおよびプロテアーゼの残基 ８４のα炭素から１０．１Å〜１０．６Åからなる第７の領域の群から選択され る少なくとも３つの領域により定められ、ここで第７の球状空間はいか なる第５の球状空間も含まない。第５の球状空間のいかなる空間を排除すること も、第５の球状空間と第７の球状空間との重複の場合にあてはまる。 第６および第７の球状空間の半径の好ましい値は、第４および第５の球状空間 について前述したものと同じである。同様に、第６および第７の球状空間の中心 点の特定に用いられる領域の好ましい数は、第４および第５の球状空間について 前述したものと同じである。 本発明の例示的で好ましい抑制剤化合物は、式Ｉ： ［ここで、Ｒ1およびＲ2は、低級アルキル、シクロアルキルおよびアリールアル キルからなる群より独立して選択され； Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ4はアリールまたはヘテロ環； Ｒ5は ここで、ｎは１、２または３、ｍは１、２または３、ｍ’は１または２、ＸはＯ 、ＳまたはＮＨ、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ6）−（ここで 、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ ールまたはアリールアルキル）、Ｙ’’は−ＣＨ2−または−Ｎ（Ｒ6''）−（こ こで、Ｒ6''は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、アリールまたはアリールアルキル）、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ6'）−（ここで、Ｒ6'は 水素、低級アルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキル） 、およびＺはＯ、ＳまたはＮＨを表す； および Ｌ1は ａ）−Ｏ−、 ｂ）−Ｓ−、 ｃ）−Ｎ（Ｒ7）−（ここで、Ｒ7は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは シクロアルキルアルキル）、 ｄ）−Ｏ−アルキレニル、 ｅ）−Ｓ−アルキレニル、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル、 ｇ）−Ｓ（Ｏ）2−アルキレニル、 ｈ）−Ｎ（Ｒ7）−アルキレニル−（ここで、Ｒ7は前述の通り）、 ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、 ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、 ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ7）−（ここで、Ｒ7は前述の通り）、 ｌ）アルキレニルまたは ｍ）アルケニレニル； である］ により定義される化合物、あるいは、その薬学的に許容できる塩、エステルまた はプロドラッグである。 式Ｉで示される好ましい化合物において、Ｒ1およびＲ2はアリールアルキル、 Ｒ3は低級アルキル、Ｒ4はアリール、Ｒ5は ここで、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’、Ｚ、Ｒ6''、ｎ、ｍおよびｍ’は前述の通り定 義され、およびＬ1は−Ｏ−アルキレニルである。 式Ｉで示されるより好ましい化合物において、Ｒ1およびＲ2はベンジルまたは Ｒ1はベンジルおよびＲ2は低級アルキル、Ｒ3は低級アルキル、Ｒ4は、（ａ）二 つの低級アルキル基により置換されていると共に任意に低級アルキル、ヒドロキ シ、アミノおよびハロから選択される第３の置換基により置換されているフェニ ル、または（ｂ）二つの低級アルキル基により置換されていると共に任意に低級 アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびハロから選択される第３の置換基により置 換されているピリ ジルまたはピリミジニル、Ｒ5は ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す； ここで、ｍは１または２、ＸはＯ、Ｙは−ＣＨ2−、およびＺはＯを表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、ＺはＯ、およびＹは−ＮＨ−を表 す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、Ｙ’’は−ＮＨ−、およびＹ’は−ＮＨ−を表す； またはここで、ＸはＯおよびＲ6''は水素を表す； および Ｌ1は−Ｏ−ＣＨ2−を表す。 式Ｉで示されるより一層好ましい化合物において、Ｒ1およびＲ2はベンジルま たはＲ1はベンジルおよびＲ2はイソプロピル、Ｒ3は低級アルキル、Ｒ4は、任意 に低級アルキルおよびハロからなる群より選択される第３の置換基により置換さ れて いる２，６−ジメチルフェニル、Ｒ5は ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す； ここで、ｍは１または２、ＸはＯ、Ｙは−ＣＨ2、およびＺはＯを表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、ＺはＯおよびＹは−ＮＨ−を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、Ｙ’’は−ＮＨ−およびＹ’は−ＮＨ−を表す； または ここで、ＸはＯおよびＲ6''は水素を表す； および Ｌ1は−Ｏ−ＣＨ2−を表す。 式Ｉで示される最も好ましい化合物において、Ｒ1およびＲ2はベンジルまたは Ｒ1はベンジルおよびＲ2はイソプロピル、Ｒ3は低級アルキル、Ｒ4は、任意に低 級アルキルおよびハロからなる群より選択される第３の置換基により置換されて いる２、６−ジメチルフェニル、Ｒ5は ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、ＺはＯおよびＹは−ＮＨ−を表す；ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、Ｙ’’は−ＮＨ−、およびＹ’は−ＮＨ−を表す； または ここで、ＸはＯおよびＲ6''は水素を表す； および Ｌ1は−Ｏ−ＣＨ2−を表す。 式Ｉで示される最も特に好ましい化合物において、Ｒ1およびＲ2はベンジルま たはＲ,はベンジルおよびＲ2はイソプロピル、Ｒ3は低級アルキル、Ｒ4は、任意 に低級アルキルおよびハロからなる群より選択される第３の置換基により置換さ れている２、６−ジメチルフェニル、Ｒ5は ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す； および Ｌ1は−Ｏ−ＣＨ2−を表す。 式Ｉで示される特に好ましい化合物および最も特に好ましい化合物の例は、下 記化合物からなる群から選択される： （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）− ３−メチルブタノイル）ア ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３− ジメチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン： （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メ チルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３ −メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシアセ チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニ ル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリ ジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキ サン； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メ チルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）プ ロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−１−テトラヒドロピリミジ ン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサ ン； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパノイル ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミジン−２− オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニ ル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン： （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシア セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロ −ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニ ルヘキサン； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）− ３−メチルブタノイル）アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニ ル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン；お よび （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（４−アザ−４，５−デヒドロ−１−ピリミド− ２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン； または、薬学的に許容できるその塩、エステルまたはプロドラッグ。 式Ｉで示される最も特に好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２ ，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ −３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル） −３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン； または、薬学的に許容できるその塩、エステルまたはプロドラッグである。 ある状況下においては、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェ ノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ− ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニル ヘキサン（または、薬学的に許容できるその塩、エステルまたはプロドラッグ） をアモルファス固体として調製し得ることが好ましい。そのようなアモルファス 固本は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オ ニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを有機溶 媒（たとえば、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル等） に溶解し、次に、その溶液を水に添加することにより調製することができる。好 ましくは、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチ ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２ −オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンをエ タノール（約２〜約４ｍＬ／ｇ）に溶解し、エタノール溶液を撹拌下に水（約１ ０〜約１００ｍＬ／ｇ）に添加して、アモルファス（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２− （２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ −（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミ ノ−１，６−ジフェニルヘキサンを得る。 本発明の化合物は、不整的に置換された炭素原子を含み得る。結果として、ラ セミ混合物、ジアステレオマーの混合物および本発明の化合物の単一のジアステ レオマーを含む、本発明の化合物の全ての立体異性体が本発明に含まれることが 意図される。 「Ｓ」および「Ｒ」立体配置という用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４，Ｒｅｃｏｍ ｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＳｅｃｔｉｏｎＥ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ． （１９７ ６年）第４５巻、１３〜３０頁により定義される。 ここで用いられる「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」という 用語は、合成手順中の望ましくない反応に対して、アミノ酸またはペプチドのＮ −末端を保護またはアミノ基を保護することを意図する基のことをいう。通常用 いられるＮ−保護基が、Ｇｒｅｅｎｅおよびｗｕｔｓ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｌｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９１年））に開示されており、その 内容をここで参考として取りこむ。Ｎ−保護基は次のものを含む：アシル基、例 えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、 ２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロ アセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベ ンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ビロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイ ル等；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等 ；カルバメート形成基、例えば、ベンジロキシカルボニル、ｐ−クロロベンジロ キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキ シカルボニル、２−ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカ ルボニル、３，４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、３， ５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジロキシカル ボニル、４−メトキシベンジロキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキ シベンジロキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジロキシカルボニル 、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチ ル−３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、ベンズヒドリロキシカルボニ ル、ｔ−ブチロキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロ ピロキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリロキシカ ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル 、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、 シクロペンチロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、シクロヘキシロ キシカルボニル、フェニルチオカルボニル等；アルキル基、例えば、ベンジル、 トリフェニルメチル、ベンジロキシメチル等：およびシリル基、例えば、トリメ チルシリル等。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバ ロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチロキシ カルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジロキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。 ここで用いられる「活性化エステル誘導体」という用語は、酸塩化物のような 酸ハロゲン化物、および活性化エステルのことをいい、蟻酸および酢酸誘導無水 物、イソブチロキシカルボニルクロライド等のようなアルコキシカルボニルハラ イドから誘導される無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド誘導エステル、Ｎ− ヒドロキシフタルイミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導 エステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド誘導 エステル、２，４，５−トリクロロフェノール誘導エステル、チオフェノール誘 導エステル、プロピルホスホン酸誘導無水物等を含むが、これらに限定されない 。 ここで用いられる「アルカノイル」という用語は、Ｒ19Ｃ（Ｏ）−（ここで、 Ｒ19は低級アルキル基を表す。）を意味する。 ここで用いられる「アルケニレニル」という用語は、２〜１０の炭素原子を含 み、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合も含む直鎖または分岐鎖から誘導され る２価基を意味する。アルケニレンの例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ Ｈ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−等を含む。 ここで用いられる「アルコキシ」および「チオアルコキシ」という用語は、そ れぞれ、Ｒ15Ｏ−およびＲ15Ｓ−（ここで、Ｒ15は低級アルキル基を表す。）を 意味する。 ここで用いられる「アルコキシアルコキシ」という用語は、Ｒ22Ｏ−Ｒ23Ｏ＝ （ここで、Ｒ22は先に定義された低級アルキル、およびＲ23はアルキレニル基を 表す。）を意味する。アルコキシアルコキシ基の代表例は、メトキシメトキシ、 エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシ等を含む。 ここで用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、低級アルキル基に付 加したアルコキシ基を意味する。 ここで用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒ20Ｃ（Ｏ）−（ ここで、Ｒ20はアルコキシ基を表す。）を意味する。 ここで用いられる「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ16（ここでＲ16 は低級アルキル基を表す。）を意味する。 ここで用いられる「アルキルアミノカルボニル」という用語は、Ｒ21Ｃ（Ｏ） −（ここで、Ｒ21はアルキルアミノ基を表す。）を意味する。 ここで用いられる「アルキレニル」という用語は、二つの水 素原子の除去により１〜１０の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化 水素から誘導された二価基を意味し、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）、１，２ −エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、１，１−エチレン＝ＣＨ−ＣＨ3、１，３−プ ロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、２，２−ジメチルプロピレン（−ＣＨ2Ｃ（ ＣＨ3）2ＣＨ2−）等を含む。 ここで用いられる「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を意 味する。 ここで用いられる「アリール」という用語は、６〜１２の炭素原子を含み１ま たは２の芳香環を有する単環または二環式炭素環系を意味し、フェニル、ナフチ ル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等を含むが、これらに限定 されない。アリール基は、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロ、ハロ アルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルコキ シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、メルカプ ト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選 択される１、２または３の置換基により置換され得る。 ここで用いられる「アリールアルキル」という用語は、低級 アルキル基に付加した先に定義されたアリール基、例えば、ベンジル等を意味す る。 ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜８の炭素原子を有す る脂肪族環系を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を 含むが、これらに限定されない。 ここで用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、低級アルキル基 に付加したシクロアルキル基を意味し、シクロヘキシルメチルを含むが、これに 限定されない。 ここで用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ16Ｒ17（ここで Ｒ16およびＲ17は独立して低級アルキル基から選択される）を意味する。 ここで用いられる「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、Ｒ22Ｃ（Ｏ ）−（ここでＲ22はジアルキルアミノ基を表す。）を意味する。 ここで用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ 、−Ｉまたは−Ｆを意味する。 ここで用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、Ｒ18Ｏ−（ここでＲ18は ハロアルキル基を表す。）を意味する。 ここで用いられる「ハロアルキル」という用語は、１またはそれ以上の水素原 子がハロケンで置換された低級アルキル基を意味し、例えば、クロロメチル、ク ロロエチル、トリフルオロメチル等である。 ここで用いられる「ヘテロ環式環」、「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」とい う用語は、酸素、窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含む３または４ 員環、窒素、酸素およびイオウからなる群より独立して選択される１、２または ３のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員環、または４の窒素原子を含む５ −員環を意味し、次の原子を含む５−、６−または７−員環を含む：１、２また は３の窒素原子；１の酸素原子；１のイオウ原子；１の窒素原子および１のイオ ウ原子；１の窒素原子および１の酸素原子；非隣接位置の２の酸素原子；非隣接 位置の１の酸素原子および１のイオウ原子；非隣接位置の２のイオウ原子；隣接 位置の２のイオウ原子および１の窒素原子；２の隣接窒素原子および１のイオウ 原子；２の非隣接窒素原子および１のイオウ原子；２の非隣接窒素原子および１ の酸素原子。５−員環は、０〜２の二重結合を有し、６−および７−員環は０〜 ３の二重結合を有する。窒素ヘテロ原子は、任意に４ 級化することができる。「ヘテロ環」という用語は、また、前記ヘテロ環のいず れかがベンゼン環、シクロヘキサン環または他のヘテロ環式環に縮合している二 環式基も含む（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトライドロキ ノリル、ベンゾフリル、ビステトラヒドロフラニルまたはベンゾチエニル等）。 ヘテロ環は次の化合物を含む：アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジ ニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリ ニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジ ニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリ ジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チ アゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル 、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル 、フリル、チエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアゾリ ジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキ サジアゾリル、テリアゾリル、ピロリル、ピリミジルおよびベンゾチエニル。ヘ テロ環は、また、下記式で示される化合物も含む： ここでＸ*は−ＣＨ2−、−ＮＨ−または−Ｏ−、Ｙ*は−Ｃ（Ｏ）−または［− Ｃ（Ｒ’’）2−］v(ここでＲ’’は水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルおよびｖは １、２または３）およびＺ*は−Ｏ−または−ＮＨ−を表し；例えば１、３−ベ ンゾジオキソリル、１、４−ベンゾジオキサニル等である。 ヘテロ環は、置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ） 、アルキルイミノ（Ｒ*Ｎ−ここでＲ*は低級アルキル基）、アミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈおよび 低級アルキルからなる群より独立して選択される１、２、３または４の置換基で 置換され得る。さらに、窒素を含むヘテロ環はＮ−保護することができる。 ここで用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基が付加 した低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「低級アルキル」という用語は、１〜６の 炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状アルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ −プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル 、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１＝メチルブチル、２、２−ジメチルブチル、２ −メチルペンチル、２、２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等を含むが、これ らに限定されない。 ここで用いられる「チオアルコキシアルキル」という用語は、低級アルキル基 に付加したチオアルコキシ基を意味する。 式Ｉで示される本発明の化合物は、反応図式Ｉ−ＩＶに示すように調製するこ とができる。反応図式Ｉに概略を示すように、中間体１および２（ここでＰ1は Ｎ−保護基、例えば、ｔ−ブチロキシカルボニル）を標準的ペプチドカップリン グ試薬および標準的方法を用いてカップリングすることができ、例えば、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ ）またはＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＡＣ ）等のようなジイミドの存在下に１および２を反応させて３を得る。または、中 間体１の塩または活性化エステル誘導体（例えば、カルボン酸と塩化チオニルと の反応により調製された酸塩化物）を中間体２ と反応させることができる。 化合物３をＮ−脱保護して化合物４を得ることができる。Ｐ1が酸置換活性（ac id labile）Ｎ−保護基（特に、Ｐ1がｔ−ブチロキシカルボニル）である３のＮ −脱保護は、アシル基Ｒ4−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）−のアミノ基からヒドロキシル基への 移動に起因する不純物の生成が起こり得る。室温付近の温度で、（１）塩化メチ レン中でトリフルオロ酢酸、または（２）酢酸中で濃塩酸（約２モル当量〜約６ モル当量、好ましくは、約２モル当量〜約４モル当量）を用いて、脱保護を行う ことによりこの不純物の生成を最少限に抑えるか、または除去することができる 。好ましいＮ−脱保護方法は、アセトニトリル（約２〜約１０Ｌ／化合物３のｋ ｇ）中、約０℃〜約５℃の温度で、化合物３（式中、Ｐ1はｔ−ブチロキシカル ボニル）を濃塩酸（約１０〜約２０モル当量）と反応させることを含む。次に、 化合物５またはその活性化エステル誘導体を化合物４とカップリングさせて式Ｉ で示される化合物（すなわち６）を得ることができる。 別の方法を反応図式ＩＩＡに示す。化合物７（ここでＰ2はＮ−保護基、例え ば、ベンジロキシカルボニル）を化合物５、またはその塩もしくは活性化エステ ル誘導本（例えば、カルボ ン酸と塩化チオニルとの反応により調製される酸塩化物）とカップリングさせて８ を得ることができる。化合物８を、Ｎ−脱保護して９を得ることができる。化 合物９を化合物１、またはその活性化エステル誘導体とカップリングさせて式Ｉ で示される化合物（すなわち６）を得ることができる。 反応図式ＩＩＢは、別の好ましい方法を示しており、ここで、Ｎ−保護アミノ アルコール７ａ（Ｐ3は水素、およびＰ4はＮ−保護基またはＰ3およびＰ4の両方 がＮ−保護基、好ましくは、Ｐ3およびＰ4はベンジルを表す）を、約１〜約１． ３モル当量のカルボン酸５またはその塩もしくは活性化エステル誘導体（例えば 、酢酸エチルもしくはＴＨＦ中の塩化チオニルまたはトルエン／ＤＭＦ中の塩化 オキサリル等とカルボン酸との反応により調製される酸塩化物）と、約１．０〜 約４．０モル当量（好ましくは、約２．５〜約３．５モル当量）の有機アミン塩 基（例えば、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール 、２−イソプロピルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、４−ニトロイミダ ゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，２，４−トリアゾー ル、ピロール、３−メチルピロール、トリエチルアミンまたはＮ−メチ ルモルホリン等）または約１〜約２０モル当量の無機塩基（例えば、炭酸ナトリ ウムまたは重炭酸ナトリウム等）の存在下、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル、 ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸イソプロピルまたはトル エン等）中、約０℃〜約５０℃の温度で反応させて、化合物８ａを得る。好まし い有機アミン塩基は、イミダゾールおよび１，２，４−トリアゾールを含む。 ８ａをＮ−脱ベンジル化（例えば、水素および水素化触媒、Ｐｄ／Ｃおよび蟻 酸塩（例えば、蟻酸アンモニウム等）、またはＰｄ／Ｃおよび蟻酸を用いて）す ると９が得られる。化合物９は、有機カルボン酸（例えば、Ｓ−ピログルタミン 酸、コハク酸またはフマル酸等）を用いて結晶化することにより有利に精製する ことができる。好ましい有機カルボン酸はＳ−ピログルタミン酸である。 化合物９（または化合物９の有機カルボン酸塩）を、約１．０〜約１．３モル 当量のカルボン酸１またはその塩もしくは活性化エステル誘導体（例えば、酸塩 化物）と、（１）約４〜約８モル当量（好ましくは、約５〜約７モル当量）の無 機塩基（例えば、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎ ａＯＨまたはＫＯＨ等）の存在下、不活性溶媒（例えば、１：１酢酸エチル／水 、酢酸イソプロピル／水、トルエン／水、またはＴＨＦ／水等）中、室温付近の 温度で、または（２）約１．０〜約４．０モル当量（好ましくは、約２．５〜約 ３．５モル当量）の有機アミン塩基（例えば、イミダゾール、１−メチルイミダ ゾール、２−メチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、４−メチル イミダゾール、４−ニトロイミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ リジン、１、２、４−トリアゾール、ピロール、３−メチルピロール、トリエチ ルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等）の存在下、不活性溶媒（例えば、酢酸 エチル、酢酸イソプロピル、ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホル ムアミド等）中、約０℃〜約５０℃の温度で、反応させることにより化合物６が 得られる。 本発明の好ましい実施態様（反応図式ＩＩＩに示す）において、中間体化合物５ は化合物１０（Ｒ3は式Ｉの化合物と同様に定義され、好ましくはイソプロピ ルである。）の式を有する。化合物１０は、反応図式ＩＩＩに示す種々の方法で 調製することができる。一つの方法において、アミノ酸１１（遊離カルボン酸と してまたはカルボン酸エステル（すなわち低級アルキル エステル）として）は、適当なクロロホルメートエステル等と反応させることに より、カルバメート１２（Ｒ’’はフェニル、低級アルキル−置換フェニル、ハ ロ−置換フェニル、ニトロ−置換フェニル、トリフルオロメチルフェニル等）に 転化される。 カルバメート１２を、約１．０〜約１．５モル当量のアミン１３またはその酸 付加塩（Ｑは脱離基、例えば、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または、メタンスルホネ ート、トリフレート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート等のよ うなスルホネート）と、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテ ル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ／水、ジメトキシエタン／水、トルエンまたはヘ プタン等）中、約２．５〜約３．５モル当量の塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯ Ｈ、Ｌｉ2ＣＯ3、ＮａＣＯ3、リチウムフェノキシドまたはナトリウムフェノキ シド等）の存在下に反応させてウレア（尿素）１４を得る。ウレア１４は単離し 、さらに反応させるまたは、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、 メチルｔ−ブチルエーテル、トルエンまたはヘプタン等）中、約２．０〜約５． ０モル当量の塩基（例えば、カリウム、ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水 素化カリウムまたはジメチルアミノピリジン等）と反応 させることによりその場で転化して環式ウレア１０にすることができる。アミノ 酸エステル１１が出発原料である場合、そのエステルは次に加水分解されてカル ボン酸１０が得られる。 また、アミノ酸１１（遊離カルボン酸としてまたはカルボン酸エステルとして ）を、約１．０〜約１．５モル当量のイソシアネート１５（Ｑは脱離基、例えば 、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または、メタンスルホネート、トリフレート、ｐ−ト ルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート等のようなスルホネート）と、不活 性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、トル エンまたはヘプタン等）中、塩基の存在下に反応させることによりウレア１４に 転化する。 さらに別の方法において、アミノ酸１１（遊離カルボン酸としてまたはカルボ ン酸エステルとして）を、約１．０〜約１．５モル当量のアミン１３またはその Ｎ−保護誘導体（Ｑは脱離基、例えば、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または、メタン スルホネート、トリフレート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネー ト等のようなスルホネート）と、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタ ン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエンまたはヘプタン等）中、約１．０〜約 ４．０モル当量の塩 基（例えば、ＮａＨまたはカリウム ｔ−ブトキシド等）の存在下に反応させる ことによりジアミン１６に転化する。Ｎ−保護誘導体１３を用いる場合、Ｎ−脱 保護が必要である。ジアミン１６を、カルボニル等価体１７（例えば、ホスゲン 、カルボニルジイミダゾールなど、ここでＱ’およびＱ’’は脱離基、例えば、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−アリ−ル、またはイミダゾリルな ど）と、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエ ーテル、トルエンまたはヘプタン等）中、約２．０〜約４．０モル当量の塩基（ 例えば、ＮａＨまたはカリウム ｔ−ブトキシド等）の存在下に反応させること により環式ウレア１０が得られる。アミノ酸エステル１１が出発原料である場合 、そのエステルを、次に、加水分解してカルボン酸１０を得る。 反応図式ＩＶに示されるさらに別の方法において、化合物１１（遊離カルボン 酸としてまたはカルボン酸エステル（すなわち低級アルキルエステル））を、Ｊ ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第７２巻、２５９９頁（１９５０年）に従ってアク リロニトリルと反応させてアミノニトリル１８を得る。別の方法として、アクリ ロニトリルを、３−クロロプロピオニトリルで置換して１８ を得ることができる。カルバメートとしてのアミノニトリル１８（Ｒ30が低 級アルキル、フェニルまたはハロアルキル（例えば、２−クロロエチル、２−ブ ロモエチル等）等）を、標準的条件（例えば、アミンを、適当なクロロホルメー トエステル（ＣｌＣ（Ｏ）ＯＲ30、ここでＲ30は低級アルキル、フェニル、ハロ アルキル等）と何も添加することなく、または不活性溶媒（例えば、水、ＴＨＦ 等）中、無機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3等）もしくは有機塩基 （例えば、アルキルアミンまたはジアルキルアミン等）等の存在下に反応させる ）を用いてＮ−保護することにより化合物１９が得られる。触媒（例えば、Ｎｉ −Ａｌ合金（塩基性）、ラネーニッケル（中性または塩基性）またはＰｔＯ2（ 酸性）等）の存在下、不活性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノールまたは ＴＨＦ等）中、１９を水素化することにより環式ウレア１０を得る。好ましい方 法において、化合物１９を、Ｎｉ−Ａ１合金触媒の存在下、不活性溶媒（例えば 、水、メタノール、エタノールまたはＴＨＦ等）中、約１．１〜約５モル当量の 塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨもしくはＬｉＯＨまたは有機アミン塩基等）の 存在下に、水素化することにより環式ウレア１０を得る。アミノ 酸エステル１１が出発原料である場合、そのエステルを、次に、加水分解してカ ルボン酸１０を得る。 別の方法において、化合物１８を水素化（化合物１９について記載したように ）してジアミン１６を得、それを前述のようにして化合物１０に転化することが できる。アミノ酸エステル１１が出発原料である場合、そのエステルを、次に、 加水分解してカルボン酸１０を得る。