JP2000504038A - 経口投与のためのバルプロ酸の医薬マイクロスフェア - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、グリセロールエステル、水素化油、エステル化ポリエチレングリコール、蝋およびそれらの混合物から選択されるマトリックス支持体と組み合わせて活性成分としてバルプロ酸およびその医薬上許容される塩の一を含有してなる医薬マイクロスフェアに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 経口投与のためのバルプロ酸の医薬マイクロスフェア 本発明は、一般に、新規の経口投与用医薬マイクロスフェアに関する。 特に、本発明は、式： で示されるバルプロ酸およびその医薬上許容される塩の一、特に、ナトリウム塩 もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩またはカルシウム塩もしくはマグネシ ウム塩などのアルカリ土類金属塩を含有してなる新規の経口投与用医薬マイクロ スフェアに関する。 バルプロ酸ナトリウムは、特に投与単位当たり５００mgを含有している錠剤の 形態の、現在、幅広く販売されている抗癲癇薬である。 腸溶剤皮またはプログラム放出コーティングが施されているこれらの錠剤は、 このコーティングのためにかなり大きい。 したがって、かかる錠剤は、一般に、特に、子供または飲み込むのに困難さを 感じる人々、例えば初老の人々には不都合であろう。 かくして、このタイプの患者のために、彼らの病状または彼らの状態によく適 している利用可能な投与形態を有することが望ましいと思われる。 さらにまた、バルプロ酸ナトリウムは、かなり不快な苦味を有している。した がって、種々の手段を用いてこの苦味をマスキングすることにより子供に適して いる投与形態、例えば経口投与されるシロップ形態または溶液剤では、この不都 合な点を考慮に入れる必要があることが分かるであろう。 しかしながら、シロップ剤のような投与形態では、場合によっては活性成分の 胃耐性および持続性放出により生じる利点を子供に与えられない。 さらにまた、小児科では、体重１kg当たりの子供の薬量が観察される子供の 体重に対する活性成分の用量の調節は、付加的拘束を表す。 ２、３年前、これらの要求のいくつかを満足することができる新しい医薬調剤 が発表された。それは、マイクロスフェアにより構成されるファインセモリナか らなり、該マイクロスフェアの中では、活性成分が非常にしばしば分離用膜で覆 われている。少量の半固形食品、例えば、ピューレ、コンポートまたはヨーグル トに振りかけたこのファインセモリナは、そのままで投与される。 しかしながら、いわゆるマイクロスフェア医薬形態は、あまり活性成分持続放 出に役立たない。これは、等量では、これらの球体により展開される表面積が、 その直径が小さくなるにつれて増加し、その結果、これらのマイクロスフェアが 速く溶解するためであろう。 この不都合な点を解消するためには、一般に、所望の遅延放出を可能にする適 当なコーティングを有するこれらの球体を提供することが推奨されるであろう。 工業的には医薬マイクロスフェアを被覆することが可能であるが、しかしなが ら、付着されるべきポリマーが多量に必要であるので手間がかかる。 「プリル（prills）」としても時折知られているこれらのマイクロスフェアの 種々の製造方法は、公知であり、種々の活性成分について試みられた。 バルプロ酸に適用されるそれらの一は、“Drug Development and IndustrialP harmacy”，21(7)，pp．793-807(1995)に開示されている。 この方法によると、溶融形態の白蜜蝋、バルプロ酸および界面活性剤からなる 混合物を、該混合物を該白蜜蝋の融解温度よりも高い温度に維持しつつ、pH＝４ .５の水性媒質中で攪拌する。冷却後、分散により形成された球状粒子は、マイ クロスフェアとして凝固する。 しかしながら、これらのマイクロスフェア中のバルプロ酸の平均濃度は、１７ ％以下であり、これらのマイクロスフェアは、用いた界面活性剤、すなわち、エ トキシル化または非エトキシル化ポリソルベートの混合物をかなりの濃度で有す る。 