JP2000504012A - エンドセリンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規ピロール類、ピラゾール類およびトリアゾール類、これらの化合物を含有する医薬組成物ならびにエンドセリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドセリンレセプターアンタゴニスト 発明の分野 本発明は、ピロール類、ピラゾール類およびトリアゾール類、これらの化合物 を含む医薬組成物ならびにこれらのエンドセリンレセプターアンタゴニストとし ての使用に関する。 エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮によって合成され、放出される非常に強い 血管収縮性タンパク質である。エンドセリンは、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ −３の３つの異形体で存在する。［特記しない限り、「エンドセリン」は、いず れかまたはすべてのエンドセリンを意味する。］エンドセリンは、心臓血管シス テム、特に、冠、腎および脳の循環において十分な効果を有する。エンドセリン の上昇したまたは異常な放出は、心臓血管、脳血管、呼吸および腎臓の病態生理 学の病因に関係する平滑筋収縮に関連している。エンドセリンの上昇したレベル は、本態性高血圧、急性心筋梗塞、クモ膜下出血、アテローム性硬化症に罹って いる患者ならびに透析を受けている尿毒症患者由来の血漿において報告されてい る。 in vivoで、エンドセリンは、血圧および心拍出量に対して著しい効果を有す る。ラットにおけるＥＴの静脈内ボーラス注射（０．１〜３ｎｍｏｌ／kg）は、 一過性の用量関係降圧応答（０．５〜２分間持続する）を生じ、次いで、投与後 ２〜３時間上昇しつづけることができる動脈血圧の持続性の用量依存性上昇を生 じる。ラットにおける３ｎｍｏｌ／kg以上の用量は、しばしば、致命的となる。 エンドセリンは、腎臓血管床おける好ましい効果を生じると思われる。それは 、ＧＦＲ、尿量、尿ナトリウムおよびカリウム排泄の有意な減少を伴う腎臓血液 流の著しい長期減少を生じる。エンドセリンは、心房性ナトリウム排泄増加性ペ プチドの有意な上昇にもかかわらず、持続性の抗ナトリウム排泄増加性効果を生 じる。エンドセリンは、また、血漿レニン活性を刺激する。これらの知見は、Ｅ Ｔが腎機能の調節に関係しており、急性腎不全、サイクロスポリン腎毒性、放射 性 コントラスト誘発腎不全および慢性腎不全を含む種々の腎臓障害に関係している ことを示唆する。 研究により、in vivoで、脳血管系はエンドセリンの血管拡張および血管収縮 効果の両方に対して非常に感度が高いことが明らかとなった。それゆえ、ＥＴは 、クモ膜下出血の致命症であることが多いまたはしばしばである脳血管痙攣の重 要な媒介物質であり得る。 ＥＴは、また、ＥＴが脳梗塞および神経死の発生に寄与することを示唆する、 重篤な無呼吸および虚血性損傷などの直接的な中枢神経系効果をも示す。 ＥＴは、心筋虚血(Nichols et al. Br.J.Pharm. 99: 597-601，1989およびClo zel and Clozel，Circ ．Res.，65: 1193-1200，1989)、冠血管痙攣(Fukuda et 心不全、血管平滑筋細胞の増殖(Takagi，Biochem&Biophys.Res.Commun.；168:53 7-543，1990，Bobek et al., Am ．J．Physiol. 258:408-C415，1990)およびアテ ローム性動脈硬化症(Nakaki et al.，Biochem.&Biophys ．Res．Commun. 158:880 -881，1989，およびLerman et al.，New Eng ．J．of Med. 325:997-1001，1991) にも関係する。エンドセリンの上昇は、冠バルーン血管形成術後に示されている (Kadel et al.，No．2491 Circ. 82: 627，1990)。 さらに、エンドセリンは、ヒト気管支を含む単離された哺乳動物気道組織の有 効な収縮薬であることが見出されている(Uchida et al.，Eur J ．of Pharm. 154 :227-228 1988，LaGente，Clin ．Exp．Allergy 20: 343-348，1990; およびSpri ngall et al.，Lancet，337: 697-701，1991)。エンドセリンは、間質肺線維症 および関連肺高血圧症(Glard et al.，Third International Conference onEndo thelin，1993，p．34)ならびにＡＲＤＳ(成人呼吸窮迫症候群)（Sanai et al.， 前掲、p．112）の病因論において役割を果たしている可能性がある。 エンドセリンは、胃粘膜における出血および壊死性損傷(Whittle et al.，Br. J.Pharm. 95: 1011-1013，1988)；レイノー現象(Cinniniello et al.，Lancet33 7:114-115，1991);クローン病および潰瘍性大腸炎(Munch et al.，Lancet，Vol ．339,p．381)；片頭痛(Edmeads，Headache，Feb．1991 p 127)；敗血症(Weitzb erg et al. ，Circ ．Shock 33: 222-227，1991; Pittet et al.，Ann ．Surg. 213: 262-2 64,1991)、サイクロスポリン誘発腎不全または高血圧症(Eur ．J．Pharmacol.，1 80:191-192，1990，Kidney Int，37: 1487-1491，1990)、ならびにエンドトキシ ンショックおよび他のエンドトキシン誘発疾患（Biochem ，Biophys．Res．Commu n. ，161: 1220-1227，1989，Acta Physiol ．Scahd. 