反応図式Ｉ 反応図式ＩＩＡ 反応図式ＩＩＢ 反応図式ＩＩＩ 反応図式ＩＶ 本発明の化合物を調製するための重要な中間体は、下記式ＩＩＩで示される化 合物またはその塩もしくは活性化エステル誘導体を含む： ここで、Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルアルキ ル；および Ｒ5は ここで、ｎは１、２または３、ｍは１、２または３、ｍ’は１または２、ＸはＯ 、ＳまたはＮＨ、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ0）−（ここで 、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル）、シクロアルキルアルキル、ア リールまたはアリールアルキル）、Ｙ’’は−ＣＨ2−または−Ｎ（Ｒ6'')−（ ここで、Ｒ6''は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アリールまたはアリールアルキル）、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ6'）−（ここで、Ｒ6' は水素，低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールま たはアリールアルキル）、およびＺはＯ、ＳまたはＮＨを表す。 好ましい化合物は、式ＩＩＩで示される化合物またはその活性化エステル誘導 体であり、ここで、Ｒ3は低級アルキルおよびＲ5は ここで、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’、Ｚ、Ｒ6''、ｎ、ｍおよびｍ’は前述の通り定 義される。 より好ましい化合物は、式ＩＩＩで示される化合物またはその活性化エステル 誘導体である：ここで、Ｒ3は低級アルキルおよびＲ5は ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2 または−ＮＨ−を表す； ここで、ｍは１または２、ＸはＯ、Ｙは−ＣＨ2−およびＺはＯを表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、ＺはＯ、およびＹは−ＮＨ−を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、Ｙ’’は−ＮＨ−、およびＹ’は−ＮＨ−を表す； またはここで、ＸはＯおよびＲ6''は水素を表す； である。 さらに好ましい化合物は、式ＩＩＩで示される化合物またはその活性化エステ ル誘導体である：ここで、Ｒ3はイソプロピルおよびＲ5は ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す； ここで、ｍは１または２、ＸはＯ、Ｙは−ＣＨ2−、およびＺはＯを表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、ＺはＯ、およびＹは−ＮＨ−を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、Ｙ’’は＝ＮＨ−、およびＹ’は−ＮＨ−を表す； または ここで、ＸはＯおよびＲ6''は水素を表す； である。 最も好ましい化合物は、式ＩＩＩで示される化合物またはその活性化エステル 誘導体である：ここで、Ｒ3はイソプロピルおよびＲ5は ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す： ここで、ｍ’は１または２、ＸはＯ、ＺはＯ、およびＹは−ＮＨ−を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、Ｙ’’は−ＮＨ−、およびＹ’は−ＮＨ−を表す； またはここで、ＸはＯおよびＲ6''は水素を表す。 である。 最も特に好ましい化合物は、式ＩＩＩで示される化合物またはその活性化エス テル誘導体である：ここで、Ｒ3はイソプロピルおよびＲ5は ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す。 本発明の化合物を調製するための重要な中間本は、下記式Ｉ Ｖで示される化合物、またはその塩も含む： ここで、Ｐ3およびＰ4は、独立して、水素またはＮ−保護基から選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、低級アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリ ールアルキルからなる群より選択され； Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルアルキル；およ び Ｒ5は ここで、ｎは１、２または３、ｍは１、２または３、ｍ’は１または２、ＸはＯ 、ＳまたはＮＨ、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ6）−（ここで 、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ ールまたはアリールアルキル）、Ｙ’’は−ＣＨ2−または−Ｎ（Ｒ6''）−（こ こで、Ｒ6''は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、アリールまたはアリールアルキル）、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ6'）−（ここで、Ｒ6'は 水素，低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまた はアリールアルキル）、およびＺはＯ，ＳまたはＮＨを表す。 好ましい化合物は式ＩＶで示される化合物で、ここで、Ｐ3およびＰ4は水素ま たはベンジル、Ｒ1およびＲ2はアリールアルキル、Ｒ3は低級アルキルおよびＲ5 はここで、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’、Ｚ、Ｒ6''、ｎ、ｍおよびｍ’は前述の通り定義 される。 より好ましい化合物は式ＩＶで示される化合物で、ここで、Ｒ1およびＲ2はベ ンジルまたはＲ1はベンジルおよびＲ2は低級アルキル、Ｒ3は低級アルキルおよ びＲ5はここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す； ここで、ｍは１または２、ＸはＯ、Ｙは−ＣＨ2−、およびＺはＯを表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、ＺはＯ、およびＹは−ＮＨ−を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、Ｙ’’は−ＮＨ−、およびＹ’は−ＮＨ−を表す； または ここで、ＸはＯおよびＲ6''は水素を表す； である。 さらにより好ましい化合物は式ＩＶで示される化合物で、ここで、Ｒ1および Ｒ2はベンジルまたはＲ1はベンジルおよびＲ2はイソプロピル、Ｒ3は低級アルキ ルおよびＲ5は ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す； ここで、ｍは１または２、ＸはＯ、Ｙは−ＣＨ2−、およびＺはＯを表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、ＺはＯ、およびＹは−ＮＨ−を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、Ｙ’’は−ＮＨ−、およびＹ’は−ＮＨ−を表す； またはここで、ＸはＯおよびＲ6''は水素を表す； である。 最も好ましい化合物は式ＩＶで示される化合物で、ここで、Ｒ1およびＲ2はベ ンジルまたはＲ1はベンジルおよびＲ2はイソプロピル、Ｒ3は低級アルキルおよ びＲ5は ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、ＺはＯ、およびＹは−ＮＨ−を表す； ここで、ｍ’は１、ＸはＯ、Ｙ’’は−ＮＨ−、およびＹ’は−ＮＨ−を表す； またはここで、ＸはＯおよびＲ6''は水素を表す。 である。 最も特に好ましい化合物は式ＩＶで示される化合物で、ここで、Ｒ1およびＲ2 はベンジルまたはＲ1はベンジルおよびＲ2はイソプロピル、Ｒ3は低級アルキル およびＲ5は ここで、ｎは１または２、ＸはＯまたはＳ、およびＹは−ＣＨ2または−ＮＨ− を表す； である。 式ＩＶで示される化合物の好ましい塩は有機カルボン酸塩、特に、（Ｓ）−ピ ログルタミン酸塩である。 以下の実施例は、本発明の新規化合物の調製をさらに説明するのに役立つ。 実施例１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチ ルブタノイル］アミノ−１６−ジフェニルヘキサン。 Ａ．Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（Ｌ）−フェニルアラニンベンジルエステル Ｌ−フェニルアラニン（１６１ｋｇ、９７５モル）、炭酸カリウム（４４５ｋ ｇ、３２２０モル）、水（６７５Ｌ）、エタノール（３４０Ｌ）、および塩化ベ ンジル（４１５ｋｇ、３２７５モル）を含む溶液を９０±１５℃で１０〜２４時 間加熱した。反応混合物を６０℃に冷却し、下側水相を除去した。ヘプタン（８ ５０Ｌ）および水（３８５Ｌ）を有機相に添加し、攪拌し、次に相を分離した。 次に、有機相を水／メタノール混合物（１５０Ｌ／１５０Ｌ）で一回洗った。有 機相をストリップして所望の生成物を油状物として得、それを精製することなく 次の工程に回した。 ＩＲ（純物）３０９０，３０５０，３０３０，１７３０，１４９５，１４５０， １１６０ｃｍ-1，1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５〜７．０（ ｍ，２０Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１３．５Ｈｚ），４．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ），３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８．４，１４．４Ｈｚ），13Ｃ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１７２．０，１３９．２，１３８．０， １３ ５．９８．２，１２８．１，１２８．１，１２６．９，１２６．２，６６ ．０，６２．３，５４．３，３５．６． ［α］D−７９°（ｃ＝０．９，ＤＭＦ）．Ｂ．（４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−５−フェニル −ペンタノニトリル 実施例１Ａの生成物（すなわち、ベンジルエステル）（約０．４５モル）をテ トラヒドロフラン５２０ｍＬおよびアセトニトリル４２０ｍＬ中に含む溶液を窒 素雰囲気下、−４０℃に冷却した。ナトリウムアミド（４８．７ｇ、１．２５モ ル）をテトラヒドロフラン８５０ｍＬ中に含む第２の溶液を−４０℃に冷却した 。ナトリウムアミド溶液に、アセトニトリル７５ｍＬをゆっくり添加し、得られ た溶液を−４０℃で１５分より長く攪拌した。ナトリウムアミド／アセトニトリ ル溶液を、次に、ゆっくりと、−４０℃のベンジルエステル溶液に添加した。併 せた溶液を−４０℃で１時間攪拌し、次に、２５％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液１１ ５０ｍＬを加えて反応を停止した。得られたスラリーを周囲温度まで暖め、有機 相を分離した。次に、有機相 を２５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液３５０ｍＬで洗い、続いてヘプタン９０ ０ｍＬで希釈した。次に、有機相を５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液９００ｍ Ｌで３回、１０％メタノール性水溶液９００ｍＬで２回、１５％メタノール性水 溶液９００ｍＬで１回、および２０％メタノール性水溶液９００ｍＬで１回洗っ た。有機相をストリップし、得られた原料を熱エタノール７００ｍＬ中に溶解し た。室温まで冷却すると、所望の生成物が沈殿した。濾過することにより、所望 の生成物をＬ−フェニルアラニンからの収率５９％で得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０９０，３０５０，３０３０，２２５０，１７３５，１６ ００，１４９０，１４５０，１３７０，１３００，１２１５ｃｍ-1，1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ７．３（ｍ，１５Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈ ｚ），３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３． ５Ｈｚ），３．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．５Ｈｚ），３．２（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝１０．５，１３．５Ｈｚ），３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１３ ．５Ｈｚ），３．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），13Ｃ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９７．０，１３８．４，１３８．０，１２９．５， １２９．０，１２８．８，１２８．６，１２７．８，１２６．４，６８．６，５ ４．８，３０．０，２８．４． ［α］D−９５°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ）．Ｃ．（５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−オキソ− １，６−ジフェニルヘックス−２−エン 実施例１Ｂのニトリル生成物（９０ｋｇ、２４４モル）をテトラヒドロフラン （２８８Ｌ）中に含む−５℃の溶液にベンジルマグネシウムクロライド（３７８ ｋｇ、ＴＨＦ中２Ｍ、７０８モル）を添加した。溶液を周囲温度まで温め、分析 により出発原料が検出されなくなるまで攪拌した。次に、溶液を５℃まで再び冷 却し、１５％クエン酸溶液（４６５ｋｇ）にゆっくり移した。さらなるテトラヒ ドロフラン（８５Ｌ）を用いて最初の容器を濯ぎ、濯ぎ液をクエン酸反応停止用 容器に添加した。有機相を分離し、１０％塩化ナトリウム（２３５ｋｇ）で洗い 、ストリップして固形分を得た。生成物をエタノール（２８９Ｌ）から再度スト リップし、次に、８０℃エタノール（５８１Ｌ）に溶解した。室温まで冷却し１ ２時間攪拌した後、得られた生成物をろ過し、３０℃で真空炉で乾燥して所望の 生成物約９５ｋｇを得た。 融点１０１〜１０２℃，ＩＲ（ＣＤＣｌ3）３６３０，３５００，３１１０，３ ０６０，３０３０，２２３０，１６２０，１５９５，１５２０，１４９５，１４ ５０ｃｍ-1，1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）ｄ９．８（ｂｒ ｓ，１ ＩＨ），７．２（ｍ，２０Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ），４．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ ），３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７ Ｈｚ），３．５（ｍ，３Ｈ），３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１４．４Ｈｚ ），３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１４．４Ｈｚ），13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）ｄ１９８．０，１６２．８，１４０．２，１４０．１，１３６．０，１２ ９．５，１２９．３，１２８．９，１２８．７，１２８．１，１２８．０，１２ ７．３，１２６．７，１２５．６，９６．９，６６．５，５４．３，４２．３， ３２．４． ［α］D−１４７°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ）．Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）− ３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン ｉ）ホウ水素化ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）をテトラヒドロフラン （１５７Ｌ）中に含む懸濁液を−１０±５℃ より低温まで冷却した。メタンスルホン酸（４１．６ｋｇ、４３３モル）をゆっ くりと添加し、添加中は温度が０℃より低くなるように維持した。添加が完了す ると、水（６Ｌ、３３３モル）、実施例１Ｃの生成物（２０ｋｇ、４３モル）、 およびテトラヒドロフラン（６１Ｌ）からなる溶液を、添加中に温度が０℃より 低くなるように維持しつつ、ゆっくり添加した。混合物を１９時間以上、０±５ ℃で攪拌した。 ｉｉ）別のフラスコに、ホウ水素化ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）お よびテトラヒドロフラン（１５７Ｌ）を添加した。−５±５℃に冷却後、トリフ ルオロ酢酸（２４．８ｋｇ、２１８モル）を、温度を１５℃より低く維持しつつ 添加した。溶液を、１５±５℃で３０分間攪拌し、次に、温度を２０℃より低く 維持しつつ、工程ｉから得られた反応混合物に添加した。これを、２０±５℃で 、反応が完了するまで攪拌した。溶液を１０±５℃まで冷却し、３Ｎ ＮａＯＨ （１９５ｋｇ）で反応を停止した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１６２Ｌ ）と一緒に攪拌後、有機層を分離し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（２００ｋｇ）で１回 、２０％ ｗ／ｖ 塩化アンモニウム水溶液（１９５ｋｇ）で１回、および２５ ％塩化ナトリウム水溶液（１６ ０ｋｇ）で２回洗った。有機相をストリップして所望の生成物を油状物として得 、それを次の工程に直接使用した。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３５１０，３４００，３１１０，３０６０，３０３０，１６ ３０，1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２（ｍ，２０Ｈ），４． １（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，２Ｈ ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），13Ｃ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４０．８，１４０．１，１３８．２，１２９．４ ，１２８．６，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２６．８，１２６．３ ，１２５．７，７２．０，６３．６，５４．９，５３．３，４６．２，４０．１ ，３０．２．Ｅ．（２Ｓ ３Ｓ ５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキ シ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５ −アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約１０５ｋｇ、２２６モル）をＭＴＢ Ｅ（１０９６Ｌ）中に含む 溶液に、ＢＯＣ無水物（６５ｋｇ）３７３モル）および１０％炭酸カリウム（５ ５０ｋｇ）を添加した。この混合物を反応が完了するまで（約１時間）攪拌した 。底部層を除去し、有機相を水（６６５Ｌ）で洗った。次に、溶液をストリップ して所望の生成物を油状物として得た。 ３００ＭＨｚ，1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５８（ ｓ，２Ｈ），２．４５〜２．８５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３ ８（ｄ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ， ２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．０〜 ７．３８（ｍ，２０Ｈ）．Ｆ−１．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチ ロキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５ −ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（１２ｇ、２ １．３ミリモル）をメタノール（３５０ｍＬ）中に含む溶液に、攪拌下、蟻酸ア ンモニウム（８．０５ｇ、１２８ミリモル、６．０当量）および炭素担 持１０％パラジウム（２．４ｇ）を仕込んだ。溶液を窒素雰囲気下に６０℃で３ 時間、続いて、７５℃で１２時間攪拌した。さらなる量の蟻酸アンモニウム（６ ｇ）および炭素担持１０％パラジウム（１．５ｇ）を添加し、また、氷酢酸１ｍ Ｌを添加した。反応を還流温度で２時間以内に完了させた。次に、反応混合物を 室温に冷却し、次にセライト床を通して濾過した。フィルターケーキをメタノー ル（７５ｍＬ）で洗い、併せた濾液を減圧下に濃縮した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨ （３００ｍＬ）中に取りこみ、塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で抽出した。併 せた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下に溶液を濃縮して所望の生成物を淡色油状物として得、これを放置してゆっく り結晶化させた（５ｇ）。生成物のさらなる精製はフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル、塩化メチレン中５％メタノール）により行うことができた。 ３００ＭＨｚ，1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５８（ ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ），２． ５２（ｍ，１Ｈ），２．７６〜２．９５（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ）， ３．９５ （ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．１５〜７．３０（ｍ， １０Ｈ）．Ｆ−２．［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチロ キシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンコハク酸塩 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５ −ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約１２７ｋ ｇ、２２５モル）をメタノール（４３７Ｌ）中に含む溶液に、炭素担持５％パラ ジウム（２４ｋｇ）のメタノール性（２８５Ｌ）スラリーを添加した。これに、 蟻酸アンモニウム（８４ｋｇ、１３３２モル）をメタノール（３６１Ｌ）中に含 む溶液を添加した。溶液を７５℃で６〜１２時間加熱し、次に、室温まで冷却し た。濾過助剤（セライト）で被覆したフィルターを用いて反応混合物から固形分 を濾過し、反応混合物からメタノールを、加熱下（７０℃まで）および真空下に おいてストリップした。残渣を酢酸イソプロピル（４４００ｋｇ）中に加熱（４ ０℃）しつつ溶解し、次に、１０％炭酸ナトリウム溶液（７２５ｋｇ）で洗い、 最後に水（６６５Ｌ）で洗った。両方の洗浄は、生成物を溶液中に保持する ように４０℃で行った。溶媒を、（７０℃まで）加熱しつつ真空下に除去した。 次に、イソプロピルアルコール（４７５Ｌ）を添加し、残りの溶媒をストリップ して除去した。イソプロパノール（１２００Ｌ）を均質になるまで残渣に添加し た。この溶液に、コハク酸（１５〜４０ｋｇ）をイソプロパノール（１２００Ｌ ）中に含む溶液を添加した。溶液ジャケットを７０℃に加熱して全ての固形分を 溶解し、次に、ゆっくりと室温まで冷却し、６時間攪拌した。次に、溶液を濾過 して所望の生成物を白色溶液として得た（５５〜８０ｋｇ）。 融点１４５〜１４６℃．1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6，３００ＭＨＺ）δ０． ９７（ｄ，３Ｈ，ＩＰＡ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｔ，２Ｈ），２ ．２０（ｓ，２Ｈ，コハク酸），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ） ，２．９８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３． ７２（ｍ，１Ｈ，ＩＰＡ），６．６０（ｄ，１Ｈ，アミドＮＨ）７．０〜７．３ （ｍ，１０Ｈ）．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ， ＩＰＡ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ ，コハク酸），２．６５（ｍ， ２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ） ，３．８４（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）．Ｇ．エチル ２，６−ジメチルフェノキシアセテート ２，６−ジメチルフェノール（８．０ｇ，６６ミリモル）をジオキサン（６０ ０ｍｌ）中に含む溶液に、ブロモ酢酸エチル（１８．２ｍｌ，１６４ミリモル） および炭酸セシウム（５８ｇ，１７６ミリモル）を添加した。反応混合物を１８ 時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲルカラム クロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜２０％エーテル）により精製して、所望 の化合物（８０％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３ Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４ ０（ｓ，２Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ）．Ｈ．２ ６−ジメチルフェノキシ酢酸 実施例１Ｇの化合物（５．１５ｇ，２４．７ミリモル）をメタノール（１７０ ｍｌ）および水（５６ｍｌ）中に含む溶液に、０℃で水酸化リチウム５．３ｇを 添加し、溶液を室温で１．５ 時間攪拌し、真空下に濃縮した。残渣を０．５Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチ ル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して白色固形物を得た（４ ．０５ｇ，９１％）。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３０（ｓ，６Ｈ），４．４８（ ｓ，２Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ）．Ｉ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１ ６−ジフェ ニルヘキサン 実施例１Ｆからのアミンを、標準的ＥＤＡＣカップリング手順を用いて、実施 例１Ｈからの酸とカップリングさせて、所望の化合物を得た（７８％）。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６５（ ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ ），７．２５（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＝Ｈ）+＝５４７Ｊ．２−Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）アミノ−アセトアルデヒド ＤＭＳＯ１．４５ｍｌをＣＨ2Ｃｌ2２０ｍｌ中に含む−７８℃の溶液に、塩化 オキサリル１．３４ｍＬを滴下した。−７８℃で１５分後、Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ エタノールをＣＨ2Ｃｌ2４０ｍｌ中に含む溶液を添加した。−７８℃で１５分お よび０℃で２分後、溶液を−７８℃に冷却し、トリエチルアミン（６．１４ｍｌ ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、冷たい１０％クエン酸水溶液 ５０ｍｌ中に注ぎ、エーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をブライ ンで洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲルカ ラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で粗生成物を精製す ることにより所望の化合物（４２％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ） ，５．１５（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ） ，９．６６（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ4）+＝２１１Ｋ．Ｎ−（ベンジロキシカルボニルアミノ）−エチルバリンメチルエステル 実施例１Ｊからのアルデヒド（０．８２９ｇ、４．２９ミリモル）をメタノー ル１７ｍｌ中に含む溶液に、バリンメチルエステル塩酸塩（０．７２ｇ、４．２ ９ミリモル）、酢酸ナトリウム（０．７ｇ、８．５８ミリモル）およびシアノホ ウ水素化ナトリウム（０．５４ｇ、８．５８ミリモル）を添加した。混合物を室 温で一晩攪拌し、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に 取りこみ、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）で洗い、水層を酢酸エチル（２×５０ ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をシリカケルカラムクロマトグラフィー（ ２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して所望の化合物（６０％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ） ，０．９４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ， １Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０ （ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ， ２Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）．質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０９Ｌ．２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタン酸メチルエ ステル 実施例１Ｋにおける化合物のＣｂｚ保護部を加水素分解により除去し、粗生成 物をＣＨ2Ｃｌ2中に含まれる１当量の１，１−カルボニルジイミダゾールで処理 して所望の化合物（６４％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３ Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），３．４ ７（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），質量スペクトル： （Ｍ＋Ｈ）+＝２０１Ｍ．２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタン酸 実施例１Ｌがらの化合物（１５１ｍｇ、０．７５ミリモル）を水２．５ｍ１お よびジオキサン５ｍｌ中に含む溶液に、０℃で水酸化リチウム−水和物（２．０ 当量）を添加した。溶液を０℃で１．５時間攪拌し、室温で１時間撹拌した。１ Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ＋２×５０ｍｌ）で抽 出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濾液を蒸発させて所望の化合物（８８ ％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ， ３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），３．２ ５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．６０（ｂｒ ｓ ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１８７Ｎ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１１からの化合物４．５ｇにＣＨ2Ｃｌ2およびトリフルオロ酢酸を各々 ４０ｍｌ添加した。溶液を室温で１時間放置した。真空下に溶液を濃縮して所望 の化合物（１００％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｍ，１ Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０〜３．１０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ） ，７．０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，７Ｈ），７．４ １（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４７Ｏ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３− メチルーブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｎからのアミノ化合物を、標準的カップリング手順［ＤＭＦ中の１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド］を用いて、実施 例１Ｍからの酸とカップリングして、所望の化合物（８０％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ， １Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ ｄ，Ｊ−１−Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），４ ．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１０Ｈ）．質量 スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６１５ 実施例２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）− ３−メチルーブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタン 酸 実施例１ＪのＮ−Ｃｂｚ−アミノエタノールをＮ−Ｃｂｚ−３−アミノプロパ ノールに置き換えた以外は、実施例１Ｊ〜１Ｍに記載の手順を用いて、所望の化 合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３ Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ ｍ，１Ｈ），３．１０〜３．２３（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈ ｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２ ０１Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル ）−３−メチルーブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｎからのアミノ化合物を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い て、実施例２Ａからの酸とカップリングさせて、所望の化合物（７０％）を得た 。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３ Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６ ５〜１．７２（ｍ，６Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２ ．８２（ｍ，２Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，４ Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２ ０（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ ｄ，１Ｈ）， ７．０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝６２９実施例３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メチ ルーブタノイル］アミノ−１．６−ジフェニルヘキサン Ａ．２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸メチル エステル Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（７．６ミリモル）の溶液に、酸化エチレン をエタノール（１．５当量）中に含む溶液を添加した。溶液を０℃で０．５時間 維持し、次に室温で１８時間維持し、その時点で０．０１当量のＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ を添加した。新しい酸化エチレンを直接、溶液に３〜４分間吹き込んだ。８時間 後、溶液を濃縮乾固し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し０℃に冷却した。この溶液に 、トリエチルアミン１．２当量およびトリホスゲン１．０当量を添加した。１時 間後、溶媒を真空下に除去し、残渣を水（３０ｍｌ）で洗い、ＣＨ2Ｃｌ2(３× ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー （５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により粗生成物を精製することにより所望の化 合物を得た（４２％，２段階）。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３ Ｈ），１．０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），３．６０ （ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３７（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０２Ｂ．２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸 実施例１Ｍに記載の手順を用いて実施例３Ａからのメチルエステルを加水分解 することにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３ Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．３ ０（ｍ，２Ｈ），１３．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+＝２０５Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３− メチルーブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｎからのアミンを、標準的カップリング手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ） を用いて、実施例３Ｂからの酸とカップリングさせることにより所望の化合物を 得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３ Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１ ０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ ，１Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ） ，３．７７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ）+＝６１６ 実施例４ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロ フラニロキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−メチル−１−イミ ダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１、６−ジフェ ニルヘキサン Ａ．２Ｓ−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブ タン酸メチルエステル 水素化ナトリウム４５ｍｇ（６０％油分散液）をＤＭＦ０．