医薬マイクロスフェアを形成するための別の技術は、プリル化法にたよってい る。 特に特許DE 2,725,924に開示されているこの技術によると、融点が１２０℃よ りも低い賦形剤を溶融し、溶解または分散した活性成分をそれに添加することが でき、次いで、この溶融した分散体を振動ノズルに通し、これによりジェットが 破砕され、球状液滴が形成され、これが落下中に冷えてマイクロスフェアとなる 。 この方法は、例えば、特許EP 438,350に開示されているように賦形剤中に溶融 している不確定の結晶点を有する医薬成分に適用された。この賦形剤としては、 例えば、ステアリルアルコールなどの脂肪アルコール、ステアリン酸などの脂肪 酸、グリセロールエステル、水素化油、脂肪酸塩、ポリオール、蝋、ポリオキシ エチレングリコールまたはエステル化ポリオキシエチレンが挙げられる。さらに 、該特許には、賦形剤としてステアリン酸が例示されている。 しかしながら、該特許には、特定のケトプロフェンの場合、脂肪酸およびそれ らの塩、グリセロールエステル、水素化油、蝋またはエステル化ポリオキシエチ レンを単独で用いることができることが詳述されていた。 他の医薬成分もまた、プリル化法において試みられていた。 (1990)には、マトリックス賦形剤としてステアリン酸／白蝋またはカルナバ蝋／ 所望により選択されたプロセスと共にこれらの賦形剤の特徴を考慮して飽和ポリ としてテオフィリンを含有するマイクロスフェアの製造についての試験が開示さ れている。 しかしながら、この刊行物によると、均質性の問題が示され、結果としていわ ゆる蝋混合物によるテオフィリンマイクロスフェアの形成が断念された。 本発明に関して、バルプロ酸ナトリウムにこの技術を適用する試みが行われた 。しかしながら、最初に行われたステアリン酸誘導体からなるマトリックスで出 発する試験は、プリル化に付される混合物におけるバルプロ酸ナトリウムの結晶 化およびマイクロスフェアの製造に適していない粘性を含む多くの問題を示した 。 これらの不都合な点は、特に、重量比６８／２／３０のステアリルアルコール さらにまた、賦形剤としてバルプロ酸ナトリウムおよびステアリン酸を用いる 試験は、これらの成分の接触により生じた沈殿を示すので、非常に高い不適合性 を示した。 したがって、プリル化法による医薬マイクロスフェアの製造のために従来技術 で一般的に用いられているマトリックス賦形剤をバルプロ酸ナトリウムに代える ことが現実的根拠のないものであることは明らかである。 さらに、一方、従来技術では、効果のない試験が示され、他方、本発明に関し ては、いかなる活性医薬成分が用いられてもプリル化プロセスにおいて用いるこ とができる標準的な賦形剤が存在しないことが示されるのは、納得のいくところ である。 したがって、小児科学および老人医学において用いるのが同時に容易であり、 活性成分の不快な味をマスキングすることができ、優先的に持続放出性プロフィ ルを有するバルプロ酸ナトリウムについての投与形態の開発に依然として関心が 持たれているのは明らかである。 驚くべきことに、投与形態として、適切に選択されたマトリックスビヒクルと 組み合わせてバルプロ酸ナトリウムまたはバルプロ酸の他のいずれかの医薬上許 容される塩およびバルプロ酸自体を活性成分として含有するマイクロスフェアを 用いることによって上記の不都合な点を回避することができることを見出した。 大多数の場合、これらのマイクロスフェアは、さらに、この目的のために特別 なコーティングを施すことを必要とせずに、活性成分の持続性放出に適している ことが判明した。 かくして、本発明の第一の課題は、グリセロールエステル、水素化油、エステ ル化ポリエチレングリコール、蝋およびそれらの混合物と組み合わせて、活性成 分としてバルプロ酸およびその医薬上許容される塩（例えば、ナトリウム塩）の 混合物を含有する医薬マイクロスフェアに関する。 本発明の別の課題は、マトリックスビヒクルと組み合わせてバルプロ酸および バルプロ酸の医薬上許容される塩の混合物を含有するマイクロスフェアの製造方 法に関する。 また、本発明は、本発明のマイクロスフェアを含有する経口投与用医薬形態に 関する。 