137: 317-318，1989）およ び炎症性皮膚疾患（Clin Res．41:451 and 484，1993）の誘発に関連している。 エンドセリンは、妊娠の子癇前症(Clark et al.，Am ．J．Obstet. Gynecol. M arch Dekker et al.，Eur J ．Ob．and Gyn．and Rep．Bio. 40(1991)215-220; S chiff et al.，Am ．J．Ostet．Gnecol. Feb 1992，p．624-628)；真性糖尿病(Ta kahashi et al.，Diabetologia(1990)33:306-310)；および腎臓移植後の急性血 管拒絶反応（Watschinger et al.，Transplantation Vol．52，No．4，pp．743- 746）にも関連する。 エンドセリンは、骨吸収および同化作用の両方を刺激し、骨再建のカップリン グにおける役割を有する(Tatrai et al. Endocrinology，Vol．131，p．603-607 )。 エンドセリンは、子宮腔における精子の輸送を刺激することが報告されており (Casey et al.，J ．Clin．Endo and Metabolism，Vol．74，No．1，p．223-225) 、それゆえ、エンドセリンアンタゴニストは、オスの避妊薬として有用である。 エンドセリンは、卵巣／月経周期を調節し(Kenegsberg，J ．of Clin．Endo. and Met. Vol．74，No．1，ｐ．12)、男性における陰茎血管緊張の調節における役割 をも果たす(Lau et al.，Asia Pacific J ．of Pharm.，1991，6:287-292およびT ejadaet al.，J ．Amer．Physio．Soc. 1991，H1078-H1085)。エンドセリンは、 また、ヒト前立腺平滑筋の有効な収縮を媒介する(Langenstroer et al.，J ．Uro logy ,Vol．149，p．495-499)。 したがって、エンドセリンレセプターアンタゴニストは、高血圧症、腎不全、 虚血誘発腎不全、敗血症−エンドトキシン誘発腎不全、放射性コントラスト誘発 腎不全の予防および／または治療、急性および慢性サイクロスポリン誘発腎不全 、脳血管疾患、心筋虚血、アンギナ、心不全、喘息、原発性肺高血圧症、内因性 肺 病の二次的肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、潰瘍、敗血症 、片頭痛、緑内障、エンドトキシンショック、エンドトキシン誘発多臓器不全ま たは汎発性血管内凝固症候群、サイクロスポリン誘発腎不全、再狭窄の予防用血 管形成における補助（adjunct）として、糖尿病、妊娠の子癇前症、骨再建、腎 臓移植、男性避妊薬、不妊症およびプリアピスムおよび良性前立腺肥大症の薬物 療法に対する固有のアプローチを提供するであろう。 発明の概要 本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組 成物、ならびに、限定されないが、高血圧症、急性および慢性腎不全、サイクロ スポリン誘発腎毒性、良性前立腺肥大症、肺高血圧症、片頭痛、発作、脳血管痙 攣、心筋虚血、アンギナ、心不全、アテローム性動脈硬化症の治療において有用 なエンドセリンレセプターアンタゴニストとして、ならびに再狭窄の予防用血管 形成における補助としてのそれらの使用に関する。 本発明は、さらに、必要とする動物に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与するこ とを含む、ヒトを包含する動物におけるエンドセリンレセプターを拮抗する方法 を含む。 発明の詳細な説明 本発明化合物は、構造式（Ｉ）： ［式中、 （Ｚ）は、であり； Ｐは、テトラゾール−５−イル、ＣＯ₂Ｒ₆またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₀で あり； Ｒ^aは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ₁は、独立して、水素、ＡrまたはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ₂は、Ａr、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄または であり； Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、Ｒ₁₃ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ( Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆ Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、 −Ｘ−Ｒ₉−Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ここで、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈内の各 メチレン基は、非置換であるか、または、１もしくは２個の−(ＣＨ₂)_nＡr基に より置換されていてよく； Ｒ₄は、独立して、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、 Ｂr、Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＮＨＣＯＲ₆であり、ここで、Ｃ_1-5アルコキシは、非 置換であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンによって置換されていて もよく； Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1-8アルキルであり； Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アル キニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯ Ｈ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1-10アルキルにより置換されて いてもよく；または、Ｒ₇は、(ＣＨ₂)_nＡrであり； Ｒ₈は、独立して、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇、 ＰＯ₃(Ｒ₇)₂、ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、 ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、 ＣＯ₂(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｎ(Ｒ₇)₂、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、テトラゾ ールまたはＯＲ₆であり； Ｒ₉は、独立して、結合、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルケニレン、Ｃ_1-10ア ルキリデン、Ｃ_1-10アルキニレン（この全ては、直鎖状または分枝鎖状であって よい）、または、フェニレンであり、この全ては、非置換であるか、または、１ 個またはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨまたはハロゲンにより置換されて いてもよく； Ｒ₁₀は、独立して、Ｃ_1-10アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂またはＡrであり； Ｒ₁₁は、独立して、水素、Ａr、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アル キニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯ Ｈ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてよく； Ｒ₁₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-7アル キニルであり； Ｒ₁₃は、独立して、二価のＡr、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルキリデン、 Ｃ_2-10アルケニレンであり；この全ては、非置換であるか、または、１個または それ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていても よく； Ｒ₁₄は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、ＸＣ_1-10アルキル、ＡrまたはＸ Ａrであり； Ｒ₁₅は、独立して、水素、Ａr、Ｃ_1-6アルキルまたはＸＡrであり； Ｒ₁₆は、独立して、１またはそれ以上のＣ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキ シ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₆、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃またはＮＨＣＯＲ₆によ り置換されているＣ_1-6アルキルまたはフェニルであり； Ｘは、独立して、(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり； Ｙは、独立して、ＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂)_nＡrであり； Ａrは、独立して、 ナフチル、インドリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、チエニル、オキサゾ リジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ リル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、 オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニ ル、ピロリル、またはピリミジルであり；この全ては、非置換であるか、または 、１個またはそれ以上のＺ₁またはＺ₂基によって置換されていてもよく； Ａは、独立して、Ｃ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mであり； Ｄは、独立して、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり； Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素、ＸＲ₆、Ｃ_1-8アルキル、 (ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ₆、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＯＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｉ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₅、 (ＣＨ₂)_mＯＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＮＲ_aＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、 ＮＲ₇Ｃ(Ｏ)ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、または、非置換であるか、またはＣ_1-6アルキル、 