５ｍｌ中に含む懸 濁液に、実施例１Ｌからの化合物１５０ｍｇをＤＭＦ４．５ｍｌ中に含む溶液を 添加した。室温で２０分後、ヨウ化メチル（１．５当量，０．０７ｍｌ）を添加 した。反応は１時間で完了した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えて停止し、エ ーテル（１００ｍｌ＋５０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥し、真空下に濃縮した。粗 生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃ ｌ2）で精製することにより所望の化合物（６１％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．９７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ， ３Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ） ，４．２５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝ ２１５Ｂ．２Ｓ−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブ タン酸 実施例４Ａからのメチルエステルを、実施例１Ｍに記載の手順を用いて加水分 解することにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３ Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０１Ｃ．（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラニル−（４−ニトロフ ェニル）カルボネート ３Ｒ−ヒドロキシ−（３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラン［Ｊ．Ｍ ｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３７巻、２５０６〜２５０８頁（１９９４年）］（２００ｍ ｇ，１．５４ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌ中に含む溶液に、トリエチルアミ ン（０．２６ｍｌ，１．８５ミリモル）およびｐ−ニトロフェニルクロロホルメ ート（３４１ｍｇ，１．６９ミリモル）を添加した。この溶液を室温に３日間保 ち、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍｌ）で洗っ た。有機層を乾燥し、真空下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー （５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することにより所望の化合物（４２ ％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．０（ｍ，１Ｈ）， ２．２０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，３Ｈ），４．１７ （ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．質量 スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ4）+＝３１３Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒ ドロフラニロキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニル ）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例４Ｃからの炭酸塩（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）をＤＭＦ３．４ｍ ｌ中に含む溶液に、実施例１Ｆからの化合物（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル） を添加した。溶液を室温で一晩維持し、次に、真空下に濃縮した。粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（２％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製 することにより所望の化合物（９３％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６４（ ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．６６〜４．０ （ｍ，７Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ），７．１０〜７．２８（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ4）+ ＝５５８Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒ ドロフラニロキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニル ヘキサン 実施例４Ｄからの化合物（１７０ｍｇ、０．３１ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2５ｍ ｌ中に含む溶液にトリフルオロ酢酸５ｍｌを添加した。０．２５時間後、溶媒を 真空下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃ１００ｍｌに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で 洗い、次にブラインで洗い、乾燥し、濃縮して所望の化合物（９１％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２７〜１．６０（ｍ，４Ｈ）， １．７５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８ ８（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），４．０（ｍ，１ Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５． ７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５〜７．２５（ｍ，１０Ｈ）．質量スペ クトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４１Ｆ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒ ドロフラニロキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−メチル−１− イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジ フェニルヘキサン 実施例４Ｂからのカルボン酸を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いて 、実施例４Ｅからのアミノ化合物とカップリングさせることにより所望の化合物 を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８５（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３ Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ）， ３．６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０（ ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）ｆ+＝６２３実施例５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロ フラニロキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−イミダゾリジン− ２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例４Ｅからのアミノ化合物を、標準的手順（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いて 、実施例１Ｍからのカルボン酸とカップリングさせることにより所望の化合物を 得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８８（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１ Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ）， ３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２０ （ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ， １０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６０９実施例６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル） アミノ）−５−（（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルー ブタノイル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．エチル２−クロロ−２−ホルミルアセテート ０℃に冷却されたカリウム ｔ−ブトキシド（０．５モル，ＴＨＦ中１Ｍ溶液 ５００ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ５００ｍＬが仕込まれた三つ口２Ｌ丸底フラスコ に、滴下漏斗から、クロロ酢酸エチル（０．５モル，５３．５ｍＬ）および蟻酸 エチル（０．５モル，４０．４ｍＬ）をＴＨＦ２００ｍＬ中に含む溶液を、３時 間かけて滴下した。添加終了後、反応混合物を１時間攪拌し、一晩放置した。得 られた固形物をジエチルエーテルで希釈し、氷浴中で冷却した。次に、ｐＨを、 ６Ｎ ＨＣｌを用いて約３に下げた。有機相を分離し、水層をジエチルエーテル で３回洗った。併せたエーテル性部分をＮａＳＯ4で乾燥し、真空下に濃縮した 。粗製の所望の化合物を−３０℃で貯蔵し、さらに精製することなく使用した。Ｂ．エチル チアゾール−５−カルボキシレート 丸底フラスコに乾燥アセトン２５０ｍＬ、チオホルムアミド７．５ｇ（０．１ ２３モル）およびエチル ２−クロロ−２−ホルミルアセテート１８．５４ｇ（ ０．１２３モル）を添加した。反応液を２時間加熱還流した。溶媒を真空下に除 去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、外径６ｃｍカラム、１００％ＣＨ Ｃｌ3、Ｒf＝０．２５）で精製することにより所望の化合物１１．６ｇ（６０％ ）を淡黄色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）Ｃ．５−（ヒドロキシメチル）チアゾール 水酸化アルミニウムリチウム（２．８９ｇ）７６ミリモル）をＴＨＦ２５０ｍ Ｌ中に含む溶液を含む予め冷却（氷浴）されている三つ口５００ｍＬフラスコに 、エチルトリアゾール−５−カルボキシレート（１１．８２ｇ）７５．６８ミリ モル）をＴＨＦ１００ｍＬ中に含む溶液を、過剰の発泡を避けるために１．５時 間かけて滴下した。反応液をさらに１時間攪拌し、水２．９ｍＬ、１５％ＮａＯ Ｈ２．９ｍＬおよび水８．７ｍＬで 注意深く処理した。固体の塩を濾別し、濾液を別に保存した。粗製塩をエチルア セテート１００ｍＬ中で３０分間加熱還流した。得られた溶液を濾過し、二つの 濾液を併せ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下に濃縮した。生成物を、シリカケルク ロマトグラフィーでクロロホルム中０％〜２％〜４％メタノールを用いて順次溶 離することにより所望の化合物（Ｒｆ＝０．３（クロロホルム中４％メタノール ））を得、それを放置して固化して７５％の収率を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．９２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．７ ７（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１１６Ｄ．（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カルボネート ５−（ヒドロキシメチル）チアゾール３．１１ｇ（２７ミリモル）および過剰 のＮ−メチルモルホリンを塩化メチレン１００ｍＬ中に含む溶液を０℃に冷却し 、４−ニトロフェニルクロロホルメート８．２ｇ（４１ミリモル）で処理した。 １時間攪拌後、反応混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣ Ｏ3水溶液、および飽和ブラインで順次洗い、ＮａＳ Ｏ4で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｓ ｉＯ2、１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、Ｒｆ＝０．５（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 中））により精製することにより所望の化合物５．９ｇ（７８％）を黄色固形 物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．５３（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３Ｈ ｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ） ，８．９０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８１Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メ トキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｆからのアミノ化合物を、実施例４Ｄの手順を用いて、実施例６Ｄか らの炭酸塩とカップリングさせ、続いて、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて、Ｂｏｃ −保護基を除去することにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３〜１．６（ｍ，２Ｈ），２． ４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ） ，２．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ ｑ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５〜７． ３５（ｍ，８Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペク トル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２６Ｆ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニ ル）アミノ）−５−（（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチ ルーブタノイル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例６Ｅからのアミノ化合物を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い て、実施例１Ｍからのカルボン酸とカップリングさせることにより所望の化合物 （５２％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３ Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．１ ５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄ，７．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３０（Ｍ，２Ｈ），３．６ ０（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１ Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ），７ ．８３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝ ５９４ 実施例７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メトキシカルボニル ）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル ）−３，３−ジメチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメチル−ブタン酸 Ｌ−バリンメチルエステルをＬ−ｔ−ブチル−ロイシンメチルエステルで置き かえる以外は、実施例１Ｊ〜１Ｍに記載の手順を用いて所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０（ｓ，９Ｈ），３．２２ （ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３． ６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１ Ｈ），１２．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２ ０１Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メトキシカルボ ニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オ ニル）−３，３−ジメチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例６Ｅからのアミノ化合物を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い て、実施例７Ａからのカルボン酸とカップリングさせることにより所望の化合物 （７７％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｍ ，２Ｈ），２．６０〜２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ） ，４．５６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ ＡＢｑ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ） ，７．８３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝６０９実施例８ （２Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−（２,６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３ −ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジ メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｎからのアミノ化合物を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い て、実施例７Ａからのカルボン酸とカップリングさせることにより所望の化合物 （８０％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０（ｓ，９Ｈ），２．１８（ｓ ，６Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ） ，６．７２（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．１０〜７．２５（ｍ，１０ Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６２９ 実施例９ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メ チルーブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メチル−ブタン酸 １，１−カルボニル−ジイミダゾールを１，１−チオカルボニルジイミダゾー ルで置き換える以外は、実施例１Ｊ〜１Ｍに記載の手順を用いて所望の化合物を 得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３ Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４． ８０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３ −メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｎからのアミノ化合物を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い て、実施例９Ａからのカルボン酸とカップリングさせることにより所望の化合物 （５３％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，Ｊ ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ） ，２．２０（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３． ０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，４Ｈ），４．５６ （ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝ Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ）+＝６３１ 実施例１０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシアセチ ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル ）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．２，６−ジメチル−４−ニトロフェノキシ酢酸エチルエステル エチル２，６−ジメチルフェノキシアヤテート１０．５ｇ（５４．６ミリモル ）および窒化ナトリウム７．５ｇ（１０９ミリモル）を塩化メチレン１００ｍｌ 中に含む溶液に、トリフルオ ロ酢酸５０ｍｌをゆっくり添加した。添加後、反応混合物は固化した。さらにト リフルオロ酢酸３５ｍｌを添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌後、飽和重 炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとに注意深く分けた。併せた有機抽出液をブ ラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固させた 。残渣を３０％酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶してエチル ２，６−ジメ チル−４−ニトロフェノキシアセテート４．７５ｇ（３６％）を淡黄色角柱結晶 として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ），２．３９（６Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９ ３（２Ｈ，ｓ）Ｂ．2，６−ジメチル−４−ニトロフェノキシ酢酸 エチル２，６−ジメチル−４−ニトロフェノキシアセテート０．９６２ｇ（４ ．０６ミリモル）をメタノール１０ｍｌ中に含む溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム １ｍｌを添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、３Ｎ ＨＣｌを用 いて酸性化し、水と塩化メチレンとに分けた。併せた有機抽出液をブラインで洗 い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固して２，６−ジメ チル−４−ニトロフェノキシ酢酸０． ８２ｇ（９７％）を淡黄色固形物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ3−ＤＭＳＯ）δ２．３５（６Ｈ，ｓ），４．５ ５（２Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｓ），１３．０２（１Ｈ，ｂｓ）Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニル）アミノ−３−ヒ ドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブ タノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニル）アミノ−３−ヒド ロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを、標準的手順（ＤＭＦ中の ＥＤＡＣ）を用いて、実施例１Ｍからのカルボン酸とカップリングさせることに より所望の化合物（１００％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｍ， ２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．５８〜２．８０（ｍ，４Ｈ），３．１０〜 ３．３０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３ ８（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５５３Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１− イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジ フェニルヘキサン 実施例１０Ｃからの化合物のＢｏｃ−保護基を、標準的手順（ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2）を用いて脱保護することにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．０Ｈ ｚ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，５ Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０ （ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７ ．２０（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５３Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−ニトロ−２，６−ジメチルフェノキシア セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オ ニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１０Ｄからのアミノ化合物を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用 いて、実施例１０Ｂからのカルボン酸とカップリングさせることにより所望の化 合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８３（ｄ，７＝Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２ Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．９５〜３．３０（ｍ ，６Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ）， ３．８２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ）．質量スペ クトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６６０Ｆ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシア セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オ ニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン １０％Ｐｄ／Ｃ７ｍｇをメタノール５ｍｌ中に含む懸濁液に、実施例１０Ｅか らの化合物６９ｍｇの溶液を添加した。反応混合物を水素雰囲気（３方コックに 取りつけられた水素充填バル ーン）下で激しく攪拌した。１時間後、ＴＬＣ分析により反応を終了し、触媒を 濾去し、濾液を真空下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラ フィー（２％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することにより所望の化 合物（６５％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６ Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ） ，３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．２ ０（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝６３０実施例１１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３ −メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．２，４，６−トリメチルフェノキシ酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを２，４，６−トリメチルフェノールで置き換え る以外は、実施例１Ｇおよび１Ｈの手順を用いて所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．２５（ｓ，９Ｈ），４．４３（ ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９５Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシアセチル ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル） −３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１０Ｄからのアミノ化合物を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）用い て、実施例１１Ａからのカルボン酸とカップリングすることにより所望の化合物 （５１％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ， ６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，４Ｈ），４．４ ０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２ Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６２９． 実施例１２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシアセ チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニ ル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノールで 置きかえる以外は実施例１Ｇおよび１Ｈの手順を用いて所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．２６（ｓ，６ Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）．質量スペク トル：Ｍ+＝１９８Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ アセチル)アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２− オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１０Ｄからのアミノ化合物を実施例１２Ａからのカルボン酸とカップリ ングさせることにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ， ６Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ＡＢ ｑ，Ｊ＝８． ９Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１０ Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６３３実施例１３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−５−オキシ−アセ チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニ ル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．４，６−ジメチル ピリミジン−５−オキシ−酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを５−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリミジン （Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９３ｐｇ．１９９８，１９６０，により調製）で置きかえ る以外は、実施例１Ｇおよび１Ｈの手順を用いて所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．４５（ｓ，６Ｈ），４．５ ５（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１８ ３Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−５−オキシ− アセチル)アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２− オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１０Ｄからのアミノ化合物を実施例１３Ａからのカルボン酸とカップリ ングさせて所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ， １Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ ），４．２０（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）．質量ス ペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６１７ 実施例１４ Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ− アセチル)アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２− オニル）−３，３−ジメチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．２，４−ジメチル−ピリジン−５−オキシ−酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを２，４−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン（ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，ｐｇ．３６６７〜３６７１，１９９２，により調 製）で置きかえる以外は、 実施例１Ｇおよび１Ｈの手順を用いて所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４ ２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ−５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０７（ｄ，Ｊ−５Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１８２Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−(２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ− アセチル)アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニル）アミノ −１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｆからのアミノ化合物を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い て、実施例１４Ａからのカルボン酸とカップリングすることにより所望の化合物 を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７０（ ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２ Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５〜３．９５（ｍ，３Ｈ）， ４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）， ７．０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，７Ｈ ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１ Ｈ）．質量スペクトル： （Ｍ＋Ｈ）+＝５４８Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ− アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１４Ｂからの化合物中Ｂｏｃ−基を、標準的手順(ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2) を用いて脱保護することにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ ｍ，1Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１ Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．９０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ＡＢｑ，Ｊ＝９．１２ Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７ ．３０（ｍ，８Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（ Ｍ＋Ｈ）+＝４４８Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−(２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシー アセチル)アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２− オニル）−３，３−ジメチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１４Ｃからのアミノ化合物を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用 いて、実施例７Ａからのカルボン酸とカップリングすることにより所望の化合物 を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｍ ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ ），３．