JP2000503221A - 骨再形成材料として使用可能な医用材料用マクロ孔質複合支持物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、合成アラゴナイトと特に抗生物質の様な少なくとも１種類の医薬物質の組み合わせから構成されることを特徴とする骨再形成材料として使用されるマクロ孔質複合物に関する。本発明は、合成アラゴナイトおよび少なくとも１種類の孔生成物質の粒子を含む混合物を生成し、前記混合物を圧縮し、孔生成物質を除去する様にして得られた生成物を加熱し、少なくとも１種類の医薬物質が前記孔生成物質除去段階の前後に含められることから成ることを特徴とする、複合物の製造方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 骨再形成材料として使用可能な 医用材料用マクロ孔質複合支持物およびその製造方法 本発明は、骨組織系の一部の置換に使用可能な生体適合材料の分野に関する。 生体適合材料は、生体器官と置換するため、あるいはそれと共に機能するため に使用される材料である。これらは、受容者にとって異物である材料から構成さ れ、外傷または疾病により損傷された組織の形態や機能を再建するために受容者 に移植される。従って、これらは全て、生物学的制約のもとで機能しなくてはな らないという点で新規性を有している。 生体適合材料は、それが移植される部位に適切な、またそれが満たすべき機能 に適切な物理化学特性を満たさなくてはならない。生体における生体適合材料の 成功の可能性は、完全にコントロールされなくてはならない多くの因子の結果に より左右される。 この様な生体適合材料を用いて実施される移植の見地から、それらの生体適合 性は、検討される生体適合材料と生体の接触期間全体にわたる生体とそれらの反 応のコントロール性として定義される。従って、この様な製品の物理特性と生物 学的特性は非常に密接に関係している。 本発明は、更に厳密には、骨再形成材料として使用可能な生体適合材料に関す る。 この分野では、約10年間にわたりサンゴが提唱され、広く使用されている 。この天然材料は、主にアラゴナイトの開放性の多孔性無機質外骨格を形成して いる。アラゴナイトは、炭酸カルシウムの同素体で、斜方晶系に結晶し、格子パ ラメータは、Z=4に関して、a=4.9623(3)Å、b=7.968(1)Å、c=5.7439Åである。 その理論的密度はd=2.93である。 本技術分野では、製品を歯周組織学の分野（歯周病、物質の欠損を修正する骨 手術)において骨再形成材料としてサンゴに基づく製品を使用することが提唱さ れている。この材料は、現在、歯周組織の欠損を充填するために300から450μm の大きさの、抜歯後の歯槽を充填するために600から1000μmの大きさの顆粒形態 で使用される。顆粒は、その移植後サンゴ断片の剥脱を生じる塊片に比べてより 好ましく、歯周組織の欠損を充填するために推奨される粒子の大きさは300から5 00μmである。 フランス特許出願公報FR 2637502は、元の有機物質を洗い流し、Ｉ型コラーゲ ンに基づく蛋白質ゲル形態の骨形成物質を含むイシサンゴから構成される骨再形 成材料を説明している。 国際出願公開公報WO94/26322は、（Porites，Acropora，Goniopora，LObophyl lia，Simphyllia またはMillipora 型の)サンゴの骨格構造と骨誘発剤となり得 る成長因子から構成される多孔性材料を開示している。 ヨーロッパ特許出願公報EP398187には、ハイドロキシアパタイト層でコーティ ングされたサンゴから構成される生体適合材料が記載されている。 経験的にいって、サンゴは、骨再形成材料としての重要性を確認させる高度の生 体適合性を有する。 しかし、この様な材料は、移植材料として使用される場合、その処理工程費用 が高いという大きな欠点を有する。