ＣＦ₃またはＣ(Ｏ)Ｒ₆により置換されていてもよいテトラゾリルであり； Ａr’は、ナフチル、インドリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、チエニ ル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ ル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオ キサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル 、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり；この全ては、非置換であ るか、または、１個またはそれ以上のＸＲ₉−Ｙ、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、Ｚ₁またはＺ₂ 基によって置換されていてもよく； ｍは、独立して、１ないし３であり； ｎは、独立して、０ないし６であり； ｑは、独立して、０、１または２であり； ただし、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、Ｏ−Ｏ(ＣＨ₂)_nＡrではない］ で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。 全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ基は、直鎖状また は分枝鎖状であってよい。 本発明化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてよく、ラ セミ形および光学活性形で存在していてよい。これらの化合物の全ておよびジア ステレオ異性体は、本発明の範囲内であるとする。 好ましい化合物は、以下の化合物である： （Ｅ）−アルファ−［[１−ブチル−５−［４−［(２−カルボキシフェニル)メ トキシ］−２−メトキシピリジ−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メ チレン］−６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； （Ｅ）−アルファ−［[１−ブチル−５−（３−カルボキシ−５−クロロチエン −２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン］−６−メトキシ−１， ３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； （Ｅ）−アルファ−［[５−ブチル−４−［４−［(２−カルボキシフェニル)メ トキシ］−２−メトキシピリジ−５−イル］−ピロール−３−イル]メチレン］ −６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； （Ｅ）−アルファ−［[１−ブチル−２−［４−［(２−カルボキシフェニル)メ トキシ］−２−メトキシｐｙｒｉｄ−５−イル］−ピロール−３−イル]メチレ ン］−６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； （Ｅ）−アルファ−［[５−ブチル−３−［(２−カルボキシフェニル)メトキシ ］−５−クロロチエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]メチレン］ −６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； （Ｅ）−アルファ−［[５−ブチル−３−（３−カルボキシ−５−クロロフラン −２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]メチレン］−６−メトキシ−１， ３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸。 式(Ｉｄ)： の化合物を式(２)： のケトンから開始して、塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、４０−７０℃ で炭酸ジメチルと反応させて式(３)： のケトエステルを得て製造することができる。 熱トルエン中における、式(３)のケトエステルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ドジメチルアセタールとの反応により、式(４)：のエナミンを得て、これを式(５)： のヒドラジン誘導体と、適当な溶媒（メタノールまたはメタノール／水混合物） 中、塩基（酢酸ナトリウムなど）の存在下に反応させて、式(６)： の置換ピラゾールを得る。 式(６)のピラゾールをジイソブチルアルミニウムハイドライドにより、０℃で ジクロロメタン／トルエン混合物中で、還元し、式(７)： のピラゾールアルコールを得る。 周囲温度におけるジョーンズ(Jones)試薬による式(７)の１級アルコールの酸 化により、式(８)： のアルデヒドを得る。 ディーン−スターク装置を用いて水を共沸除去しつつ、酢酸ピペリジニウムの 存在下、還流させながら、溶媒（ベンゼンなど）中、式(８)のピラゾールアルデ ヒドと式(９)： （式中、Ｒ₁₆はＣ_1-8アルキルである。） の半酸とをクネベナーゲル縮合させて、式(１０)： のエステルを得る。 溶媒（水性メタノールなど）中、水酸化リチウムを用いて式(１０)のエステル をケン化し、酢酸による酸性化後、式(Ｉｄ)（ここで、Ｐは、ＣＯ₂Ｈである） の酸を得る。 式(Ｉｉ)： の化合物を商業的に利用可能な式(１１)： のケトンから開始して、式(１２)：のジエチルオキサレートと、塩基(ナトリウムエトキシドなど)の存在下、溶媒( エタノールなど）中で反応させ、式(１３)： のジケトンを製造する。 式(１３)のジケトンを式(５)のヒドラジン誘導体と、適当な溶媒（エタノール またはエタノール／水混合物）中、還流しながら反応させて、式(１４)： のピラゾールを得る。 