０（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３． ８０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ， １Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，７Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝Ｈ ｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６３０ 実施例１５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシーアセ チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニ ル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１４Ｃからのアミノ化合物を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用 いて、実施例ＩＭからのカルボン酸とカップ リングすることにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ， １Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ） ，２．９７（ｄ，Ｊ−７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，６Ｈ），４ ．５２（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，６Ｈ），４．５２ （ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６１６ 実施例１６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルチオフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３− メチル−ブタノイル）アミノ−１ ６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２．６−ジメチルチオフェノキシ酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを２，６−ジメチルチオフェノ ールで置きかえる以外は、実施例１Ｇおよび１Ｈの手順を用いて所望の化合物を 得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．５６（ｓ，６Ｈ），３．４０（ ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９７Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルチオフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）− ３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１６Ａからのカルボン酸を実施例１０Ｄからのアミノ化合物とカップリ ングすることにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ， ６Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ） ，３．６０（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２ ２（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈ ｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１３Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６３１実施例１７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチル− ブタノイル）アミノ−１６−ジフェニルヘキサン Ａ．４−ブロモブタノイル−Ｌ−バリンメチルエステル Ｌ−バリンメチルエステル１．０８ｇ（８．４ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2３０ｍ ｌ中に含む溶液に、ピリジン１．３６ｍｌ（１６．８ミリモル）を添加し、０℃ に冷却し、４−ブロモブタノイルクロライド１．５５ｇ（８．４ミリモル）を添 加した。溶液を０℃で４０分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。溶液を飽和Ｎａ ＨＣＯ3、ブラインで洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2）により精製することにより所望の生成物１．８２ｇ（７７％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ， ２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝ ４．７Ｈ ｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ ＋Ｈ）+＝２９７Ｂ．２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸 実施例１７Ａからの化合物１．４９ｇ（５．３ミリモル）をＤＭＦ／ＣＨ2Ｃ ｌ2混合物中に含む０℃に冷却された溶液に、鉱物油中の６０％水素化ナトリウ ム０．２３４ｇ（１．１当量）を添加した。混合物をゆっくりと室温に暖め、一 晩攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥 し、真空下に濃縮した。粗生成物を、実施例１Ｈに記載のように水酸化リチウム を用いて加水分解して所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，１．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ， １Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），４．１４ （ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１８６Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチ ル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１７Ｂからのカルボン酸を、標準的手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い て、実施例１Ｎからのアミンとカップリングすることにより所望の化合物を得た 。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ， １Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ） ，２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１ Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ （ｍ，３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７ ．２０（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６１４実施例１８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メ チル−ブタノイル）アミノ−１．６−ジフェニルヘキサン Ａ．２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メチル−ブタン酸ベン ジルエステル Ｌ−バリンベンジルエステル７００ｍｇ（３．３８ミリモル）をクロロホルム ６ｍｌ中に含む溶液に、無水コハク酸１当量を添加した。室温で１時間後、溶媒 を真空下に除去し、残渣をＤＭＦ２０ｍｌに溶解した。この溶液に、Ｎ−ヒドロ キシ−ベンゾトリアゾール０．５２ｇ、ＥＤＡＣ０．６８ｇおよびトリエチルア ミン０．５２ｍｌを添加した。室温で２４時間後、４−ジメチルアミノピリジン ２０ｍｇを添加した。溶液を室温で３日間放置した。標準的処理の後、粗生成物 を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより所望の生成物０ ．２５ｇ（２６％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，１．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２． ７０（ｍ，０Ｈ），２．７１（ｓ，４Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ） ，５．１５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）．Ｂ．２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メチル−ブタン酸 実施例１８Ａからの生成物０．２４５、木炭担持１０％パラジウム３０ｍｇを メタノール５０ｍｌ中に含む混合物を、水素雰囲気（水素充填バルーン）下に１ 時間、激しく撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に除去して所望の化合物１ ６８ｍｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，１．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ， ４Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝ ２００Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３ −メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１８Ｂからのカルボン酸を、標準的手順（ＤＭＦ中の ＥＤＡＣ）を用いて、実施例１Ｎからのアミンとカップリングすることにより所 望の化合物（７５％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ） ，０．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ， ６Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ） ，３．０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，６Ｈ），７．０ （ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６２ ８ 実施例１９ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）プ ロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−１−テトラヒドロピリミジ ン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキ サン Ａ．２，６−ジメチルベンズアルデヒド ２，６−ジメチルベンジルアルコールを、標準的Ｓｗｅｒｎ酸化手順（塩化オキ サリル／ＤＭＳＯ）により酸化することにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６２（ｓ，６ Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３ （ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１３５Ｂ．トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）プロペン酸メチルエステル トリメチルホスホノアセテート（１４９ｍｇ，０．８２ミリモル）をＴＨＦ１ ５ｍｌ中に含む溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）３６ｍｇを添加した。 １５分後、実施例１９Ａからの化合物１００ｍｇをＴＨＦ２ｍｌ中に含む溶液を 添加した。２時間後、水を注意深く加えて反応を停止し、酢酸エチル（７０ｍｌ ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５）で精製することにより所望の化合物（７ ５％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３５（ｓ，６Ｈ），３．８２（ ｓ，３Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７ ．８５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ4）+＝１９１Ｃ．トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）プロペン酸 実施例１９Ｂからのメチルエステルを、メタノールと水との 混合液中の水酸化リチウムを用いて加水分解して所望の化合物（８４％）を得た 。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３８（ｓ，６Ｈ），６．１３（ ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈ ｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９４Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル ）プロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニル） アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１９Ｃからのカルボン酸を、標準的手順（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いて 、実施例１Ｆからのアミンとカップリングすることにより所望の化合物（８４％ ）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６８（ ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２ Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ）， ４．６０（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ， ８Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５４３Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル ）プロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−１−テトラヒドロピリ ミジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニル ヘキサン 実施例１９Ｄからの化合物のＢｏｃ−保護基を除去し（ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2） 、得られたアミンを、標準的手順（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いて、実施例２Ａか らのカルボン酸とカップリングすることにより所望の化合物（７３％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ， ２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ） ２．６８（ｍ，１Ｈ） ，２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，５Ｈ），３． ７３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ） ，４．６０（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６．０（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１３ Ｈ），７． ７０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６２５ 実施例２０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパノイル ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミジン−２− オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸メチルエステル 実施例１９Ｂからの化合物４００ｍｇをメタノール２５ｍｌおよび１０％Ｐｄ ／Ｃ ４０ｍｇ中に含む溶液を水素雰囲気（バルーン加圧）下に３時間激しく攪 拌した。触媒を濾去し、濾液を真空下に濃縮して所望の化合物（９８％）を得た 。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３５（ｓ，６Ｈ），２．４５（ ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｓ，３ Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１０Ｂ．３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸 実施例２０Ａからのメチルエステルを、メタノールおよび水 中に含まれる水酸化リチウムを用いて加水分解することにより所望の化合物（９ ３％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３６（ｓ，６Ｈ），２．５０（ ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル：（ Ｍ＋ＮＨ4）+＝１９６Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−２，６−ジメチルフェニル）プロパノイ ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニル）アミノ−１， ６−ジフェニルヘキサン 実施例２０Ｂからのカルボン酸を、標準的カップリング手順（ＥＤＡＣ／ＤＭ Ｆ）を用いて、実施例１Ｆからのアミンとカップリングすることにより所望の化 合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５５（ ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｍ，２ Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ）， ３．９５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈ ｚ，１Ｈ），７．０（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル： （Ｍ＋Ｈ）+＝５４５Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパノ イル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミジン− ２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例２０Ｃからの化合物のＢｏｃ−保護基を、ＣＨ2Ｃｌ2中のトリフルオロ 酢酸を用いて除去し、得られるミンを、標準的カップリング手順（ＥＤＡＣ／Ｄ ＭＦ）を用いて、実施例２Ａからのカルボン酸とカップリングさせることにより 所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ， １Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ） ，２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，５Ｈ），３． １０（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），４．６３（ ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ ＋Ｈ）+＝６２７実施例２１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−(２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ アセチル)アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミジ ン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキ サン Ａ．２．６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシフェノール ２，６−ジメチルキノン２．５ｇ（１４．７ミリモル）をメタノール５ｍｌ中 に含む溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％）２００ｍｇを添加した。反応混合物を水素１ 気圧下に一晩攪拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトパッド上で除去し、溶媒を減圧下に 蒸発乾固させて２，６−ジメチルジヒドロキノン２．０ｇ（１００％）を淡黄色 油状物として得た。 ２，６−ジメチルジヒドロキノン２．０ｇ（１４．７ミリモル）を塩化メチレ ン１０ｍｌ中に含む溶液に、イミダゾール１．２ｇ（１７．６ミリモル）および 続いて０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド２．２ｇ（１４．７ミ リモル）を添加した。ＴＬＣにより示されるように反応が完了した後、それを塩 化メチレンと、３Ｎ塩化水素とブラインとの１：１混合 物とに分けた。有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減 圧下に蒸発乾固した。５％酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグ ラフィーにより２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ フェノール１．８ｇ（４９％）を白色固形物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．１６（ｓ，６Ｈ），０．９８（ ｓ，９Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２ Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５３Ｂ．エチル２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェ ノキシルアセテート ２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェノール１ ．８ｇ（７．１ミリモル）をジメチルホルムアミド５ｍｌ中に含む溶液を、炭酸 カリウム２．０ｇ（１．４３ミリモル）およびブロモ酢酸エチル８３０μｌ（７ ．５ミリモル）で処理した。得られた溶液を７０℃で４時間加熱した。室温に冷 却した後、反応混合物を酢酸エチルと３Ｎ塩化水素とに分けた。併せた有機層を 希ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。 ５％エチルアセテ ート：ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりエチル２，６−ジ メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェノールアセテート２． ０３ｇ（８５％）を淡黄色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）６０．１７（ｓ，６Ｈ），０．９７（ ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２２（ｓ，６Ｈ）， ４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ ，２Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５６Ｃ．２，６−ジメチル−４−ヒドロキシルフェノキシ酢酸 エチル ２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェ ノキシアセテート２．０３ｇ（６．０ミリモル）をメタノール１０ｍｌ中に含む 溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム４ｍｌを添加した。反応混合物を室温で３０分間 攪拌した後、３Ｎ ＨＣｌで酸性化した。反応液をさらに１時間攪拌し、次に、 水と塩化メチレンとに分けた。併せた有機抽出液をブラインで洗い、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固した。ヘキサンで粉砕して２，６ −ジメチル−４−ヒドロキシフェノキシ酢酸９１０ｍｇ（７７％）を白色固形物 と して得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．１８（ｓ，６Ｈ），４．３１（ ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１４Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェノ キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニル）ア ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例２１Ｃからのカルボン酸を、標準的カップリング手順（ＥＤＡＣ／ＤＭ Ｆ）を用いて、実施例１Ｆからのアミンとカップリングすることにより所望の化 合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６８（ ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２． ９８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ ｍ，３Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２ Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，１０Ｈ）．Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェノ キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリ ミジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニル ヘキサン 実施例２１Ｄからの化合物のＢｏｃ−保護基を、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて 除去し、得られたアミンを、標準的手順（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いて、実施例 ２Ａからのカルボン酸とカップリングすることにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ， ６Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ） ，３．０５（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．１２（Ｍ，６Ｈ），４． ３７（Ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），６．９４（ ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝ ６４５実施例２２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−１，１−ジオキソ−２−イソプロピ ル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ− （１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ −１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．シス（±）−２−イソプロピル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン エチル−３−メルカプトプロピオネート（２７．２５ｍｌ、０．２４６モル） をエタノール２００ｍｌ中に含む溶液に、ナトリウムエトキシド（１６．７５ｇ 、０．２４６モル）を数回に分けて注意深く添加した。次に、得られる懸濁液を 、−２０℃に冷却し、エチル−２−ブロモイソバレレート（５０ｇ，０．２３９ モル）をエタノール５０ｍｌ中に含む溶液を２時間かけて滴下した。添加終了後 、反応液を周囲温度に温め、３時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル６００ｍｌ および飽和ＮＨ4Ｃ１６００ｍｌに注いだ。酢酸エチル層を除去し、水層を酢酸 エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、真空下に濃縮してオレンジ色油状物 を得た。油状物をトルエン５００ｍｌに溶解し、ナトリウムエトキシド（１６． ７５ｇ）０．２４６モル）を添加した。反応混合物を６時間加熱還流し、室温に 冷却し、次に、１Ｎ ＨＣｌ氷冷溶液（２３５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３× １５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃 縮して油状物を得、それを精製することなく次の工程に用いた。 粗生成物を、１０％硫酸水溶液５００ｍｌに添加し、得られた混合物を数時間 加熱還流し、次に、室温に冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル （３×３００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を乾燥し、濾過し、真空下に濃縮 して暗赤紫色の油状物を得た。粗生成物（ケトン）を７５℃〜８０℃での真空蒸 留により精製した。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ） ，１．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５５〜２． ７０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１４５ 前記ケトンをＣＨ2Ｃｌ2１２５ｍｌ中に含む０℃の溶液に、 攪拌下、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（８６ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を ２０分かけて滴下した。反応混合物を室温まで加温し、次に、１Ｎ ＨＣｌ（２ ５５ｍｌ）を注意深く添加することにより反応を停止した。反応混合物を、エー テル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、併せたエーテル溶液を飽和重炭酸ナトリウム 、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を真空下に濃縮し、得ら れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）により精製した。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，１．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１ ．９０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，３Ｈ） ，４．３６（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１４７．Ｂ．シス（±）−（２−イソプロピル−３−チオフェニル）−２（２−ピリジル ）カルボネート 実施例２２Ａからの生成物（２．２９ｇ、１５．７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2４ ０ｍｌ中に含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．６５ｍｌ）２６．７ ミリモル）およびジ−（２− ピリジル）カルボネート（５．４２ｇ、２５．１ミリモル）を添加した。室温で １８時間後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭酸 ナトリウム、およびブラインで順次洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，１．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ， ２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ）， ３．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），７．１２ （ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ， １Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６８Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−２−イソプロピル−３−テトラ ヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボ ニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例２２Ｂからの化合物（５００ｍｇ、１．８７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2５ ｍｌ中に含む溶液に、実施例ＩＦからのアミン（７９１ｍｇ、２．０６ミリモル ）を添加した。反応液を、実施例２２Ｂからの化合物の全てが消費されるまで室 温で攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭 酸ナトリウムおよびブラインで洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真 空下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製することにより所望の化合物（７３％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８３〜１．０５（ｍ，６Ｈ）， １．４０（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７ ５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．９５〜３．１５（ｍ，３Ｈ），３ ．６７〜３．９０（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ） ，５．０ｍ，１），７．１０〜７．２６（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ ＋Ｈ）+＝５５７Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−1，１−ジオキソ−２−イソプ ロピル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ −ブチロキシカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例２２Ｃからの化合物（５２３ｍｇ、０．９１ミリモル）をアセトン１０ ｍｌおよび水０．５ｍｌ中に含む溶液に、オキソン（８３９ｍｇ、１．３７ミリ モル）および重炭酸ナトリウム（１５２ｍｇ、１．８２ミリモル）を添加した。 得られた溶液を２時間攪拌し、その時点で白色沈殿が現れた。反応を飽和重亜硫 酸ナトリウムで停止し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカケルカラムクロマト グラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製することにより生成物４２２ｍ ｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０（ｍ，６Ｈ），１．４０（ ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），２．１０〜２．３２（ｍ，４Ｈ），２．６ ７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ ，２Ｈ），３．７０〜３．９０（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），５．３０ （ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．３０ （ｍ，１０Ｈ）Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−１，１−ジオキソ−２−イソプ ロピル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２ Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）ア ミノ−１６−ジフェニルヘキサン 実施例２２Ｄからの化合物のＢｏｃ−保護基を、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて 除去し、得られたアミンを実施例２Ａからのカルボン酸とカップリングして所望 の化合物（８２％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｍ，６Ｈ），１．０〜１ ．２０（ｍ，６Ｈ），１．６０（，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ ｍ，２Ｈ），２．６５〜３．２０（ｍ，１２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３． ９０（ｍ，１Ｈ），４．１０〜４．２０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ）， ５．３７（ｍ，１Ｈ），５．８７〜５．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５〜７．０５ （ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６７ １実施例２３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ジヒドロピリミド−２，４−ジオニル）− ３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．Ｎ−（２−エトキシアクリロイル）−Ｎ’−（１Ｓ−カルボメトキシ−２− メチル−プロピル）−ウレア ２−エトキシアクリロイルクロライド１．７４ｇ（０．０１３モル）をトルエ ン１８ｍｌ中に含む溶液にシアン酸銀３．９０ｇ（０．０２６モル）を添加した 。混合物を０．７５時間加熱還流した。混合液を室温まで冷却し、沈殿を沈降さ せた。上澄み（９．６ｍｌ）を取り出し、乾燥ＤＭＦ１８ｍｌおよびＥｔ2Ｏ５ ｍｌに添加し、−１５℃に４５分間冷却し、冷凍庫内に一晩放置した。溶媒を真 空下に蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して所望の化合物１．５９ｇ（９０．２％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，１．０（ｄ，Ｊ−７Ｈｚ，３Ｈ），１．７（ｔ，Ｊ−７．５Ｈｚ，３Ｈ），２ ．２５（ｍ，１Ｈ），３． ７４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ， Ｊ＝４．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７． ６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７３Ｂ．２Ｓ−（１−ジヒドロピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチル−ブタン 酸 実施例２３Ａからの化合物１７４ｍｇ（０．６４ミリモル）を２Ｎ硫酸１０ｍ ｌ中に含む溶液を２時間還流し、室温まで冷却し、冷凍庫内に一晩放置した。混 合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、真空下 に濃縮して所望の化合物１２２ｍｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，１．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ジヒドロピリミド−２，４−ジオニル ）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例２３Ｂからのカルボン酸を、標準的カップリング手順（ＤＭＦ中のＥＤ ＡＣ）を用いて、実施例１Ｎからのアミンとカップリングすることにより所望の 化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，０．