本発明に関して、明細書および請求の範囲の両方において、「活性成分」とは 、本発明に関して用いられるバルプロ酸およびバルプロ酸の医薬上許容される塩 の混合物を示す。 本発明のマイクロスフェアは、 溶融形態のマトリックスビヒクルにバルプロ酸およびバルプロ酸の医薬上許容 される塩を添加して、該マトリックスにこれらの活性成分を溶解させ、得られた 混合物を透明な流動体が得られるまで攪拌し続け； 得られた透明な混合物を振動に付されているノズルに通し、これにより、ノズ ルの出口で液滴が形成され、重力により、コールドガス（一般に、冷気）が逆流 方向に動く塔の中に運ばれ、 塔の下部でマイクロスフェアを回収する ことからなる、上記プリル化プロセスに従って得ることができる。 所望により、このプリル化塔に、完全には凝固されていないマイクロスフェア を一定に流動化させることが可能な流動床を付加することができる。 実際に、プリル化で用いる混合物は、マトリックスビヒクルをその融解温度に 加熱し、次いで、この塊が完全に溶融した後、バルプロ酸を添加し、次いで、バ ルプロ酸の医薬上許容される塩を添加し、合わせた混合物を透明な流動体が得ら れるまで攪拌し続けることにより得ることができる。 別法としては、別にバルプロ酸自体にバルプロ酸の医薬上許容される塩を添加 し、次いで、合わせた混合物を溶融したマトリックスビヒクル中に導入すること によりこの混合物を製造することもできる。 本発明のマイクロスフェアは、活性成分として、大部分がバルプロ酸およびそ の医薬上許容される塩の一からなる混合物を含有する。 この塩は、一般に、アルカリ金属塩、好ましくは、ナトリウム塩、または、ア ルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩である。 好ましくは、活性成分として、バルプロ酸またはその医薬上許容される塩の一 のいずれかを少なくとも５重量％含有し、残部が各々バルプロ酸の医薬上許容さ れる塩またはバルプロ酸を９５重量％以下含有する混合物を用いるが、他を排除 するものではない。 特に、活性成分は、バルプロ酸１５重量％〜６０重量％およびバルプロ酸の医 薬上許容される塩４０重量％〜８５重量％の混合物からなる。 バルプロ酸２５重量％〜３５重量％および該塩６５重量％〜７５重量％を含有 する混合物は、本発明の目的のために特に好ましい混合物を表す。 概して、医薬成分およびマトリックス賦形剤により形成された組成物の粘性は 、医薬マイクロスフェアの製造に適するプリル化プロセスの使用における限定要 因である。 本発明の場合、この理由のために、本発明のマイクロスフェアは、上記活性成 分を３５重量％以下、好ましくは３０重量％〜３５重量％含有するであろう。 実際、活性成分の濃度が３５重量％を超える場合は、マイクロスフェアを製造 するためにマトリックスマスの充分な粘性を維持するためにマトリックスマスを 高温にする必要があることが判明した。さらにまた、活性成分の濃度が３５％を 超えると、マトリックスビヒクルにおける活性成分の溶解が困難になる。 このマトリックスビヒクルは、グリセロールエステル、水素化油、エステル化 ポリエチレングリコール、または蝋からなる群の１つまたはいくつかの賦形剤か らなり、その融点が５０℃から１２０℃、一般に７０℃〜９０℃であるように選 択される。 このマトリックスビヒクルは、エトキシル化または非エトキシル化ポリソルベ ート型界面活性剤などの界面活性剤のいかなる添加をも含まない。 好ましくは、マトリックスビヒクルに活性成分を溶解させる温度に相当し、形 成されたマイクロスフェアの良好な保存性のために用いることができる最高温度 に相当する約８０℃の温度で溶融することができる賦形剤が選択される。さらに また、温度が高すぎると、マイクロスフェアが完全に凝固されるために、活性成 分が分解する危険性を伴う非常に高い落高を必要とする。 