実際に、自然界から収集されたサンゴは分割 され、次に全ての有機物質を除去するために次亜塩素酸ナトリウムの様な溶液中 で数日間洗浄およびインキュベートされなくてはならない。この様なインキュベ ーションは、使用した製品が多孔性サンゴの構造全体に透過するようにして実施 されなくてはならない。この様な方法で処理されたサンゴの塊片は次に粉砕され 、顆粒の大きさによって分類されるか、あるいは、幾何学的に移植部位に適合す るように機械加工され、次いでもう一度洗浄されなくてはならない。 更に、サンゴの多孔度は調節することができない。望ましい吸収速度に関して 、サンゴの種類をその天然の多孔度に関して選択することが推奨される。 本発明の主な目的は、骨再形成材料として使用可能で、この問題を解決できる 生体適合材料を提供することである。 本発明の別の目的は、その用途に関連づけて、その特性、特にその多孔性を調 節できるような方法で製造できる材料を開示することである。 更なる別の目的は、種々の程度で放出される物質を投与するという見地から、 1種類以上の医薬品を含めることが可能なこの様な材料を提供することである。 これらの種々の目的および後述されている部分で明らかとなるその他の目的は 、合成アラゴナイト(aragonite)と少なくとも１種類の物質の組み合わせから構 成される点を特徴とする、骨再形成材料として使用できるマクロ孔質複合物(mac roporous composite)に関する本発明により達成された。 この様な複合物は、多くの利点を有する。 第一に、この様な複合物はアラゴナイトに基づく材料であり、その材料が置か れたその場で(in situ)ゆっくりと吸収され得る。この様な複合物が含む医薬品 は、生体内に徐々に遊離され、従って、遅延効果が可能である。 少なくとも１種類の医薬品が合成アラゴナイト基質に含まれているという事実 により、この医薬品の高濃度の局所作用により興味深い治療特性の可能性が更に 提供される。 更に、とりわけ、使用されるアラゴナイトは合成品なので、合成時に特定のパ ラメータを調節することが可能である。従って、サイズがより小さいあるいは大 きい孔、開放性または閉鎖性の孔を有するアラゴナイト基質、または密度がより 高いあるいはより低い孔を有する、または剛性がより高いあるいはより低い材料 の生産を可能にする基質を提供することが可能である。更に、複合物中の医薬品 の公称濃度を調節することが可能である。従って、合成アラゴナイトの使用は、 目的に応じて孔のサイズまたは性質を変えることが明らかに不可能であり、特定 量の外来物質を簡単に導入することが不可能な天然基質と比較して顕著な利点を 有する。 最後に、この様な複合物の価格が、サンゴに基づく製品の価格よりも現在の技 術の状況では遥かに安価であることに言及しなくてはならない。より正確には、 サンゴに基づく製品の価格の約10分の1と推定される。 本発明の複合物は、歯科、特に頬外科、および歯周科および矯正手術において 特に使用される。しかし、この様な複合物の適用範囲が、この歯科の一領域に限 定されず、後に一般の骨手術に拡大される可能性が非常に高いことに言及すべき である。 好ましくは、合成アラゴナイトは、前記複合物の総量の約85％から99.5％であ る。しかし、生産される複合物の用途に応じて、この様な範囲外の例も考慮する ことができる。 特に興味深い例によれば、前記医薬品は抗生物質である。抗生物質の重要性は 上記の様に公知であり、本発明の複合物により投与される複合物中に医薬品を含 め、遅延効果を発揮させることが可能となる。更に、この方法でアラゴナイト基 質に結合されたこの様な抗生物質は、通常の経路で投与される場合に必要とされ る100から1000分の1の量で、高濃度でもって局所作用を発揮し得ることを考慮に 入れることができる。 有利には、前記抗生物質は、メトロニダゾール(metronidazole)のような広い スペクトルの抗生物質であり、それが有する骨の手術後の嫌気性菌に対する作用 は非常に求められているものである。 