９２（ｄ，Ｊ−７Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｍ， １Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ）， ３．７８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０〜７．２５ （ｍ，１３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６４０ 実施例２４（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）− ３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの別の調製法 Ａ．２，６−ジメチルフェノキシ酢酸 ２，６−ジメチルフェノール（１０２．８ｇ、０．８４２モル）およびクロロ 酢酸（１５９．６ｇ、１．６８モル）をＨ2Ｏ１０００ｍｌ中に含む混合物を、 水冷コンデンサーを備える３リッター三つ口丸底フラスコに機械的攪拌下に添加 した。ＮａＯＨ（１３４．９ｇ、３．３７モル）を水５００ｍｌ中に溶解した溶 液を、滴下漏斗を介して前記混合物にゆっくりと添加し、加熱還流した。２時間 後、さらに、クロロ酢酸（７９．４ｇ、０．８４モル）およびＮａＯＨ溶液（６ ７．２ｇ、水２００ｍｌ中１．６８モル）を反応混合物に添加した。１９時間後 、さらに、クロロ酢酸（３９．８ｇ、０．４２モル）およびＮａＯＨ溶液（３３ ．６ｇ、水１００ｍｌ中０．８４モル）を反応混合物に添加し、出発フェノール が消費されるまで還流を続けた。反応フラスコを氷水浴中で冷却し、濃ＨＣｌで ｐＨ＝１に 酸性化し、沈殿を形成させた。得られたスラリーを氷浴中で１時間攪拌し、濾過 した。固形分を熱水（１００℃）中に溶解し、冷却して生成物を白色板状晶とし て結晶化させた（融点＝１３ 〜１３７℃、収率＝７８．８ｇ、５２％）。Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフ ェニルヘキサン 塩化オキサリル（３６．３ｍｌ、０．４２モル）を、２，６−ジメチルフェノ キシ酢酸（５０ｇ、０．２８モル）をトルエン５００ｍｌ中に含むスラリーに添 加し、続いて、ＤＭＦを５滴加え、室温で３０分間攪拌し、次に、５５℃で１． ５時間攪拌した。トルエンを回転蒸発器で除去し、残りの揮発成分を真空下に除 去して２，６−ジメチルフェノキシアセチルクロライドを琥珀色油状物として得 た（５５ｇ、１００％）。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチロキシカ ルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン×０．５スクシネート（１１１． ９ｇ、０．２５モル）を２リッター三つ口丸底フラスコに機械的攪拌下に仕込ん だ。ＮａＨＣＯ3（１０６ｇ、１．２６モル）、Ｈ2Ｏ６００ｍｌおよび ＥｔＯＡｃ６００ｍｌを添加し、全ての固形分が溶解するまで（１５分間）、激 しく攪拌した。攪拌を遅くし、２，６−ジメチル−フェノキシアセチルクロライ ドおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）からなる溶液を、滴下漏斗から少しずつ流し ながら添加した。３０分間攪拌後、出発原料を消費（ＨＰＬＣ分析）し、層を分 離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を併せ、１Ｍ ＮａＯＨ２００ｍｌ 、１０％ＨＣｌ２００ｍｌおよびブライン２００ｍｌで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、濾過し、濃縮して所望の生成物を白色固形物として得た。Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ −３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェ ニルヘキサン（１７５．１ｇ、０．３２モル）およびＣＨ2Ｃｌ2５００ｍｌを攪 拌下に混合した。ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（２４９ｍｌ、３．２モル）を添加し、２０〜２ ５分間攪拌し、次に、反応混合物を、水１０００ｍｌおよびＣＨ2Ｃｌ2２００ｍ ｌを含む分離漏斗に注いだ。得られ た混合物を注意深く振とうし、層を分離した。有機層を、再度、水５００ｍｌ、 次に、ＮａＨＣＯ3 ３×５００ｍｌおよび最後にブライン５００ｍｌで洗った 。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して泡状になった金色油状物を 得、ジエチルエーテル３００ｍｌを粗生成物に添加し、激しく振とうして溶解さ せた。数分内で、固形分が結晶化し始め、混合物が濃厚になった。充分なジエチ ルエーテルを添加して、混合物を攪拌可能な状態にし、混合物を室温で１時間攪 拌した。固形分を濾過し、風乾して所望の生成物を白色針状晶として得た（１１ ５ｇ、収率８１％）。 ＨＣｌ／ジメチルエーテルの溶液を濾液に添加して残りの生成物をＨＣｌ塩と して沈殿させた。このピンクがかった固形分を濾過により収集し、注意深く、エ ーテルで湿らせた固形分に多量のＮ2を吹きつけた。乾燥後、アミン塩を分離漏 斗に移し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＮａＨＣＯ3（水溶液）で抽出した。有機層をブラ インで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、前述のように処理してさらに１５ｇ の所望の生成物を得た（合計収率９１％）。Ｄ．Ｎ−カルボニルベンジロキシ−３−アミノプロパノール １２リッター三つ口丸底フラスコに、酢酸イソプロピル（６．５Ｌ）を添加し た。溶媒を氷水浴中で０℃に冷却し、３−アミノ−１−プロパノール（１．１４ ｋｇ、１５．１モル、２．１５当量）を一回で添加した。迅速に攪拌しながらこ の溶液に、フラスコの内部温度を１０℃〜１５℃に維持しつつ、クロロ蟻酸ベン ジル（１．２０ｋｇ、７．０３モル、１．０当量）を２時間かけて滴下した。添 加完了後、反応混合物を１０℃〜１５℃でさらに０．３時間攪拌し、その後、水 （３．５Ｌ）を一回で添加した。次に、溶液を分け、さらに水２×３．５Ｌで洗 った。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮して固形物を得、それを過剰の酢酸 イソプロピルに溶解し、化合物をヘプタンに添加することにより溶液から沈殿さ せた。固形物を窒素雰囲気下に濾過して所望の化合物を無色固形物として得た（ １．２０ｋｇ（８２％））。Ｅ．Ｎ−カルボニルベンジロキシ−３−アミノプロパノール ジメチルスルホキシド３３５ｍＬおよび塩化メチレン９Ｌを併せ、−４８℃に 冷却した。塩化オキサリル３１３ｍＬを温度を−４０℃より低く維持しつつ２５ 分かけて添加した。−４８℃に冷却し、塩化メチレン１Ｌに溶解したＮ−Ｃｂｚ −３− アミノ−１−プロパノール５００ｇを温度を−４０℃より低く維持しつつ添加し た。−４５℃でさらに１時間攪拌した。トリエチルアミン１３２５ｍｌを温度が −４０℃より低く保たれるような速度で添加した。さらに−４０℃で１５分間攪 拌後、混合物を−３０℃に暖め、次に２０％リン酸二水素カリウム水溶液２．５ Ｌを添加した。１時間攪拌し、次に、層を分離し、有機層をブラインで洗い、硫 酸マグネシウムで乾燥した。得られたアルデヒドを溶液中に−２０℃で必要にな るまで保存した。Ｆ．Ｎ−（Ｎ−（ベンジロキシカルボニル−３−アミノ）−プロピル）バリンメ チルエステル ５リッター三つ口丸底フラスコに、実施例２４Ｅの粗（未クロマトグラフィー 処理）生成物（１１５ｇ、０．５５５モル、１．０当量）を添加し、続いて水（ ４００ｍＬ）およびメタノール（１６００ｍＬ）を添加した。反応混合物は反応 工程を通して２５℃に維持した。溶液が均質になった後、（Ｓ）−バリンメチル エステル塩酸塩（９０．２ｇ、０．５３８モル、０．９７当量）を一回で添加し 、続いて酢酸ナトリウム三水和物（１５１ｇ、１．１１モル、２．０当量）およ びシアノホウ水素化ナトリウム（７３．２ｇ、１．１７モル、２．１当量）をこ の 順番に迅速に添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、真空下に濃縮し て存在する全てのメタノールを除去した。この溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水 溶液（４００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸イソプロピル（１Ｌ）で抽出した。 有機層を水（２×４００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生 成物１５０ｇを得、それを酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）およびヘプタン（２ ４００ｍＬ）に溶解した。乾燥ＨＣｌを吹き込むと、油状固形物が溶液から沈殿 した。液状分を傾寫して固形分から除き、ジクロロメタン（３Ｌ）に溶解した。 溶液を水（６００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗 い、硫酸ナトリウムで乾燥した。それを真空下に濃縮して所望の生成物１０５ｇ （５９％）を淡黄色油状物として得た。Ｇ．Ｎ−（３−アミノ）−プロピル）バリンメチルエステル ３リッターフラスコに実施例２４Ｆの生成物（１２０ｇ、０．３７２モル）お よびメタノール（１Ｌ）を添加した。この溶液を、ラネーニッケル（１８０ｇ） の存在下に１時間攪拌した。濾過によりラネーニッケルを除去後、Ｐｄ（ＯＨ）2 （２４ｇ）を添加し、溶液を６０ｐｓｉ水素雰囲気下に１２時間攪拌した。 溶液を窒素パージし、６０ｐｓｉ水素でさらに１時間加圧した。溶液を濾過し、 濃縮して油状物６３ｇ（９０％）を得た。この油状物にトルエン（１２０ｍＬ） を添加し、溶液を再度、真空下に濃縮して所望の生成物を得た。Ｈ．２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸 メチルエステル 攪拌棒を備える５リッター三つ口丸底フラスコに実施例２４Ｇの粗生成物（１ ５０ｇ、０．８モル）およびジクロロメタン（３．２Ｌ）を添加した。カルボニ ルジイミダゾール（２３２ｇ、１．４４モル、１．８当量）を２５分かけて数回 に分けてゆっくり添加した。溶液を周囲温度で４０時間攪拌した。水（２００ｍ Ｌ）を、気体が発生しなくなるまで注意深く攪拌しつつ１時間かけて添加した。 ３５％ＨＣｌの溶液を、溶液が酸性になるまで、攪拌下の溶液にゆっくり添加し た。次に溶液を分け、水（２×３００ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム で乾燥し、濃縮して所望の生成物１２６ｇ（７４％）を無色固形物として得た。Ｉ．２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸 メチルエステル 攪拌棒を備える１２リッター三つ口丸底フラスコに、実施例２４Ｈの生成物（ １２６ｇ、０．５８８モル）、水（１．３Ｌ）およびＴＨＦ（３．９Ｌ）を添加 した。溶液を氷水浴中で０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（７４ｇ、１． ７６モル、３．０当量）を迅速に攪拌しつつ一回で添加した。溶液を０℃で１４ 時間攪拌した。次に、それを５０％リン酸水溶液をゆっくり添加することにより ｐＨ１１に酸性化し、ＴＨＦを真空下に除去した。水相を酢酸イソプロピル（２ Ｌ）で洗い、続いて３５％ＨＣｌ水溶液をゆっくり添加することにより酸性化し た。次に水層を酢酸エチル（５×２．２Ｌ）で抽出した。併せた有機層を濃縮し て所望の生成物（１０５ｇ）を白色固形物として得た。次に、化合物を酢酸イソ プロピル（５００ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）を添加することにより精 製し、溶媒５０ｍＬが蒸発するまで、溶液を攪拌しつつ沸騰させた。溶液を０℃ に冷却し、濾過して純粋な所望の生成物９２ｇ（７５％）を得た。 Ｊ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル ）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン ２リッター三つ口丸底フラスコにおいて、実施例２４Ｃの生成物（１００ｇ、 ０．２２モル）、実施例２４Ｉの生成物（４４．８ｇ、０．２２モル）およびＤ ＭＦ７５０ｍｌを混合し、混合物を氷／水浴中で冷却した。ＨＯＢＴ（９０．９ ｇ、０．６７モル）、ＥＤＡＣ（８６ｇ、０．４５モル）およびトリエチルアミ ン（６２．５ｍｌ、０．４５モル）を添加し、氷浴を除去し、反応混合物を室温 に加温しながら５時間攪拌した。反応液をＩＰＡＣ１０００ｍｌで希釈し、水１ ０００ｍｌで反応を停止した。混合物を振とうし、分離し、水層をＩＰＡＣ １ ×４００ｍｌで抽出し、有機層を１０％ＨＣｌ １×４００ｍｌおよびＮａＨＣ Ｏ3１×５００ｍｌで洗い、ヘキサン１００ｍｌで希釈し、次に、水４×５００ ｍｌおよびブライン１×５００ｍｌで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮 して所望の生成物を白色泡状物として得た。 実施例２５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニ ル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１．６−ジフェニルヘキサン Ａ．Ｎ−（２−カルボメトキシ）エチル−Ｌ−バリン ｔ−ブチルエステル Ｌ−バリン ｔ−ブチルエステル１．７３ｇをメタノール１０ｍｌ中に含む溶 液に、アクリル酸メチル９．０ｍｌを添加した。溶液を一晩、加熱還流した。さ らにアクリル酸メチル９．０ｍｌを添加し、２４時間還流し続けた。溶媒を真空 下に蒸発させ、粗生成物をシリカケルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２ ０％酢酸エチル）により精製して所望の化合物２．４３５ｇ（９３．９％）を得 た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３ Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８ ５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ）， ２．８１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３ Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６０Ｂ．Ｎ−（２−カルボキサミド）エチル−Ｌ−バリン ｔ−ブチルエステル 実施例２５Ａからの生成物１．８６ｇをＴＨＦ５ｍｌ中に含む溶液に、水酸化 リチウム一水和物０．４１５ｇを水１０．８ ｍｌ中に含む溶液を添加した。４０分後、１Ｎ ＨＣｌ １０．８ｍｌを添加し た。反応混合物を蒸発乾固させ、乾燥ピリジンを添加し、蒸発乾固を２回行った 。残渣をアセトニトリル２５ｍｌに溶解し、乾燥ピリジン０．６２ｍｌを添加し た。この溶液にＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート２．０２ｇを添加し た。反応混合物を３．５時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、ＴＨＦ９０ｍｌ を添加し、続いて濃水酸化アンモニウム１．４３ｍｌを添加した。反応を一晩行 った。反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解 し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過した後、濾液を真空下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製して所望の化合物１． １９ｇ（６８％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，０．９７（ｄ，Ｊ−７Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．９３（ｍ， １Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ） ，５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．質量ス ペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４５Ｃ．２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチルブ タン酸 ｔ−ブチルエステル 実施例２５Ｂからの生成物０．９２ｇをＴＨＦ１０ｍｌおよびカルボニルジイ ミダゾール（ＣＤｌ）１８．３ｇ中に含む溶液を２６時間還流した。次に、ＣＤ ｌ１．８３ｇを再び添加し、溶液を７２時間以上還流した。溶媒を真空下に蒸発 させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム、希塩酸およびブ ラインで洗った。有機層を乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物を、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中２％〜５％ＭｅＯＨ）により 精製することにより所望の化合物０．５４ｇ（５２％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，１．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｍ， １Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ） ，４．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．質量スペ クトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７１Ｄ．２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチルブ タン酸 実施例２５Ｃからの化合物０．５３ｇをトリフルオロ酢酸５ｍｌ中に含む溶液 を０℃で１．２５時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、乾燥し、シリカゲル カラムクロマトグラフィー（ＣＨ5Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ／４％ＨＯＡｃ）により 精製して所望の化合物０．３６ｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３ Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ ｍ，４Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ ）+＝２１５Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジ オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｎからのアミノ化合物を、標準的カップリング手順（ＤＭＦ中のＥＤ ＡＣ）を用いて、実施例２５Ｄからの酸とカップリングさせて所望の化合物（６ ８％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ， ６Ｈ），２．４０（ｍ，１ Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ）， ３．０５（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１ Ｈ），４．２０（ｍ，５Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ−９Ｈｚ，１Ｈ），７．０〜７ ．３８（ｍ，１４Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６４３ 実施例２６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−２− オニル）−３−メチルーブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．Ｎ（１）−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ（２）−アリルヒドラジン ｔ−ブチロキシカルボニル保護ヒドラジン１８．１８ｇをアセトニトリル５０ ｍｌ中に含む溶液に、炭酸カリウム１９．０ｇおよび続いて臭化アリル１１．９ ｍｌを添加した。反応混合物を合計で３時間加熱還流し、濾過し、真空下に濃縮 した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過した。真空下に濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）で精製することにより所望の化合物４．４７ｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），３．４６（ ｍ，２Ｈ），４．０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｍ， １Ｈ），６．０（ｂｒｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１７３Ｂ．Ｎ（１）−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ（２）−アリル−Ｎ（２）−ベン ジロキシカルボニルヒドラジン 実施例２６Ａからの化合物４．８ｇをＤＭＦ１５ｍｌ中に含む溶液に、ベンジ ロキシカルボニロキシ−スクシンイミド４．６９ｇを添加した。反応混合物を室 温で７２時間攪拌し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、 飽和重炭酸ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後に得られ た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜５０ ％ ＥｔＯＡｃ）により精製することにより所望の化合物５．２７ｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４３（ｂｒ ｓ，９Ｈ），４． １５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），５． ８２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０ ７．Ｃ．Ｎ（１）−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ（２）−ホルミルメチル−Ｎ（２ ）−ベンジロキシカルボニルヒドラジン 実施例２６Ｂからの化合物６．５ｇをメタノール１００ｍｌ中に含む溶液を乾 燥氷／アセトン浴を用いて冷却した。オゾンを、淡青色が続くまで１．７５時間 吹き込んだ。空気を１０分間溶液に通し、硫化ジメチル１５．６ｍｌを添加し、 反応混合物を徐々に一晩室温まで暖めた。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を酢酸 エチルに溶解し、水で洗い、次にブラインで数回洗った。有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して所望の化合物７．２ｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｂｒ ｓ，９Ｈ），４． ３５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７． ３６（ｓ，５Ｈ），９．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ4 ）+＝３２６Ｄ．Ｎ−［２−（Ｎ−（２）−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−（１）−ｔ−ブチ ロキシカルボニルヒドラジニル］エチル−Ｌ−バリンメチルエステル 実施例２６Ｃからの化合物７．２ｇをメタノール１００ｍｌ中に含む溶液に、 Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩３．５５ｇを添加し、続いて酢酸ナトリウム３ ．４８ｇおよびシアノホウ水素化ナトリウム１．３３ｇを添加した。反応混合物 を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ）により精製するこ とにより所望の化合物５．８ｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ） ，１．４３（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．６０〜３．０（ｍ ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２４．Ｅ．２Ｓ−［４−ベンジロキシカルボニルアザ−１−テトラヒドロ−ピリミド− ２−オニル］−３−メチル−ブタン酸メチルエステル 実施例２６Ｄからの化合物２．４ｇをＨＣｌ２０ｍｌおよびジオキサン中に含 む溶液を室温でアルゴン雰囲気下に１時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、 残渣を飽和重炭酸ナトリウ ムで洗い、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した 。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2２８ｍｌに溶解しカルボニルジイミダゾール０．５６ｇ を添加した。溶液を室温で４８時間放置した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精 製することにより所望の化合物０．７８ｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，０．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ， １Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ） ，４．７１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５ ０Ｆ．２Ｓ−（４−ベンジロキシカルボニルアザ−１−テトラヒドロ−ピリミド− ２−オニル）−３−メチル−ブタン酸 実施例２６Ｅからの化合物０．７８ｇを、水性ジオキサン中の水酸化リチウム を用いて加水分解することにより、所望の化合物０．３５ｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８５（ｄ，Ｊ ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ） ，３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３． ９５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ ），７．３６（ｓ，５Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３６．Ｇ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−ベンジロキシカルボニルアザ−１−テ トラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１， ６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｎからのアミノ化合物を、標準的カップリング手順（ＥＤＡＣ／ＤＭ Ｆ）を用いて、実施例２６Ｆからの酸とカップリングさせて所望の化合物（３６ ％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｍ， １Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０〜３．１０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．０〜７．３５（ｍ，１８Ｈ）．質量スペ クトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝７６４Ｈ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロ−ピリミド− ２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 触媒として炭素担持１０％パラジウムを用いて加水素分解することにより実施 例２６Ｇからの化合物のベンジロキシカルボニル保護基を除去して、所望の化合 物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３ Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２ ０（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ） ，６．７２（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１１Ｈ）．質量 スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６３０． 実施例２７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）− ３−メチル−ブタノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン Ａ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキ シカルボニルアミノ）−１−フェニル−６−メチルヘプタン 実施例１Ｃにおいてイソプロピルマグネシウムクロライドでベンジルマグネシ ウムクロライドを置きかえる以外は実施例１Ａ〜実施例１Ｆ−１に記載の手順に より所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，０．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５０〜１． ８０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３７Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１−フェニル −６−メチルヘプタン 実施例２７Ａからのアミノ化合物を、標準的ＥＤＡＣカップリング手順を用い て、実施例１Ｈからの酸とカップリングさせて所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８５（ｄ，Ｊ ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ） ，１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ） ，４．２２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．３ ０（ｍ，５Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４９９Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン 実施例２７Ｂからの化合物のｔ−ブチロキシカルボニル保護基を、実施例１Ｎ の手順を用いて除去して所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ） ，０．９４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ， ６Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ）， ４．２０（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ）．質量スペ クトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９９Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル ）−３−メチルブタノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン 実施例２７Ｃからのアミノ化合物を、標準的カップリング手順（ＥＤＡＣ／Ｄ ＭＦ）を用いて、実施例２Ａからの酸とカップリングさせて所望の化合物を得た 。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８８（ｍ，１２Ｈ），１．６７ （ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１ Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ ）+＝５８１ 実施例２８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニ ル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン 実施例２７Ｃからのアミノ化合物を、標準的カップリング手順（ＥＤＡＣ／Ｄ ＭＦ）を用いて、実施例２５Ｄからの酸とカップリングさせて所望の化合物を得 た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ） ，０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ， ６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ） ，３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４． ２０（ｍ，４Ｈ），６．４０（ｂｒ ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｍ， ３Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５９５ 実施例２９ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−ピペラジン−２，３−ジオニル）−３−メ チルブタノイル］アミノ−１．６−ジフェニルヘキサン Ａ．２Ｓ−（４−ベンジロキシカルボニル−１−ピペラジン−２．３−ジオニル ）−３−メチルブタン酸メチルエステル Ｎ−（ベンジロキシカルボニルアミノ）−エチル−Ｌ−バリ ンメチルエステル０．７７ｇをトルエン２０ｍｌおよびアセトニトリル１０ｍｌ 中に含む溶液にオキサリルジイミダゾール０．７９ｇを添加した。反応混合物を ５０℃で２４時間維持し、オキサリルジイミダゾール０．２ｇを添加した。反応 混合物を５０℃でさらに７２時間維持した。溶媒を真空下に蒸発させ、粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＥｔＯＡｃ）によ り精製することにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ， １Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ）， ４．１０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ， ２Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ4）+＝３８０Ｂ．２Ｓ−（１−ピペラジン−２，３−ジオニル）−３−メチルブタン酸メチル エステル 実施例２９Ａからの化合物のベンジロキシカルボニル保護基を、触媒として１ ０％ Ｐｄ／Ｃを用いて加水素分解すること により除去して所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ， ３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝ ２２９．Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−ピペラジン−２，３−ジオニル）−３ −メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例２９Ｂからのメチルエステルを実施例１Ｍの手順を用いて加水分解し、 得られた酸を、標準的ＥＤＡＣカップリング手順を用いて、実施例１Ｎからのア ミノ化合物にカップリングすることにより所望の化合物を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ， １Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８２〜３．０（ｍ ，４Ｈ）， ３．３０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．２ ２（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ ｓ， １Ｈ），６．６５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．０〜７．３０（ｍ，１３Ｈ）．質量 スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６４３ 実施例３０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−４．５−デヒドロ−１−ピリミド− ２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ．２Ｓ−（４−アザ−４，５−デヒドロ−１−ピリミド−２−オニル）−３− メチルブタン酸 実施例２６Ｆの加水分解生成物の混合物から、カラムクロマトグラフィー（Ｃ Ｈ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ／５％ＡｃＯＨ）後、所望の生成物を単離した（収率１ ２．５％）。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，１．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４ ．５０（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル： （Ｍ＋Ｈ）+＝３３４ Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−４，５−デヒドロ−１−ピリミ ド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサ ン 実施例１Ｎからの化合物を、標準的カップリング手順（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を 用いて、実施例３０Ａからの酸にカップリングすることにより所望の化合物（７ ０％）を得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，０．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ， １Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ） ，３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４． ２０（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ， １Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１０Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ） ．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６２８実施例３１ シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− フェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３ −メチルブタノイル）アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３ （Ｓ）−カルボキサミド 実施例２Ａの生成物を、標準的カップリング手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用 いて、シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ −４−フェニル−３（Ｓ）−アミノブチル］−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリ ン−３（Ｓ）−カルボキサミド（ＰＣＴ特許出願ＷＯ９４２６７４９号および１ ９９３年３月２３日に付与された米国特許第５，１９６，４３８号に開示。いず れもここで参考として取り入れる。）とカップリングすることにより表記化合物 を調製することができる。