この推奨される融解温度範囲を考慮すると、当該賦形剤は、 飽和または不飽和脂肪酸グリセリド、特に、炭素原子８０個までを含有するグ リセリド、例えば、グリセリントリベヘナート、グリセリンパルミタート／ステ アラート、グリセリンモノステアラート、グリセリンモノオレアートまたはカプ リル酸／カプリン酸グリセリド、例えば、グリセリントリカプリラート／グリセ リンカプラート、 飽和ポリグリコール化グリセリド、例えば、グリセロールモノエステル、ジエ ステルおよびトリエステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジエス テルの混合物、 水素化油、例えば、水素化ヒマシ油、 蝋、例えば、天然蜜蝋または合成蜜蝋 から選択することができる。 例えば、本発明のマイクロスフェアを形成することができるマトリックス賦形 剤は、 パラフィン から選択することができる。 本発明に関して用いた賦形剤は、さらにまた、それらが有する親水性、親油性 （もしくは疎水性）または両親媒性を考慮して、かつ、活性成分の放出のために 必要とされる動力学にしたがって、選択されるであろう。 特に、非限定的な方法では、 のいずれかのタイプの賦形剤の混合物が活性成分のかなり速い放出に適している ことが判明した。 例えば、欧州薬局方II，General Directions V．5.4，pp．1-9(1995)のモノグ ラフ“Dissolution tests for solid oral forms”に開示されている方法に従っ て、pH＝６.８で６時間イン・ビトロ溶出試験を行った。 量％〜６０重量％、活性成分（バルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム）３０重量％ なるマイクロスフェアを用いた。 記録された。 性成分（バルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム）３０重量％〜３５重量％を含有す るマイクロスフェアを用いて同一条件下で行った溶出試験は、１時間後、活性成 分の１００％が溶出したことを示した。 18/99 １０重量％を用いて行った同様の試験もまた、即時放出プロフィルを示し た。 これらの試験に従って、上記で試験され例示された製剤には、６時間にわたっ て活性成分の遅延放出のプロフィルを示したものがないと推断される。 マイクロスフェア製剤は、活性成分の遅延放出にかなり適していることが証明さ れた。 性成分の遅延放出を増強することができる。 プロ酸／バルプロ酸ナトリウム）３０重量％〜３５重量％を含有するマイクロス ３０重量％〜３５重量％からなるマイクロスフェアにより同様の結果が記録され た。 特に、以下の処方を有するマイクロスフェアを、上記欧州薬局方IIの方法に従 ってpH＝６.８で９時間、溶出試験に付した；すなわち、 得られた溶出プロフィルを図１に示す。この図において、 ａ）「製剤１」と記された曲線は、時間の関数として上記マイクロスフェアか らのバルプロ酸陰イオンの溶出のパーセンテージを表し、該マイクロスフェアに ｂ）「製剤２」と記された曲線は、曲線「製剤１」と同様のパーセンテージを ｃ）「製剤３」と記された曲線は、曲線「製剤１」と同様のパーセンテージを 表し、補助剤は、パラフィンであり； ｄ）「製剤４」と記された曲線は、曲線「製剤１」と同様のパーセンテージを ｅ）「製剤５」と記された曲線は、曲線「製剤１」と同様のパーセンテージを 得られた結果は、活性成分についての遅延放出動力学を示す。これにより、パ 有する製剤が最も好都合であると思われると推測することができる。 本発明で用いる活性成分は、疎水性成分、すなわちバルプロ酸、および、親水 性成分、すなわちバルプロ酸の医薬上許容される塩からなるので、最も適してい るマトリックス賦形剤は、疎水性部分によって活性成分の遅延放出を提供し、親 水性部分によって賦形剤からのこの活性成分の放出の速度の調節を提供するため に、両親媒性物質であると思われる。 予想外にも、典型的な疎水性脂肪物質である天然蜜蝋単独で形成されたマトリ ックス賦形剤が、遅延医薬製剤に完全に適している活性成分の放出プロフィルを 可能にすることを見出した。さらに、このプロフィルは、活性成分としてバルプ ロ酸／バルプロ酸ナトリウム混合物を含有する公知の錠剤を用いて記録された放 出プロフィルとかなり類似していることが判明した。 特に、溶出試験および薬物動態学試験は、 マトリックスビヒクルとして天然蜜蝋６８.