式(１４)のピラゾールをジイソブチルアルミニウムハイドライドにより、０℃ でジクロロメタン／トルエン混合物中で、還元し、式(１５)： の１級アルコールを得る。 周囲温度におけるジョーンズ(Jones)試薬による式(１５)のピラゾールアルコ ールの酸化により、式(１６)：のアルデヒドを得る。 水を共沸除去しつつ、酢酸ピペリジニウムの存在下、還流させながら、溶媒（ ベンゼンなど）中、式(１６)のピラゾールアルデヒドと式(９)（式中、Ｒ₁₆はＣ_1-8 アルキルである）の半酸とをクネベナーゲル縮合させて、式(１７)： のエステルを得る。 溶媒（水性メタノールなど）中、水酸化リチウムを用いて式(１７)のエステル をケン化し、酢酸による酸性化後、式(Ｉｉ)（ここで、Ｐは、ＣＯ₂Ｈ、Ｒ_aはＨ である）の酸を得る。 式(Ｉｆ)： の化合物を、式(１８)： のアリールケトンから、これを式(１９)：の化合物にジエチルエーテル中、イソブチルニトリルおよび塩酸で処理すること により変換して、製造することができる。 式(１９)のイソニトロソケトンをチャールコール上パラジウム触媒上、エタノ ール中で水素化し、式(２０)： のアルファアミノケトンを製造する。 式(２０)のケトンを式(２１)： （式中、Ｒ₁₆はＣ_1-8アルキルである） のエステルと溶媒(酢酸など)中環縮合し、式(２２)： のピロール−３−カルボキシレートエステルを製造する。 式(２２)の化合物をジイソブチルアルミニウムハイドライドにより、０℃でジ クロロメタン／トルエン混合物中で、還元し、式(２３)：のアルコールを得る。 周囲温度におけるジョーンズ(Jones)試薬による式(２３)の１級アルコールの 酸化により、式(２４)： のアルデヒドを得る。 ディーン−スターク装置を用いて水を共沸除去しつつ、酢酸ピペリジニウムの 存在下、還流させながら、ベンゼン中、式(２４)のピロリルピラゾールアルデヒ ドと式(９)（式中、Ｒ₁₆はＣ_1-8アルキルである）の半酸とをクネベナーゲル縮 合させて、式(２５)： のエステルを得る。 溶媒（水性メタノールなど）中、水酸化リチウムを用いて式(２５)のエステル をケン化し、酢酸による酸性化後、式(Ｉｆ)（ここで、Ｐは、ＣＯ₂ＨでありＲ_a はＨである）の酸を得る。 式(Ｉｈ)：の化合物を式(３)のケトエステルと式(２６)： のアジドと、メタノール中、塩基(ナトリウムメトキシド)の存在下にL'Abbe et al.（J．Het Chem 1970，361-366）の方法にしたがって反応させて式(２７)： のトリアゾールを得て、製造することができる。 式(２７)のピラゾールをジイソブチルアルミニウムハイドライドにより、０℃ でジクロロメタン／トルエン混合物中で、還元し、式(２８)： の１級アルコールを得る。 周囲温度におけるジョーンズ(Jones)試薬による式(２８)のピラゾールアルコ ールの酸化により、式(２９)： のアルデヒドを得て、これを水を共沸除去しつつ、酢酸ピペリジニウムの存在下 、還流させながら、ベンゼン中、式(９)の半酸と縮合させて、式(３０)： のエステルを得る。 溶媒（水性メタノールなど）中、水酸化リチウムを用いて式(３０)のエステル をケン化し、酢酸による酸性化後、式(Ｉｈ)（ここで、Ｐは、ＣＯ₂Ｈ、Ｒ_aはＨ である）の酸を得る。 別法として、式(２７)の化合物をLedon（0rg Synth VI，414）の方法にしたが ってジメチルマロネート、ｐ−トルエンスルホニルアジドから得られる式(３１) ： のジメチルジアゾマロネートから開始して得ることができる。ジメチルジアゾマ ロネートを式(３２)： のアミンと反応させて、式(３３)： のトリアゾールを製造する。 式(３３)の化合物の式(３４)：のクロライドへの変換を、ジクロロメタン中においてホスホラスペンタクロライ ドの処理により行う。 適当な塩基（炭酸カリウムなど）の存在下、パラジウム触媒（テトラキス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム(０)など）とともに、トルエン、エタノール および水の混合物中、約８０−１００℃において、式(３４)の化合物と式(３５) ： Ar'−B(OH)₂ (35) のホウ酸とを結合させ、式(２７)の化合物を得る。 式(３５)のホウ酸を式(３６)： Ar'−Ｚ (36) （式中、Ｚは、Ｉ、ＢrまたはＣｌである）のアリールハライドと、適当なアル キルリチウム試薬(ｎ−ブチルリチウムなど)とともにテトラヒドロフラン中、ホ ウ酸塩（トリイソプロピルホウ酸など）の添加および酸性化処理により、反応さ せて式(３５)のホウ酸を製造する。 ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容 される塩を用いるためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬プラクティス に従って製剤化される。 式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、所定の疾患の治療 について標準的な方法で投与され、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、 経皮投与、直腸投与、吸入による投与、または口腔内投与される。 経口投与される場合に活性である式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬上許 容される塩は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化す ることができる。シロップ製剤は、一般に、香味剤もしくは着色剤含み、例えば 、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水などの液体担体中の 当該化合物または塩の懸濁液または溶液からなるであろう。該組成物が錠剤の形 態である場合、固体製剤の調製のために慣用的に用いられる医薬担体を用いてよ い。