実施例３２ シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− チオフェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル） −３−メチルブタノイル）アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン −３（Ｓ）−カルボキサミド 実施例２Ａの生成物を、標準的カップリング手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用 いて、シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ −４−チオフェニル−３（Ｓ）−アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキ ノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（１９９５年４月１３日発行のＰＣＴ特許出 願ＷＯ９５／０９８４３および１９９６年１月１６日に付与された米国特許第５ ，４８４，９２６号に開示。いずれもここで参考として取り入れる。）とカップ リングすることにより表記化合物を調製することができる。 実施例３３ ４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３− （２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイルア ミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド 実施例２Ａの化合物を、標準的カップリング手順（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用 いて、４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル −３−アミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１９９ ４年３月１７日発行のＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／０５６３９に開示。これはここ で参考として取り入れる。）とカップリングすることにより表記化合物を調製す ることができる。 実施例３４ Ａ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの別の調製法 乾燥窒素ラインを備える１リッター三つ口フラスコに、実施例１１の生成物３０ ．０ｇ（５４．８７ミリモル）およびアセトニトリル１２０ｍＬを仕込んだ。得 られたスラリーを０〜５℃に冷却し、添加中に内部温度が＋５℃を超えないよう に維持しつつ３７％塩酸水溶液５４．１ｇ（５４９ミリモル）をゆっくり添加し た。反応混合物を０〜５℃で攪拌し、サンプルを定期的に取り出しＨＰＬＣ（Ｚ ｏｒｂａｘ Ｃ−８ ｃｏｌｕｍｎ、 移動相＝１：１アセトニトリル／０．１％リン酸水溶液、流速＝１．５ｍＬ／分 、２０５ｎｍで検出）により出発原料の消費を分析した。 ３時間攪拌後、反応は完了した。再び添加中に内部温度が＋５℃を超えないよ うに維持しつつ２０％水酸化ナトリウム水溶液１０５ｍＬをゆっくり添加するこ とにより反応を停止した。反応混合物のｐＨが塩基性であることを確認した後、 溶液を室温に温めた。酢酸エチル（１８０ｍＬ）を混合しつつ添加し、静置した 後、下側水層を分離し、廃棄した。有機相を１０％塩化ナトリウム水溶液１０５ ｍＬで１回洗った。 表記化合物を、１２ｍＬ／ｇの１：２酢酸エチル／ヘプタンから結晶化した（ 収率８０〜８５％）。Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの別の調製法 機械的攪拌棒および温度計を備えた丸底三つ口１リッターフラスコに、実施例 １ｌからの生成物（５１．６ｇ、０．０９５モル）および氷酢酸１００ｍＬを添 加した。得られた懸濁液に、３５％ＨＣｌ水溶液（１０．５ｍＬ、０．１０３モ ル）を一回 で添加した。溶液をＮ2雰囲気下に３時間攪拌し、その時間に、さらに３５％Ｈ Ｃｌ水溶液１０．５ｍＬを添加した。さらに、１．５時間後、反応フラスコを氷 浴に浸し、フラスコの内部温度を３０℃より低温に保ち得る速度でＮａＯＨ溶液 （１６ｍＬ、０．１９８モル）を添加した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物 を酢酸イソプロピル４×２００ｍＬで抽出した。併せた有機層を２．５Ｍ Ｎａ ＯＨ（２×２００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ１００ｍＬおよびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて生成物３９．７ｇ（９４％ 粗生成物） を、ＨＰＬＣにより９５％を超える純度の無色固形物として得た。生成物は、蒸 気浴上で加熱されたイソプロパノール２００ｍＬに溶解することにより更に精製 することができ、撹拌しつつ０〜５℃に冷却して所望の化合物３２．２ｇ（７６ ％）を得た（融点＝１３１℃）。 実施例３５ ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸の別 の調製法 Ａ．Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンを、１９９６年６月 ２８日出願の米国特許出願第０８／０８／６７１，８９３号に開示の手順に従っ て調製することができる。その方法をここに参考として取り入れ、また以下の方 法を含む。 頭上攪拌器、冷却器、ｐＨプローブおよび熱電対を備える反応容器に、塩化リ チウム（１５．６ｋｇ、３６８モル）、Ｌ−バリン（２６．０ｋｇ、２２２モル ）、中性アルミナ（８．１ｋｇ、１５０メッシュ、アルドリッチ製）および蒸留 水１５６ｋｇを添加した。不均一混合物を攪拌し、−１４℃±５℃に冷却した。 １０％水酸化リチウム水溶液を用いてｐＨを１０．１に調節した。温度を−９℃ 以下に維持しつつ予め冷却（−２０℃）されたフェニルクロロホルメート（３６ ．６ｋｇ、２３４モル）を添加し、反応中に、１０％水酸化リチウム水溶液を連 続添加することによりｐＨを制御した（ｐＨを１０．０を目標として９．５〜１ ０．５の範囲内に維持）。 反応液を約−１４℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し 、フィルターケーキを蒸留水４２ｋｇで洗った。水性濾液をメチル ｔ−ブチル エーテル（６５ｋｇ）で抽出して残留フェノールを除去した。次に、水相を０〜 ５℃に冷却し、トルエン２００ｋｇと混合した。攪拌下の２相溶液を２ ５％（ｗ／ｗ）硫酸を用いてｐＨ１．８〜２．０に調節した。トルエン層を４０ ℃以下の温度で約１２０Ｌに濃縮し、濾過（トルエン３０ｋｇによる濯ぎ）し、 再度４０℃以下で約１２０Ｌに濃縮した。 得られた溶液にヘプタン４４．２ｋｇを添加し、得られた溶液を４０℃±１０ ℃で１５分間加熱した。熱を取り除き、溶液に種結晶を入れ一晩攪拌した。反応 容器の壁に生成物が結晶し、トルエン８０ｋｇ中に再度懸濁させ、５０℃以下の 温度で約１３０Ｌに再濃縮し、次に、ヘプタン４５．２ｋｇを添加した。次に、 得られた溶液を４０℃±１０℃で１５分以上加熱し、次に、２０℃／時間以下の 割合で１８℃±５℃まで冷却した。１２時間以上たってから、得られた白色スラ リーを１４℃±５℃に冷却し、３時間以上攪拌した。白色スラリーを濾過し、固 形分を１：１トルエン／ヘプタン４１ｋｇで洗った。固体生成物を、５０℃以下 の温度で乾燥して所望の生成物（４７．８ｋｇ）を白色粉末として得た。Ｂ．２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸 Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（２５ｇ、０．１０ ６モル）および３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１５．２ｇ、０．１１６モル ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に含む混合物を、２℃に冷却した。水酸化ナトリウ ム（１２．７ｇ、０．３１８モル）を攪拌下に懸濁液に添加した。約３５分後、 １０℃までゆっくり発熱した。反応液を１０℃未満で２時間攪拌した。カリウム ｔ−ブトキシド（２９．６ｇ、０．２６５モル）をＴＨＦ１２５ｍＬ中に含む 溶液を１０分以上かけて添加し、続いてＴＨＦ２０ｍＬで濯いだ。添加中、反応 混合物の温度を２０℃に上昇させた。反応混合物を室温で１９時間攪拌した。 反応混合物に蒸留水２００ｍＬを加えて反応を停止し、次に、濃塩酸２６．２ ｇを用いて、温度を３０℃より低く維持しつつ、ｐＨ９に酸性化した。水層を分 離し、さらなるＴＨＦ１２５ｍＬで洗った。エタノール３Ａ（７５ｍＬ）を分離 した水層に添加し、混合物を、温度を２５℃より低く維持しつつ、濃塩酸１２． ３ｇでｐＨ＜３に酸性化した。酸性化混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬおよび１ ５０ｍＬ）で２回抽出した。あわせた有機層を回転蒸発器上で５０℃より低い温 度で蒸発乾固した。残りの固形分を酢酸エチル２５０ｍＬでフラッシングした。 残りの固形分を１５０ｍＬのエタノール３Ａに還流温度で溶解し、 濾過助剤上のＤａｒｃｏ−Ｇ６０床５ｇを通して濾過し、続いて熱エタノール５ ０ｍＬで濯いだ。濾液を回転蒸発器上で５０℃より低い温度で蒸発乾固した。酢 酸エチル（７５ｍＬ）を残渣に加え、３０分間還流した。懸濁液を１０℃より低 い温度に２時間冷却した。固形分を、濾過により収集し、冷たい酢酸エチル（５ 〜８℃）２０ｍＬで洗った。４０℃で７２時間乾燥後、所望の生成物を白色固形 物（１５．６ｇ、７４％）として得た。 実施例３６ ２Ｓ−（１−テトラヒドローピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸の別 の調製法 フェニルカルボニル−Ｌ−バリン（２５０ｇ、１．０５モル；１９９６年６月 ２８日付の米国特許出願第０８／６７１，８９３号に開示の手順に従って調製。 これをここで参考に取り入れる。）および３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１ ５１ｇ、１．１６モル）をＴＨＦ（２．５Ｌ）中に含む混合物を２℃に冷却する 。水酸化ナトリウム（１２７ｇ、３．２モル）を攪拌下の懸濁液に添加した。約 ４５分後、急激な発熱により１０℃に達した。反応液を１〜５℃で２時間攪拌し た。さらに、３−クロ ロプロピルアミン（１０ｇ、０．０８モル）を添加し、攪拌を１時間続ける。カ リウム ｔ−ブトキシド（２９６ｇ、２．６モル）をＴＨＦ１．２５Ｌ中に含む 溶液を３０分かけて添加し、続いてＴＨＦ１００ｍＬで濯ぐ。反応混合物の温度 を、添加中に、２０℃に上昇させた。反応混合物を室温で１２〜１６時間攪拌す る。 反応混合物に蒸留水２Ｌを加えて反応を停止し、１２℃に冷却し、次に、温度 を３０℃より低く維持しつつ、濃塩酸２５８ｇ（２．６モル）を用いてｐＨ９に 酸性化した。水相を分離する。エタノール３Ａ（６２５ｍＬ）を分離した水層に 添加し、温度を２５℃より低く維持しつつ、混合物を濃塩酸１１６ｇ（１．２モ ル）でｐＨ＜３に酸性化した。酸性化混合物を酢酸エチル（２．５Ｌおよび１． ５Ｌ）で２回抽出した。併せた有機層を回転蒸発器上で５０℃より低い温度で蒸 発乾固した。残留固形分を酢酸エチル（４×１Ｌ）で繰り返し蒸留することによ り乾燥した。残留固形分をメタノール７５０ｍＬ中に溶解し、脱色炭（Ｄａｒｃ ｏ−Ｇ６０床１０ｇ）を用いて室温で一晩処理した。珪藻土を通して炭素を除去 する。濾液を回転蒸発器上で５０℃より低い温度で蒸発乾固した。酢酸エチル（ １．５Ｌ）を 残渣に加え、回転蒸発器上で約５００ｍＬを除去する。懸濁液を１０℃より低い 温度に１時間より長く冷却する。固形分を濾過により収集し、冷たい（５〜８℃ ）酢酸エチル２×１００ｍＬで洗った。５０℃で７２時間乾燥後、所望の生成物 を得る。 実施例３７ ２Ｓ−（１−テトラヒドローピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸の別 の調製法 Ａ．（Ｓ）−（−）−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ（β）シアノエチルバリン 機械的攪拌器を備える５リッター三つ口丸底フラスコに、（Ｓ）−バリン（１ ７０．１ｇ、１．４５モル）および水１４５ｍＬを添加した。溶液を氷水浴を用 いて０℃に冷却し、ＫＯＨ（８８％固体ＫＯＨ９３ｇ）１．０当量を水１８０ｍ Ｌに含む溶液を２０分かけて滴下した。添加終了後、アクリロニトリル１．０当 量（９５．５ｍＬ）を、フラスコの内部温度を５℃より低く維持しつつ、激しい 攪拌下に、滴下した。溶液を０〜５℃で４．５時間攪拌した。水（６００ｍＬ） を添加し、溶液にｐＨメーターを挿入した。メチルクロロホルメート１．０当量 （１１２ｍＬ）を、１０％ＫＯＨ水溶液を用いて溶液のｐＨ を９．５〜１０．５に維持しつつ滴下した．添加には０．５時間かかった。次に 、溶液を濃ＨＣｌおよびリン酸でｐＨ２に酸性化し、続いて、酢酸イソプロピル ２Ｌで抽出した。有機層を真空下に濃縮して無色油状物２０１ｇ（６０％）を得 、放置して固化した（融点６５〜６６℃）。２５℃におけるナトリウムＤライン の旋光度−０．４４（ｃ＝４．３，エタノール）。 ＩＲ（ｃｍ-1，ＣＤＣｌ3）２９６０，１７４０，１７１０，１４７０．1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；（δＴＭＳ，０．００）ｐｐｍ０．９３（ ｄ，３Ｈ Ｊ＝７Ｈｚ）；１．０７（ｄ，３Ｈ Ｊ＝６Ｈｚ）；２．１６〜２． ３６（ｍ，１Ｈ）；２．６２〜２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝７．５Ｈｚ）；３．７７（ｓ，１．２Ｈ，回転異性体）；３．８２（ｓ，１． ２Ｈ，回転異性体）；４．１５〜４．３０（ｍ，１Ｈ）：９．７６〜９．９６（ ｂｒｓ，ＩＨ）．ｍｓ（ＤＣｌ／ＮＨ3）２４６，１８５，１４６，１２５．Ｆ ＡＢ ｈｒｍｓ；計算値（Ｍ＋Ｈ+）：２２９．１１８８；実測値２２９．１１ ８５．Ｂ．２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸 ２リッター圧力バイアルに、実施例３７Ａの生成物（１９０ｇ、０．８３３モ ル）、水（９００ｍＬ）およびＫＯＨ（３当量、１４０ｇ）を添加した。この溶 液に、室温で、ニッケルアルミニウム合金（ラネー型）７５ｇを添加した。これ は非活性状態であることに注目されたい。溶液を圧力測定器（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｂｏｍｂ）内に密封し、６０ｐｓｉの水素圧下に置いた。得られた溶液を１０ ０℃に４時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却後、濾過し、ジクロロメタン９０ ０ｍＬで洗い、続いてｐＨ１に酸性化した。水溶液をジクロロメタン２×９００ ｍＬで抽出した。併せた有機層を濃縮して粗生成物１２０ｇを得、それを酢酸イ ソプロピル中でスラリー化して表記化合物７０ｇを得た。実施例３８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）− ３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの別の調製法 Ａ−１．２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタ ノイルクロライド ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸（ １７．６ｇ、８７．９ミリモル）をＴＨＦ（２４０ｍＬ）中にスラリー化し、＜ ５℃に冷却した。塩化チオニル（１４．３ｇ、１２０ミリモル）を５分間かけて 添加した（発熱性）。スラリーを２０℃で、ＨＰＬＣ（サンプルをメタノール中 で急冷）による完了まで７０分間攪拌した。ＴＨＦを回転蒸発器で除去し、ヘプ タン（９０ｍＬ）を添加し、回転蒸発器で除去し、湿潤固体塊を得た。その物質 をＤＭＦ（８５ｍＬ）中にスラリー化した。Ａ−２． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブ タノイルクロライドの別の調製法 ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸（ ３９．６ｇ、１９８ミリモル）をＴＨＦ（５９０ｍＬ）中にスラリー化し、１℃ に冷却した。塩化チオニル（２８．３ｇ、２３８ミリモル）を５分間かけて添加 した（発熱性）。スラリーを２０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦを回転蒸発器で除 去し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、回転蒸発器で除去し、湿潤固本塊を得た 。その物質をＤＭＦ（２２５ｍＬ）中にスラリー化した。Ｂ−１． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒド ロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチ ルブタノイル］アミノ−１６−ジフェニルヘキサン （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５ −アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約８３ミリモル；１９９６年２月１３ 日に付与された米国特許第５，４９１，２５３号に記載。それをここで参考に取 り入れる。）およびイミダゾール（８．２ｇ、１２０ミリモル）を酢酸エチル（ ３５０ｍＬ、ＫＦ＜０．１％）に溶解し、２℃に冷却した。実施例３８Ａ−１の スラリー化生成物を添加（発熱性、最高温度１０℃）し、続いてＤＭＦ（１５ｍ Ｌ）で濯いだ。反応液を最初冷たい状態で攪拌し、次に、ゆっくり室温まで昇温 し、一晩攪拌した。 反応を水１００ｍＬで停止し、３０分間攪拌した。有機層を分離し、５％Ｎａ Ｃｌ ３×１２５ｍＬで洗った。有機溶液を濾過し、回転蒸発器で濃縮して濃シ ロップ６２ｇを得た。ＨＰＬＣ純度約８５％（ピーク面積）。異性体含量約１１ ．２％。 ＣＩＭＳ（ＮＨ3）ｍ／ｚ ６４７ （Ｍ＋Ｈ）+。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５〜７．１３（ｍ，１０Ｈ） ，７．１３〜７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．２２（ ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４．２０〜４．０５（ｍ，１Ｈ）， ３．９５（ｄ，２Ｈ），３．６５〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ ），３．１２〜２．８９（ｍ，５Ｈ），２．８３〜２．５３（ｍ，４Ｈ），２． ２３〜２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．４０（ｍ，４Ｈ），０．８７〜０ ．７５（ｍ，６Ｈ）13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．０，１ ５６．６，１４０．２，１３９．１，１３８．４，１２９．３，１２９．１，１ ２８．９，１２８．４，１２８．３，１２８．０，１２７．１，１２６．０，１ ２５．８，６９．１，６４．０，６３．１（ｂｒ），５４．２，４９．２，４１ ．２，４０．５，４０．０，３９．７，３１．５，２５．４，２１．６，１９． ５，１８．６Ｂ−２．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキ シ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブ タノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの別の調製法 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５ −アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約１８０ミリモル；１９９６年２月１ ３日に付与された米国特許第５，４９１，２５３号に記載。それをここで参考に 取り入れる。）およびイミダゾール（３８．１ｇ、５６０ミリモル）を酢酸エチ ル（６７５ｍＬ、ＫＦ＜０．１％）に溶解し、１℃に冷却した。実施例３８Ａ− ２のスラリー化生成物をゆっくり３０分間かけて添加（発熱性、最高温度６℃） し、続いて酢酸エチル（２２５ｍＬ）で濯いだ。反応液を冷たい状態で１．５時 間攪拌し、次に、ゆっくり約２７℃まで暖め、約２０時間攪拌した。 反応をＨＣｌの希釈溶液（水２２５ｍＬ中に濃ＨＣｌ３６．７５ｇ）で停止し 、２０分間攪拌した。二層混合物を酢酸エチル濯液１００ｍＬで濾過した。有機 層を分離し、５％ＮａＣｌ３×１２５ｍＬで洗った。有機層を分離し、５％Ｎａ Ｃｌ ３×２２５ｍＬおよび５％ＮａＨＣＯ3 ２×２２５ｍＬで洗った。有機 溶液を回転蒸発器で濃縮して所望の生成物を濃シロップとして得た。Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１− テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１， ６−ジフェニルヘキサン 実施例３８Ｂの粗生成物（約８３ミリモル）をメタノール（２６０ｍＬ）に溶 解した。Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤Ｐｅａｒｌｅｍａｎ’ｓ触媒、湿潤重量１０．４ ｇ）および蟻酸アンモニウム（１５．１ｇ、２３９ミリモル）を添加し、混合物 を５０℃に暖めた。２．５時間後、反応をＴＬＣで完了した。混合物を３５℃に 冷却し、触媒を珪藻土を通して濾過することにより除去し、続いてメタノール（ ２５０ｍＬ）で濯いだ。併せた濾液を回転蒸発器で濃縮した。残渣をジオキサン （１５０ｍＬ）中に暖めながら溶解した。ジオキサンを回転蒸発器で除去して黄 色油状物６０ｇを得た。ＨＰＬＣ純度約８８．２％（ピーク面積）。 異性体含量≧７．９％（しかしながら、一つの異性体は主ピークから分離されな い）。 ＣＩＭＳ（ＮＨ3）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）+。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．３５〜７．１０（ｍ，１０Ｈ） ，４．４０〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），３．６８〜３．５ ７（ｍ，１Ｈ），３．２０ 〜３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０８〜２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９０〜２．７ ４（ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．０４（ｍ， １Ｈ），１．９２〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７８〜１．６０（ｍ，２Ｈ）， １．６０〜１．４５（ｍ，１Ｈ），０．８８〜０．７７（ｍ，６Ｈ）13Ｃ ＮＭ Ｒ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１７１．３，１５８．４，１４０．５，１３９ ．８，１３０．６，１３０．４，１２９．５，１２９．３，１２７．３，１２７ ．０，７１．５，６３．９，５７．１，４９．１，４１．８，４１．６，４１． ４，４０．７，４０．５，２６．９，２２．５，２０．０，１８．９1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５〜７．１３（ｍ，１０Ｈ） ，５．３５（ｓ，１Ｈ），４．４０〜４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６０〜３．５ ２（ｍ，１Ｈ），３．２５〜２．６５（ｍ，８Ｈ），２．５８〜２．４５（ｄｄ ，１Ｈ），２．３０〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０〜１．６５（ｍ，３Ｈ） ，１．６５〜１．５０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３ Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．２，１５ ６．６，１３９．１，１３８．５，１２９．３，１２９．２，１２８．５，１２ ８．２，１２６．３，１２６．０，７１．６，６３．１（ｂｒ），５６．３，４ ８．７，４１．６，４１．０，４０．６，４０．０，３９．６，２５．５，２１ ．７，１９．７，１８．７Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１− テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１， ６−ジフェニルヘキサン（Ｓ）−ピログルタミン酸塩 実施例３８Ｃの粗生成物をジオキサン（３７０ｍＬ、ＫＦ＝０．０７％湿潤） に溶解した。Ｓ−ピログルタミン酸（１０．３ｇ、８０ミリモル）を添加し、懸 濁液を５０℃に温めて透明溶液を得た。１時間攪拌後、溶液に生成物塩の少量の 結晶を種結晶として入れた。塩はゆっくり沈殿した。スラリーをゆっくり冷却し 、室温で一晩攪拌した。生成物を濾過により単離し、ジオキサン（１００ｍＬ） で洗った。湿ったケーキの重量は１２０ｇであった。生成物を窒素パージした真 空炉中で６０℃で乾燥した。淡白色粉末３５．２ｇを得た。ＨＰＬＣ純度＞９８ ％（ピログルタミン酸を含むピーク面積）。異性体含量約１％（し かしながら、一つの異性体は主ピークから分離しない）。 融点＝１３５〜１４１℃ ［α］Ｄ25＝−２１．９°（ｃ＝２．５、ＣＨ3ＯＨ） ＣＩＭＳ（ＮＨ3）ｍ／ｚ ４６７（塩基についてＭ＋Ｈ）+、１４７（ピログル タミン酸についてＭ＋ＮＨ4）+、１３０（ピログルタミン酸についてＭ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）１５８６，１６５５，１６８２ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６２（ｓ，1Ｈ），７．５ ４（ｄ，１Ｈ），７．３２〜７．０６（ｍ，１０Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ）， ４．２６（ｄ，１Ｈ），４．１１〜３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１ Ｈ），３．５７〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．１９（ｍ，１Ｈ），３ ．０８〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２〜２．７０（ｍ，５Ｈ），２．５３〜 ２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２６〜２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３〜１．９９ （ｍ，２Ｈ），１．９９〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．６１（ｍ，２ Ｈ），１．６１〜１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４６〜１．３５（ｍ，１Ｈ），０ ．７０（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ）13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭ ＳＯ−ｄ6）δ１７６．９， １７６．１，１６９．２，１５５．５，１３８．８，１３７．７，１２９．３， １２９．３，１２８．３，１２７．８，１２６．４，１２５．５，６６．９，６ １．５，５６．９，５５．３，４６．８，４０．２，３９．６，３９．４，３８ ．８，３７．４，２９．８，２５．４，２５．３，２１．６，１９．６，１８． ７1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．３２〜７．０３（ｍ，１０Ｈ） ，４．２３〜４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ， １Ｈ），３．７１〜３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６〜３．３７（ｍ，１Ｈ）， ３．１１〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９７〜２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７０ 〜２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９〜２．３８（ｍ，1Ｈ），２．３８〜２．１ ２（ｍ，３Ｈ），２．０７〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．６３（ｍ， ２Ｈ），１．６３〜１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５〜１．３２（ｍ，１Ｈ）， ０．７４〜０．６５（ｍ，６Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１８１．０，１７９．６，１７１． ６，１５８．４，１３９．５，１３７．３，１３０．５，１３０．０，１２９． ４，１２８．３，１２７． ２，６８．１，６４．０，５９．６，５７．７，４８．８，４１．７，４１．１ ，４０．７，４０．６，３７．９，３１．１，２６．９，２６．９，２２．５， ２０．１，１８．９1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ７．３０〜６．９７（ｍ，１０Ｈ），４ ．１６〜４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９〜３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７１〜 ３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４３〜３．３５（ｍ，１Ｈ），３．００〜２．６８ （ｍ，６Ｈ），２．４０〜２．１３（ｍ，５Ｈ），１．８８〜１．７２（ｍ，３ Ｈ），１．６８〜１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５２〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１ ．３２〜１．１８（ｍ，１Ｈ），０．６０〜０．５２（ｍ，６Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１８１．６，１８０．１，１７１．０， １５７．３，１３７．９，１３５．２，１２９．３，１２９．２，１２９．１， １２８．４，１２７．６，１２６．４，６７．３，６２．６，５８．２，５６． ７，４７．５，４０．１，３９．４，３９．２，３８．７，３５．７，２９．６ ，２５．３，２５．２，２０．５，１８．５，１７．６Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル ）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｈの生成物（７．２６ｇ、４０．３ミリモル）を酢酸エチル（２２ｍ Ｌ）中にスラリー化し、塩化チオニル（５．７５ｇ、４８．３ミリモル）を添加 し、続いてＤＭＦ１滴を添加した。混合物を５０℃に暖め５時間攪拌した。得ら れた酸塩化物の溶液を２２℃に冷却し、次のカップリング反応のために保存した 。 実施例３８Ｄの生成物（２０ｇ、３１．７ミリモル、ジオキサン含量から補正 ）、重炭酸ナトリウム（１６．５ｇ、１９７ミリモル）、酢酸エチル（１５０ｍ Ｌ）および水（１５０ｍＬ）をフラスコ中で併せ、実施例３８Ｄの生成物が溶解 （一部の塩は溶解せずに残る）するまで攪拌した。先に調製した酸塩化物の溶液 を５分間かけて添加し、次に酢酸エチル（５ｍＬ）で濯いだ。添加はおだやかな 発熱性であった（最高温度２３℃）。 混合物を一晩攪拌した。 有機層を分離し、５％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およ び水（１００ｍＬ）で洗った。溶媒を回転蒸発器で除去した。残渣を酢酸エチル （１００ｍＬ）に溶解し、濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で濯いだ。溶媒を、 回転蒸発器で併せた濾液から除去した。残渣を熱酢酸エチル（１０５ｍＬ）に溶 解しヘプタン（１０５ｍＬ）を添加すると、生成物は迅速に結晶化した。スラリ ーを冷却し、２０〜２３℃で５時間濯いだ。生成物を濾過により収集し、１／１ （ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘプタン（３０ｍＬ）で洗った。生成物を真空炉にて７ ０℃で乾燥して所望の生成物１８．８ｇを白色粉末として得た。 実施例３９ アモルファス状態の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２− (２，６−ジメチルフェノキシ アセチル)アミノ−３−ヒドロキシ−５−[２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド −２−オニル）−３−メチルブタノイル]アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン の別の調製法 Ａ． 実施例３８Ｅの生成物（２．５ｇ）を無水エタノール８ｍＬに溶解した 。この溶液を９℃の冷たい水２５０ｍＬに激しい攪拌下にゆっくり滴下した。白 色固形物が直ちに現れた。１５分間攪拌し、固形分を濾過により収集した。５０ ℃で１２ 時間真空乾燥して所望の生成物２．３２ｇをアモルファス固体として得た。 Ｂ． 実施例３８Ｅの生成物（２．５ｇ）を無水エタノール６ｍＬに溶解した 。この溶液を７〜９℃の冷たい水３１ｍＬに激しい攪拌下にゆっくり滴下した。 白色固形物が直ちに現れた。２０分間攪拌し、固形分を濾過により収集した。５ ０℃で１２時間真空乾燥して所望の生成物２．２４ｇをアモルファス固体として 得た。 Ｃ． 実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）をイソプロパノール８ｍＬに溶解し た。この溶液を１０〜１５℃の冷たい水１００ｍＬに激しい攪拌下にゆっくり滴 下した。白色固形物に現れた。２０分間攪拌し、固形分を濾過により収集した。 風乾により所望の生成物０．４８ｇをアモルファス固体として得た。 Ｄ． 実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）をアセトン８ｍＬおよび無水エタノ ール０．２ｍＬに溶解した。この溶液を１０〜１５℃の冷たい水１００ｍＬに激 しい攪下にゆっくり滴下した。白色固形物が現れた。１０分間攪拌し、固形分を 濾過により収集した。風乾により所望の生成物０．４６ｇをアモルフ ァス固体として得た。 Ｅ． 実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）をアセトニトリル２ｍＬに溶解した 。この溶液を１０〜１５℃の冷たい水１００ｍＬに激しい攪拌下にゆっくり滴下 した。白色固形物が現れた。２０分間攪拌し、固形分を濾過により収集した。風 乾により所望の生成物０．４６ｇをアモルファス固体として得た。 実施例４０ Ｎ−（３−クロロプロピルアミノカルボニル）−バリンメチルエステル ３−クロロプロピルイソシアネート（０．３１ｍＬ）３．０ミリモル）を、Ｌ −バリンメチルエステル塩酸塩（０．５ｇ、３．０ミリモル）およびトリエチル アミン（０．４２ｍＬ、３．０ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含むスラリ ーに添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次に、重炭酸ナトリウム水溶 液の添加により反応を停止した。反応を停止した反応混合物を酢酸エチルで抽出 した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて所望の生成物を得た。実施例４１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−ピリミド −２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例２５Ｅの生成物を塩化メチレン中に含む溶液をホウ水素化ナトリウムと 反応させて所望の生成物を得た。 実施例４２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−ピリミド −２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン アセチル部分（５０μＭ、６．０μＣｉ）のカルボニル基において14Ｃで標識 した（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−ピリ ミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキ サンの３００ｍＬ培養を、ラット肝臓ミクロソーム(０．５ｍｇ／ｍＬミクロソ ームタンパク) およびＮＡＤＰＨ−発生 系について３７℃で６０分間行った。代謝反応をアセトニトリル３００ｍＬを添 加することにより停止した。３０００ＲＰＭで１０分間遠心分離した後に得られ る上澄みを蒸発させて真空乾燥した。残渣をＨＰＬＣ移動相２ｍＬ中で再構成し た。Ａｌｌｔｅｃｈ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ５μｍＣ18カ−トリッジガード カラムにつながれたＢｅｃｋｍａｎ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ５μｍ １０× １５０ｍｍ Ｃ18カラムを用いて所望の生成物の単離を室温で行った。カラム溶 離液として、緩衝液（酢酸アンモニウム２５ｍＭ、蟻酸でｐＨを４．８の調節） 中の２５〜５５％アセトニトリル線形グラジエントを、２．８ｍＬ／分の速度で ５７分間使用した。ＨＩＶプロテアーゼのスクリーニング抑制剤のための蛍光（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎ ｉｃ）アッセイ 本発明の化合物の抑制効力を以下の方法により決めることができる。 本発明の化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、少量をさらにＤＭＳＯで希釈して試験 に所望の最終濃度の１００倍の濃度とする。反応は、６×５０ｍｍ管中で合計体 積３００ｍｌとなるように行う。反応緩衝液中の成分の最終濃度は：酢酸ナトリ ウム１２ ５ｍＬ、塩化ナトリウム１Ｍ、ジチオスレイトール５ｍＭ、ウシ血清アルブミン ０．５ｍｇ／ｍｌ、蛍光基質１．３μＭ、２％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド 、ｐＨ４．５。抑制剤の添加後、反応混合物を蛍光測定器の細胞ホルダー内に置 き、３０℃で数分培養する。反応を、少量の冷たいＨＩＶプロテアーゼの添加に より開始する。蛍光強度（励起３４０ｎＭ、発光４９０ｎＭ）を時間の関数とし て記録する。反応速度を、最初の６〜８分において決める。観測された速度は、 単位時間当たりに開裂された基質のモル数に正比例する。抑制率％は、１００× （１−（抑制剤の存在下での速度）／（抑制剤の不存在下での速度））である。 蛍光基質：Ｄａｂｃｙｌ−Ｇａｂａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒ ｏ−ｌｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−ＥＤＡＮＳここで、ＤＡＢＣＹＬ＝４−（４−ジ メチルアミノ−フェニル）アゾ安息香酸、Ｇａｂａ＝γ−アミノ酪酸、およびＥ ＤＡＮＳ＝５−（（２−アミノエチル）アミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸 である。表1 実施例の化合物 抑制％ 抑制剤濃度（ナノモル） 1P 92.6 0.5 2B 93.2 0.5 3C 86.9 0.5 4F 49.7 0.5 5 80.8 0.5 6F 61.4 0.5 7B 67.1 0.5 8 55.6 0.5 9B 62.6 0.5 10F 81.0 0.5 11B 91.1 0.5 12B 76.8 0.5 13B 56.2 1.0 14D 52.7 0.5 15 48 0.5 17C 87.2 0.5 18C 57.8 0.5 19E 68.5 0.5 22E 71.8 0.5 23C 86.0 0.5 25E 100 0.5 26H 94.6 0.5 27D 92.9 0.5 28 86.6 0.5 29C 72.6 0.5 30B 91.0 0.5 抗ウイルス活性 本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性は、以下の手順によりＭＴ４細胞において決め ることができる。ＭＴ４細胞を、ＨＩＶ ＩＩＩＢの無細胞上澄み（既知の５０ ％組織培地感染量（ＴＣＩＤ50）にて感染の０．００３倍率（ＭＯＩ）で、予め 、１時間凍結）。で感染させた。１時間感染後、細胞を２回洗って残留ウイルス を除去し、培養培地中に再び懸濁させ、９６ウエル組織培地プレートに、ウエル 当たり１×１０A4個の細胞で、化合物の種々の半対数希釈にて接種した。非感染 細胞は毒性があるものとして含まれ細胞対照とする。１０％ウシ胎児血清のＲＰ ＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ製）を培養培地として用いた。種々の濃度のヒト 血清（Ｓｉｇｍａ製）５０％、２５％および１２．５％を培養培地に添加して最 終濃度を６０％、３５％および２２．５％合計血清にした。全てのアッセイプレ ートを３７℃培養器において５日間培養した。ＭＴＴ（ｓｉｇｍａ、ＰＢＳ中５ ｍｇ／ｍｌ菌株）を全てのウエルにウエル当たり２５μｌとして添加し、４時間 培養した。２０％ＳＤＳおよび０．