３７g、および、活性成分３１.６ ３g（すなわち、バルプロ酸９．６３ｇおよびバルプロ酸ナトリウム２２ｇ；結 果として、活性成分は、３０.４５重量％／６９.５５重量％のバルプロ酸／バル プロ酸ナトリウム混合物に相当する）から形成されたマイクロスフェア（以下、 組成物Ａマイクロスフェアと記す）または バルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム混合物４７８mg（すなわち、酸１４５mgお よび塩３３３mg）で製剤化した分割可能な遅延錠剤（この錠剤は、特に、賦形剤 としてメタクリル酸ポリマーを含有してなる） により行った。 したがって、この市販の錠剤の活性成分は、３０.３３重量％／６９.６７重量 ％のバルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム混合物またはバルプロ酸ナトリウムとし て表される活性成分５００mgに相当する。 Ｉ．溶出試験 これらの試験は、上記方法に従ってpH＝６.８でイン・ビトロで行った。 得られた溶出プロフィルを図２に示す；この図において、 ａ）「マイクロスフェア」と記される曲線は、時間の関数として上記組成物Ａ マイクロスフェアからのバルプロ酸陰イオンの溶出のパーセンテージを表し； ｂ）「錠剤」と記される曲線は、時間の関数として上記分割可能な遅延錠剤か らのバルプロ酸陰イオンの溶出のパーセンテージを表す。 得られた結果は、明らかに、組成物Ａマイクロスフェアの溶出プロフィルと錠 剤の溶出プロフィルとは、最初の１時間の後、１０％だけの差異がそれらを分類 しており、少なくとも５時間は差異が一定のままであるので、これらのプロフィ ルは、近似していることを示している。 II．薬物動態学試験 ２４体の健康な対象体の３つのシリーズで試験を行い、各対象体にバルプロ酸 ナトリウムとして表された５００mgと等価の活性成分（バルプロ酸／バルプロ酸 ナトリウム）の用量が投与されるように、該対象体に 水中の組成物Ａマイクロスフェア、 ヨーグルト中の組成物Ａマイクロスフェア、 上記の分割可能な遅延錠剤 を投与した。 次いで、バルプロ酸陰イオンの血中濃度、特に、最大血中濃度（Ｃ_max）、こ の最大濃度が生じる投与後の時間（Ｔ_max）および投与後２４時間の残留血中濃 度を各対象対について投与から１時間ごとに記録した。 得られた結果を図３に示す；この図において、 ａ）「組成物Ａ／水」と記された曲線は、水中の組成物Ａマイクロスフェアを 用いて得られた平均血中濃度を表し、 ｂ）「組成物Ａ／ヨーグルト」と記された曲線は、ヨーグルト中の組成物Ａマ イクロスフェアを用いて得られた平均血中濃度を表し、 ｃ）「錠剤」と記された曲線は、分割可能な遅延錠剤を用いて得られた平均血 中濃度を表す。 これらの結果は、組成物ＡマイクロスフェアのＣ_maxが分割可能な遅延錠剤のも のよりもわずかに大きく、例えば、水中のマイクロスフェアについて約１６％お よびヨーグルト中のマイクロスフェアについて約２２％であるが、一方、Ｔ_max 値は、錠剤に対してマイクロスフェアの方がわずかに短いことを示す。 また、変動の分析結果は、曲線下面積（ＡＵＣ）の間で有意な差異がないこと を示す。 すなわち、これらの試験により、組成物Ａマイクロスフェアおよび分割可能な 遅延錠剤の間で生物学的利用能に有意な差異がないと推断することができる。 その結果、完全に蜜蝋からなるマトリックスビヒクルと組み合わせて活性成分 ３０％〜３５％を含有するマイクロスフェアは、きわめて重要なマイクロスフェ アを表す。 同様に、活性成分がバルプロ酸２５％〜３５％およびバルプロ酸の医薬上許容 される塩（例えば、バルプロ酸ナトリウム）６５％〜７５％から形成されるこの タイプのマイクロスフェアは、本発明の目的のために特に好ましい。 他の回転楕円体の製造についての技術とは異なり、プリル化は、大きさが整っ ている球体を製造するという利点を有するいわゆる単分散粒度分布を得ることが できる。したがって、それらを含有する薬物の投与の間、患者に投与されるかか るマイクロスフェアの量は一定であろう。 本発明の医薬マイクロスフェアは、それらが、２５０μm〜５００μm、一般に ４００μmの大きさの直径を有する規則正しい球形を示すというこの利点を有す る。 