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラ チン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースお よびスクロースが挙げられる。該組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば 、ゼラチン硬カプセル殻中で前記担体を用いるなどの慣用的な被包化が好適であ る。該組成物がゼラチン軟カプセルの形態である場合、分散液剤または懸濁液剤 の調製のために慣用的に用いられる医薬担体は、例えば、水性ガム、セルロース 、シリケートまたは油が考えられ、ゼラチン軟カプセル殻中に一体化される。 典型的な非経口組成物は、所望により、例えばポリエチレングリコール、ポリ ビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油などの非経口的に許容さ れる油を含有していてもよい、滅菌の水性または非水性担体中の当該化合物また は塩の溶液または懸濁液からなる。 吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与される溶液剤、懸濁液剤もし くは乳剤の形態、または、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロ メタンなどの慣用の噴射剤を用いるエアロゾルの形態である。 典型的な坐剤は、この方法で投与される場合に活性である式(Ｉ)の化合物また はその医薬上許容される塩を、例えば高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂ま たは他の低融点植物ワックスもしくは脂肪またはそれらの合成類似体などの結合 剤および／または滑沢剤と共に含有してなる。 典型的な経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、 軟膏、ローションまたはペーストからなるか、または、薬用プラスター、パッチ または膜の形態である。 好ましくは、該組成物は、患者自身が単一投与量を投与することができるよう な、例えば錠剤、カプセル剤または計量エアロゾール投薬などの単位投与形態で ある。 経口投与のための各投与単位は、適当には、遊離酸として計算して式(Ｉ)の化 合物またはその医薬上許容される塩０．１mg〜５００mg／kg、好ましくは、１mg 〜１００mg／kgを含有し、非経口投与のための各投与単位は、適当には、０．１ mg〜１００mgを含有する。鼻腔内投与のための各投与単位は、適当には、一人当 たり１〜４００mg、好ましくは、１０〜２００mgを含有する。局所製剤は、適当 には、式(Ｉ)の化合物を０．０１〜１．０％含有する。 経口投与のための一日用量は、適当には、遊離酸として計算して式(Ｉ)の化合 物またはその医薬上許容される塩約０．０１mg／kg〜４０mg／kgである。非経口 投与のための一日用量は、適当には、遊離酸として計算して式(Ｉ)で示される化 合物またはその医薬上許容される塩約０．００１mg／kg〜４０mg／kgである。鼻 腔内投与および経口吸入のための一日用量は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ ／人である。活性成分は、所望の活性を示すのに充分に、１日１〜６回投与され る。 本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は、 全く予想されない。 式(Ｉ)で示される化合物の生物学的活性を、以下の試験により示す： Ｉ．結合アッセイ Ａ）ＣＨＯ細胞膜調製 ヒトＥＴ_AおよびＥＴ_Bレセプターで安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細 胞を、１０％ウシ胎児血清で補足したダルベッコ修飾イーグル培地中、２４５mm ×２４５mmの組織培養プレートにおいて増殖させた。集密細胞を、プロテアーゼ 阻害カクテル(５mＭ ＥＤＴＡ、０．５mＭ ＰＭＳＦ、ロイペプチン５μg／mlお よびアプロチニン０．１Ｕ／ml)を含有するダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩 水で洗浄し、同緩衝液中で削り取る。８００ｘｇで遠心分離後、該細胞を、液体 窒素中で冷凍させ、次いで、氷上で解凍した後、２０mＭトリスＨＣｌ（pＨ７． ５）およびプロテアーゼ阻害カクテルを含有する溶解緩衝液中でホモジナイズす ること（ガラスダンス（glass dounce）ホモジナイザーを用いて３０回）により 溶解させた。まず、８００ｘｇで１０分間遠心分離して、非破壊細胞および核を 除去し、上清を４０，０００ｘｇで１５分間遠心分離して、ペレットを５０mＭ トリスＨＣｌ（pＨ７．５）および１０mＭ ＭgＣｌ₂中に再懸濁させ、液体Ｎ₂中 で冷凍した後、−７０℃で少量のアリコットで保存した。ＢＣＡ法および標準試 薬としてのＢＳＡを用いることによりタンパク質を決定した。 （Ｂ）結合研究 Elshourbagy ら（1993）の方法にしたがって、ＣＨＯ細胞から調製した膜への [¹²⁵Ｉ]ＥＴ−１結合を行った。簡単には、該アッセイは、１００nＭ非標識ＥＴ −１の不在下（全結合）または存在下（非特異的結合）、膜に０．０５％ＢＳＡ 中の[¹²⁵Ｉ]ＥＴ−１（０．２−０．３nＭ）を２５μｌを添加することにより、 １００μｌの容量で開始した。膜タンパク質の濃度は、ＥＴ_AおよびＥＴ_Bレセプ ターについてのアッセイチューブ当たり、各々、０．５および０．０５μｇとし た。冷緩衝液（２０mＭトリスＨＣｌ(pＨ７．６)、および１０mＭ ＭgＣｌ₂）で 希釈し、０．１％ＢＳＡ中に前浸漬したワットマンＧＦ／Ｃフィルター(ニュー ジャージー州、クリフトン(Ｃlifton))を介して濾過することによりインキュベ ーション(３０℃、６０分間)を停止した。該フィルターを、ブランデル細胞収集 機（Brandelcell harvester）を用いることによって同緩衝液で３回洗浄し(毎回 、５ml)、効率７５％でガンマカウンターを用いることによって計数した。 