０２Ｎ ＨＣｌを水中に含む溶液をウエル当 たり５０μｌ添加して、細胞を溶解した。溶解を完了するために一晩培養したプ レートをマイクロタイタープレートリーダーで５７０／６５０ｎｍの波長におい て読み、細胞の光学濃度（Ｏ．Ｄ．）を決めた。以下の式により生データを分析 した。 ５０％有効濃度（ＥＣ50）をメジアン効果式（Ｃｈｏｕ著，１９７５，Ｐｒｏｃ ．Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６ｔｈ，６１９頁）により計算して 化合物の効力を決めた。５０％致死濃度（ＬＣ50）を非感染ＭＴ４細胞を用いて 計算した。 これらの条件下で、以下のデータを得た（ｎ＝４ 二重決定：表2 ＩＣ50 ＩＣ50 実施例の化合物 （μＭ，０％プラズマ） （μＭ） 1P 0.01 41.32 2B 0.016 17.78 3C 0.025 49.5 4F 0.101 >100 5 0.368 >100 6F 0.193 >100 7B 0.204 >100 8 0.019 17.78 9B 0.272 19.33 10F 0.047 91.97 11B 0.19 18.16 12B 0.093 19.11 14D 0.053 >100 15 0.119 >100 17C 0.051 18.96 18C 0.329 19.1 19E 0.395 17.95 20D 0.283 24.08 25E 0.012 22.88 26H 0.015 33.0 27D 0.03 56.23 28 0.011 72.2 29C 0.427 56 30B 0.003 18 実施例２Ｂの化合物に抵抗性のあるＨＩＶの生体外発生および特徴付け Ａ． 生体外経路による実施例２Ｂ化合物抵抗性ＨＩＶ−１の選択 ＭＴ４細胞に野生型ＨＩＶクローンｐＮＬ４−３を感染させ、ウイルスを実施 例２Ｂの化合物の増加濃度の存在下に連続的に通過させて、実施例２Ｂ化合物抵 抗性ウイルス菌株を選択した。ウイルスを、最初に、実施例２Ｂの化合物０．０ ２μＭの存在下（経路Ｐ１）に増殖させ、５ケ月選択手順中に、実施例２Ｂの化 合物の濃度が３．０μＭになった（経路Ｐ１７）。薬剤濃度を０．０２μＭ〜０ ．８０ｐＭに増加させるのに培養において１１０日より多くかかったが、次の６ 週間中に薬剤濃度が０．８０μＭ〜３．０μＭに迅速に上昇した。これらの選択 試験の結果を以下の表３に示す。 Ｂ． 選択された経路からのＨＩＶプロテアーゼコード化領域の塩基配列の分析 経路Ｐ４、Ｐ６、Ｐ７、およびＰ１１〜Ｐ１７からの感染細胞からのプロウイ ルスＤＮＡ配列をクローニングし、塩基配列を決定した。薬剤選択中に観察され た７つの共通置換およびそれらの各経路における頻度をあわせて下記表４に示す 。 経路４（Ｐ４）を除く各経路について、５〜１０の個々のクローンの塩基配列 を決定した。野生型プロテアーゼ遺伝子配列が、３つのＰ４クローンうちの２つ に存在していたが、Ｐ４の後のいかなる経路にも観察されなかった。 経路６（Ｐ６）により、主要なＩ８４Ｖ突然変異が現れ、それは７つのクロー ンのうちの６つに存在した。この突然変異は、Ｐ６の後ろの全てのクローン配列 に存在し、そのことは、実施例２Ｂの化合物に抵抗性を有するようにするのに必 要な、初期段階において選択される重要な突然変異であることを示している。後 続の経路Ｐ７の分析は、６つの全てのクローン中に存在する第２の突然変異Ｌ１ ０Ｆ、および６つのうちの２つに存在 する第３の突然変異Ｍ４６１を示した。これらのさらなる突然変異は両方とも、 Ｐ７の後に塩基配列を決定した全てのクローン配列においても維持され、そのこ とは、これらも、実施例２Ｂ化合物抵抗性表現型の維持において重要であること を示している。Ｍ４６１置換は、ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤を用いる選択中に既 に観察されており、残基８２または８４において存在する他の変化を補償するの に役立ち得る。 経路Ｐ１１により、第４の高頻度で保存された突然変異Ｔ９ＩＳの発生が、７ つのクローンのうちの５つにおいて観察された。この置換を含まない次の経路か らのクローンが得られるが、次の全ての経路において、Ｔ９１Ｓ突然変異が少な くとも６０％の頻度で観察された。経路Ｐ１３〜Ｐ１６は、２つのさらなる突然 変異Ｖ３２ＩおよびＩ４７Ｖの出現により特徴づけられる。経路Ｐ１３からの５ つのクローンのうちの１つのみに存在するが、両方の突然変異が、次の３つの経 路において８０％の頻度で存在し、ほとんど全ての場合に同じクローンにおいて 一緒に生じる。興味深いことに、経路Ｐ６における６つのクローンのうちの２つ においてＶ３２Ｉ突然変異が現れるが、経路Ｐ１３までの他のクローンにおいて は観察されなかった。さら に、経路Ｐ１７から配列される５つのクローンのうちの、いずれも、Ｖ３２Ｉ突 然変異を含んでいなかった。Ｖ３２Ｉ突然変異は、ほとんど常に、同じクローン 内においてＩ４７Ｖと連動するが、経路Ｐ１７におけるＶ３２Ｉ突然変異の消失 は、ＶａｌからＡｌａへの残基４７における第２の突然変異、すなわち経路Ｐ１ ７からの５つの全てのクローン中に存在する置換の出現により少なくとも部分的 に説明することができる。Ｃ． 実施例２Ｂの化合物に対する通過ウイルスの感受性 選択に続いて、各経路からのウイルス菌株を秤量し、実施例２Ｂの化合物に抵 抗性のある表現型を、ＭＴＴ比色アッセイにより決めた。この分析に基づき、実 施例２Ｂの化合物に対する通過ウイルスの表現型は３つの広い種類に分けられる 。すなわち、低抵抗性（経路Ｐ１〜Ｐ４、親ｐＮＬ４−３菌株に類似の感受性） 、中間抵抗性（経路Ｐ５〜Ｐ１２、ｐＮＬ４−３より５〜１６倍高いＥＣ50）、 および高抵抗性（経路Ｐ１３〜Ｐ１７、ｐＮＬ４−３より３５倍以上高いＥＣ50 ）。Ｄ． 他のプロテアーゼ抑制剤への通過ウイルスの交差抵抗性 実施例２Ｂの化合物、リトナビル、インジナビルおよびサキナビルへの４つの 通過（ｐａｓｓａｇｅｄ）ウイルス菌株菌株 （Ｐ７、Ｐ１１、Ｐ１４、およびＰ１７）の表現型感受性を実験した。ＥＣ50値 を、以下の表５に示す。実施例２Ｂの化合物への高水準の抵抗性が現れた（Ｐ１ ４、Ｐ１７）ので、リトナビルへの大きな（１８〜２０倍）交差抵抗性が現れた 。Ｐ１７ウイルスも、インジナビルに大きな抵抗性（２０倍）が明らかになった 。しかしながら、通過ウイルスの全てが、サキナビルに実質的に感受性（ＥＣ50 において４倍以下の変化）を保持した。 実施例２Ｂの化合物の抑制活性をリトナビル抵抗性突然変異ＨＩＶクローンに 対して比較するための更なる研究を行った。ヒト血清の存在下（５０％）および 不存在下（０％）における化合物２Ｂおよびリトナビルの両方についてのＥＣ50 値を以下の表６に示す。 データは、リトナビルへの大きな抵抗性にもかかわらず、実施例２Ｂの化合物 はなお、これらリトナビル抵抗性突然変異クローンに対して効果的であることを 示している。 患者からのリトナビル抵抗性ＨＩＶに対する実施例２Ｂの化合物の活性を試験 するためにさらなる研究を行った。これらの患者における実施例２Ｂの化合物お よびリトナビルのＥＣ50値を以下の表７に示す。 表７のデータは、患者におけるリトナビルへの抵抗性の発現を非常に明確に示 している。しかしながら、顕著な対比におい て、実施例２Ｂの化合物は、同じ患者におけるＨＩＶプロテアーゼの抑制におい て効果を維持している。 要約すると、前記データは、本発明の化合物の使用が、ＨＩＶプロテアーゼ突 然変異の異なる状態、従って、抵抗発現の異なる状態を誘発することを明らかに 示している。さらに、データは、リトナビルにより促進されるタイプのＨＩＶプ ロテアーゼ突然変異パターンを促進する−またはそれ以上の他のプロテアーゼに 既に抵抗性を発現している患者におけるＨＩＶプロテアーゼ活性を効果的に抑制 するために本発明の化合物を使用し得ることを示している。データは、本発明の 化合物を、リトナビルまたは、リトナビルにより促進されるタイプのＨＩＶプロ テアーゼ突然変異パターンを促進するＨＩＶプロテアーゼ抑制剤と組み合わせて 使用する有用性を示している。 本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩として用いることがで きる。これらの塩は、酢酸塩、アピジン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アス パルチン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳 酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸 塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプ タン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマ ル酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン スルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩 、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチ ン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、吉草酸塩、プ ロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン 酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。また、塩基性窒素 含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのよ うなハロケン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミ ルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリス チルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチ ルのようなハロゲン化アラルキル；などの試薬を用いて４級化することもできる 。そのような方法で水溶性若しくは脂溶性または水和性若しくは親油性生成物を 得る。 薬学的に許容できる酸付加塩を形成するために用いることのできる酸の例は、 塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、お よびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。他 の塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカ リ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩を含む。 本発明の化合物の好ましい塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、スルホン酸塩 、ホスホン酸塩およびイセチオン酸塩を含む。 本発明の化合物は、エステルの形態で用いることもできる。そのようなエステ ルの例は、本発明の化合物におけるヒドロキシル基が、Ｎ−保護または非保護ア ミノ酸残基、リン酸官能基、半コハク酸残基、アシル残基：Ｒ*Ｃ（Ｏ）−また はＲ*Ｃ（Ｓ）−（ここでＲ*は水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ 、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキルまたはハロア ルコキシを表す。）、アシル残基：Ｒa−Ｃ（Ｒb）（Ｒd）−Ｃ（Ｏ）−または Ｒa−Ｃ（Ｒb）（Ｒd）−Ｃ（Ｓ）−（ここでＲbおよびＲdは独立して水素また は低級アルキルから選択され、Ｒaは−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、ＯＲeまたは−ＳＲe 〔ここでＲeおよびＲfは独立して水素、低級アルキルおよびハロアルキルから選 択される〕を表す）、またはアミノ−アシル残基：Ｒ180ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨＣ Ｈ2Ｃ（Ｏ） −またはＲ180ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）−（Ｒ180は水素、低級アルキル 、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ベンゾイルまた はα−アミノアシル基である）によりアシル化された化合物を含む。特に重要な アミノ酸エステルは、グリシンおよびリシンであるが、アミノアシル基が−Ｃ（ Ｏ）ＣＨ2ＮＲ200Ｒ201 (ここで、Ｒ200およびＲ201は独立して水素および低級 アルキルから選択される、または−ＮＲ200Ｒ201が窒素含有ヘテロ環を形成する ）であるものを含む他のアミノ酸残基も用いることができる。これらのエステル は、本発明の化合物のプロドラッグとして役立ち、これらの化合物の胃腸管にお ける溶解性を向上させるのに役立つ。これらのエステルは、化合物を静脈内投与 するために溶解性を向上させるのにも役立つ。他のプロドラッグは、本発明の化 合物中のヒドロキシル基が、置換基：−ＣＨ（Ｒg）ＯＣ（Ｏ）Ｒ181または−Ｃ Ｈ（Ｒg）ＯＣ（Ｓ）Ｒ181 (ここでＲ181は低級アルキル、ハロアルキル、アル コキシ、チオアルコキシ、またはハロアルコキシ、およびＲgは水素、低級アル キル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルを表 す）により官能化されている化合物を含む。そのようなプロドラッグは、Ｓｃｈ ｒｅｉｂｅｒ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８３，第２４巻，２３ ６３頁）の手順に従って、メタノール中で対応するメタリル（ｍｅｔｈａｌｌｙ ｌ）エーテルをオゾン分解し続いて無水酢酸で処理することにより調製すること ができる。 本発明のプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物を提供する。プ ロドラッグエステルの調製は、本発明の化合物を活性化アミノアシル、ホスホリ ル、ヘミスクシニルまたはアシル誘導体と前述のように反応させることにより行 われる。得られる生成物を、次に、脱保護して所望のプロドラッグエステルを提 供する。本発明のプロドラッグは、ヒドロキシル基を（ハロアルキル）エステル でアルキル化、ビス（アルカノイル）アセタールでアセタール交換、またはヒド ロキシル基を活性化アルデヒドで縮合し続いて中間体ヘミアヤタールをアシル化 することにより調製することもできる。 本発明の化合物の空間配向を決める手段は、当業者に良く知られている。一つ の好ましい方法は、Ｘ線結晶学の技術によりＨＩＶプロテアーゼ／抑制剤複合物 を決めることである。Ｘ線 技術を用いてタンパク／抑制剤複合物の構造を決める方法は良く知られている（ Ｔ．Ｌ．ＢｌｕｎｄｅｌおよびＬ．Ｎ．Ｊｏｈｎｓｏｎ著、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃ ｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，（１９７６年 ）およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏ１ｏｇｙ,ｖｏｌｕｍｅｓ １１ ４および１１５，Ｈ．Ｗ．Ｗｙｃｋｏｆｆら編，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ （１９８５年）参照）。この技術は、例えば、緩衝溶液（典型的には、約４．５ 〜約８．０のｐＨ）中において目的の抑制剤と複合化したＨＩＶプロテアーゼを 高度に精製して調製することを用いることができる。複合体を、複合体の単結晶 を生成する条件下で、沈殿剤（例えば硫酸アンモニウム）の存在下に、結晶化さ せる。種々の抑制剤を用いてＨＩＶプロテアーゼを結晶化する特別の条件は文献 に充分に記載されている（例えばＫ．Ａｐｐｅｌｔ著，Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎｓ，第１巻， ２３〜４８頁（１９９３年）参照）。適当に調製され集まった結晶に強力Ｘ線ビ ーム（回転陽極Ｘ線発生器またはシンクロトロン）を当てると、反射Ｘ線ビーム からの回折パターンが得られる。回折線の検出は、マルチワイヤ ー領域検出器（例えば、Ｓｉｅｍｍｅｎｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ−ｒａｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．（ウィスコンシン州マジソン在）製のも の）またはＲ−軸ＩＩ画像プレートシステム（Ｒｉｇａｋｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔ ｉｏｎb（テキサス州ウッドランド在）製）を用いて行うことができる。Ｘ−Ｐ ＬＯＲ（Ａ．Ｔ．Ｂｒｕｎｇｅｒ著，Ｘ−ＰＬＯＲ，Ｖｅｒｓｉｏｎ３．１：Ｙ ａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ，１９ ９２年；Ｍoｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．提供）のよう なコンピューターソフトウェアを用いてＸ線回折データから構造の精密化を行う ことにより、３次元構造が得られる。通常、前記技術は、Ｒ値が約０．２５以下 で約２〜３Åに精密化され得る構造を生み出す。当業者は、これらの値がＨＩＶ プロテアーゼと所定の化合物との相互作用を決めるのに適切であり、請求の範囲 の特徴が存在していれば明らかであることを理解する。ＨＩＶプロテアーゼと抑 制剤との複合体の画像化は、ＩｎｓｉｇｈｔＩＩ（Ｂｉｏｓｙｍ／Ｍｏｌｅｃｕ ｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＩＮＣ．（サンディエゴ在）製）またはＱｕ ａｎｔａ（Ｍｏｌｅｃｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎ ｃ．（マサチューセッツ州バーリントン在）製）のようなコンピューターソフト ウエアを用いて行うことができ、距離および球状空間をこれらのプログラム中で 利用できるツールを用いて発生させることができる。 空間的配向を決めるための第２の手段は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光学の技術 である。ＮＭＲ技術を用いるタンパク／抑制剤複合体の構造を決める方法は良く 知られている（Ｋ．Ｗｕｔｈｒｉｃｈ著，ＮＭＲ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａ ｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，（１９８６年）参 照）。この技術は、例えば、緩衝溶液（典型的には、約３．０〜約８．０のｐＨ ）中において目的の抑制剤と複合化したＨＩＶプロテアーゼを調製することを用 いることができる。一次元または多次元技術を用いることができる。有利なこと に、酵素および／または抑制剤は、結合立体構造および近接性をより容易に決め るために13Ｃ、15Ｎまたは2Ｈのような安定な同位体を増加させることができる 。ＨＩＶプロテアーゼに結合している抑制剤の３次元構造を決めるための特別の 条件が、Ｔ．Ｙａｍａｚａｋｉら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第５巻， ４９５〜５０６頁（１９９６年）に記載されている。通常、 ＮＭＲ技術は、約０．３Åを超える距離の違反および０．６Åの平均的構造から 生じる構造族間のＲＭＳ変位を有さない構造を提供する。これらの値は、ＨＩＶ プロテアーゼと所与の化合物間の相互作用を決めるのに適当であり、請求の範囲 の特徴が存在していれば明らかとなることを当業者は理解する。ＨＩＶプロテア ーゼと抑制剤との複合体の画像化は、ＩｎｓｉｇｈｔＩＩ（Ｂｉｏｓｙｍ／Ｍｏ ｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＩＮＣ．（サンディエゴ在）製）ま たはＱｕａｎｔａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．（ マサチューセッツ州バーリントン在）製）のようなコンピューターソフトウエア を用いて行うことができ、距離および球状空間をこれらのプログラム中で利用で きるツールを用いて発生させることができる。 第３の手段は分子モデリングである。タンパク−抑制剤複合体の理論的モデル をつくるこのプロセスは、良く知られている（Ｇ．Ｌ．ＳｅｉｂｅｌおよびＰ． Ａ．Ｋｏｌｌｍａｎ著，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ａｎｄ ｔ ｈｅ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｃｈ．１８ ．２ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｅｄｉ ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ編，Ｐｅｒｇａｍｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，（１９９０年）、およびＴ．Ｊ．ＰｅｒｕｎおよびＣ．Ｌ．Ｐｒｏ ｐｓｔ編,Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｍａｒｃ ｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ（１９８９年）参照）。抑制剤およびタンパクの可 能な３次元配列を組み立てるためにＩｎｓｉｇｈｔＩＩ（Ｂｉｏｓｙｍ／Ｍｏｌ ｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．（サンディエゴ在）製）また はＱｕａｎｔａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．（マ サチューセッツ州バーリントン在）製）が用いられる。典型的には、タンパクの 構造は、タンパクデータベース（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌ ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ニュヨーク在））から得られる既存のＸ線またはＮＭ Ｒ構造から誘導される。有機化合物の構造から誘導される標準的結合長さおよび 角度を使用する抑制剤の座標が採用される（例えば、データは、Ｃａｍｂｒｉｄ ｇｅ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ Ｄａｔａｂａｓｅ（Ｕｎｉｖｅｒｓ ｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（英国ケンブリッジ在）のデ ータがある）。候補となる抑制剤は、その結合立体構造がＸ線結 晶学またはＮＭＲ分光分析により決められた他の関連する抑制剤に代って３次元 空間内で正しい位置に配置される。配置方法指定するためにファンデルワールス 空間および静電ポテンシャルの両方が用いられる。典型的には、最低エネルギー 構造を数学的に調べるために力場（ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ）を用して、エネル ギー最少化によりタンパクと抑制剤分子が、初期開始構造からエネルギーがより 低い立体構造に到達するようにする。ＡＭＢＥＲ（Ｓ．Ｊ．Ｗｅｉｎｅｒら著． ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第７巻，２３０〜２５２頁（１９８６年））またはＣＶＦＦ（Ｊ．Ｒ．Ｍａｐｌ ｅら著．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ，第１５巻，１６２〜１８２頁（１９９４年））のような適当な力場を、 前記ソフトウエアで利用できる。典型的には、抑制剤のエネルギー最少化は、最 初に、空間内に固定された酵素原子を用いて行われ、続いて、全タンパク／抑制 剤複合体のより広範囲でのエネルギー最小化を行う。配向検索（前記ソフトウエ アにおいてｔｏｒｓｉｏｎｄｒｉｖｅｒ、ｒｏｔｏｒ ｌｉｂｒａｒｙまたはｄ ｙｎａｍｉｃｓ／Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ法が利用される）を行って、 ＨＩＶプロテアーゼの活性部位中の抑制剤の更なるまたは別の結合方式を検討す る。この分析中に水分子を添加し、水性環境をより詳しくシミュレーションでき る。通常、この全モデル化プロセス後に僅かに一つのまたは少数の可能な抑制剤 立体構造が維持される。これらの理論的モデルの正確性は、特に、候補となる抑 制剤化合物が先に研究した抑制剤化合物に密接に関連する場合、Ｘ線またはＮＭ Ｒ法により決められる構造の正確性にしばしば匹敵する。ＨＩＶプロテアーゼ／ 抑制剤複合体の正確な予想における理論的分子モデリング方法の利用の特定の例 がＨ．Ｌ．Ｓｈａｍら著．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ，第３９巻，３９２〜３９７頁（１９９６年）に見られる。ＨＩ Ｖプロテアーゼと抑制剤との複合体の画像化は、ＩｎｓｉｇｈｔＩＩ （Ｂｉｏ ｓｙｍ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＩＮＣ．（サンディエ ゴ在）製）またはＱｕａｎｔａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州バーリントン在）製）のようなコンピューター ソフトウエアを用いて行うことができ、距離および球状空間をこれらのプログラ ム中で利用できるツールを用いて発生させることができる。 III． ＨＩＶプロテアーゼまたはＨＩＶ感染を抑制する薬剤組成物および方法 本発明の化合物は、レトロウイルスタンパク、特にＨＩＶプロテアーゼを、生 体外または生体内で（特に哺乳動物動物、特にヒトにおいて）抑制するために有 用である。本発明の化合物は、生体内でのレトロウイルス、特にヒト免疫不全ウ イルス（ＨＩＶ）の抑制においても有用である。本発明の化合物は、レトロウイ ルスにより引き起こされる病気、特にヒトまたは他の哺乳動物における後天性免 疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防においても有用である。 ヒトまたは他の哺乳動物に単一投与または分割投与される一日当たりの合計投 与量は、例えば、０．００１〜３００ｍｇ／体重ｋｇ／日、より一般的には０． １〜２０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。投与単位組成物は、一日当たりの投与量に 達するように分割された分量を含む。 単一投与形態をつくるためにキャリヤー原料と組み合わすことのできる活性成 分の量は、治療する宿主、および特定の投与態様に依存する。 しかしながら、特定の患者のための特定の投与量の水準は、 使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与 時間、投与経路、排泄割合、薬剤の組み合わせ、および治療中の特定の病気の重 篤度を含む種々の因子に依存することが理解される。 本発明の化合物は、経口、非経口、舌下、吸入スプレー、直腸、または局所的 に、所望により従来の非毒性の薬学的に許容されるキャリヤー、アジュバントお よびビヒクルを含む投与単位組成物として投与することができる。局所的投与は 、経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮投与の使用も含む。ここで用い られる非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または点 滴技術を含む。 注射可能な製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液を、既知の技術に より、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤することができる。 無菌注射用製剤は、例えば、１，２−プロパンジオールなどの非毒性の非経口的 に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液でもあり得る。 許容可能なビヒクルおよび溶媒において、使用できるものは、水、リンガー溶液 、および生理食塩水である。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体とし て従来より用いられ ている。この目的のために、合成モノグリセリドおよびジグリセリドを含む任意 の刺激の少ない固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪 酸を、注射製剤の調製に用いることができる。 薬剤の直腸投与のための座剤は、薬剤を、適当な非刺激性賦形剤、例えば、常 温において固体であるが直腸温度において液状であり従って直腸内で溶解して薬 剤を放出するココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することにより 調製することができる。 経口投与のための固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を 含み得る。そのような固体投与形において、活性成分を、スクロース、ラクトー スまたは澱粉のような少なくとも一種の不活性希釈剤と混合物することができる 。そのような投与形は、通常の実施として、不活性希釈剤以外の更なる物質、例 えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含むこともできる。カプセル 、錠剤およびピルの場合、投与形は緩衝剤を含むこともできる。錠剤およびピル は、さらに、腸溶剤皮を用いて調製することもできる。 経口投与のための液状投与形態は、水のような当該分野で一 般的に使用される不活性希釈剤を含む、薬学的に許容できるエマルジョン、溶液 、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含むことができる。そのような組成物 は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、および甘味料、風味 料および香料を含むこともできる。 本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該分野で知 られているように、リポソームは、通常、リン脂質または他の脂質基質から誘導 される。リポソームは、水性媒体中に分散する単層または多層（mono-or multi- lamella）水和液晶により形成される。リポソームを形成することのできる任意 の非毒性の生理学的に許容できると共に代謝可能な脂質を用いることができる。 リポソーム状の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形 剤などを含むことができる。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジルコ リン（レシチン）であり、天然および合成の双方である。 リポソームを形成する方法は当該分野において知られている。例えば、Ｐｒｅ ｓｃｏｔｔ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＸＩＶ巻， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（ニューヨーク州ニューヨーク）（１９７６年） ，３３頁以 降を参照されたい。 本発明の化合物の好ましい投与形態は、１９９６年１１月２１日にＪ．Ｌｉｐ ａｒｉ，Ｌ．Ａ．Ａｌ−Ｒａｚｚａｋ，Ｓ．ＧｈｏｓｈおよびＲ．Ｇａｏの名で 出願されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎと題する米 国特許出願に開示されており、それをここに参考として取りこむ。 本発明の化合物の好ましい投与形態は、（ａ）全溶液に対して約１重量％〜約 ５０重量％（好ましくは、約５重量％〜約３０重量％）の式Ｉで示される化合物 、および（ｂ）全溶液に対して約０重量％〜約２０重量％（好ましくは、約５重 量％〜約１０重量％）のポリオキシル３５ヒマシ油を、（ｉ）全溶液に対して約 ２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０重量％〜約７０重量％、より好 ましくは、約４０重量％〜約６５重量％）のオレイン酸、または（ｉｉ）（１） 全溶液に対して約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０重量％〜約７ ０重量％、より好ましくは、約４０重量％〜約６５重量％）のオレイン酸と（２ ）全溶液に対して約０重量％〜約１２重量％（好ましくは、約１０重量％）のエ タノールもしくはプロピレンまたはその混合物、との混合物中に含んでなる溶液 を含む。 本発明のより好ましい実施態様において、溶液を柔らかい弾性ゼラチンカプセル （ＳＥＣ）または硬いゼラチンカプセルに封じ込める。 本発明の最も好ましい組成物は、（ａ）全溶液に対して約３０重量％の式Ｉで 示される化合物、および（ｂ）全溶液に対して約１０重量％のポリオキシル３５ ヒマシ油を、（１）全溶液に対して約５０重量％のオレイン酸と（２）全溶液に 対して約１０重量％のエタノールとの混合物を含有する薬学的に許容される有機 溶媒中に含んでなる溶液を含む。最も好ましい本発明の実施態様において、溶液 は、柔らかい弾性ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬いゼラチンカプセルに封 じ込められ、溶液は、全溶液に対して約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好 ましくは全溶液に対して約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の酸化防止剤（ 好ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシルトルエン））も含んでよい。 そのような組成物の実施例およびその調製を以下に示す。前記組成物の調製： 混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（４９９．９ｇ）およびエタノール （１００ｇ）をタンク内で混合した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ） をタンクに仕込み、溶液が透明になるまで混合した。実施例２Ｂの化合物（３０ ０ｇ）をゆっくりタンクに仕込み、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシ ル３５ヒマシ油（１００ｇ）をタンクに添加し混合した。得られる溶液を軟質弾 性カプセルに満たし（溶液０．３３３ｇ／ＳＥＣ）て、投与量を、実施例２Ｂの 化合物１００ｍｇ／ＳＥＣとするか、または０．６６７ｇ／ＳＥＣで満たして実 施例２Ｂの化合物２００ｍｇ／ＳＥＣとした。 本発明の化合物は単一活性薬剤として投与することができるが、それは、一種 またはそれ以上の免疫調整剤、抗ウイルス剤、他の抗感染剤またはワクチンと組 み合わせて用いることもできる。本発明の化合物と組み合わされて他の抗ウイル ス剤はＡＬ−７２１、βインターフェロン、ポリマンノアセテート、逆転写酵素 抑制剤（例えば、ジデオキシシチジン（ｄｄＣ；ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａ ｂｉｎｅ））、ジデオキシイノシン（ｄｄｌ；ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎ ｅ））、ＢＣＨ−１８９、ＡｚｄＵ、カルボビル（ｃａｒｂｏｖｉｒ）、ｄｄＡ 、ｄ４Ｃ、ｄ４Ｔ（スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ））、３ＴＣ（ラミブシン （ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ））ＤＰ−ＡＺＴ、ＦＬＴ（フルオロチミジン）、ＢＣ Ｈ−１８９、５−ハロ−３’−チア−ジデオキシシチジン、ＰＭＥＡ、ビス−Ｐ ＯＭＰＭＥＡ、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（ＡＺＴ）、ネビラピン（ ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デルビリジン（ｄｅｌｖｉｒｉｄｉｎｅ）、ＭＳＡ− ３００、トロビルジン（ｔｒｏｖｉｒｄｉｎｅ）等）、非−ヌクレオシド逆転写 酵素抑制剤（例えば、Ｒ８２１９３、Ｌ−６９７，６６１、Ｂｌ−ＲＧ−５８７ （ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ））、レトロウイルスプロテア ーゼ抑制剤（例えば、ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤、例えば、リトナビル、Ｒｏ３ １−８９５９（サキナビル）、ＳＣ−５２１５１、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３ （ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ））、ＢＭＳ１８６，３１８、ＳＣ− ５５３８９ａ、ＢＩＬＡ １０９６ ＢＳ、ＤＭＰ−３２３、ＤＭＰ−４０、Ｋ ＮＩ−２２７、ＫＮＩ−２７２、Ｕ−１４０６９０、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ シ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキ シ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチル カルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（ＭＫ−６３９；インジ ナビル）、５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル− ２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モ ルホリン−４−イルアミド、１−ナフチオキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌ ａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３− チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミン（すなわち、１−ナフトキシアセチル−Ｍ ｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、５−イソキノリ ノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ア ミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチ ルアミン（すなわち、ｉＱｏａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔＢｕ）等） ＨＥＰＴ化合物、Ｌ，６９７，６３９、Ｒ８２１５０、Ｕ−８７２０１Ｅ等）、 ＨＩＶインテグラーゼ抑制剤（ジンテビル（Ｚｉｎｔｅｖｉｒ）等）、ＴＡＴ抑 制剤（例えば、ＲＯ−２４−７４２９等）、ホスホノ蟻酸三ナトリウム、ＨＰＡ −２３、エフロニチン（ｅｆｌｏｎｉｔｈｉｎｅ）、ペプチドＴ、レチクロース （ヌクレオホスホタンパク）、アンサマイシン（ａｎｓａｍｙｃｉｎ） ＬＭ４ ２７、トリメトレキサート、ＵＡ００１、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、 αインターフェロン、オキセタノシン（ｏｘｅｔａｎｏｃｉｎ）、オキセタノシ ン−Ｇ、シクロブト−Ｇ、シクロブト（ｃｙｃｌｏｂｕｔ）−Ａ、ａｒａ−Ｍ、 ＢＷ８８２Ｃ８７、ホスカーネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、ＢＷ２５６Ｕ８７ 、ＢＷ３４８Ｕ８７、Ｌ−６９３，９８９、ＢＶ ａｒａ−Ｕ、ＣＭＶトリクロ ーナル抗体、ＦＩＡＣ、ＨＯＥ−６０２、ＨＰＭＰＣ、ＭＳＬ−１０９、Ｔｌ− ２３、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｌｄｉｎｅ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒ ａｂｉｎｅ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、 ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉ ｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、カスタノスペルミン（ｃａ ｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ｒＣＤ４／ＣＤ４−ｌｇＧ、ＣＤ４−ＰＥ４０ 、ブチル−ＤＮＪ、ハイペリシン（ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）、オキサミリスチン酸 、硫酸デキストランおよびペントサンポリスルフェートを含む。本発明の化合物 と組み合わせて投与することのできる免疫調整剤は、ブロピリミン（ｂｒｏｐｉ ｒｉｍｉｎｅ）、アンプリゲン（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、抗ヒトαインターフェロ ン抗体、コロニー刺激因子、ＣＬ２４６，７３８、Ｉｍｒｅｇ−１、Ｉｍｒｅｇ −２、ジエチルジチオカルバメート、インターロイキン−２、α−インターフェ ロン、イノシンプラノベックス（ｐｒａｎｏｂｅｘ）、メチオニンエンケファリ ン（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）、ムラミル（ｍｕｒａｍｙｌ）−トリペプチド、Ｔ Ｐ−５、エリスロポイエチン、ナルトレキソン、腫瘍壊死因子、βインターフェ ロン、γインターフェロン、インターロイキン−３、インターロイキン−４、自 己ＣＤ８+注入、αインターフェロン免疫グロブリン、ＩＧＦ−１、抗Ｌｅｕ− ３Ａ、自家ワクチン接種、生物刺激（ｂｉｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）、 体外光泳動（ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｐｈｏｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、 シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ−５６５、ＦＫ−５０６、Ｇ−ＣＳＦ、Ｇ Ｍ−ＣＳＦ、高熱、イソピノシン、ＩＶＩＧ、ＨＩＶＩＧ、受動的免疫療法、お よびポリオワクチン高免疫治療を含む。