本発明は、合成アラゴナイトおよび少なくとも１種類の孔生成物質の粒子を含 む混合物を生成し、前記混合物を圧縮し、孔生成物質を除去する様な方法で、得 られた生成物を加熱することから成ることを特徴とし、少なくとも１種類の医薬 品が前記孔生成物質除去段階の前後に含められる、この様なマクロ孔質複合物の 製造方法にも関する。 医薬品は、１種類以上の粉末であれば、加熱前に添加でき、1種類以上の液体 であれば、加熱後に含浸または吸引により添加できる。 好ましくは、前記孔生成物質は固体化合物で、粉末形態も可能である。前記孔 生成物質を構成する粉末粒子の大きさは、複合物の孔の大きさとほぼ一致する。 興味深い変形に依れば、これら粒子の大きさは好ましくは、100から1000μmであ る。 好ましくは、前記孔生成物質はナフタレン(C₁₀H₆)である。下記により詳細に 説明されているように、圧縮段階時にナフタレンが存在すれば、アラゴナイト粒 子の配向を多方向にすることができ、これによって本発明の方法により得られた 錠剤の横方向の破砕を防止することができる。本技術において公知のその他の種 類の孔生成物質を使用することも考慮に入れることができる。 使用される孔生成物質がナフタレンである好ましい例において、本発明の方法 により実施される前記加熱段階は、有利にはナフタレンの昇華を引き起こす約11 0℃の温度で実施される。ナフタレン以外の孔生成物質が選択される場合には、 別の加熱温度が使用されることは明らかである。 一般的な方法において、前記医薬品が孔生成物質の前記除去段階前に導入され る場合には、前記加熱段階は、有利には110℃のオーダーで実施される。 しかし、本発明の変形に従って、前記医薬品を前記孔生成物質の前記除去段階 後に導入するなら、前記加熱段階は400℃以上のオーダーで実施できる。 好ましくは、前記圧縮段階は単軸圧縮により実施される。この様な圧縮法は簡 単に実施できるという利点がある。この種の圧縮法はアラゴナイトの結晶に優先 的配向をもたらすことが懸念されるかも知れない。しかし、ナフタレン粒子の存 在とこの孔生成物質の昇華により比較的方向性のない結晶を有利に提供すること が明らかとなっている。 本技術において公知の幾つかの合成経路によりアラゴナイト基質の生成を検討 することができる。アラゴナイトは、室内条件の温度と圧において、炭酸カルシ ウムの熱力学的に安定な一態様ではなく、このため、安定な状態にある方解石よ りも、製造するのがより困難である。 可能な入手経路の1つは、通常の温度および圧条件において、自然界に存在す る水性相における沈殿条件を実験室にて再現することである。この様にして、高 濃度のCa²⁺イオンを含む天然または人工の海水からアラゴナイトを入手する事が できる。次に、炭酸水素塩飽和溶液から炭酸イオンを生成後、CO₂の除去により 沈殿が起こる。 別の経路は、Na₂CO₃の様な可溶性炭酸イオンの形態で、炭酸イオンをCa²⁺イオ ン溶液に添加することから成る。この場合、アラゴナイトの沈殿に有利なイオン の添加が必須である。 これらの方法の大きな欠点は、反応速度が遅いことである。 塩基性環境における恐らく添加物を含む石灰水または硝酸カルシウム溶液の炭 酸塩化によっても、特定の条件でアラゴナイトを入手することができる。 その他の方法も公知であるが、アラゴナイトが少量であるか、またはその他の 態様(方解石(calcite)、Vaterite)になってしまう。 本発明は、合成アラゴナイトの合成方法にも関する。これは、経済的に興味深 い条件下で、不純物として別の形態、特に方解石を恐らく含むアラゴナイトを提 供することができる。この様な方法は、沸点のpH7から9の溶液中で、炭酸水素カ リウム2モル、塩化カルシウム1モルの割合で、炭酸水素カリウムを塩化カルシウ ムと接触させることから成る点を特徴とする。 本発明は、以下の図を参照して、下記の本発明を限定しない実施例により、更 に容易に理解できる。 