以下の実施例は、本発明化合物の説明であるが、該化合物を限定するものでは ない。実施例１ 本発明化合物を取り込んだ医薬的使用のための処方は、多くの賦形剤を用いて 、種々の剤型で調製することができる。各処方の例を以下に示す。 吸入用処方 式Ｉの化合物（１mg〜１００mg）を計量器付き吸入器からエアロゾル化して、 使用当たり所望量の薬物をデリバリーする。 錠剤／成分 錠剤当たり １．活性成分 （式Ｉの化合物） ４０mg ２．コーンスターチ ２０mg ３．アルギン酸 ２０mg ４．アルギン酸ナトリウム ２０mg ５．ステアリン酸マグネシウム １.３mg ２.３mg 錠剤のための方法： 工程１ 適切なミキサー／ブレンダー中で成分No．１、No．２、No．３および No．４をブレンドする。 工程２ 各添加後、慎重に混合しながら、工程１からのブレンドに十分な量の 水を数回にわけて添加する。塊が湿式顆粒に変わる硬度になるまでそのように水 を添加し、混合する。 工程３ No．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いて振動グラニュレ ーターを通すことにより湿式塊を顆粒に転換する。 工程４ 次いで、湿顆粒を、乾燥するまで１４０゜Ｆ（６０℃）のオーブン中 で乾燥させる。 工程５ 該乾燥顆粒を成分No．５で滑沢する。 工程６ 滑沢化顆粒を適切な錠剤プレスで圧縮する。 非経口製剤 非経口投与用医薬組成物は、加熱しながら、ポリエチレングリコールに適当量 の式Ｉの化合物を溶解させることにより調製する。ついで、この溶液を欧州薬局 方注射用水で（１００mlに）希釈する。ついで、該溶液を、０．２２ミクロン膜 フィルターを介して濾過することにより滅菌し、滅菌容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｅ 25/06 ６２６Ａ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/4155 31/415 ６０３ 31/4439 31/44 ６１３ Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 409/14 409/14

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 （Ｚ）は、 であり； Ｐは、テトラゾール−５−イル、ＣＯ₂Ｒ₆またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₀で あり； Ｒ^aは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ₁は、独立して、水素、ArまたはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ₂は、Ar、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄またはであり； Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、Ｒ₁₃ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、 Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、 −Ｘ−Ｒ₉−Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ここで、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈内の各 メチレン基は、非置換であるか、または、１もしくは２個の−(ＣＨ₂)_nＡr基に より置換されていてよく； Ｒ₄は、独立して、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、 Ｂｒ、ＦＮ、Ｉ、ＣｌまたはＮＨＣＯＲ₆であり、ここで、Ｃ_1-5アルコキシは、 非置換であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンによって置換されてい てもよく； Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1-8アルキルであり； Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アル キニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯ Ｈ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1-10アルキルにより置換されて いてもよく；または、Ｒ₇は、(ＣＨ₂)_nＡrであり； Ｒ₈は、独立して、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇、 ＰＯ₃(Ｒ₇)₂、ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、 ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、 ＣＯ₂（ＣＨ₂）_mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｎ(Ｒ₇)₂、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、テトラ ゾールまたはＯＲ₆であり； Ｒ₉は、独立して、結合、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルケニレン、Ｃ_1-10ア ルキリデン、Ｃ_1-10アルキニレン（この全ては、直鎖状または分枝鎖状であって よい）、または、フェニレンであり、この全ては、非置換であるか、または、１ 個またはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨまたはハロゲンにより置換されて いてもよく； Ｒ₁₀は、独立して、Ｃ_1-10アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂またはArであり； Ｒ₁₁は、独立して、水素、Ａr、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アル キニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯ Ｈ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてよく； Ｒ₁₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-7アル キニルであり； Ｒ₁₃は、独立して、二価のAr、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルキリデン、Ｃ_{2- 10} アルケニレンであり；この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ 以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよく ； Ｒ₁₄は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、ＸＣ_1-10アルキル、ＡrまたはＸ Ａrであり； Ｒ₁₅は、独立して、水素、Ａr、Ｃ_1-6アルキルまたはＸＡｒであり； Ｒ₁₆は、独立して、１またはそれ以上のＣ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキ シ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₆、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃またはＮＨＣＯＲ₆によ り置換されているＣ_1-6アルキルまたはフェニルであり； Ｘは、独立して、(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり； Ｙは、独立して、ＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂)_nＡrであり； Ａrは、独立して、 ナフチル、インドリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、チエニル、オキサゾ リジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ リル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、 オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニ ル、ピロリル、またはピリミジルであり；この全ては、非置換であるか、または 、１個またはそれ以上のＺ₁またはＺ₂基によって置換されていてもよく； Ａは、独立して、Ｃ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mであり； Ｄは、独立して、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり； Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素、ＸＲ₆、Ｃ_1-8アルキル、 (ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ₆、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＯＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂr、Ｉ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₅、(ＣＨ₂ )_mＯＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＮＲ_aＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、ＮＲ₇Ｃ( Ｏ)ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、または、非置換であるか、またはＣ_1-6アルキル、ＣＦ₃ま たはＣ(Ｏ)Ｒ₆により置換されていてもよいテトラゾリルであり； Ａr’は、ナフチル、インドリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、チエニ ル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ ル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオ キサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル 、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり；この全ては、非置換であ るか、または、１個またはそれ以上のＸＲ₉−Ｙ、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、Ｚ₁またはＺ₂ 基によって置換されていてもよく； ｍは、独立して、１ないし３であり； ｎは、独立して、０ないし６であり； ｑは、独立して、０、１または２であり； ただし、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ５は、Ｏ−Ｏ(ＣＨ₂)_nＡｒではない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。