本発明の化合物と組み合わせて投与する ことのできる他の抗感染症剤は、ペンタミジンイセチオネートを含む。任意の種 々のＨＩＶまたはＡＩＤＳワクチン（例えば、ｇｐ１２０（組み換え）、Ｅｎｖ ２〜３（ｇｐ１２０）、ＨＩＶＡＣ−１ｅ（ｇｐ１２０）、ｇｐ１６０（組み換 え）、ＶａｘＳｙｎ ＨＩＶ−１（ｇｐ１６０）、Ｉｍｍｕｎｏ−Ａｇ（ｇｐ１ ６０）、ＨＧＰ−３０、ＨＩＶ−Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ、ｐ２４（組み換え）、Ｖ ａｘＳｙｎ ＨＩＶ−１（ｐ２４）を本発明の化合物と組み合わせて用いること ができる。 本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他の試薬は、アンサマイシ ンＬＭ４２７、アプリン酸、ＡＢＰＰ、Ａｌ−７２１、カリシン（ｃａｒｒｉｓ ｙｎ）、ＡＳ−１０１、アヴァロール（ａｖａｒｏｌ）、アジメキソン（ａｚｉ ｍｅｘｏｎ）、コルチシン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、化合物Ｑ，ＣＳ−８５、 Ｎ−アセチルシステイン、（２−オキソチアゾリジン −４−カルボキシレート）、Ｄ−ペニシルアミン、ジフェニルヒダントイン、Ｅ Ｌ−１０、エリスロポイエチン、フシジン酸（ｆｕｓｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、グ ルカン、ＨＰＡ−２３、ヒト成長ホルモン、ヒドロクスクロロキン（ｈｙｄｒｏ ｘｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、イスカドル（ｉｓｃａｄｏｒ）、Ｌ−オフロキサ シン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）または他のキノロン抗生物質、レンチナン（ｌｅｎ ｔｉｎａｎ）、炭酸リチウム、ＭＭ−１、モノラウリン、ＭＴＰ−ＰＥ、ナルト レキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ニューロトロピン、オゾン、ＰＡＩ、ｐａ ｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ、ペントフィリン（ｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ペン トキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ペプチドＴ、松かさ抽出物 、ポリマンノアセテート、レチクロース、レトロゲン、リバビリン、リボザイム 、ＲＳ−４７、Ｓｄｃ−２８、珪タングステン酸、ＴＨＡ、胸腺液性因子、サイ モペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、サイモシン（ｔｈｙｍｏｓｉｎ）フラ クション５、サイモシンαワン、サイモスチミュリン（ｔｈｙｍｏｓｔｉｍｕｌ ｉｎ）、ＵＡ００１、ウリジン、ビタミンＢ１２およびボベムゴス（ｗｏｂｅｍ ｕｇｏｓ）である。 本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の試薬は、アンフォテリ シン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）Ｂ、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚ ｏｌｅ）、フルシトシン（ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕ ｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコ ナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）およびニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ） 等のような抗真菌剤である。 本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の試薬は、硫酸アミカシ ン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、アジスロマイシン、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏ ｆｌｏｘａｃｉｎ）、トスフロキサシン（ｔｏｓｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、クラリ スロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（ｃｌｏｆａ ｚｉｍｉｎｅ）、エタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、イソニアジド（ｉ ｓｏｎｉａｚｉｄ）、ピラジナミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）、リファブチ ン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、リファンピン、ストレプトマイシン、およびＴＬＣ Ｇ−６５等のような抗菌剤である。 本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の試薬は、αインターフ ェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド）、 ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、メトトレキサートおよびプレドニ ソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ））、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ｍＢＡ ＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファ ミド、ビンクリスチンおよびデキサメタソン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（ プレドニソン、メトトレキサート、（ｗ／ロイコビン救済剤）、ドキソルビシン 、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン（ｍｅｃｈｌ ｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ビンクリスチン、プレドニソン、およびプロカルバジ ン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンギオインヒビンズ、ポリ硫酸ペン トサン、血小板因子４およびＳＰ−ＰＧ等の抗腫瘍性剤である。 本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の試薬は、ペプチドＴ、 リタリン（ｒｉｔａｌｉｎ）、リチウム、エラビル（ｅｌａｖｉｌ）、フェニト イン、カルバマジピン（ｃａｒｂａｍａｚｉｐｉｎｅ）、メキシテチン（ｍｅｘ ｉｔｅｔｉｎｅ）、ヘパリンおよびシトシン・アラビノシド等のような神経性疾 患の治療に用いられる薬剤である。 本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の試薬 は、アルベンダゾール、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイ シン、コルチコステロイド、ダプソン、ＤＩＭＰ、エフロルニチン、５６６Ｃ８ ０、ファンシダル（ｆａｎｓｉｄａｒ）、フラゾリドン、Ｌ，６７１，３２９、 レトラズリル（ｌｅｔｒａｚｕｒｉｌ）、メトロニダゾール、パロマイシン、ペ フロキサシン、ペンタミジン、ピリトレキシム、プリマキン、ピリメタミン、ソ マトスタチン、スピラマイシン、スルファジアジン、トリメトプリン、ＴＭＰ／ ＳＭＸ、トリメトレキサートおよびＷＲ６０２６等のような抗原虫剤である。 本発明の化合物と組み合わせてＨＩＶまたはＡＩＤＳを抑制または治療するた めに好ましい試薬には、逆転写酵素抑制剤、特に、ＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄ ｌ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ（ ラミブジン）、ネビラピン、デルビリジン、トロビルジン、ＰＭＥＡ、ビス−Ｐ ＯＭＰＭＥＡおよびＭＳＡ−３００が含まれる。 本発明の化合物と組み合わせてＨＩＶまたはＡＩＤＳを抑制または治療するた めの他の好ましい試薬は、ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤、特に、１９９６年７月３ ０日に付与された米国特第５，５４１，２０６号および１９９６年２月１３日に 付与され た米国特許第５，４９１，２５３号（いずれもここに参考のために取り入れる。 ）に開示されたＡＢＴ−５３８（リトナビル）および関連化合物、１９９３年５ 月１２日に発行された欧州特許出願ＥＰ５４１１６８および１９９５年５月９日 に付与された米国特許第５，４１３，９９９号（いずれもここに参考のために取 り入れる。）に開示されたＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル ）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３ −ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラ ジニル））−ペンタンアミド（すなわちインジナビル）および関連化合物、１９ ９３年３月２３日に付与された米国特許第５，１９６，４３８号（ここに参考の ために取り入れる。）に開示されたＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカル ボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソ キノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド（すなわちサキナビル）および関連化合 物、１９９３年３月１７日に発行された欧州特許出願ＥＰ５３２４６６ (ここに 参考のために取り入れる。)に開示された５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ） −ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ） −Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドおよび関連化合物、１ ９９２年６月１７日に発行された欧州特許出願ＥＰ４９０６６７およびＣｈｅｍ ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第４０巻（８）、２２５１頁（１９９２年）（いずれ もここに参考のために取り入れる。）に開示された１−ナフトキシアセチル−β −メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブ タノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（すなわち１−ナフト キシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ） 、５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）− ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ −ブチルアミド（すなわちｉＱｏａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔＢｕ） および関連化合物、１９９２年５月２９日に発行されたＷＯ９２／０８７０１お よび１９９３年１１月２５日に発行されたＰＣＴ特許出願Ｎｏ．ＷＯ９３／２３ ３６８（いずれもここに参考のために取り入れる。）に開示された ［１Ｓ−［ １Ｒ*（Ｒ*），２Ｓ*] ］−Ｎ1［３−［［［（１，１−ジメ チルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒド ロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニ ル）アミノ］−ブタンジアミド（すなわち、ＳＣ−５２１５１）および関連化合 物；（すなわち、ＶＸ−４７８）および関連化合物：１９９４年３月１７日に発行さ れたＰＣＴ特許出願Ｎｏ．ＷＯ９４／０５６３９（ここに参考のために取り入れ る。）に開示； （すなわち、ＤＭＰ−３２３）または （すなわち、ＤＭＰ−４５０） および関連化合物：これらは１９９３年４月１５日に発行されたＰＣＴ特許出願 ＷＯ９３／０７１２８（ここで参考のために取り入れる。）に開示； （すなわち、ＡＧ１３４３（ネルフィナビル）） １９９５年４月１３日に発行されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／０９８４３および １９９６年１月１６日に付与されたＵ．Ｓ．Ｐ Ｎｏ．５，４８４，９２６（い ずれもここで参考のために取り入れる。）に開示； （すなわち、ＢＭＳ １８６，３１８）１９９４年１月 ２６日に発行された欧州特許出願ＥＰ５８０４０２（ここで参考のために取り入 れる。）に開示； （すなわち、ＳＣ−５５３８９ａ） ２ｎＤ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔ ｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（１９９ ５年１月２９日〜２月２日、ワシントンＤ．Ｃ．にて），Ｓｒｅｓｓｌｏｎ８８ に開示； （すなわち、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ）および関連化合物：１９９３年９月１５日 に発行された欧州特許出願ＥＰ５６０２６８（ここに参考に取り入れる）に開示 ；および （すなわち、Ｕ−１４０６９０） および関連化合物：１９９５年１１月１６日に発行されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９ ５３０６７０（ここに参考として取り入れる）に開示； または前記いずれかの化合物の薬学的に許容できる塩である。 最も好ましい組み合わせにおいて、本発明の化合物は、リト ナビルと組み合わされて投与される。そのような組み合わせは、ヒトにおけるＨ ＩＶプロテアーゼの抑制に特に有用である。そのような組み合わせは、またヒト におけるＨＩＶ感染の抑制または治療にも特に有用である。そのように組み合わ されて用いられる場合、本発明の化合物およびリトナビルは、別々の試薬として 同時にもしくは異なる時間に投与する、または両化合物を含む単一の組成物とし て調製することができる。 本発明の化合物と組み合わせて投与する場合、リトナビルは、本発明の化合物 の薬物速度論の改善（すなわち、半減期の増加、ピーク血漿濃度までの時間の増 加、血中濃度の増加）を引き起こす。 リトナビルの好ましい投与形態は、（ａ）１９９６年１月１９日に付与された 米国特許第５，４８４，８０１号（ここに参考として取り入れる。）に開示され た経口投与のための液状投与形態、（ｂ）１９９５年３月２３日に発行されたＰ ＣＴ特許出願ＷＯ９５／０７６９６および１９９５年３月１３日に出願された米 国出願第０８／４０２，６９０号（いずれもここに参考として取り入れる。）に 開示されたカプセル封入固体または半固体投与形熊、および（ｃ）１９９５年４ 月１３日に発行さ れたＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／０９６１４および１９９６年９月２４日に付与さ れた米国特許第５，５５９，１５８号（いずれもここに参考として取り入れる。 ）に開示されたカプセル封入固体投与形態を含む。 リトナビルの他の好ましい投与形態の例が、Ｊ．Ｌｉｐａｒｉ，Ｌ．Ａ．Ａｌ −Ｒａｚｚａｋ，Ｓ．ＧｈｏｓｈおよびＲ．Ｇａｏの名で１９９６年１１月２１ 日に出願されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎと題す る米国特許出願（ここに参考として取り入れる）に開示されている。 リトナビルのための好ましい組成物は、（ａ）全溶液に対して約１重量％〜約 ３０重量％（好ましくは、約５重量％〜約２５重量％）のリトナビル、および（ ｂ）全溶液に対して約０重量％〜約２０重量％（好ましくは、約５重量％〜約１ ０重量％）のポリオキシル３５ヒマシ油を、（ｉ）全溶液に対して約１５重量％ 〜約９９重量％（好ましくは、約３０重量％〜約７０重量％、より好ましくは、 約４０重量％〜約６５重量％）のオレイン酸、または（ｉｉ）（１）全溶液に対 して約１５重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０重量％〜約７０重量％、 より好ましくは、約４０重量％〜約６５重量％）のオレイン酸と （２）全溶液に対して約０重量％〜約１２重量％（好ましくは、約１０重量％） のエタノールもしくはプロピレンまたはその混合物、を含む薬学的に許容できる 有機溶媒中に含んでなる溶液を含む。本発明のより好ましい実施態様において、 溶液を柔らかい弾性ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬いゼラチンカプセルに 封じ込め、溶液は、全溶液に対して約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ま しくは全溶液に対して約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の酸化防止剤（好 ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシルトルエン））も含んでよい。 そのような組成物の実施例およびその調製を以下に示す。前記組成物の調製： 混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（６４９．９ｇ）およびエタノール （１００ｇ）をタンク内で混合した。この溶液を約３３℃（２９〜３７℃）に加 温し、その温度に維持した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）をタンク に仕込み、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル（２００ｇ）をゆっくり タンクに仕込み、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル３５ヒマシ油（ ５０ｇ）をタンクに添加し混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度（２０〜３ ０℃）まで冷却した。得られる溶液を軟質弾性カプセルに満たし（溶液０．５ｇ ／ＳＥＣ）て、投与量を、リトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣとするか、または１． ０ｇ／ＳＥＣで満たしてリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣとした。 前記組成物の調製： 混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（５９９．９ｇ）およびエタノール （１００ｇ）をタンク内で混合した。この溶液を約３３℃（２９〜３７℃）に加 温し、その温度に維持した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）をタンク に仕込み、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル（２００ｇ）をゆっくり タンクに仕込み、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル３５ヒマシ油（ １００ｇ）をタンクに添加し混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度（２０〜 ３０℃）まで冷却した。得られる溶液を軟質弾性カプセルに満たし（溶液０．５ ｇ／ＳＥＣ）て、投与量を、リトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣとするか、または１ ．０ｇ／ＳＥＣで満たしてリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣとした。 リトナビルおよび式Ｉで示される化合物の両方を含む好ましい単一投与形態の 例も、１９９６年１１月２１日にＪ．Ｌｉｐａｒｉ，Ｌ．Ａ．Ａｌ−Ｒａｚｚａ ｋ，Ｓ．ＧｈｏｓｈおよびＲ．Ｇａｏの名で出願されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉ ｃａｌＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎと題する米国特許出願において開示されており、 それをここに参考として取りこむ。 リトナビルおよび式Ｉで示される化合物の両方を含む単一投与形態の好ましい 組成物は、（ａ）全溶液に対して約１重量％〜約３０重量％（好ましくは、約５ 重量％〜約２５重量％）のリトナビルと全溶液に対して約１重量％〜約５０重量 ％（好ましくは、約５重量％〜約４０重量％）の化合物Ｉとの混合物、および（ ｂ）全溶液に対して約１０重量％のポリオキシル３５ヒマシ油を、（１）全溶液 に対して約１０重量％〜約８８重量％（好ましくは、約４０重量％〜約６５重量 ％）のオレイン酸および（２）全溶液に対して約１０重量％のエタノール、を含 む薬学的に許容できる有機溶媒中に含んでなる溶液を含む。本発明の最も好まし い実施態様において、溶液を柔らかい弾性ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬 いゼラチンカプセルに封じ込め、溶液は、全溶液に対して約０．０１重量％〜約 ０．０８重量％（好ましくは全溶液に対して約０．０１重量％〜約０．０５重量 ％）の酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシルトルエン））も含 んでよい。 そのような組成物の実施例およびその調製を以下に示す。 前記組成物の調製： 混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（５４９．９ｇ）およびエタノール （１００ｇ）をタンク内で混合した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ） をタンクに仕込み、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル（１５０ｇ）を ゆっくりタンクに仕込み、溶液が透明になるまで混合した。実施例２Ｂの化合物 （１５０ｇ）をゆっくりタンクに仕込み、溶液が透明になるまで混合した。ポリ オキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）をタンクに添加し混合した。得られる溶液を 軟質弾性カプセルに満たし（溶液１．０ｇ／ＳＥＣ）て、投与量を、リトナビル および実施例２Ｂの化合物の各１５０ｍｇ／ＳＥＣとした。 ヒトまたは他の哺乳動物動物宿主に単一投与または分割投与で投与されるリト ナビル（本発明の化合物と組み合わされた投与される）の合計一日投与量は、例 えば、０．００１〜３００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であり、好ましくはリトナビル ０．１〜１０ｍｇである。投与単位組成物は、一日当たり投与量を満たすように 分割された分量を含む。 リトナビルと実施例２Ｂの化合物との混合物を含む組成物において、リトナビ ルと実施例２Ｂの化合物との比（ｗ／ｗ）は約１：１６〜約５：１（好ましくは 約１：６〜約３：１）である。 もう一つの最も好ましい組み合わせにおいて、本発明の化合 物は、リトナビルおよび一種またはそれ以上の逆転写酵素抑制剤（好ましくは、 ＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄｌ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４ Ｔ（スタブジン）および３ＴＣ（ラミブジン）から選択される一種またはそれ以 上の化合物）と組み合わせて投与される。そのような組み合わせは、ヒトにおけ るＨＩＶ感染の抑制または治療にも特に有用である。そのように組み合わされて 用いられる場合、本発明の化合物およびリトナビルならびに一種またはそれ以上 の逆転写酵素抑制剤は、別々の試薬として同時にもしくは異なる時間に投与する 、または二種またはそれ以上の化合物を含む組成物として調製することができる 。特に好ましい治療組成物は、化合物Ｉ（特に実施例２Ｂの化合物）をリトナビ ル、ＡＺＴおよび３ＴＣと組み合わせて含む。 ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の抑制、治療または予防のために本発明の化合物と 組み合わすことのできる試薬は、前記列挙した化合物に限定されず、理論的には 、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療または予防に有用な任意の試薬を含む。 組み合わせた投与される場合、治療薬を同時または異なる時間に付与される別 々の組成物として調製する、または治療薬を 単一組成物として付与することができる。 前記記載は、本発明を例示するためだけのものであって、本発明を開示された 化合物に限定するものではない。当業者に明らかな修正および変化は、添付の請 求の範囲に定義された本発明の範囲および性質に含まれるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/425 ６０２ 31/4439 31/44 ６１３ 31/513 31/505 ６０２ Ｃ０７Ｄ 233/32 Ｃ０７Ｄ 233/32 233/42 233/42 239/10 239/10 239/22 239/22 241/08 241/08 253/06 253/06 263/22 263/22 401/12 ２３３ 401/12 ２３３ ２３９ ２３９ 403/12 ２３３ 403/12 ２３３ 405/12 ２３３ 405/12 ２３３ 409/12 ２３９ 409/12 ２３９ 409/14 ２１７ 409/14 ２１７ ２３３ ２３３ 417/12 ２３３ 417/12 ２３３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＭＸ (72)発明者 ケンプ，デイル・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、タイラー・256

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． ＨＩＶプロテアーゼに結合するとき、ヘテロ環の少なくとも１つの環原子 をプロテアーゼのＳ２またはＳ２’のいずれかのサブサイト中に含む化合物であ って、該ヘテロ環が（ａ）４〜７の環原子を含み、（ｂ）少なくとも１つの環Ｎ 原子を含み、および（ｃ）オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはイミノ（＝ ＮＨ）で置換された少なくとも１つの環Ｃ原子を含む化合物。 ２． ＨＩＶプロテアーゼに結合するとき、プロテアーゼの活性部位に結合する ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． ＨＩＶプロテアーゼに結合するとき、さらに水素以外の原子をプロテアー ゼのＳ１またはＳ１’のいずれかのサブサイト中に含むことを特徴とする請求項 １に記載の化合物。 ４． ＨＩＶプロテアーゼに結合するとき、Ｓ１およびＳ１’サブサイトのいず れも含まないプロテアーゼのＳ３およびＳ３’サブサイトの両方において水素以 外の原子が含まれないことを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５． ヘテロ環が５員環または６員環であることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。 ６． ヘテロ環が二つの非隣接環Ｎ原子および、オキソ（＝Ｏ）により置換され た少なくとも一つの環Ｃ原子を有することを特徴とする請求項５に記載の化合物 。 ７． 環Ｎ原子の少なくとも一つが構造ＮＨを有することを特徴とする請求項６ に記載の化合物。 ８． ヘテロ環が０〜２の二重結合を有することを特徴とする請求項５に記載の 化合物。 ９． 化合物がＨＩＶプロテアーゼに結合する場合、プロテーゼの残基３０また は残基１３０のいずれかの主鎖窒素原子の約２．４Å〜約３．７Åの範囲内にＮ Ｈ構造のＮ原子が位置することを特徴とする請求項７に記載の化合物。 １０． 化合物がＨＩＶプロテアーゼに結合する場合、プロテーゼの残基３０ま たは残基１３０のいずれかの主鎖窒素原子の約２．４Å〜約３．７Åの範囲内に Ｃ＝Ｏ構造のＯが位置することを特徴とする請求項７に記載の化合物。 １１． 化合物がＨＩＶプロテアーゼに結合する場合、プロテーゼの残基３０ま たは残基１３０のいずれかの主鎖窒素原子の約２．４Å〜約３．７Åの範囲内に ＮＨ基のＮ原子およびＣ＝ Ｏ基のＯの両方が位置することを特徴とする請求項７に記載の化合物。 １２． ＨＩＶプロテアーゼに結合する場合、半径が約３．０Åであり、中心点 が、プロテアーゼの残基２７のα炭素から５．０Å〜６．０Å、プロテアーゼの 残基１２７のα炭素から５．０Å〜６．０Å、プロテアーゼの残基５０のα炭素 から６．３Å〜７．５Å、およびプロテアーゼの残基１５０のα炭素から６．３ Å〜７．５Åからなる第１の領域の群から選択される少なくとも３つの領域によ り定められる第１の球状空間に水素以外の原子を含むことを特徴とする請求項１ に記載の化合物。 １３． ＨＩＶプロテアーゼに結合する場合、第２または第３の球状空間に少な くとも一つのヘテロ環原子を含む化合物であって、第２の球状空間は、約２．５ Å〜約４．０Åの半径を有し、その中心点は、プロテアーゼの残基２８のα炭素 から３．７Å〜４．５Å、プロテアーゼの残基３０のα炭素から４．２Å〜５． ４Å、プロテアーゼの残基３２のα炭素から７．６Å〜８．３Å、およびプロテ アーゼの残基４８のα炭素から６．５Å〜７．０Åからなる第２の領域の群から 選択される少なくとも３つの領域により定められ、第３の球状空間は、約２．５ Å 〜約４．０Åの半径を有し、その中心点は、プロテアーゼの残基２８のα炭素か ら３．７Å〜４．５Å、プロテアーゼの残基３０のα炭素から４．２Å〜５．４ Å、プロテアーゼの残基３２のα炭素から７．６Å〜８．３Å、およびプロテア ーゼの残基４８のα炭素から６．５Å〜７．０Åからなる第３の領域の群から選 択される少なくとも３つの領域により定められることを特徴とする請求項１に記 載の化合物。 １４． 第２および第３の球状空間の中心点が第２および第３のそれぞれの領域 の群から選択される４つの領域により定められることを特徴とする請求項１３に 記載の化合物。 １５． 第２および第３の球状空間の半径が、それぞれ独立に、約３．０Å〜約 ４．０Åであることを特徴請求項１３に記載の化合物。 １６． 第２および第３の球状空間の半径が、それぞれ独立に、約３．５Å〜約 ４．０Åであることを特徴請求項１３に記載の化合物。 １７． ＨＩＶプロテアーゼに結合する場合、第４または第５の球状空間に水素 以外の原子を含む化合物であって、第４の球状空間は、約２．５Å〜約４．０Å の半径を有し、その中心点 は、プロテアーゼの残基４９のα炭素から３．２Å〜３．７Å、プロテアーゼの 残基５０のα炭素から４．１Å〜４．５Å、プロテアーゼの残基１０８のα炭素 から１２．４Å〜１２．８Å、プロテアーゼの残基１１０のα炭素から１３．０ Å〜１３．４Å、プロテアーゼの残基１２５のα炭素から１１．０Å〜１１．４ Å、プロテアーゼの残基１８２のα炭素から５．７Å〜６．１Åおよびプロテア ーゼの残基１８４のα炭素から８．４Å〜８．８Åからなる第４の領域の群から 選択される少なくとも３つの領域により定められ、第５の球状空間は、約２．５ Å〜約４．０Åの半径を有し、その中心点は、プロテアーゼの残基１４９のα炭 素から３．２Å〜３．７Å、プロテアーゼの残基１５０のα炭素から４．１Å〜 ４．５Å、プロテアーゼの残基８のα炭素から１２．４Å〜１２．８Å、プロテ アーゼの残基１０のα炭素から１３．０Å〜１３．４Å、プロテアーゼの残基２ ５のα炭素から１１．０Å〜１１．４Å、プロテアーゼの残基８２のα炭素から ５．７Å〜６．１Åおよびプロテアーゼの残基８４のα炭素から８．４Å〜８． ８Åからなる第５の領域の群から選択される少なくとも３つの領域により定めら れることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １８． 第４および第５の球状空間の半径が、それぞれ独立に、約３．０Å〜約 ４．０Åであることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。 １９． 第４および第５の球状空間の半径が、それぞれ独立に、約３．５Å〜約 ４．０Åであることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。 ２０． 第４および第５の球状空間の中心点が、それぞれ独立に、第４および第 ５のそれぞれの領域の群から選択される少なくとも４つの領域により定められる ことを特徴とする請求項１７に記載の化合物。 ２１． 第４および第５の球状空間の中心点が、それぞれ独立に、第４および第 ５のそれぞれの領域の群から選択される少なくとも５つの領域により定められる ことを特徴とする請求項１７に記載の化合物。 ２２． 第４および第５の球状空間の中心点が、それぞれ独立に、第４および第 ５のそれぞれの領域の群から選択される少なくとも６つの領域により定められる ことを特徴とする請求項１７に記載の化合物。 ２３． ＨＩＶプロテアーゼに結合する場合、第６および第７ の両方の球状空間に水素以外の原子を欠く化合物であって、第６の球状空間は、 約２．５Å〜約４．０Åの半径を有し、その中心点は、プロテアーゼの残基４９ のα炭素から７．７Å〜８．２Å、プロテアーゼの残基５０のα炭素から９．８ Å〜１０．２Å、プロテアーゼの残基１０８のα炭素から９．６Å〜１０．０Å 、プロテアーゼの残基１１０のα炭素から１０．４Å〜１０．８Å、プロテアー ゼの残基１２５のα炭素から１２．７Å〜１３．１Å、プロテアーゼの残基１８ ２のα炭素から５．４Å〜５．８Åおよびプロテアーゼの残基１８４のα炭素か ら１０．１Å〜１０．６Åからなる第６の領域の群から選択される少なくとも３ つの領域により定められ、ここで第６の球状空間はいかなる第４の球状空間も含 まず、第７の球状空間は、約２．５Å〜約４．０Åの半径を有し、その中心点は 、プロテアーゼの残基１４９のα炭素から７．７Å〜８．２Å、プロテアーゼの 残基１５０のα炭素から９．８Å〜１０．２Å、プロテアーゼの残基８のα炭素 から９．６Å〜１０．０Å、プロテアーゼの残基１０のα炭素から１０．４Å〜 １０．８Å、プロテアーゼの残基２５のα炭素から１２．７Å〜１３．１Å、プ ロテアーゼの残基８２のα炭素から５．４Å〜５．８Åおよびプロテ アーゼの残基８４のα炭素から１０．１Å〜１０．６Åからなる第７の領域の群 から選択される少なくとも３つの領域により定められ、ここで第７の球状空間は いかなる第５の球状空間も含まないことを特徴とする請求項１７に記載の化合物 。 ２４． 第６および第７の球状空間の半径が、それぞれ独立に、約３．０Å〜約 ４．０Åであることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。 ２５． 第６および第７の球状空間の半径が、それぞれ独立に、約３．５Å〜約 ４．０Åであることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。 ２６． 第６および第７の球状空間の中心点が、それぞれ独立に、第６および第 ７のそれぞれの領域の群から選択される少なくとも４つの領域により定められる ことを特徴とする請求項２３に記載の化合物。 ２７． 第６および第７の球状空間の中心点が、それぞれ独立に、第６および第 ７のそれぞれの領域の群から選択される少なくとも５つの領域により定められる ことを特徴とする請求項２３に記載の化合物。 ２８． 第６および第７の球状空間の中心点が、それぞれ独立 に、第６および第７のそれぞれの領域の群から選択される少なくとも６つの領域 により定められることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。 ２９． 薬学的キャリヤーおよび治療有効量の請求項１に記載の化合物を含んで なる、ＨＩＶプロテアーゼを抑制するための薬剤組成物。 ３０． ＨＩＶプロテアーゼを抑制する治療を必要としているヒトに治療有効量 の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、ＨＩＶプロテアーゼを 抑制する方法。 ３１． ＨＩＶ感染を抑制する治療を必要としているヒトに治療有効量の請求項 １に記載の化合物を投与することを含んでなる、ＨＩＶ感染を抑制する方法。 ３２． ＨＩＶ感染を抑制する治療を必要としているヒトに治療有効量の請求項 １に記載の化合物を、治療有効量の一種の逆転写酵素抑制剤または組み合わされ た逆転写酵素抑制剤と組み合わせて投与することを含んでなる、ＨＩＶ感染を抑 制する方法。 ３３． 逆転写酵素抑制剤が、ＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄＩ（ジダノシン）、 ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジ ン）、３ＴＣ（ラミブジン）、ネビラピン、デルビリジン、トロビルジン、ＰＭ ＥＡ、ビス−ＰＯＭＰＭＥＡまたはＭＳＡ−３００であることを特徴とする請求 項３２に記載の方法。 ３４． ＨＩＶ感染を抑制する治療を必要としているヒトに治療有効量の請求項 １に記載の化合物を、治療有効量のもう一つのＨＩＶプロテアーゼ抑制剤または 組み合わされたＨＩＶプロテアーゼ抑制剤と組み合わせて投与することを含んで なる、ＨＩＶ感染を抑制する方法。 ３５． 他のＨＩＶプロテアーゼ抑制剤が次の化合物：リトナビル；サキナビル ；インジナビル； ５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）− フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン− ４−イルアミド； １−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミ ノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチル アミド； ５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３ −アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ− ブチルアミド； （１Ｓ−（１Ｒ*（Ｒ*），２Ｓ*））−Ｎ1（３−（（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノ）カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−２−ヒドロキシ− １−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミ ノ）−ブタンジアミド； または または、薬学的に許容できるその塩、またはこれらＨＩＶプロテアーゼ抑制剤の ２種以上の組み合わせであることを特徴とする請求項３４に記載の方法。 ３６． プロテアーゼ抑制剤の抑制活性に抵抗性を有するヒトにおいてＨＩＶプ ロデアーゼを抑制する方法であって、該ヒトに治療有効量の請求項１に記載の化 合物を投与することを含ん でなる、方法。 ３７． ＨＩＶプロテアーゼが次の化合物：リトナビル；サキナビル；インジナ ビル； ５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）− フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン− ４−イルアミド； １−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミ ノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチル アミド； ５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３ −アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ− ブチルアミド； （１Ｓ−（１Ｒ*（Ｒ*），２Ｓ*））−Ｎ1（３−（（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノ）カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−２−ヒドロキシ− １−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミ ノ）−ブタンジアミド； または または、薬学的に許容できるその塩、またはこれらＨＩＶプロテアーゼ抑制剤の ２種以上の組み合わせである請求項３６に記載の方法。
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