所望により、これらのマイクロスフェアは、皮膜形成剤で被覆して、例えば胃 耐性膜を形成することができる。 さらに、それらは、経口投与に適している、単一または複数の種々の医薬形態 でパッケージングすることができる。かかる医薬形態は、例えば、分割可能な錠 剤を含む錠剤、ゼラチン硬カプセル剤を含むカプセル剤、または、サシェもしく は単位用量を調剤するための系に、特に、調剤用／計量用ビンまたは例えば患者 の体重に対して用量を調節するための可調計量スプーン付容器にパッケージング されている粉末剤であってよい。 それらを医薬形態にする場合、当該マイクロスフェアは、流動し易くする薬剤 、ならびに、滑沢剤、無機充填剤、例えば、シリカ、タルクもしくは酸化アルミ ニウム、または他にアスパルテームのような甘味料を含有することができる。 これらの医薬形態は、好都合には、投与単位当たり、本発明のマイクロスフェ アの形態中、活性成分５０〜５００mg、特に５０〜２５０mgを含有することがで きる。 以下の非限定的な実施例は、本発明を説明する： 実施例１ 蜜蝋中にバルプロ酸／バルプロ酸ナトリウムを含有するマイクロスフェアの調 製 以下の組成物を有するマイクロスフェアを調製する：調製は、以下の方法で行った。 サーモスタットで９５℃に調節した溶融装置のジャケット付容器に白蜜蝋６８ .４２４gを導入し、次いで、該生成物が完全に溶融するのをモニターリングしつ つ、該蝋を９０℃〜９３℃の温度で溶融する。 次いで、９０℃に維持した溶融蝋中で、ゆっくりと攪拌しつつ、バルプロ酸９ .５７６g、次いで、バルプロ酸ナトリウム２２.０００gを分散させ、該混合物が 透明になった時（結晶の発生なし）に２つの成分が溶解したことを確認する。 次いで、該混合物を、９０℃の温度で、８７℃〜９１℃の温度に維持した２０ ０μmインジェクターを介して０.５barの圧力下でプリル化する。２５,０００Hz の振動数でのストロボスコープによるモニターリング下、装置のバイブレーター の振動数（５.７５×１０³〜６.７０×１０³Hz）を、形成された液滴が個別にな るように調節する。 かくして、冷気の逆流によるかまたは液体窒素浴により冷却された空気中での 落下（落高：約２.５m）の間に冷却することにより凝固したマイクロスフェアを 装置の下部で回収する。これらのマイクロスフェアは、平均直径４００μmであ る。 他のマトリックス賦形剤を用いることによる以外は同様の方法で、全てが活性 成分の溶解後に透明であることが証明された（結晶の発生なし）以下の製剤から マイクロスフェアを調製した。実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ 実施例８ 実施例９ 実施例１０ 実施例１１ 実施例１２ 実施例１３ 実施例１４ 実施例１５ マイクロスフェアを含有する医薬形態 １）サシェ 実施例１で調製したマイクロスフェア７５６.７mgをサシェ中に導入して、バ ルプロ酸ナトリウムとして表される活性成分２５０mgに相当するバルプロ酸／バ ルプロ酸ナトリウム（３０.４重量％／６９.６重量％）からなる活性成分２３８ .９６mgを含有する経口投与単位を形成する。 ２）ディスペンサー／計量ビン 実施例１で調製したマイクロスフェア２４g、すなわち、パッケージ単位当た り活性成分８gを、単位用量を調剤させる約４５mlの作用容量を有するビンの中 に導入する。 このビンは、バルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム（３０.４重量％／６９.６重 量％）からなる活性成分１５０mgを含有する約５０単位用量を調剤することがで きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/30 47/44 47/44 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．グリセロールエステル、水素化油、エステル化ポリエチレングリコールま たは蝋およびそれらの混合物から選択されるマトリックスビヒクルと組み合わせ て活性成分としてバルプロ酸およびバルプロ酸の医薬上許容される塩の混合物を 含有してなる医薬マイクロスフェア。 ２．医薬上許容される塩がアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である請 求項１記載の医薬マイクロスフェア。 ３．アルカリ金属塩がナトリウム塩である請求項１または２記載の医薬マイク ロスフェア。 ４．アルカリ土類金属塩がカルシウム塩またはマグネシウム塩である請求項１ または２記載の医薬マイクロスフェア。 ５．活性成分がバルプロ酸またはバルプロ酸の医薬上許容される塩を少なくと も５重量％含有してなる請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬マイクロスフェ ア。 ６．活性成分がバルプロ酸１５重量％〜６０重量％およびバルプロ酸の医薬上 許容される塩４０重量％〜８５重量％の混合物を含有してなる請求項１〜５のい ずれか１項記載のマイクロスフェア。 ７．活性成分がバルプロ酸２５重量％〜３５重量％およびバルプロ酸の医薬上 許容される塩６５重量％〜７５重量％の混合物を含有してなる請求項１〜６のい ずれか１項記載のマイクロスフェア。 ８．活性成分を３５重量％以下含有してなる請求項１〜７のいずれか１項記載 のマイクロスフェア。 ９．活性成分を３０重量％〜３５重量％含有してなる請求項１〜８のいずれか １項記載のマイクロスフェア。 １０．グリセロールエステルが炭素原子８０個までを含有する飽和または不飽 和脂肪酸グリセリドであり、 エステル化ポリエチレングリコールが飽和ポリグリコール化グリセリドである 請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬マイクロスフェア。 １１．飽和ポリグリコール化グリセリドがグリセロールモノエステル、グリセ ロールジエステルおよびグリセロールトリエステルならびにポリエチレングリコ ールモノエステルおよびポリエチレングリコールジエステルの混合物である請求 項１０記載の医薬マイクロスフェア。 １２．グリセロールエステルがグリセリントリベヘナート、グリセリンパルミ タート／ステアラート、グリセリンモノステアラート、グリセリンモノオレアー トまたはカプリル酸／カプリン酸グリセリドであり、 水素化油が水素化ヒマシ油であり、 蝋が天然蜜蝋もしくは合成蜜蝋またはパラフィンである請求項１〜１１のいず れか１項記載の医薬マイクロスフェア。 １３．マトリックスビヒクルが天然蜜蝋である請求項１〜１２のいずれか１項 記載の医薬マイクロスフェア。 １４．マトリックスビヒクルの融点が５０℃〜１２０℃である請求項１〜１３ のいずれか１項記載の医薬マイクロスフェア。 １５．マトリックスビヒクルの融点が７０℃〜９０℃である請求項１４記載の 医薬マイクロスフェア。 １６．蜜蝋からなるマトリックスビヒクルと組み合わせて活性成分３０％〜３ ５％を含有してなる請求項１〜１５のいずれか１項記載の医薬マイクロスフェア 。 １７．活性成分がバルプロ酸２５％〜３５％およびバルプロ酸の医薬上許容さ れる塩６５％〜７５％から形成される請求項１６記載の医薬マイクロスフェア。 １８．医薬上許容される塩がナトリウム塩である請求項１６または１７記載の 医薬マイクロスフェア。 １９．バルプロ酸およびバルプロ酸の医薬上許容される塩を溶融形態のマトリ ックスビヒクルに添加し、得られた混合物を透明な流動体が得られるまで攪拌し 続け、 得られた透明な混合物を振動に付されているノズルに通し、これにより、ノズ ルの出口で液滴が形成され、重力により、コールドガスが逆流方向に動く塔の中 に運ばれ、 塔の下部でマイクロスフェアを回収する ことからなる、請求項１〜１８のいずれか１項記載の医薬マイクロスフェアの製 造方法。 ２０．請求項１〜１８のいずれか１項記載のマイクロスフェアを含有してなる 経口投与用医薬形態。 ２１．錠剤、ゼラチン硬カプセル剤を含むカプセル剤、またはサシェもしくは 単位用量を調剤するための系にパッケージされている粉末剤である請求項２０記 載の医薬形態。 ２２．流動し易くする薬剤、滑沢剤、無機充填剤および／または甘味料を含有 してなる請求項２０または２１記載の医薬形態。