図1は、本実施例の合成法により得られたアラゴナイトのＸ線回折図を示す。 図2は、アラゴナイト-メトロニダゾール-ナフタレン混合物の圧縮に使用され る錠剤成形鋳型図を示す。 図3は使用されたナフタレンの質量パーセンテージの関数として得られた複合 物の幾何学的密度の変化を示す。 図4は、使用されたナフタレンの質量パーセンテージの関数として得られた多 孔度を示す。 ［アラゴナイトの合成］ 0.1M塩化カルシウム溶液をpH8.6の0.1M炭酸水素カリウム溶液に20℃で、塩化 カルシウム1Mに対して炭酸水素カリウム2Mの割合で添加した。添加は、コントロ ールされた添加装置を用いて、(90℃から100℃の間)の温度で実施された。溶液 をマグネチックスターラー付きホットプレートにのせ、500rpmの速度で回転する マグネチックバーにより攪拌を行った。 この添加により、以下に示す反応に従って、アラゴナイト形の炭酸カルシウム の沈殿が起こった。 2KHCO₃+CaCl₂→CO₂+H₂O+CaCO₃+2KCl 得られた沈殿物を、乾燥温度に予め加熱されたブヒナー漏斗を用いて濾紙で濾 過した。次に、沈殿物を沸騰脱イオン水(≒100℃)で洗浄し、110±2℃に維持し たオーブン内で乾燥した。 Ｘ線回折を用いて、この様な合成方法により他の相を含まないアラゴナイトの 形態で炭酸カルシウムCaCo₃が得られることが確認された。 より正確には、Ｘ線回折図は環境温度および圧で記録された。この図を図1に 示す。 得られた生成物の容積による粒度分析は、全ての粒子が62μm未満の同等の径 を有することを示した。数の分布は、粒子の99.8％が1.8μm未満の同等の径を有 す ることを示した。 ［複合物の調製］ 純度99％以上のナフタレン(Aldrich社のシンチレーション等級)を乳鉢の中で 手動ですりつぶし、垂直振動篩い装置を用いて15分間篩いにかけた。篩い装置の 篩いの目は順に250、160、次いで100μmであった。 ナフタレンの特定の分画を目が100μmの篩いから回収した。ナフタレン粒子の 本来の凝集傾向を無くし、回収された粒子の径が100から160μmにあることが確 認できた。 更に、Specia社(Rhone Pou1enc Group Rorer Specia)により供給された純度99 .5％、非常に淡い黄色結晶粉末形態のメトロニダゾール(metronidazole)(1-(2- ヒドロキシエチル)-2-メチル-5-イミダゾール)を手作業ですりつぶし、垂直振動 篩い装置を用いて15分間篩いにかけた。使用された篩いの目は、160μmと100μm であった。 次に、篩いにかけられたメトロニダゾールを、上記の方法により得られたアラ ゴナイト粉末と、次いですりつぶしたナフタレンの粒子とすりつぶさずに手作業 で混合した。 3種類の異なる混合物が生成され、すりつぶされたメトロニダゾールは常に前 記混合物の総質量の5％で、ナフタレンはこの総質量の28.6、21.1、14.6％であ った。 次に、生成された合成アラゴナイト、メトロニダゾール、ナフタレンの混合物 それぞれ0.1gを、図2に示す錠剤成形鋳型(SPECAC（登録商標）径6mm)の二つの金 属シリンダー1,2の間に入れた。混合物の圧縮は、ピストン4を用いて900MPa(9kb ar)の単軸方向の強い圧をかけて実施した。この圧は5分間に維持され、次いで大 気圧まで徐々に下げた。 最初の減圧下に、電子調節装置を備えたオーブン内で90℃にて6時間錠剤を加 熱することによりナフタレンを除去した。この処理の後、大気圧で16から17時間 、 110℃で錠剤を処理し、次いでデシケーター内の乾燥大気中で冷却した。 錠剤調製法の変形は、通常温度で孔生成物質とアラゴナイトの混合物から孔生 成物質を除去した後、この様にして得られた多孔性アラゴナイトを、錠剤の強度 を高める焼結を引き起こすために、二酸化炭素CO₂の下に、400℃以上のオーダー の温度に上げる。冷却後、これに含浸または吸引により医薬品を加えることがで きる。 ［得られた錠剤の特性］ 上記操作に従って得られた生成物は、厚さ1.92mmから2.04mm、径6mmのナフタ レンを含まない錠剤形態である。 下記の表に、上記混合物に相当する3種類の錠剤の幾何学的密度と多孔度を示 す。 上記表のデータを示す図3および4から明らかな様に、使用された孔生成物質の 含有率が増加すると、得られた複合物の幾何学的密度はほぼ直線的に減少し、逆 に、使用された孔生成物質の含有率が増加すると、複合物の多孔度はほぼ直線的 に増加した。 試料の電子顕微鏡による観察結果は、錠剤の性質並びに多孔性無機基質中の明 確に識別できる部位に島状のメトロニダゾール結晶を示している。メトロニダゾ ール結晶は、被包されているか、あるいは孔の連続した線に沿って配置されてい る。 孔生成物質としてナフタレンを使用することにより、卵形のマクロ細孔が形成 され、この大きさは約100から約160μmのナフタレン粒子の大きさの選択に関係 し ている。更に、圧縮中にナフタレンが存在すると、アラゴナイト粒子の配向が多 方向性となり、これによって錠剤の横断方向の破砕を防止できる。 ここに説明された本発明の実施例は、本発明の範囲を狭めることが目的ではな い。従って、添付の請求項に定義されている本発明の範囲を逸脱せずに、改変の 導入を検討することができる。特に、前記多孔性複合物の製造前または製造後に 組み入れることが可能な時点から、メトロニダゾールの様な抗生物質以外の医薬 品の使用が考慮できるであろう。ナフタレンが好ましい孔生成物質であることに は変わりはないが、ナフタレン以外の孔生成物質も勿論考慮できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カレル，クロード フランス国、35000 レンヌ、クル・ラフ ァエル―ビネ 27ア

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有孔性の合成アラゴナイトと少なくとも１種類の医薬物質から構成される ことを特徴とする骨再形成材料として使用可能な複合物。 ２．合成アラゴナイトが前記複合物の総質量の85％から99.5％であることを特 徴とする、請求項1記載の複合物。 ３．前記医薬物質が抗生物質であることを特徴とする、請求項１または２記載 の複合物。 ４．前記抗生物質がメトロニダゾールであることを特徴とする、請求項３記載 の複合物。 ５．合成アラゴナイトおよび少なくとも1種類の孔生成物質の粒子を含む混合 物を生成することと、前記混合物を圧縮することと、孔生成物質を除去する様に して生成物を加熱することとを含んで成ることを特徴とし、少なくとも１種類の 医薬品が前記孔生成物質除去段階の前後に含められる、請求項１から４のいずれ か１項記載の複合物の製造方法。 ６．前記孔生成物質が粉末形態の固体組成物であることを特徴とする、請求項 ５記載の方法。 ７．前記粉末が、平均径100μmから1000μmの粒子から構成されることを特徴 とする、請求項６記載の方法。 ８．前記孔生成物質がナフタレンであることを特徴とする、請求項６または７ 記載の方法。 ９．前記医薬物質が孔生成物質の前記除去段階前に導入される場合には、前記 加熱段階は110℃のオーダーで実施されることを特徴とする、請求項５から８の いずれか１項記載の方法。 １０．前記医薬物質が前記孔生成物質の前記除去段階後に導入される場合には 、前記加熱段階は400℃以上のオーダーで実施される、請求項５から８のいずれ か１ 項記載の方法。 １１．圧縮段階が約900MPa(9kbar)の単軸方向に圧をかけることにより実施さ れる、請求項５から１０のいずれか１項記載の方法。 １２．沸点にあるpH7から9の溶液中で、炭酸水素カリウム2モル、塩化カルシ ウム1モルの割合で、炭酸水素カリウムを塩化カルシウムと接触させること含ん でなることを特徴とする、請求項１から４のいずれか1項の複合物を製造するた めの、合成アラゴナイトの合成方法。